KR101807162B1 - 폴로-유사 키나아제 1의 종양항원 단백질 또는 유전자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1) 유래의 종양항원 단백질 또는 유전자에 관한 것으로, 폴로-유사 키나아제 1 유래의 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체가 MHC 클래스Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 복합체를 형성함으로써 상기 복합체가 세포독성 T 림프구에 의해 인식될 수 있는 종양항원임을 규명함으로써 범용 종양의 면역치료에 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 폴로-유사 키나아제 1의 종양항원 단백질 또는 유전자에 관한 것으로, 구체적으로 폴로-유사 키나아제 1 유래의 서열번호 1 또는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 포함하고, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 세포독성 T 림프구에 의해 인식되는 종양항원 등에 관한 것이다.
세포 분열 부전은 유사분열에 의존하는 것이고, 암의 발달 및 진행과 연관되어 있다. 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1, Plk1), 세린-트레오닌 키나아제(serine-threonine kinase)는 세포 분할, 즉 유사분열 엔트리(mitotic entry), 스핀들 형성(spindle formation), 염색체 분리(chromosome segregation), 및 세포질 분열(cytokinesis)에 중요한 역할을 한다. NIH3T3 세포에서 과발현된 Plk1은 형질전환을 촉진시키고, 누드 마우스에서 암을 형성하며, 암의 기원 또는 예후를 나타내는 역할을 한다. Plk1은 인간 종양의 대략 80% 이상에서 과발현되고, 증가된 발현량은 좋지않은 예후 및 다양한 암에서의 환자의 생존 확률과 상관관계를 가진다. 더욱이, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA(small interfering RNA)에 의한 Plk1의 하향조절은 종양 세포에서 증식의 급격한 감소 및 세포사멸을 일으키나, 생체외(in vitro) 정상 세포에서는 그렇지 않으며, 이종 모델에서도 종양 성장의 강력한 억제 효과를 나타낸다. 최근, scytonemin, B-2536, HMN-214, ON-01910, 및 poloxin과 같은 몇몇 Plk1 저해제들은 암을 치료하기 위한 잠재성을 평가하고자 개발 중이고, 그들 중 몇몇은 임상실험 중에 있다.
많은 종양 항원은 자기항원으로서 면역허용원이므로, 특정한 면역 반응을 유도하는 것은 어렵다. 수지상 세포는 가장 강력한 항원제시세포로서, 생체외 및 생체내에서 미접촉 T세포(Naive T cell)를 효과적으로 프라이밍함으로써 자기항원에 대항하여 저항력을 깰 수 있다.
한편 세포 주기를 조절하는 분자들 가운데, Aurora A, Topoisomerase Ⅱα(TopⅡα), Foxm1, 및 Ran은 종양항원으로 이미 보고된바 있다. Aurora A는 암의 세포 면역학적치료의 새로운 표지로 정의된다. TopⅡα의 면역원성은 마우스 시스템에서 mRNA-전기충격된 DCs에서 백신접종에 의해 증명된다. Foxm1 및 Ran 펩타이드는 인간 PBMC 및 HLA-A2 유전자이식(transgenic) 마우스에서 세포독성 T세포 활동을 유도할 수 있다. Plk1은 중요 세포 주기 단백질로서 이러한 단백질과 밀접한 연관을 가지는 것으로, 이러한 Plk1이 종양세포에 대해 특이적인 면역 반응을 유발한다면, 종양세포를 특이적으로 제거하는 면역치료의 표적으로 사용될 수 있을 것이나, 현재까지 이에 대해 전혀 알려진바 없다.
본 발명은 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1) 유래의 서열번호 1 또는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 포함하고, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 세포독성 T 림프구에 의해 인식되는 종양항원을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1) 유래의 서열번호 1 또는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 포함하고, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 세포독성 T 림프구에 의해 인식되는 종양항원을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 종양항원을 유효성분으로 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 종양항원을 유효성분으로 포함하는 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체가 항원-제시능을 갖는 세포의 표면에 제시된, 항원-제시 세포를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 항원-제시능을 갖는 세포에 상기 종양항원을 코딩하는 유전자를 도입하는 단계를 포함하는, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체가 제시된 항원-제시 세포의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원-제시 세포를 포함하는, 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원-제시 세포를 포함하는, 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원-제시 세포에 제시되는, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체를 특이적으로 인식하는 세포독성 T 림프구를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 폴로-유사 키나아제 1 유래의 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체는 MHC 클래스Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 복합체를 형성함으로써 상기 복합체가 세포독성 T 림프구에 의해 인식될 수 있는 종양항원임을 규명함으로써 범용 종양의 면역치료에 이용할 수 있다.
도 1은 마우스 종양 세포 라인, 인간 종양 세포 라인, 및 마우스 정상 조직에서 Plk1의 발현을 웨스턴 블랏팅으로 측정한 것이다.
도 2는 mPlk1RNA/DCs 및 mSuvRNA/DCs 백신접종에 따른 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 3은 mPlk1RNA/DCs 및 huPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 4는 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 세포독성 활성을 나타낸 것이다.
