JP2002534438A - 新規治療法 - Google Patents

新規治療法

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JP2002534438A JP2000593088A JP2000593088A JP2002534438A JP 2002534438 A JP2002534438 A JP 2002534438A JP 2000593088 A JP2000593088 A JP 2000593088A JP 2000593088 A JP2000593088 A JP 2000593088A JP 2002534438 A JP2002534438 A JP 2002534438A
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ジェームズ ブーン，ロナルド
ジェ． バンデパプリエール，ピエール
アンヌ セシル ウエテンドルフ，マルティーヌ
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スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（1）抗B型肝炎ウイルス活性を持つ抗ウイルス作用物質、及び（2）B型肝炎感染の予防及び／又は治療のためのワクチンを活性成分として含む医薬パックであって、上記活性成分が同時又は逐次的に使用される前記医薬パックを提供する。好ましい成分は、B型肝炎ウイルス表面抗原を含むB型肝炎ウイルスワクチンとともにある抗ウイルス作用物質としてのヌクレオシド・アナログである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、B型肝炎ウイルス感染の治療における、B型肝炎ウイルスに対する活
性を有するヌクレオシド・アナログ又は他のクラスのB型肝炎ウイルスに対する
抗ウイルス剤、例えばγインターフェロン又はヌクレオチド・アナログ、及びB
型肝炎ウイルスワクチンの使用に関する。
【０００２】 有効な治療法が現在、存在しない慢性B型肝炎ウイルス感染は、世界的に大き
な公衆衛生問題をなしている。世界中に3億人以上とも言われるB型肝炎ウイルス
の慢性保菌者は、活動性慢性肝炎、肝硬変、及び初期の肝細胞癌に進行する危険
にさらされている。
【０００３】 EP-A-388049(Beecham Group p.l.c.)は、慢性B型肝炎ウイルス感染症の治療に
おけるペンシクロビル/ファムシクロビルの使用を、開示している。ペンシクロ
ビル/ファムシクロビルに対する、本明細書中の全ての参考文献は、医薬として
許容されうる塩類、例えば塩酸塩、及び溶媒和物、例えば水和物を含んでいる。
【０００４】 EP-A-494119(IAF Biochem. International Inc.) は、B型肝炎の治療における
1,3-オキサチオラン（oxathiolane）ヌクレオシド・アナログの使用を開示して
いる。
【０００５】 本発明は、（1）B型肝炎ウイルスに対して活性を持つ抗ウイルス作用物質、及
び（2）B型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療のためのワクチンを、同時に
又は逐次的に使用できる有効成分として含む医薬パックを提供する。
【０００６】 医薬パック（pharmaceutical pack）は、活性成分を含む1以上の単位投与形態
を内包できるパック又はディスペンサー装置を意味する。パックは、例えば金属
又はプラスチック・ホイル、例えばブリスター・パックを含みうる。パック又は
ディスペンサー装置には、投与のための使用説明書を添付することもできる。抗
ウイルス作用物質、及びB型肝炎ウイルスワクチンは、投与のために二つの独立
した組成物となる場合、それらは、例えばツイン・パックの様な形態で提供され
うる。
【０００７】 本発明は、B型肝炎感染の治療又は予防のどちらかに、使用されうる。本発明
は、治療、例えば慢性B型肝炎感染の治療に最も有益である。
【０００８】 一つの側面において、前記医薬パックに使用される抗ウイルス作用物質は、ヌ
クレオシド・アナログである。さらなる側面において、前記抗ウイルス作用物質
は、ヌクレオチド・アナログである。本発明で使用されるための好適な作用物質
は、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ラミブジン、ガンシクロビル、ロブカ
ビル、アデフォビル、リバビリン、BMS200、475、ビダラビン又はARA-AMPである
