KR20010090011A - 신규 처리 - Google Patents

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KR20010090011A
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길리안 프랜시스 악킨손
로날드 제임스 부운
피에르 지. 반데파펠리어
마틴 앤 세실 웨텐도르프
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장 스테판느
스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 (1) B형 간염 바이러스에 대해 활성인 항바이러스 제제와 (2) B형 간염 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신을 포함하는 약제 팩으로서, 활성 성분이 동시 또는 연속적으로 사용되는 약제 팩을 제공한다. 바람직한 성분은 항바이러스 제제로서의 누클레오시드 유사체와 B형 간염 바이러스 표면 항원을 포함하는 B형 간염 바이러스 백신이다.

Description

신규 처리 {NOVEL TREATMENT}
일반적으로 효과적인 치료법이 없는 만성 B형 간염(HBV) 감염은 세계적으로 엄청난 공중 위생 문제가 되고 있다. 300백만개 이상으로 추정되는 HBV의 만성 담체는 만성 활성 감염, 1차 헵토세포 암종을 전개시키는 위험을 안고 있다.
EP-A-388049호 (Beecham Group p.l.c.)에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에의 펜시클로비르(penciclovir)/팜시클로비르(famciclovir)의 용도가 기술되어 있다. 펜시클로비르/팜시클로비르에 대한 본원의 모든 참고문헌은 히드로클로라이드와 같은 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물과 같은 용매화합물을 포함한다.
EP-A-494119호 (IAF Biochem International Inc.)에는 B형 간염의 치료에의 라미부딘을 포함하여, 1,3-옥사티올란 누클레오시드의 용도가 기술되어 있다.
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료에의 B형 간염 바이러스에 활성인 누클레오시드 유사체, HBV에 활성인 또 다른 부류의 항바이러스 물질, 예컨대 γ인터페론 또는 누클레오티드 유사체 및 HBV 백신의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 (1) B형 간염에 대해 활성인 항바이러스제, 및 (2) B형 간염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신을 포함하고, 이 활성 성분들이 동시 또는 연속 사용용인 약제 팩을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어인 약제 팩은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서를 의미한다. 약제 팩은 예를들어 금속 또는 플라스틱박, 예컨대 발포제 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 방식이 수반될 수 있다. 항바이러스 제제 및 HBV 백신이 2가지 별도의 조성물로서 투여되는 경우, 이들은 예를 들어 한쌍의 팩 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 B형 간염의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 본 발명은 예를 들어 만성 B형 간염의 치료에 있어서 특히 중요하다.
한 가지 일면에서, 약제 팩중에서 사용되는 항바이러스 제제는 누클레오시드 제제이다. 또 다른 일면에서, 항바이러스 제제는 누클레오티드 제제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제제는 펜시클로비르, 팜시클로비르, 라미부딘, 간시클로비르, 로부카비르, 아데포비르, 리바비르딘, BMS200,475, 비다라빈 또는 ARA-AMP를 포함한다.
또 다른 효능있는 항바이러스 제제는 인터페론이다. 알파-인터페론이 특히 바람직하다.
누클레오시드 유사체의 구조 및 활성에 관한 정보는 널리 공지된 약제 분야 문헌, 예컨대 문헌["Pharmaprojects", PJB publications Limited, Richmond, Surrey, U.K.] 또는 문헌['R & D Focus', issued by IMS World publications, 364 Euston Road, London NW1 3BL] 으로부터 얻을 수 있다.
앞서 언급된 특이적 화합물 및 이의 염을 포함하는 항 B형 간염 바이러스 누클레오시드 유사체는 수화물과 같은 용매화합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 "Beecham Group p.l.c."의 상술된 특허 문헌 및 본원에서 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 항 B형 간염 바이러스 누클레오시드 또는 누클레오시드 유사체 및 HBV 백신은 다른 약제학적 활성 제제, 특히 다른 항바이러스 제제와 함께 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명에서 B형 간염 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신은 HBV 항원(예컨대, 표면 항원, 코어 및 폴리머라제) 및 치료 백신을 함유하는 모든 백신을 포함한다.