도 5는 mPlk1RNA/DCs 및 mSuvRNA/DCs 백신접종에 따른 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 6은 mPlk1RNA/DCs 및 huPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 7은 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 CD4+와 CD8+ T 림프구의 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 8은 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 CD4+ 와 CD8+ T 림프구의 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 9는 시험관내 유도된 huPlk1 특이 CTLs 의 huPlk1 특이 세포성 면역반응을 확인하기 위한 huPlk1RNA/DCs, huCEARNA/DCs, 및 DCs에 대한 IFN- γ producing T cells의 수준을 나타낸 것이다
도 10은 huPlk1RNA/DCs의 CTL 유도에 따른 CD4+와 CD8+ T 림프구의 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 2는 mPlk1RNA/DCs 및 mSuvRNA/DCs 백신접종에 따른 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 3은 mPlk1RNA/DCs 및 huPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 4는 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 세포독성 활성을 나타낸 것이다.
도 5는 mPlk1RNA/DCs 및 mSuvRNA/DCs 백신접종에 따른 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 6은 mPlk1RNA/DCs 및 huPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 7은 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 CD4+와 CD8+ T 림프구의 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
도 8은 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 따른 CD4+ 와 CD8+ T 림프구의 종양 성장 억제능을 나타낸 것이다.
도 9는 시험관내 유도된 huPlk1 특이 CTLs 의 huPlk1 특이 세포성 면역반응을 확인하기 위한 huPlk1RNA/DCs, huCEARNA/DCs, 및 DCs에 대한 IFN- γ producing T cells의 수준을 나타낸 것이다
도 10은 huPlk1RNA/DCs의 CTL 유도에 따른 CD4+와 CD8+ T 림프구의 IFN-γ-producing T cells의 수준을 나타낸 것이다.
종래 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1, Plk1)이 종양세포에 대해 특이적인 면역 반응을 유발함으로써, 종양세포를 특이적으로 제거하는 면역치료의 표적으로 사용될 수 있는지에 대해서는 전혀 알려진바 없다. 이에, 본 발명자들은 Plk1이 범용 종양 면역치료를 위한 종양항원으로써 T 림프구의 새로운 표적이 될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
구체적으로, 본 발명은 폴로-유사 키나아제 1 유래의 서열번호 1 또는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 포함하고, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여 세포독성 T 림프구에 의해 인식되는 종양항원을 제공한다.
상기 폴로-유사 키나아제 1은 마우스 또는 인간 유래인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 "기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체"란 상기 폴로-유사 키나아제 1 유래의 종양항원 단백질과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 것을 의미한다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 유전자로부터 코딩될 수 있고, 상기 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 서열번호 4의 염기서열로 이루어진 유전자로부터 코딩될 수 있으며, 상기 유전자는 DNA 또는 RNA 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 종양항원을 유효성분으로 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 종양은 폴로-유사 키나아제 1을 발현하는 것일 수 있고, 상기 폴로-유사 키나아제 1을 발현하는 종양은 악성흑색종, 림프종, 대장암, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암, 교모세포종, 백혈병, 및 자궁경부암을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 종양항원을 유효성분으로 포함하는 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 종양항원 단백질, 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 유효성분으로 함유하는 의약은 예를 들면, 본 발명의 종양항원을 단독 또는 세포 운반체를 이용하여 종양 환자 등에게 투여함으로써 종양 예방, 재발억제(relapse), 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 종양항원이 항원제시 세포 내에서 MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여, 세포 표면에 고밀도로 제시됨으로써, 종양 특이적 CTLs가 체내에서 효율적으로 증식하게 되어, 이로써 종양의 예방, 재발억제(relapse), 또는 치료가 달성된다.
본 발명의 종양항원은 단백질, 또는 이들과 기능적으로 동등한 특성을 갖는 유도체를 단독 또는 2 종 이상을 조합하여 이용할 수 있고, 이들을 유효성분으로 함유함으로써 세포성 면역이 효과적으로 성립되도록 면역 보강제와 함께 투여하거나, 입자상의 제형으로 하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체가 항원-제시능을 갖는 세포의 표면에 제시된, 항원-제시 세포를 제공한다.
상기 항원-제시능을 갖는 세포는 수지상 세포, 단핵세포, CD4 T 세포, B 세포 및 γδ T(gamma delta T) 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 상기 CD4 T 세포, B 세포 및 γδ T 세포는 미경험(naive) 상태, 활성화 상태, 또는 증폭(expansion)된 상태인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 항원-제시능을 갖는 세포에 상기 종양항원을 코딩하는 유전자를 도입하는 단계를 포함하는, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체가 제시된 항원-제시 세포의 제조방법을 제공한다.
상기 유전자는 DNA 또는 RNA 형태일 수 있다.
본 발명의 DNA를 투여하여 세포 내로 도입하는 방법으로는, 바이러스 벡터에 의한 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바이러스 벡터에 의한 방법으로는, 예를 들면 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노관련바이러스, 헤르페스바이러스, 왁시니아바이러스, 폭스바이러스, 폴리오바이러스, 신드비스바이러스 등의 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스에 본 발명의 DNA를 혼합하여 도입하는 방법을 들 수 있다. 이 중에서, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노관련바이러스, 헤르페스바이러스, 왁시니아바이러스 등을 이용한 방법이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 RNA를 투여하여 세포 내로 도입하는 방법으로는 전기충격법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 항원-제시 세포를 포함하는, 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항원-제시 세포에 제시되는, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 상기 종양항원 간의 복합체를 특이적으로 인식하는 세포독성 T 림프구를 제공한다.