。好ましいヌクレオシド・アナログは、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ラ
ミブジンを含む。
【０００９】 さらに強力な抗ウイルス作用物質は、インターフェロンである。アルファ−イ
ンターフェロンが特に好ましい。
【００１０】 ヌクレオシド・アナログの構造と活性との関連に関する情報は、周知の製薬産
業の文献、例えば“Pharmaprojects”, PJB publications Limited, Richmond,
Surrey, U.K.又は‘R＆D Focus’, IMS World publications, 364 Euston Road,
London NW1 3BLから得られる。
【００１１】 上述の特定の化合物、及びそれらの塩類を含む抗B型肝炎ウイルスヌクレオシ
ド・アナログについての言及は、溶媒和物、例えば水和物を含む。
【００１２】 医薬として許容される塩類の例は、前記Beecham Group p.l.c.による特許文献
、及びそれらの中で援用されている参考文献に記載されおり、その主題は、本明
細書中に援用される。
【００１３】 本発明の抗B型肝炎ウイルス・ヌクレオシド又はヌクレオチド・アナログ、及
び抗B型肝炎ウイルスワクチンが、他の医薬として活性をもつ物質、特に他の抗
ウイルス性物質と組み合わせて投与されうることが、理解される。
【００１４】 本発明の中で、B型肝炎感染の予防及び／又は治療のためのワクチンは、B型肝
炎ウイルス抗原（例えば表面抗原、コア、及びポリメラーゼ）、並びに治療用ワ
クチンを含めた全てのワクチンを含む。
【００１５】 本発明の一つの側面において、B型肝炎ウイルス抗原は、B型肝炎表面抗原(Hbs
Ag)である。B型肝炎表面抗原の調製はよく引証されている。例えばHarford et,
al. Develop. Biol. Standard 54, page125 (1983)、Gregg et. al. Biotechnol
ogy, 5, page479 (1987)、EP-A-0 226 846、EP-A-0 299 108、及びそれらの参考
文献を参照のこと。
【００１６】 本明細書中で使用するとき、「B型肝炎表面抗原」又は「HbsAg」といった表現
は、HBsAg抗原又はB型肝炎ウイルス表面抗原の抗原性を提示する免疫原性の誘導
体、特にそれらの断片を含む。HBsAg S抗原の266アミノ酸配列（Tiollais et. a
l. Nature, 317, 489 (1985)、及びその中の参考文献を参照）に加えて、本明細
書に記載のHBsAgは、適宜、前記参考文献、及びEP-A-0 278 940に記載の全部又
は一部のPre-S配列を含みうる。本明細書に記載のHBsAgは、例えばWO91/14703に
記載の変異体、例えば「エスケープ・ミュータント（escape mutant）」を指す
こともできる。さらなる側面において、HBsAgは、ヨーロッパ特許出願番号0 414
374においてL*と記載されるタンパク質、すなわち、B型肝炎ウイルス長鎖（L）
タンパク質（サブタイプad又はay）のアミノ酸配列の部分から成るタンパク質を
含みうる。このB型肝炎ウイルス長鎖（L）タンパク質は以下のいずれかから成る
上記タンパク質のアミノ酸配列を特徴とする： （a）上記Lタンパク質の12-52残基、続く133-145残基、続く175-400残基；又
は （b）上記Lタンパク質の12残基、続く14-52残基、続く133-145残基、続く175-
400残基。
【００１７】 HBsAgは、EP 0 198 474、及びEP 0 304 578に記載のポリペプチドを指すこと
もできる。
【００１８】 通常、HBsAgは粒状で存在する。Sタンパク質は、単独又は混成粒子として存在
することができ、例えば（S, L*）の場合、L*は前記に定義され、そしてS はB型
肝炎表面抗原のSタンパク質を意味する。
【００１９】 好ましいB型肝炎抗原は、S, L*で定義される、この混成粒子である。
【００２０】 さらに好ましいB型肝炎抗原は、粒状をしたB型肝炎表面抗原の266アミノ酸配
列である。
【００２１】 このようなワクチンは、有利には、医薬として許容されうる賦形剤、例えば好
適なアジュバントを含みうる。好適なアジュバントは、アルミニウム塩、例えば
水酸化アルミニウムゲル（alum）又はリン酸アルミニウム（WO93/24148に記載さ
れているような）だけでなく、カルシウム、鉄、及び亜鉛の塩であることもでき
、又はアシル化チロシン、又はアシル化糖（acylated sugars）、陽イオン若し