본 발명의 한 일면에서, B형 간염 바이러스 항원은 B형 간염 표면 항원 (HbsAg)이다. B형 간염 표면 항원의 제조는 널리 공지되어 있다 [참고 문헌: Harford et al. in Develop. Biol. Standard 54, page 125 (1983), Gregg et al. in Biotechnology, 5, page 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108, 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌들].
본원에 사용된 용어 "B형 간염 표면 항원" 또는 "HBsAg"는 HBV 표면 항원의 항원성을 나타내는 HBsAg 항원 또는 이의 면역원성 유도체, 특히 이의 단편을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 HBsAg는 HBsAg S 항원의 226 아미노산 서열(참조: Tiollais et al., Nature, 317, 489 (1985) 및 이에 인용된 문헌들) 이외에, 원하는 경우, 상기 참고 문헌 및 EP-A-0 278 940호에 기술된 프리-S 서열의일부 또는 전부를 함유할 수 있다. 본원에 기술된 HBsAg는 또한 변종, 예를 들어 WO 91/14703호에 기술된 "이탈 변이체"와 관련될 수 있다. 또 다른 일면에서, HBsAg는 유럽 특허 출원 제 0 414 374호에서 L*로서 기술된 단백질, 즉 B형 간염 바이러스 거대(L) 단백질(ad 또는 ay 서브타입)의 아미노산 서열의 일부를 구성하는 아미노산 서열의 단백질을 포함할 수 있으며, 이 단백질의 아미노산 서열은 (a) L 단백질의 잔기 12-52, 잔기 133-145, 잔기 175-400; 또는 (b) L 단백질의 잔기 12, 잔기 14-52, 잔기 133-145, 잔기 175-400 으로 이루어짐을 특징으로 한다.
HBsAg는 또한 EP 0 198 474호 또는 EP 0 304 578호에 기술된 폴리펩티드와 관련될 수 있다.
일반적으로, HBsAg는 입자 형태일 수 있다. 이것은 S 단백질만을 포함하거나 복합 입자, 예를 들어 (S, L*) (여기에서, L*은 앞서 정의한 바와 같으며, S는 B형 간염 표면 항원의 S-단백질을 의미한다) 일 수 있다.
바람직한 B형 간염 항원은 이와 같은 S, L*로서 정의된 복합 입자이다.
또 다른 바람직한 B형 간염 항원은 입자 형태의, HBV 표면 항원의 226 아미노산 서열이다.
백신은 유용하게 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 적합한 보조제를 포함할 수 있다. 적합한 보조제는 알루미늄 히드록사이드 겔(alum) 및 알루미늄 포스페이트(WO 93/24148호에 기술되어 있음)와 같은 알루미늄 염을 포함할 수 있으며, 또한 칼슘, 철 또는 아연의 염을 포함할 수 있거나, 아실화된 티로신, 또는 아실화된 당, 양이온 또는 음이온적으로 유도된 폴리사카라이드 또는 폴리포스파젠의 불용성 현탁액일 수 있다.
유리하게, B형 간염 바이러스는 강한 보조제 시스템으로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 제형에 있어서, 보조제 조성물은 TH1 일면을 포함하는 면역 반응을 유도하는 것이 바람직하다. 적합한 보조제 시스템은 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)과 알루미늄 염의 조합체를 포함한다. 3D-MPL과 함께 B형 간염 표면 항원을 포함하는 백신은 유럽 특허 출원 제 0 633 784호에 기술되어 있다.
개선된 시스템은 모노포스포릴 지질 A 및 사포닌 유도체, 특히 WO 94/00153호에 기술된 QS21 및 3D-MPL의 조합체, 또는 WO 96/33739호에 기술된 바와 같이 QS21이 콜레스테롤로 퀀칭되는 반응성이 적은 조성물과 관련된다.
포함될 수 있는 다른 공지된 보조제는 올리고누클레오티드를 함유하는 CpG이다 [참조: University of Iowa; WO 96/02555].
본 발명의 바람직한 구체예에서는, HBV 항원과, 보조제로서 모노포스포릴 지질 A 및 이의 유도체를 포함하는 백신이 제공된다.
백신은 바람직하게 사포닌, 가장 바람직하게는 QS21을 부가적으로 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 제형은 수에멀션중의 오일 및 토코페롤을 부가적으로 포함한다.