상기 세포독성 T 림프구는 CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 세포독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 세포독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 이해를 돕기 위한 실시예에 사용되는 실험 동물은 암컷 C57BL/6 마우스(H-2b, 6-8주령) 및 Balb/c 마우스(H-2d, 6-8주령)를 오리엔트 바이오(가평, 경기도, 한국)에서 구입하여 사용하였다. 상기 마우스는 동물 보호 지역협회의 지침에 따라 유지되고 다루어진 것이다.
인간 말초혈액은 7명의 건강한 자원자로부터 획득하였으며, 말초단핵세포는 Ficoll-Hypaque(Amersham Pharmacia Biotech, 미국) 밀도 구배 원심분리를 사용하여 분리하였다. 자원자의 인간 백혈구 항원(HLA)-A 서브타입(subtypes)은 HLA 실험실에서 서열 기반의 타이핑으로 결정하였다. 본 연구를 위한 동의서 및 승인서는 자원자들 및 가톨릭 대학교 의과대학의 IRB 연구위원회로부터 획득하였다.
암세포는 GL26(H-2b; 신경교종), MC-38(H-2b; 대장암), B16F10(H-2b; 악성흑색종), Renaca(H-2d; 신장암) 및 CT26(H-2d; 대장암)를 10% 열불활성 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA), 2 mM 글루타민(glutamine), 100 U/mL 페니실린(penicillin), 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(streptomycin) 공급 하에 완전 DMEM(complete Dulbecco's Moified Eagle Medeum)에서 배양하였다. EL4(H-2b; 림프종) 및 YAC-1(H-2a; 림프종)을 10% 열불활성 우태아혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 공급 하에 완전 RPMI-1640(Cambrex) 배지에서 배양하였다. GL26은 Dr. John S. Yu(Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA)에서, MC-38, EL4, B16F10, Renca, CT26 및 YAC-1는 American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA, USA)에서 구입하였다.
본 발명의 이해를 돕기 위한 실시예에 대한 실험결과는 평균값±표준편차(SD) 또는 표준오차(SE)로 나타냈다. 통계학적 분석은 생존 확인 데이터를 제외하고 Student's t-test를 사용하여 수행하였다. p 값 < 0.05는 통계학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 보았다.
실시예 1. mPlk1 RNA가 탑재된 수지상세포 백신의 제조
실시예 1-1. 마우스 Plk1의 클로닝
GL26 tumor cell로부터 cDNA를 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 증폭을 위한 마우스 Plk1 주형으로 사용하였다. PCR 조건은 하기와 같다: 94℃에서 2분; 94℃에서 15초, 60℃에서 30초, 및 72℃에서 1분의 30사이클; 72℃에서 10분. 마우스 Plk1에 대한 프라이머는 5'-ccc aagctt (HindⅢ) ATG AAT GCA GCG GCC AAA GCT G-3'(정방향 프라이머) 및 5'-cg gaattc (EcoR Ⅰ) CTA GGA GGC CTT GAG GCG GTT G-3'(역방향 프라이머)였다. PCR 산물을 pcDNA3.1 벡터(Invitrogen, Grand island, NY, USA)에 클로닝하였다. 클로닝된 유전자를 염기서열 분석을 통해 확인하였다.
실시예 1-2. 골수-유래 수지상세포 배양
수지상세포를 획득하기 위해 C57BL/6 생쥐의 경골 및 대퇴골의 골수로부터 골수세포를 채취한 후, 저장성 완충액(hypotonic buffer, 9.84 g/L NH4Cl, 1 g/L KHCO3, 및 0.1 mM EDTA)을 이용하여 적혈구를 제거하였다. CT26 종양 모델의 백신화를 위한 Balb/c 생쥐로부터 수지상세포를 준비하였다. 상기 세포를 무혈청 RPMI-1640 배지로 2회 세척한 후 10 ng/mL 설치류 유래 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF, e-bioscience, San Diego, CA, USA) 및 10 ng/mL 설치류 유래 재조합 인터루킨-4(recombinant murine interleukin-4, IL-4, e-bioscience)을 함유하는 완전 RPMI-1640에서 5×106 cells/well 농도로 배양하였다. 48시간 후, 비부유착성 세포(nonadherent cells)를 제거하고, GM-CSF 및 IL-4을 포함하는 완전 배지를 보충하였다. 배양 6일째, 비부유착성 및 루즈하게 부유착하는 세포(수지상세포)를 모아 RNA 전기충격법(electroporation)에 사용하였다.