くは陰イオン誘導体化ポリサッカライド、又はポリフォスファジン（polyphosph
azenes）の不溶性懸濁液であることもできる。
【００２２】 有利には、B型肝炎ウイルスは、強力なアジュバント系と配合されうる。した
がって、本発明の配合品においては、TH1から成る免疫反応を誘導するアジュバ
ント組成物が好ましい。好適なアジュバント系は、例えばモノホスホリル・リピ
ドA（monophosphoryl lipid A）化合物、好ましくは3-脱-O-アシル化・モノホス
ホリル・リピドA (3D-MPL)をアルミニウム塩類とともに含む。B型肝炎表面抗原
と3D-MPLから成るワクチンの組合せは、ヨーロッパ特許出願0 633 784に記載さ
れている。
【００２３】 強化系は、モノホスホリル・リピドAとサポニン誘導体の組合せ、特にWO94/00
153に開示されたQS21と3D-MPLの組合せ、又はWO96/33739に開示されたQS21がコ
レステロールによりクエンチされている反応原性が低い組成物を含む。
【００２４】 含まれうる他の知られたアジュバントは、CpG含有オリゴヌクレオチドである
（アイオワ大学；WO9602555を参照のこと）。
【００２５】 本発明の好ましい態様においては、モノホスホリル・リピドA又はその誘導体
によりアジュバント化されたHBV抗原を含むワクチンが提供される。
【００２６】 好ましくは、上記ワクチンは、サポニン、より好ましくはQS21をさらに含む。
【００２７】 好ましくは、上記配合品は、油／水エマルジョン、及びトコフェロールをさら
に含む。
【００２８】 油／水エマルジョン中にQS21、3D-MPL、及びトコフェロールを含む特に強力な
アジュバント配合品が、WO95/17210中に記載されている。
【００２９】 本発明は、B型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防のために、ヒト又は動
物のB型肝炎ウイルス感染に罹患しているか又は感染しやすい患者に、同時又は
いずれかの順序において逐次的に、安全で有効な量の1）B型肝炎ウイルスに活性
を持つ抗ウイルス作用物質及び2）B型肝炎感染の予防及び／又は治療のためのワ
クチンを投与することを含む方法をも提供する。
【００３０】 抗ウイルス剤、例えばペンシクロビル/ファムシクロビル、及びB型肝炎ウイル
スワクチン、又は医薬として許容される塩類若しくはそれらのエステルは、同時
又は逐次的使用のために２つの独立した医薬組成物の形で共に投与されうる。通
常、活性成分は、単独で与えられた成分の通常の投与量、及び投与法に従って別
々に投与される。投与の開始はワクチン又は抗ウイルス剤のいずれかによるもの
であることができる。
【００３１】 本発明は、B型肝炎感染を患い、かつ、すでにB型肝炎ウイルスワクチンを接種
されている患者の治療のための医薬パックの製造における、抗ウイルス混合物の
使用をも提供する。本発明はB型肝炎感染を患い、かつ、すでに抗ウイルス混合
物を接種されている患者の治療のための、医薬パックの製造における、B型肝炎
ウイルスワクチンの使用をさらに提供する。好ましい抗ウイルス剤は、ヌクレオ
シド・アナログ、最も好ましくは、ペンシクロビル/ファムシクロビル又はラミ
ブジンである。好ましいB型肝炎ワクチンは、上述のものである。
【００３２】 ヌクレオシド又はヌクレオチド・アナログの単位量投与量は、例えば一日につ
き１から４回、投与されうる。正確な投与は、投与経路及び治療されている症状
の重度に依存し、そして患者の年齢、及び体重に依存して投薬量を日常的に変化
させる必要があり、そして免疫寛容の患者は投与量の増量が要求されうるという
ことが理解されるであろう。
【００３３】 ワクチンは、さまざまな間隔で、多数投薬において投与される。これは、通常
、隔週又は月１回の間隔で6〜12回である。
【００３４】 同時に投与されるときの前記医薬パック中の好ましい成分は、別個の製剤とし
て、例えば各腕へのワクチン接種として与えられる。しかしながら、投与前に成
分を混合することにより同時投与も考慮されうる。前記成分は、経腸的に、例え
ば経口又は非経口的に（例えば、 筋中又はより特に静脈内）で与えられる。
【００３５】 本発明の抗ウイルス作用物質は、慣用手段により調製された錠剤として、配合
されうる。経口使用のための組成物、例えば錠剤やカプセルは、慣用手段により
医薬として許容されうる添加物、例えば結合剤（例えば、未ゼラチン化メイズ・
スターチ（pregelatinised maize starch）、ポリビニルピロリドン又はヒドロ