수에멀션중의 오일에서 QS21, 3D-MPL & 토코페롤과 관련된 특히 효능있는 보조제 제형이 WO 95/17210호에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, B형 간염 바이러스 감염이 의심되거나 이로 인해 고생하는 사람 또는 동물에게 1) B형 간염 바이러스에 대해 활성인 항바이러스 제제 및 2) B형 간염 감염의 예방 및 치료를 위한 백신을 안전하고 유효한 양으로 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
펜시클로비르/팜시클로비르와 같은 항바이러스 물질 및 HBV 백신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 동시 또는 연속 사용용인 2가지 별도의 약제 조성물 형태로 공동 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분들은 주어진 성분 자체에 대한 투여 방식 및 일반적인 투여량에 따라 분리적으로 투여될 것이다. 투여 개시는 백신 또는 항바이러스 물질로 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 이미 B형 간염 백신이 프라이밍된(primed) 환자 및 B형 간염 바이러스 감염으로 고생하는 환자의 치료를 위한 의약품의 제조에의 항바이러스 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 항바이러스 화합물이 이미 프라이밍된 환자 및 B형 간염 바이러스 감염으로 고생하는 환자의 치료를 위한 의약품의 제조에의 B형 간염 백신의 용도를 제공한다. 바람직한 항바이러스 물질은 누클레오시드 유사체이며, 가장 바람직하게는 펜시클로비르/팜시클로비르 또는 라미부딘이다. 바람직한 B형 간염 백신은 앞서 언급된 바와 같다.
누클레오시드 또는 누클레오티드 유사체의 단위 투여량은 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 정확한 투여량은 투여방식 및 치료될 질환의 심각도에 따라 좌우될 것이며, 환자의 연령 및 체중에 따라 투여량을 변화시키는 것이 필요할 수 있으며, 면역손상된 환자가 증가된 투여량을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다.
백신은 다양한 간격으로 다수 투여량으로 투여된다. 일반적으로 격주 또는 매월 간격으로 6 내지 12회 투여된다.
약제 팩중의 바람직한 성분은 동시에 투여되는 경우에 각각의 팔에 별도의 제조물, 예를 들어 백신으로서 제공된다. 그러나, 투여전에 성분들을 혼합함으로써 동시에 투여하는 것이 고려될 수 있다. 성분들은 장내로, 예컨내 경구 또는 비경구적으로(예를 들어, 근육내 또는 더욱 바람직하게는 정맥내로) 투여될 수 있다.
본 발명의 항바이러성 제제는 통상적인 수단에 의해 제조된 정제로서 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 경구 사용을 위한 조성물은 결합제(예를 들어, 프리겔라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토오스, 미소결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 분해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함게 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 정제는 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제조물은 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 취해질 수 있거나, 사용하기 전에 물이나 기타 적합한 비이클과 함께 구성되기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 액체 제조물은 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용성 지방); 에멀션화제(예를 들어,레시틴 또는 아카시아); 비수성 비이클(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분류된 식물성유); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 제조물은 또한 적절하게 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제조물은 한가지 또는 두가지 활성 성분의 방출을 조절하도록 적절하게 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 조성물은 일시 주사 또는 연속 주입에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 주입용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 예를 들어 주사기, 앰플 또는 다중 투여 용기중의 단위 투여량으로 존재할 수 있다.
활성 항바이러스 제제는 오일 또는 수성 비이클중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태로 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분해제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분들은 사용전에 적합한 비이클, 예를 들어 살균된 피로겐 유리된 물과 함께 구성되기 위한 분말 형태일 있다.