실시예 1-3. 수지상세포 내로 Plk1 mRNA 전기충격
마우스 Plk1/pcDNA3.1 플라스미드를 Scal로 절단하고, 절단된 DNA는 mMessage mMachine T7 Ultra Kit(Ambion, Austin, TX, USA)에 의해 인 비트로 트랜스크립션(IVT)을 수행하기 위한 주형으로 사용되었다. 이때 mRNA 농도 및 질은 분광광도측정법 및 아가로스젤 전기영동법으로 측정하였다. RNA 샘플을 분주(aliquot)하여 -70℃에 저장하였다. 배양 6일 후, 수지상세포를 Opti-MEM 배지에 2.5×107 cells/mL 농도가 되도록 현탁액을 만들고, 세포 현탁액 200 ㎕를 2-mm 큐벳에 넣고 20 ㎍의 RNA를 첨가하였다. 세포 현탁액을 일렉트로포레이터(ElectroSquarePorator, ECM 830, BTX, San Diego, CA, USA)에 넣고, 300V 전류를 500 ㎲ 동안 주었다. RNA가 전이된 세포를 즉시 큐벳에서 제거하고 GM-CSF, IL-4 및 LPS(1㎍/mL: Sigma, Saint Louis, MO, USA)을 함유하는 완전 배지를 넣어 24시간 동안 수지상세포가 완전히 성숙하게 하였다. 수지상세포의 전기충격법에 의한 전이 효율을 FACS 분석을 통해 EGFP RNA로 측정하였다.
실시예
2.
huPlk1
RNA
가 탑재된
수지상세포
백신의 제조
실시예 2-1. 인간 Plk1의 클로닝
HeLa tumor cell로부터 cDNA를 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 증폭을 위한 인간 Plk1 주형으로 사용하였다. PCR 조건은 하기와 같다: 94℃에서 2분; 94℃에서 15초, 60℃에서 30초, 및 72℃에서 1분의 30사이클; 72℃에서 10분. 인간 Plk1에 대한 프라이머는 5'-ATG AGT GCT GCA GTG ACT TCA GGG AA-3'(정방향 프라이머) 및 5'-TTA GGA GGC CTT GAG ACG GTT GCT-3'(역방향 프라이머)였다. PCR 산물을 pcDNA3.1 TOPO 벡터(Invitrogen, Grand island, NY, USA)에 클로닝하였다. 클로닝된 유전자를 염기서열 분석을 통해 확인하였다.
실시예 2-2. CD14+ 단핵세포-유래 사람 수지상세포 배양
시험관내에서 사람 수지상세포를 획득하기 위해 CD14+ 단핵세포로부터 미성숙한 수지상세포를 humidified 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 6일 동안 3일 간격으로 10% fetal bovine serum, 100ng/㎖ IL-4(IL-4, Genzyme Cambridge, MA, USA)가 첨가된 RPMI 1640 미디엄에서 배양하였다.
실시예 2-3. 사람 수지상세포 내로 Plk1 mRNA 전기충격
인간 Plk1/pcDNA3.1 TOPO 플라스미드를 Pvul로 절단하고, 절단된 DNA는 mMessage mMachine T7 Ultra Kit(Ambion, Austin, TX, USA)에 의해 인 비트로 트랜스크립션(IVT)을 수행하기 위한 주형으로 사용되었다. 시험관 내 전사과정은 pcDNA3.1 Plk1 linerized DNA를 주형으로 하여 Ambion 사의 mMessage mMachine T7 Ultra machine kit를 이용하였다. T7 RNA polymerase, ribonucleotide mix, transcription mix, 주형 DNA를 혼합하여 37 ℃에서 2시간 동안 반응 시킨 후 poly A polymerase로 37 ℃에서 30 분간 A tailing 시켰다. A tailing까지 마친 혼합액에 Dnase를 이용하여 주형 DNA를 제거하고 페놀/클로로포름(phenol/chloroform) 추출법과 에탄올 침전법으로 Plk1 RNA가 각각의 종양항원 RNA 만을 회수하였다. 회수된 RNA는 nanodrop spectrophotometry(ND-1000, USA)을 이용하여 농도를 측정하였다. 종양항원 RNA의 사람 수지상세포로의 전이방법은 사람 미성숙 수지상세포를 Opti-MEM 배지(Gibco BRL. USA)로 2번 세척한 다음 200 ul에 현탁한 후 1×106 수지상세포 당 종양항원 RNA 40 ug을 혼합하여 전기충격장치(BTX, USA)를 이용하여 300 V, 500 usec 조건으로 사람 미성숙 수지상세포에 전이 후 1 ug/ml의 LPS와 200 unit/ml의 TNF-alpha를 포함하는 수지상세포 배지에서 18 시간 이상 완전히 성숙하게 하였다. 수지상세포의 전기충격법에 의한 전이 효율을 FACS 분석을 통해 EGFP RNA로 측정하였다.
실시예 3. Plk1의 발현
마우스 종양 세포 라인,인간 종양 세포 라인, 및 마우스 정상 조직을 외과용 매스로 곱게 갈아 작은 조각으로 제조하고, 이를 cocktail inhibitor(promega, Madison, WI)을 함유하는 세포용해(cell lysis) 완충액에 현탁하였다. 현탁액을 Precellys 24 lyser(Bertin Technologies, Cedex, France)을 사용하여 균질화하였다. 암세포를 같은 완충액에 용해하였다. 단백질 농도를 비신코닌산 어세이(bicinchoninic acid assay, Pierce, Rockford, IL, USA)로 측정하였다. 총 단백질(50 ㎍)을 8% 폴리아크릴아마이드 겔 상에 분리하여 놓고, 니트로셀룰로오스 멤브레인(Schleicher & Schuell, Dassel, Germany) 상에 블랏팅한 후 항-Plk1 항체(Cell signaling technology, Danvers, MA, USA)와 함께 배양하였다. 증강 화학발광(enhanced chemiluminescence, ECL) 염색기법(Amersham Pharmacia, Freiburg, Germany)으로 밴드를 가시화하였다.