キシプロピル・メチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セル
ロース（micro-crystalline cellulose）又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム（magnesium stearate）、タルク又はシリ
カ）；崩壊剤（例えば、ポテト・スターチ又はソディウム・スターチ・グリコレ
ート（sodium starch glycollate））；保湿剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）を用いて調製されうる。錠剤は、本分野において周知の方法によりコートさ
れうる。経口投与のための液体の調合薬は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸
濁液の形態を呈することができ又はそれらは使用前に水若しくは他の好適な媒質
と組み合わせる乾燥製品として提供されうる。このような液体調合薬は、医薬と
して許容されうる添加物、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトール・シロップ、
セルロース誘導体又は水添食用脂（hydrogenated edible fat））；乳化剤（例
えば、レシチン、アカシア）；非水性媒質（例えば、アーモンドオイル、油性エ
ステル（oily esters）、エチル・アルコール又は分画植物油（fractionated ve
getable oils））；防腐剤（例えば、メチル−又はプロピル-p-ヒドロキシ安息
香酸又はソルビン酸）を用いて、慣用の手段により調製されうる。前記調製品は
、適宜、緩衝塩類、香料、着色料、及び甘味料を含みうる。
【００３６】 経口投与のための調製品は、一又は両活性成分の徐放性放出を与えるように好
適に配合されうる。
【００３７】 非経口投与のためには、上記組成物は、ボーラス注射又は連続的な注入に好適
な形態で提供されうる。注射のための配合品は、防腐剤が加えられた単位投与の
形態、例えばシリンジ、アンプル又は多投薬容器で提供されうる。
【００３８】 前記の活性抗ウイルス作用物質は、油又は水性媒質中の懸濁液、溶液又はエマ
ルジョンの如き形態をとることができ、そして、配合剤、例えば懸濁化剤、安定
剤及び／又は分散剤を含みうる。あるいは、前記活性成分は、使用前に好適な媒
質、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いた構築のための粉末の形態で存在し
うる。
【００３９】 直腸投与のためには、前記活性ウイルス作用物質は、例えば従来の座剤の主成
分、例えばココアバター又は他のグリセリドを含む座剤又は滞留型の浣腸剤とし
て配合されうる。
【００４０】 本発明の活性抗ウイルス作用物質は、製薬産業で周知の慣用技術に従って、調
合されうる。したがって、例えば前記ラミブジン/ペンシクロビル/ファムシクロ
ビルは、もし要求があれば好適な賦形剤と混合されうる。錠剤は、例えば上記混
合物の直接圧縮により調製されうる。カプセルは、好適な充填機を用いて、前記
混合物を好適な賦形剤とともにゼラチンカプセル内に充填することにより調製さ
れうる。経口又は非経口投与のための徐放性放出の形態は、それに関連した慣用
の手法により配合されうる。
【００４１】 抗B型肝炎ウイルスヌクレオシド・アナログは、標準的な方法、例えばカモB型
肝炎ウイルス（DHBV）を感染させたin vitroカモ初代培養肝細胞における調査を
含む試験により同定されうる。上記アナログにより処理された培養中のPreS1及
び／又はウイルスDNAレベルの変化は、活性を示すであろう。あるいは、アナロ
グは、DHBV又はヒト、ウッドチャック、地上性のリス（ground squirrels）又は
他の動物のB型肝炎ウイルスのN末端アミノ酸を表す合成ペプチドの正常なアシル
化を阻害する能力により同定されうる。
【００４２】 実施例イヌにおけるB型肝炎表面抗原ワクチン／ラミブジンの薬物動態の相互作用試験
方法 下記ワクチン組成を使用した。HBV表面抗原は、凍結乾燥されたことを除いて
、市販のEngerix-B vaccine（商標）（SmithKline Beecham Biologicals）にお
いて用いられている抗原と等価であった。 凍結乾燥された抗原： HBsAg 100μg スクロース 12.6mg NaCl 20.3mM NaH2PO4/Na2HPO4 1.35mM アジュバント系: 油／水エマルジョン 250μl -スクアレン 10.7mg -DL α-トコフェロール 11.9mg -ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート(Tween 80（商標）) 4.8mg