직장 투여를 위해서, 활성 항바이러스 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약기제를 함유하는 좌약 또는 정체 관장약으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 활성 항바이러스 제제는 약제 분야에 널리 공지된 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 라미부딘/펜시클로비르/팜시클로비르는 원하는 경우, 적합한 부형제와 혼합될 수 있다. 정제는 예를 들어, 혼합물을 직접압축시킴으로써 제조될 수 있다. 캡슐은 적당한 충전 기계를 이용하여, 적합한 부형제와 배합하여 겔라틴 캡슐내로 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 또는 직장 투여를 위해 방출이 조절되는 형태가 이 형태와 관련된 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
항 B형 간염 바이러스 누클레오시드 유사체는 표준 방법, 예컨대 오리 B형 간염 바이러스(DHBV: duck hepatitis B virus)에 감염된 일차 오리 간세포 배양물을 이용한 시험관 연구와 관련된 테스트로 확인될 수 있다. 상기 유사체로 처리된 배양물중의 preS1 및/또는 바이러스성 DNA의 수준 변화는 활성을 나타낸다. 대안적으로, 유사체는 DHBV, 또는 사람, 마못, 얼룩다람쥐 또는 기타 동물의 B형 간염 바이러스의 N 말단 아미노산을 나타내는 합성 펩티드의 정상적인 아실화를 방해하는 능력에 의해 확인될 수 있다.
도그에게서 수행된 B형 간염 표면 항원 백신/라미부딘 약력학적 상호작용 연구
방법
하기의 백신 조성물을 사용하였다. HBV 표면 항원은 동결건조되는 것을 제외하고는 시판되는 엥거릭스 (Engerix)-B 백신TM(Smith Beecham Biologicals)에 사용되는 항원과 균등하였다.
동결건조된 Ag:HBsAg 100㎍수크로오스 12.6mgNaCl 20.3mMNaH2PO4/Na2HPO41.35mM보조 시스템:수에멀션중의 오일 250㎕- 스쿠알렌 10.7mg- DL α-토코페롤 11.9mg- 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 (트윈 80) 4.8mg모노포스포릴 지질 A 100㎍QS21 100㎍주입용 물 0.5ml 까지의 적당량Na2HPO4575㎍KH2PO4100㎍KCl 100㎍NaCl 4mgpH 6.8 ±0.2
라미부딘(ZeffixTM, GlaxoWellcome)을 6주 동안 100mg/dog/day의 투여 수준으로 3마리의 숫컷 및 3마리의 암컷 도그에게 경구 캡슐로 매일 투여하였다. 14일, 28일 및 42일째에, 상술된 HBs/보조제 백신은 라미부딘의 투여 직전에 근육내 주사로 투여하였다. 7일, 14일, 28일 및 42일째에, 라미부딘 투여 전, 투여후 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 분리된 혈장을 -20℃에서 냉동시킨 후, 라미부딘의 혈장 농도의 분석을 파마 바이오-리서치 (Pharma Bio-Research)에 의뢰하였다.
항-HBs 항체 평가를 위해서 0, 29일 및 43일째에 혈청을 수집하였다.
결과
라미부딘 약력학
6주 독성 연구의 7일, 14일, 28일 및 42일째에 혈액 샘플을 채취하여100mg/dog/day의 투여 수준으로 라미부딘의 매일 경구 투여와 14일, 28일 및 42일째에 루미부딘의 투여직전 HBs 백신의 근육내 투여 이후의 루미부딘에 대한 숫컷 및 암컷 도그의 전신 노출을 검정하였다. 투여후 24시간 경과시에 취해진 샘플중의 라미부딘의 혈장 농도를 파마 바이오-리서치에 의해 측정하였다.
라미부딘의 평균 혈장 농도가 투여후 1시간 경과시에 최대였던 7일째에 암컷을 제외하고는, 모든 샘플링 날짜에 라미부딘의 평균 혈장 농도는 투여후 2시간 경과시에 최대였다. 28일째에, 라미부딘의 최대 평균 혈장 농도는 7일, 14일 및 42일째의 값 보다 낮았다. 최대값 이후에, 루미부딘의 평균 혈장 농도는 두드러지게 제곱값으로 감소하였다.
라미부딘의 평균 최대 혈장 농도(Cmax) 및 7일, 14일, 28일 및 42일째에 투여후 24시간까지 추정된 라미부딘의 혈장 농도-시간 곡선하의 영역(AUC24)을 하기에 요약하였으며, 괄호안은 표준편차이다:
Cmax(ng/ml)
7일째 14일째 28일째 42일째
숫컷 암컷 숫컷 암컷 숫컷 암컷 숫컷 암컷
3045 4290 3176 3555 2053 2542 3277 3287
(1516) (3335) (871) (1901) (515) (1255) (567) (1256)
AUC24(ng.h/ml)
7일째 14일째 28일째 42일째
숫컷 암컷 숫컷 암컷 숫컷 암컷 숫컷 암컷
12541 11514 12858 13567 11629 8883 12585 11049
(2211) (4324) (3231) (5957) (2964) (2534) (1182) (4334)
각각의 도그에게 혈장 농도가 최대인 시간(Tmax)은 일반적으로 2시간으로, 그범위는 0.75 내지 4시간이며, HBs 백신의 투여에 무관하다.