마우스 종양 세포 라인,인간 종양 세포 라인, 및 마우스 정상 조직에서 Plk1의 발현을 웨스턴 블랏팅으로 측정한 결과, 도 1a에 도시한 바와 같이 마우스 종양 세포는 B16F10(H-2b; 악성흑색종), EL4(H-2b; 림프종), MC-38(H-2b; 대장암), GL26(H-2b; 신경교종), Renaca(H-2d; 신장암), 및 CT26(H-2d; 대장암)에서 마우스 Plk-1을 강하게 발현시켰으나, YAC-1(H-2a; 림프종)에서는 약하게 발현시킴을 확인하였다. 도 1b에 도시한 바와 같이 인간 Plk1도 각각 다른 기관에서 유래되는 인간 종양 세포 라인에 해당하는 SKOV3(난소암), MCF7(유방암), T98G(교모세포종), LOVO(대장암), SK-MEL5(흑색종), K562(백혈병), 및 HeLa(자궁경부암)에서 발현됨을 확인하였다. 도 1c에 도시한 바와 같이, 마우스 Plk1은 C57BL/6 마우스 정상 조식(H-2b)의 뇌, 림프절, 골수, 폐, 간, 신장, 및 내장에서 발현되지 아니하나, 비장에서는 약하게 발현됨을 확인하였다. 이러한 결과로부터 Plk1 단백질은 대부분의 종양 세포 라인에서 강하게 발현됨을 확인할 수 있었다.
실시예 4. CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 분리
CD4+ 및 CD8+ T 림프구 면역반응 측정을 위해, 비장림프구(splenocyte)를 CD4- 또는 CD8-에 특이적인 모노클로날 항체와 컨쥬게이션된 마그네틱 비드(magnetic antibody cell sorter [MACS]; Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)와 4℃에서 15분간 반응시켰다. 배양 후, 세포를 2mM EDTA를 함유하는 PBS로 세척하고 MACS 마그네틱 분리 컬럼을 통과시켰다. 분리 후 각 T 림프구의 순도는 FACS 분석결과 > 90%이었다.
또한, MACS system에 의한 사람 림프구 및 단핵구 세포 분리를 위해, 밀도 구배 후, MACS System (Miltenyi Biotec, Germany)을 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라, 마그네틱 마이크로비드(Miltenyi Biotec, Germany)에 결합된 항-CD14, 항-CD4, 및 항-CD8 항체를 사용하여 CD14+ 단핵세포, CD4+ T 및 CD8+ T 림프구들을 분리하였다. 분리 후 각 T 림프구의 순도는 flow cytometric analysis 분석결과 > 95%이었다.
실시예 5. ELISPOT 어세이(Enzyme-linked ImmunoSpot assay)
ELISPOT 키트는 BD Bioscience(Qume Drive, San Jose, CA, USA)에서 구입하여 사용하였으며, 제조업체의 설명서에 따라 실험하였다. 비장림프구(5×10⁴cells/well)를 항-마우스 IFN-γ 항체로 코팅된 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. mPlk1RNA/DCs, mSuvRNA/DCs, CEARNA/DCs 및 DCs를 표적세포로 넣었다. 플레이트를 37℃에서 20시간 동안 배양하였다. 세포를 제거하고, 플레이트를 세척완충액으로 3회 세척하였다. 그 다음 비오틴 표지된 항-마우스 IFN-γ 항체를 세포에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 3회 세척 후 스트렙타비딘-호올스래디쉬 퍼옥시다아제(streptavidin-horseradish peroxidase)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 후 발색성 기재(3-아미노-9-에틸 카바졸[AEC])를 각 웰에 첨가하였다. 스팟이 생긴 후 증류수로 반응을 종결(quench)하고, 플레이트를 암실에서 하룻밤 동안 건조시켰다. IFN-γ-producing T cells에 해당하는 스팟의 수를 자동 AID-ELISPOT-리더(Strassberg, Germany)를 사용하여 측정하였다.
도 2a 및 도 2b에 도시한 바와 같이, mPlk1 RNA/DCs 및 mSuv RNA/DCs 백신접종은 생체외에서 Plk1- 및 Suv-특이 IFN-γ-producing T cells를 유도할 수 있다. 그러나 도 2b 및 도 2c에 도시한 바와 같이, mPlk1-특이 T 림프구는 부적절한 표적으로써 mSuvRNA/DC 및 CEARNA/DC에 현저하게 반응하지 않음을 보여준다. 이러한 결과는 mPlk1-특이 면역 반응은 mPlk1RNA/DC 백신접종에 의해 유도됨을 나타낸다.