モノホスホリル・リピドA 100μg QS21 100μg 注射のための水 0.5mlまで適量 Na2HPO4 575μg KH2PO4 100μg KCl 100μg NaCl 4mg pH 6.8 +/- 0.2 ラミブジン（lamivudine）（Zeffix（商標）, GlaxoWellcome）を、毎日、経
口カプセルでオス3頭、及びメス3頭のイヌに100mg/イヌ/日の投与レベルで6週間
投与した。14、28、42日目に、前記HBs/アジュバントワクチンを、ラミブジンの
投与直前に、筋中投与した。血液サンプルを7、14、28、及び42日目に投与前、
ラミブジン投与から0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、及び24時間後に採取した。
分離した血漿を、ラミブジン濃度分析のためのPharma Bio-Researchへの送付に
先立って-20℃で冷凍した。
【００４３】 血清を、0、29、及び43日目に抗HBs抗体の評価のために集めた。 結果ラミブジンの薬物動態 100mg/イヌ/日の投与レベルでの毎日のラミブジン経口投与、並びに14、28、
及び42日目のラミブジン投与直前のHBsワクチン筋中投与後のラミブジンに対す
るオス及びメスのイヌの全身的暴露を評価するための血液サンプルを、6週間の
毒性試験の7、14、28、及び42日目に採取した。投与後24時間までに採取された
サンプルの血漿中ラミブジン濃度は、Pharma Bio-Researchにより計測された。
【００４４】 ラミブジンの最大平均血漿濃度は、それが投与後1時間目に生じた場合、7日目
のメスを除く全てのサンプル採取日で、投与後2時間目生じた。28日目にラミブ
ジンの最大平均血漿濃度は、7、14、及び42日目の値より低い値となった。最大
となった後、ラミブジンの平均血漿濃度は、あきらかに指数関数的に減少した。
【００４５】 血漿ラミブジン濃度の最大値の平均（Cmax）、及び7、14、28、及び42日目の
投与後24時間までの血漿ラミブジン濃度−時間曲線の下にある領域（AUC24）を
、括弧内の標準偏差と共に以下に要約する。
【００４６】
【表１】
【００４７】 個々のイヌにおける血漿中濃度の最大がみられた時間（Tmax）は、一般に2時
間で、そして0.75時間から4時間の範囲内にあり、そしてHBsワクチンの投与と独
立しているようである。
【００４８】 血漿ラミブジン濃度は、オスの動物番号71、及び73、並びにメスの動物番号70
において7、14、28、及び42日目の全ての時点において定量可能であり、そして
それ故上記動物は、投与間隔の間、定量可能なラミブジン濃度に連続的に晒され
た。
【００４９】 メスのイヌの、ラミブジンとの全身的な暴露の程度（Cmax）は、オスのイヌの
それよりも僅かに高かった。メスのイヌの、ラミブジンとの全身的な暴露の量（
AUC24）は、オスのイヌのそれよりも、一般に、僅かに低かった。しかしながら
、全身的な暴露における、性別差についての統計上での有意な証拠は無かった（
p≧0.57）。
【００５０】 14、28、及び42日目の、イヌの、ラミブジンとの全身的な暴露の程度（Cmax）
、及び量（AUC24）は、7日目のそれらの値に、一般に、類似していた、しかしな
がら、メスのイヌの14、28、及び42日目のCmax値は7日目のそれよりも低いよう
であった。総じて、全身的な暴露の程度、及び量における時間（サンプル採取の
日）に関係する差異についての統計上での有意な証拠は無かった（p≧0.08）。A
UC24値に基づく、累積値の比の平均値を下記に要約する。
【００５１】
【表２】
【００５２】 平均累積値の比（mean accumulation ratios）は、一般に、1に近いか又は1未
満であった。これは、HBsワクチン投与後に生じるラミブジンの蓄積はほとんど
又は全く無いことを示している。
【００５３】 7、14、28、及び42日目におけるラミブジンの最終速度定数、及び対応の最終
半減期を図5〜8に表す。最終速度定数は、0.3239／時間から0.1364／時間の範囲
であると計算される場合、2.1から5.1時間のラミブジンの最終半減期に相当する
。血清学 手順 抗HBs抗体の定量を、被覆抗原としてHBs(Hep286)を用いたELISAにより行った
。
【００５４】 抗原、及び抗体溶液を、ウェルあたり100μlにおいて使用した。抗原を、最終