루미부딘의 혈장 농도는 7일, 14일, 28일 및 42일째에 모든 시간점에서 숫컷 동물 번호 71번과 73번 및 암컷 동물 번호 70번에서 정량가능하며, 따라서, 이들 동물들은 투여 간격 동안 정량가능한 농도의 루미부딘에 연속적으로 노출되었다.
라미부딘에의 암컷 도그의 전신 노출율(Cmax)은 숫컷 도그에게서의 경우보다 다소 높았다. 루미부딘에의 암컷의 전신 노출 범위(AUC24)는 일반적으로 숫컷 도그에서 보다 다소 낮았다. 그러나, 전신 노출에 있어서 성별 차이(p≥0.57)에 대한 통계학적으로 중요한 증거는 없다.
14일, 28일 및 42일째에, 루미부딘에 도그의 전신 노출율(Cmax) 및 노출 범위(AUC24)는 일반적으로 7일째의 값과 비슷하나, 14일, 28일 및 42일째에 암컷 도그에서의 Cmax값은 7일째의 값보다 낮은 것으로 나타났다. 전반적으로, 전신 노출율 및 노출 범위에서의 시간(샘플링 날짜) 관련 차이(p≥0.08)에 대한 통계학적으로 중요한 증거는 없다. AUC21 값을 기준으로 한, 축적비의 평균값을 하기에 요약하였다:
축적비
숫컷 암컷
14일째/7일째 1.0 1.2
28일째/7일째 0.9 0.8
42일째/7일째 1.0 1.0
평균 축적비는 일반적으로 HBs 백신 투여 후에 나타난 라미부딘의 축적이 거의 없거나 전혀 없음을 나타내는 것에 근접하거나 이보다 더 작았다.
7일, 14일, 28일 및 42일째에 라미부딘의 종결율 상수 및 상응하는 종결 반수명은 표 5 내지 8에 제시되어 있다. 0.3239 내지 0.1364 h-1의 범위로 계산될 수 있는 종결율 상수는 2.1 내지 5.1 시간의 라미부딘의 종결 반수명에 상응한다.
혈청 테스트
방법
항-HBs 항체의 정량화를 코팅 항원으로서 HBs(Hep 286)을 사용하여 ELISA로 수행하였다. 항원 및 항체 용액을 웰당 100㎕로 사용하였다. 항원을 PBS중의 1㎍/ml의 최종 농도로 희석시키고, 4℃에서 밤새 96 웰 마이크로리터 플레이트의 웰에 흡착시켰다(Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark). 그후, 플레이트를 37℃에서 1시간 30분 동안 5% 무지방 분말 밀크 및 0.1% 트윈 20을 함유하는 PBS로 인큐베이팅시켰다. 0.5% 글로리아 밀크 및 0.1% 트윈 20을 함유하는 PBS중의 혈청의 2배 희석액(1/50 또는 1/200 희석에서 출발)을 HBs 코팅된 플레이트에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이팅시켰다. 플레이트를 0.1% 트윈 20을 함유하는 PBS로 4회 세척하였다. 0.5% 무지방 분말 밀크 및 0.1% 트윈 20 완충액 중에서 1/40000 으로 희석시킨 HRPO 컨쥬게이팅된 항-도그 IgG(Rockland, USA)를 각각의 웰에 첨가하고 RT에서 1시간 동안 인큐베이팅시켰다. 세척 단계 후에, 플레이트를 시트레이트 완충액(0.1M pH=5.8)중에서 2배로 희석시킨 테트라메틸 벤지딘(TMB)(Biorad, USA)의 용액으로 RT에서 10분 동안 인큐베이팅시켰다. 반응을 0.5N H2SO4로 중단시키고, 플레이트를 450/630nm에서 판독하였다. ELISA 역가를 중간점 역가로서 나타내었다.