또한 마우스와 인간 Plk1 사이의 교차반응성(cross-reactivity)를 조사하기 위해, mPlk1RNA/DCs 및 미탑재된 DCs로 백신접종된 마우스에서 비장림프구를 생체외 IFN-γ-ELISPOT 어세이에서 huPlk1RNA/DC 및 mPlk1RNA/DC로 자극시킨다. 도 3에 나타난 바와 같이, mPlk1-특이 T 림프구는 mPlk1과 유사한 수준에서 huPlk1을 인지할 수 있었다. 이러한 결과는 마우스 및 인간 Plk1의 아미노산의 높은 상동성으로 인한 것으로, 인간 Plk1RNA/DC도 생체외에서 효과적인 Plk1-특이 면역반응을 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 6. 세포독성 분석
표준 51Cr-방출 분석을 수행하였다. 비장림프구를 각 마우스로부터 추출하여, 생체 외에서 4% 파라포름알데하이드-고정 MC-38 세포로 5일 동안 재활성화시킨 후 작동세포로 사용하였다. 5% CO2, 37℃에서 1시간 동안 1×106 세포당 100 mCi [51Cr]-소듐 크로메이트로 표지된 MC-38, GL26, mPlk1RNA/DCs, CEARNA/DCs, DCs, YAC-1, CT26, 및 정상 비장림프구를 표적세포로 사용하였다. 51Cr-표지된 표적세포를 37℃에서 4시간 동안 작동세포와 함께 배양하였다. 각 웰의 상등액 100 ㎕를 수거하여, 감마 카운터로 방사능을 측정하였다. 특이적 세포용해(lysis)율=100×[(실험 방출-자발적 방출)/(최대 방출-자발적 방출)]. 상기 자발적 방출 및 최대 방출은 각각 배지 및 2% 트리톤 X100의 존재 하에서 방사능을 측정하였다.
Plk1-발현 표적 및 Plk1-비발현 표적에서 mPlk1RNA/DC로 백신접종된 비장림프구의 세포독성을 평가하였다. 도 4a 내지 도 4d에서는 H-2b haplotype matched(H-2b) Plk1-발현 표적(MC-38, B16F10, GL26, mPlk1RNA/DCs)에서 세포독성 활성을 보여 주었다. 그러나, 도 4e 내지 도 4g에서는 Plk1-비발현 표적(DCs, CEARNA/DCs) 및 H-2b haplotype mismatched(H-2d)에서 세포독성 활성이 나타나지 않았다. 도 4h 및 도 4i에 도시한 바와 같이, NK cells에 의해 표적화된 YAC-1 및 정상 비장림프구는 현저한 용해 반응이 일어나지 않음을 확인하였다. 이러한 결과는 mPlk1-특이 면역 반응은 mPlk1RNA/DC 백신접종에 의해 유도됨을 나타낸다.
실시예 7. 수지상세포 백신접종 및 종양 모델
MC-38 종양 모델을 제조하기 위해, C57BL/6 마우스(6-8주령)에 MC-38 세포(2×105 cells)를 백신접종 하였다. MC-38 세포 접종 2일 후, 마우스에 대해 1×106 cells mPlk1RNA/DCs, MC38TL/DCs, mSuvRNA/DCs, 또는 DC를 3주 동안 1주에 1회씩 백신접종 하였다. B16F10 종양 모델을 제조하기 위해, C57BL/6 마우스(6-8주령)에 B16F10 세포(2×105 cells)를 백신접종 하였다. B16F10 세포 접종 1일 후, 마우스에 대해 1×106 cells mPlk1RNA/DCs, mSuvRNA/DCs, B16F10TL/DCs, 또는 DCs를 3주 동안 1주에 1회씩 백신접종 하였다. CT26 종양 모델을 제조하기 위해, Balb/c 마우스(6-8주령)에 CT26 세포(2×105 cells)를 백신접종 하였다. CT26 세포 접종 후 1일 후, 마우스에 1×106 cells mPlk1RNA/DCs, mSuvRNA/DCs, 또는 DCs를 3주 동안 1주에 1회 백신접종 하였다. 이종(xenogenic) 인간 Plk1의 효과를 검증하기 위해, 1×106 cells huPlk1RNA/DCs, 및 DCs에 7일 간격으로 3차례 MC-38-bearing mice에 백신접종 하였다. Survivin은 양성대조군으로 이용되는 종양항원으로 알려져 있다. RNA 없이 전이과정을 거친 DCs는 음성 대조군으로 이용되었다. 종양 성장의 감소는 음성대조군과 비교하였다.
종양 면역치료를 위한 표적 종양항원으로써 Plk1을 증명하고자, 다양한 종양 모델에서 관찰되는 mPlk1RNA/DCs 백신접종과 mSurRNA/DCs 백신접종을 비교함으로써 항암 효과를 확인할 수 있었다. 도 5a 내지 도 5c에 도시한 바와 같이, mPlk1RNA/DCs로 백신접종된 마우스는 종양 접종 20일 후 C57BL/6 마우스의 MC-38 및 B16F10 종양 모델에서 치료 효과를 보여주었고, mPlk1RNA/DCs 백신접종은 Balb/c 마우스의 C26 종양 모델에서 종양 성장 저해를 보여주었다. mPlk1RNA/DCs의 백신접종에 의한 종양 성장 저해 효과는 mSurRNA/DCs의 백신접종과 동등한 효과를 나타내었다. 이러한 결과로부터 Plk1이 일반적인 종양항원(universal tumor antigen)으로 알려져 있는 survivin과 같은 종양항원으로 사용될 수 있음을 확인하였다.