濃度が1μg/mlとなるように、PBS中で希釈し、そして、4℃で一夜、96ウェル・
マイクロタイター・プレート(Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark)のウェル
に吸着させた。その後、上記プレートを、5％脱脂粉乳、及び0.1％ Tween20（商
標）を含むPBSとともに37℃で1時間30分インキュベートした。0.5％ Gloria mil
k、及び0.1％ Tween20（商標）を含むPBS中での血清（1/50又は1/200希釈から開
始）の2倍希釈液を、上記HBs被覆プレートに加え、そして37℃で1時間インキュ
ベートした。前記プレートを、0.1％ Tween20（商標）を含むPBS で4回洗浄した
。0.5％脱脂粉乳及び0.1％ Tween20（商標）緩衝液中で1/40000希釈したHRPO結
合抗イヌIgG(Rockland, USA) を、各ウェルに添加し、そして室温で1時間インキ
ュベートした。洗浄工程後、プレートを、クエン酸緩衝液（0.1M pH=5.8）中で2
倍希釈したテトラメチル・ベンジジン(TMB)(Biorad, USA)の溶液とともに室温で
10分間インキュベートした。0.5N H2SO4を加えて、上記反応を停止し、そしてプ
レートを、450nm/630nmにおいて読んだ。ELISA力価を、中間点の抗体力価で表す
。 結果 抗HBs抗体の血清学的応答は、ELISAにより0、29、及び43日目において計測さ
れた。中間点力価を、以下の表に表す。
【００５５】
【表３】
【００５６】 異なる時点における中間点の平均力価は、それぞれ0日目で25（任意 最初の希
釈の1/2）、29日目で383、そして43日目で5321であった。これは免疫応答の誘導
を、明確に示している。 結論 結論として、100mg/イヌ/日の投与レベルでのラミブジン反復経口投与の後の
、イヌにおけるラミブジンへの全身的な暴露の程度、及び量（rate and extent
）は、6週間の薬物動態相互作用試験における14、28、及び42日目のHBsワクチン
投与から独立しているようであった。イヌのオスとメス間のラミブジンへの全身
的な暴露の程度、及び量における差異の証拠は全く無かった。
【００５７】 上記薬剤の投与は免疫原性であるようであり、そして抗HBs抗体の高い循環レ
ベルを誘導した。これは、薬物動態相互作用試験のための動物種としてビーグル
犬（Beagle dog）の使用を正当化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7056 Ａ６１Ｋ 31/7056 31/7076 31/7076 38/21 39/00 Ｇ 39/00 39/39 39/39 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 31/20 31/20 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブーン，ロナルド ジェームズ イギリス国，サレー ケーティー13 ０デ ィーイー，ウエイブリッジ，セント ジョ ージズ アベニュ，スミスクライン ビー チャム コンシューマー ヘルスケア (72)発明者 バンデパプリエール，ピエール ジェ． ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89 スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (72)発明者 ウエテンドルフ，マルティーヌ アンヌ セシル ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89 スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｆターム(参考） 4C084 AA17 BA44 DA22 MA02 NA14 ZA751 ZB331 ZC751 4C085 AA03 BA89 CC21 DD86 EE06 FF01 FF02 FF12 4C086 AA01 AA02 BC42 CB07 EA11 EA18 GA05 GA07 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA75 ZB33 ZC75

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （1）B型肝炎ウイルスに対して活性を持つ抗ウイルス作用物