결과
항-HBs 혈청 테스트 반응을 0일, 29일 및 43일째에 ELISA로 측정하였다. 중간점 역가를 하기 표에 제시하였다.
항-HBs 항체 역가의 중간점
도그 번호 0일 29일 43일
69 25 679 7258
71 25 389 3780
73 25 705 6496
70 25 63 1027
72 25 176 3821
74 25 582 11482
평균 25 383 5321
다양한 시간점에서의 중간점 평균 역가는 각각 0일째에 25 (첫번째 희석의 임의의 1/2), 29일째에 383 및 43일째에 5321 이다. 이는 명백하게 면역 반응의 유도를 나타낸다.
결론적으로, 100mg/dog/day의 투여 수준으로 라미부딘을 반복 경구 투여한 후 라미부딘에의 개의 전신 노출율 및 노출 범위는 6주 약력학적 상호작용 연구의 14일, 28일 및 42일째에 HBs 백신의 투여에 무관한 것으로 나타났다. 숫컷 및 암컷 도그간의 라미부딘에 대한 전신 노출율 및 노출 범위의 차이에 대한 증거는 없었다.
파마신의 투여는 면역을 유도하고 항-HBs 항체의 높은 순환 수준을 유도하여, 이들 약력학적 상호작용 연구에서 동물 종으로서 비이글(Beagle) 도그의 사용을 유효하게 하였다.

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서 (1) B형 간염 바이러스에 대해 활성인 항바이러스 제제와 (2) B형 간염 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신을 포함하는 약제 팩으로서, 활성 성분이 동시 또는 연속 사용용인 약제 팩.
  2. 제 1항에 있어서, B형 간염 감염의 치료용임을 특징으로 하는 약제 팩.
  3. 제 1항에 있어서, B형 간염 감염의 예방용임을 특징으로 하는 약제 팩.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 제제가 누클레오시드 유사체임을 특징으로 하는 약제 팩.
  5. 제 4항에 있어서, 항바이러스 제제가 펜시클로비르, 팜시클로비르 또는 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 팩.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 제제가 누클레오티드 유사체임을 특징으로 하는 약제 팩.
  7. 제 4항 또는 제 6항에 있어서, 항바이러스 제제가 간시클로비르, 로부카비르, 아데포비르, 리바비린, BMS200,475, 바다라빈 또는 ARA-AMP 로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 팩.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 제제가 알파-인터페론임을 특징으로 하는 약제 팩.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, B형 간염에 대해 활성인 백신이 B형 간염 표면 항원을 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  10. 제 9항에 있어서, B형 간염에 대해 활성인 백신이 항원 SL*을 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  11. 제 9항에 있어서, B형 간염에 대해 활성인 백신이 226개의 아미노산 S 항원을 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 백신이 보조제를 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  13. 제 12항에 있어서, 보조제가 3D-MPL, QS21, QS21과 콜레스테롤의 혼합물,CpG 올리고누클레오티드, 알루미늄 히드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 토코페롤, 수에멀션중의 오일 또는 이들 중 2개 이상의 조합물을 포함하는 보조제 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 팩.
  14. 제 13항에 있어서, 보조제가 3D-MPL, QS21 및 수에멀션중의 오일을 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  15. 제 14항에 있어서, 수에멀션중의 오일이 스쿠알렌, 토코페롤 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트(트윈 80)을 포함함을 특징으로 하는 약제 팩.
  16. B형 간염 바이러스 감염이 의심되거나 이로 인해 고생하는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 1) B형 간염 바이러스에 대해 활성인 항바이러스 제제 및 2) B형 간염 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신을 안전하고 유효한 양으로 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 약제 팩의 사용을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 이미 B형 간염 백신이 프라이밍된 환자 및 B형 간염 바이러스 감염으로 고생하는 환자의 치료를 위한 의약품의 제조에의 항바이러스 화합물의 용도.
  19. 항바이러스 화합물이 이미 프라이밍된 환자 및 B형 간염 바이러스 감염으로 고생하는 환자의 치료를 위한 의약품의 제조에의 B형 간염 백신의 용도.
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