또한, 인간 Plk1에 의한 항암효과를 평가하기 위해, 인간 Plk1RNAs가 탑재된 DCs를 MC-38-bearing mice에 백신접종 하였다. 도 6에 도시한 바와 같이, huPlk1RNA/DCs로 백신접종된 마우스는 mPlk1RNA/DCs와 유사하게 종양 성장의 현저한 감소를 보였다. 이러한 결과는 마우스 및 인간 Plk1의 아미노산의 높은 상동성으로 인한 것으로, 인간 Plk1RNA/DC도 생체내에서 효과적인 Plk1-특이 면역반응을 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 8. 생체 내에서의 T 림프구 아군의 부재
어떤 타입의 T 림프구가 MC-38 종양 모델에 있어서의 항암 효과에 관계된 것인지 알아보기 위하여, 항-CD4 모노클로날 항체(GK1.5; eBioscience) 및 항-CD8 모노클로날 항체(2.43: a gift from Prof. Byoung S. Kwon in Ulsan University, Ulsan, Korea)는 CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 제거를 위해 사용되었다. C57BL/6 마우스는 2×105 MC-38 cells 접종 0, 7, 14일 후 정제된 항-마우스 CD4 또는 CD8 항체 또는 lgG 100㎍을 복강내 주사하였고, 항체 접종 2일 후 mPlk1RNA/DC를 파하주사 하였다. CD4 및 CD8에 특이적인 항체를 사용하여 FACS 분석을 하여 처리 동안 CD4+ 및 CD8+ 이 소멸( >95%)되었음을 증명하였다. 대조군으로 종양 항원이 없는 수지상세포를 정상 종양 성장을 위해 백신접종하였다.
Plk1를 발현하는 mRNA는 항원으로 이용되므로, CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 면역반응을 관찰하였다. CD4+ 및 CD8+ T 림프구는 mPlk1RNA/DCs 및 미탑재된 DCs로 백신접종된 마우스의 비장림프구로부터 분리한 후, mPlk1RNA/DC로 자극하였다. 도 7에 도시한 바와 같이, CD4+ 및 CD8+ T 림프구 모두 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 의해 IFN-γ-producing T cells의 높은 빈도를 나타남으로써, 생체외에서 효과적인 Plk1-특이 면역반응을 유도할 수 있음을 알 수 있다.
도 8에 도시한 바와 같이, CD8+ T 림프구가 소멸되었을 때 mPlk1RNA/DCs 백신접종에 의한 종양 성장 억제능에 큰 영향을 미친 반면, CD4+ T 림프구가 제거된 경우는 그러지 아니하였다. 이러한 결과로부터 CD8+ T 림프구가 생체내 항암 면역에 보다 주요 효과기세포(effector cells)임을 확인하였다.
실시예 9. 시험관내 Plk1 특이 사람 세포 독성 T 림프구의 유도
시험관 내 Plk1 특이 세포독성 T세포(CTLs)를 유도하고자, 실시예 2-3과 동일한 방법으로 huPlk-1 RNA 항원을 펄싱한 후, 성숙된 수지상 세포를 Plk1 항원 자극 세포로 사용하였으며, 더이상 수지상세포의 성장의 방지를 위하여 40 Gy로 방사능 조사하였다. 또한, 시험관 내 Plk-1 특이 세포 독성 T세포(CTLs) 유도시 사용되어질 반응세포를 획득하기 위해, 말초혈액단핵세포의 CD14 미포함 분획은 CD8+ 및 CD4+ T세포들의 생성을 위한 원료로 사용되었으며, 실시예 4에서와 같이 MACS system을 이용하여 CD8+ T 세포와 CD4+ T세포를 분리하였다. 시험관 내 T helper 1(Th1) 세포를 획득하기 위하여, CD4+ T 세포들을 편극화 조건하 에서 4일 동안 플레이트에 연결된 항-CD3 항체(OKT3, 2 ug/mL) 및 항-CD28 항체(2ug/mL)로 자극하였다. Th1 조건은 IL-12(5 ng/mL) 및 anti-IL-4 mAb(5 ug/mL)를 포함한다. 이로부터 4일 후, Th1 CD4+ T 세포들을 수확하였으며, 세포의 특성을 파악하기 위해 항-사람 CD40L 항체 및 항-사람 CXCR3 항체에 형광물질이 부착된 항체로 염색하여 Th1 CD4+ T 세포로의 편극화를 확인하였다. 정제된 CD8+: Th1 편극화 CD4의 비율은 2:1로 10% fetal bovine serum(Gibco-BRL), 2mM l-glutamine, 및 1% penicillin-streptomycin(Cambrex)가 첨가된 RPMI 1640 미디엄에서 24-웰 플레이트에서, 각각 2.0×106/웰 및 1.0×105/웰의 최종 농도로 Plk1 RNA 전이 성숙 수지상 세포와 함께 배양되었다. 배양 7일 째 세포들은 수확되어 재자극되었다. Plk1 RNA 전이 성숙 수지상세포는 1.0×105 cells/웰의 밀도로 플레이트에 놓여지고 수확된 T 세포들은 1.0×106 cells/웰의 밀도로 첨가되었다. 배양 8일 째부터 3일에 한번씩 20 U/mL IL-2(Endogen)를 부가하였다. 3번의 재자극 후, Plk1 특이적 면역반응을 측정하였다. 이를 위해, 사람 수지상세포에 huPlk1 RNA를 감작하거나 감작하지 않는 표적세포를 이용하였으며, Plk-1 특이적인 CTLs임을 증명하기 위한 관계 없는 항원으로 CEA RNA를 감작한 수지상세포를 표적세포로 사용하여 인간 T 림프구와 24시간 동안 배양 후 IFN-γ-ELISPOT 어세이를 실시하였다.