    質、並びに（2）B型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療のためのワクチンを
    活性成分として含む医薬パックであって、上記活性成分が同時に又は逐次的に用
    いられる前記医薬パック。
  2. 【請求項２】 B型肝炎ウイルス感染の治療用の、請求項1に記載の医薬パッ
    ク。
  3. 【請求項３】 B型肝炎ウイルス感染の予防用の、請求項１に記載の医薬パ
    ック。
  4. 【請求項４】 前記抗ウイルス作用物質がヌクレオシド・アナログである、
    請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬パック。
  5. 【請求項５】 前記抗ウイルス作用物質がペンシクロビル（penciclovir）
    、ファムシクロビル（famciclovir）、及びラミブジン（lamivudine）から成る
    群から選ばれる、請求項4に記載の医薬パック。
  6. 【請求項６】 前記抗ウイルス作用物質がヌクレオチド・アナログである、
    請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬パック。
  7. 【請求項７】 前記抗ウイルス作用物質がガンシクロビル（ganciclovir）
    、ロブカビル（lobcavir）、アデフォビル（adefovir）、リバビリン（ribaviri
    n）、BMS200、475、ビダラビン（vidarabin）、及びARA-AMPから成る群から選ば
    れる、請求項4又は6に記載の医薬パック。
  8. 【請求項８】 前記抗ウイルス作用物質がアルファ−インターフェロン（al
    pha-interferon）である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬パック。
  9. 【請求項９】 前記B型肝炎に対する活性を持つワクチンがB型肝炎表面抗原
    を含む、要求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬パック。
  10. 【請求項１０】 前記B型肝炎に対する活性を持つワクチンがSL*抗原を含む
    、請求項9に記載の医薬パック。
  11. 【請求項１１】 前記B型肝炎に対する活性を持つワクチンが266アミノ酸S
    抗原を含む、請求項9に記載の医薬パック。
  12. 【請求項１２】 前記ワクチンがアジュバントを含む、要求項1〜11のいず
    れか一項に記載の医薬パック。
  13. 【請求項１３】 前記アジュバントが3D-MPL、QS21、QS21とコレステロール
    の混合物、CpG・オリゴヌクレオチド、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウ
    ム、トコフェロール、油／水エマルジョン、及び前記アジュバント2つ以上の組
    み合わせ物を含むアジュバント群から選ばれる、請求項12に記載の医薬パック。
  14. 【請求項１４】 前記アジュバントが3D-MPL、QS21、油／水エマルジョンを
    含む、請求項13に記載の医薬パック。
  15. 【請求項１５】 前記油／水エマルジョンがスクワレン、トコフェロール、
    ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート(Tween 80（商標）)を含む、請
    求項14に記載の医薬パック。
  16. 【請求項１６】 治療の必要な患者に対して、安全かつ有効な量の1）B型肝
    炎ウイルスに対して活性を持つ抗ウイルス作用物質、及び2）B型肝炎感染の予防
    及び／又は治療のためのワクチンを、同時に又はいずれかの順序において逐次的
    に投与する、B型肝炎ウイルス感染に罹患しているか又は感染しやすい患者を治
    療する方法。
  17. 【請求項１７】 請求項1〜15いずれか一項に記載の、医薬パックの使用を
    含む、請求項16に記載の使用方法。
  18. 【請求項１８】 B型肝炎ウイルス感染を患い、かつ、すでにB型肝炎ワクチ
    ンを接種されている患者の治療のための薬物の製造における抗ウイルス化合物の
    使用。
  19. 【請求項１９】 B型肝炎ウイルス感染を患い、かつ、すでに抗ウイルス化
    合物を接種されている患者の治療のための薬物の製造におけるB型肝炎ワクチン
    の使用。
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