그 결과 도 9에 나타난 바와 같이, 6명의 건강한 자원자(h1~h6)를 실험대상으로 하여 4명의 자원자에서 CEARNA/DC 표적세포군에서는 대조군으로 사용한 DCs 표적세포군과 비슷한 정도의 IFN-γ의 빈도를 확인할 수 있었고, huPlk1RNA/DCs 표적세포군에서 IFN-γ-producing T cells의 높은 빈도를 나타냄을 확인하였다. 이는 Plk1 특이 CTLs가 시험관내에서 유도되었음을 보여준다.
또한, 세포들을 MHC class I blocking 항체(W6/32)로 30분 동안 미리 배양하였고, Plk1에 대한 면역반응이 CD8+ T 림프구에 특이적인 반응임을 증명하기 위해서 MHC class I blocking 항체(W6/32)를 이용하여 CD4+ T 림프구에 특이적인 반응을 관찰하였다. 도 10에 나타난 바와 같이, 4명의 건강한 자원자(h1~h4)를 실험대상으로 하여 확인한 결과, CD8+ T 림프구는 huPlk1RNA/DCs 가 CTL 반응을 유도하여 IFN-γ-producing T cells의 빈도 중 세명의 사람에서 70-90%, 한명의 사람에서 약 50%의 빈도를 나타냄으로써, 생체외에서 효과적인 Plk1-특이 면역반응을 유도할 수 있음을 보여준다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation
<120> Tumor antigen protein or gene from polo-like kinase 1
<130> p11-09029
<160> 4
<170> KopatentIn 1.71
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<223> Mus musculus polo-like kinase 1
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ggcaagatcg tgcctaagtc tttgctgctc aagccccacc agaaggagaa gatgtctatg 300
gagatctcaa ttcaccgcag cctagcacac caacacgtcg taggcttcca tgactttttt 360
gaggacagcg actttgtatt tgtagttttg gagctctgtc gcaggaggtc cctcctggag 420
ctgcacaaga ggaggaaggc actgaccgag cctgaggccc gctactacct gcgacagata 480
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ctccggatca agaaaaatga atacagtatt cccaagcaca tcaacccagt ggccgcctcc 840
ctcatccaga agatgcttca gacagacccc actgcccgcc ccaccattca cgagttgctc 900
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atcccaccaa ggttttcaat cgctcccagc agcctggacc ccagcagcag gaaacctctc 1020
aaagtcctca ataaaggtgt ggagaacccc ctgcctgacc gtccccggga gaaagaggaa 1080
ccggtggtcc gggagacaaa tgaggccatt gagtgccacc ttagtgactt gctacagcag 1140
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gaggatcctg cctgcatccc catcttctgg gtcagcaagt gggtggacta ttcggacaag 1260
tatggccttg ggtatcagct gtgtgacaac agtgtggggg tgctttttaa tgactcaaca 1320
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Claims (19)
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 1 또는 3에 기재된 아미노산 서열 중 어느 하나에서 선택된 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1)의 코딩 핵산이 도입된 항원-제시 세포.
- 제10항에 있어서,
항원-제시세포는 수지상 세포, 단핵세포, CD4 T 세포, B 세포 및 γδ T(gamma delta T) 세포 중 어느 하나인, 항원-제시 세포. - 제 11항에 있어서,
CD4 T 세포, B 세포, 및 γδ T 세포는 미경험(naive) 상태, 활성화 상태, 또는 증폭(expansion)된 상태인, 항원-제시 세포. - 제10항에 있어서,
핵산은 서열번호 2 또는 4에 기재된 염기서열 중 어느 하나인, 항원-제시 세포. - 제10항의 항원-제시 세포를 포함하는, 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1)을 과발현하는 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
- 삭제
- 제10항의 항원-제시 세포에 제시되는, MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원 및 서열번호 1 또는 3에 기재된 아미노산 서열 중 어느 하나에서 선택된 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1) 간의 복합체를 특이적으로 인식하는 세포독성 T 림프구.
- 제 16항에 있어서,
세포독성 T 림프구는 CD4 T 세포 또는 CD8 T 세포를 포함하는 림프구. - 제16항의 세포독성 T 림프구를 포함하는, 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1)을 과발현하는 종양의 예방 또는 치료용 조성물.
- 삭제
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