JP7398366B2 - 対称性ジメチルアルギニンの検出 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月19日に出願された米国特許仮出願第62/574,592号および2017年12月15に出願された米国特許仮出願第62/599,117号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
が挙げられ、捕捉試薬は、
であってもよい。
である。
(式中、nは、整数0、2、または3である)が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルギニン誘導体には、定義上の目的で、SDMA、ADMAおよびN-MMAのうちの1つまたは複数を含まないあるクラスのアルギニン誘導体を提供するために、SDMA、ADMA、および/またはN-MMAが含まれない。
である。
である。
である。
遊離SDMAは、ポリペプチド鎖の一部ではないSDMAおよびSDMA塩を指す。1つまたは複数のSDMAのアミノ酸残基はポリペプチドに存在していてもよい。
(式中、nは、整数0、1、2または3であり;R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、ただし、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはメチルである)を指す。メチル化アルギニン誘導体の例としては、MMA、SDMA、およびADMAがあるが、メチル化誘導体のある特定のサブセットは、定義上の目的で、これらの化合物のうちの1つまたは複数を含まない。
(式中、nは、整数0、1、2、または3である)を有する化合物がある。非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、L-アルギニン、N-メチルアルギニン(MMA)、アシル化ADMA、アシル化L-アルギニン、およびアシル化MMAは、更に誘導体化してもよい。1つの態様において、アルギニン誘導体は、誘導体が固体支持体に固相化された場合に、抗SDMA抗体または抗アシル-SDMA抗体に対する親和性を有する。アルギニン誘導体は、それ自体がSDMAまたはアシル-SDMAであってもよい。またはいくつかの実施形態において、SDMA、ADMA、N-MMAおよびこれらのアシル化形態のうちの1つまたは複数はアルギニン誘導体のグループから特に除外する。
が含まれる。
を有する。
(式中、xおよびyは、1から5の範囲の整数である)を有していてもよい。
(式中、R1は、チオール(または保護されたチオール)、ヒドロキシル(または保護されたヒドロキシル)、アミノ(または保護されたアミノ)基、またはカルボキシレート(カルボン酸を含む)もしくは保護されたカルボキシレート基であってもよい)を有する。
またはその塩を対象とする。式(1)の化合物は、適切な「チオール反応性部位」、すなわちチオール基と反応する部位を含むコンジュゲート標的と反応することができる利用可能なチオールを提供する。例えば、マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびアリール、ならびにアルファ-ハロアシルは、チオールと反応し、チオ-エーテルを形成することができる例示のチオール反応性部位である。同様に、ピリジルジスルフィドはチオールと反応し、混合ジスルフィドを形成することができる。
を有するマレイミド活性化タンパク質のコンジュゲートに関する。
MMA、ADMAまたはSDMAとG6PDHとのコンジュゲートを、MMA-SH、ADMA-SHまたはSDMA-SHを、スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)によって活性化したG6PDHとコンジュゲートすることによって調製した。SIA架橋剤は、アミン反応性N-ヒドロキシスクシミド(NHS)エステルおよびスルフヒドリル反応性ヨードアセチル基を含む。NHSエステルは、側鎖リシン(K)残基に存在する第1級アミノ基(-NH2)およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)のN末端と反応する。透析による精製後、ヨードアセチル基を、活性化MMA(MMA-SH)、ADMA(ADMA-SH)またはSDMA(SDMA-SH)のスルフヒドリル基と反応させ、安定なチオエーテル連結したG6PDH-MMAまたはG6PDH-SDMAコンジュゲートを得る。コンジュゲート手順の更なる詳細を以下に示す。
G6PDH-MMAコンジュゲートは以下の構造
を有する。
G6PDH-ADMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
G6PDH-SDMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
KLH-MMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
KLH-SDMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
BSA-MMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
BSA-SDMAコンジュゲートは、以下の構造
を有する。
以下の手順を使用し、受動コーティングG6PDH-MMAコンジュゲートを有するラテックス粒子を調製した。同様の手順を使用し、受動コーティングG6PDH-ADMAコンジュゲートを有するラテックス粒子を調製した。同様の手順を使用し、G6PDHおよび他のアルギニン誘導体のコンジュゲートで粒子を受動被覆することができる。更に、同様の手順を使用し、他のタンパク質を含むコンジュゲートで粒子を被覆することができる。
化学的修飾MMA-アミノ粒子の調製を、以下の概略図
および以下の手順で示す。この手順は、他のアルギニン誘導体を用いて一般的に使用することができる。
アミン修飾ポリスチレン粒子(5%w/v;粒子サイズ0.55μm)の懸濁液10mlを、50mlのFalconチューブに添加し、7000rpmで25分間遠心分離し、次いで上澄みを廃棄した。粒子ペレットを、リン酸緩衝液(50mM、pH7.4)20mlで2回洗浄し、次いでpH7.4のリン酸緩衝液20ml中で再懸濁した。SM(PEG)12(Thermo Fischer Pierce)100mgをDMSO1ml中に溶解し、最終濃度を100mg/mlとした。シェイカー中で、SM(PEG)12溶液を、アミン粒子懸濁液へ一滴ずつ添加し、次いで25℃で4時間回転させた。粒子混合物を、7000rpm、20分間の遠心分離によって4回洗浄し、1分間の超音波処置および20分のインキュベートによってリン酸緩衝液(40ml)中に再懸濁した。4回洗浄後、粒子を、5mM EDTAを含むリン酸緩衝液20ml中で再懸濁した。
MMA-SH-2TFA25mgを、5m MEDTA溶液4.2ml中に溶解し、12.5mM MMA-SH原液を調製した。MMA-SH原液(12.5mM)を1.25mMに希釈し、中間MMA-SH溶液を調製し、次いで0.05mMに再び希釈し、MMA-SH作業溶液を調製した。上記SM(PEG)12-活性化粒子溶液(10ml)を振とうし、MMA-SH作業溶液(0.05mM)の対応する容積を粒子溶液に滴加した。粒子を、超音波処置によって十分に混合し、次いで25℃で15時間回転させた。5mMシステアミンを添加し、粒子とともに更に1時間インキュベートした。次いで粒子を6000rpmで15分間遠心分離し、超音波処置によってリン酸緩衝液12mlで5回洗浄し、再懸濁した。次いで粒子をリン酸緩衝液10ml中に再懸濁した。粒子の濃度を測定するために、懸濁液を脱イオン水中で200倍に希釈し、650nmにおけるODを読み取った。
500mlスケールに関しては、以下の材料を混合し、液体の最終pHを7.4に調整した。
1Mリン酸緩衝液 50ml
スクロース 50グラム
TWEEN(商標)20界面活性剤 20μl
脱イオン水 450ml
4ステップ反応スキームを使用し、抗体のスルホ活性化および酵素ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)のTraut試薬またはSPDP試薬活性化を介して、抗SDMA抗体およびHRPコンジュゲートを調製した。ステップ1では、マレイミドを使用し、抗体溶液中の任意の遊離チオール断片をキャップし、SMCC活性化プロセス中の抗体の架橋を回避した。ステップ2では、SMCC架橋剤を抗体と反応させ、マレイミド活性化抗体(SMCC-Mab)を生成した。ステップ3では、過剰な未反応の架橋剤を透析によって除去後、SMCC活性化抗体を、Traut試薬を用いてまたはSPDPによりHRPを活性化することによって調製した、スルフヒドリル活性化HRPと反応させた。SMCC活性化抗体をスルフヒドリル基によってHRP酵素と反応させた。Mab-HRP合成の化学的経路を以下の概略図(Traut試薬を用いてまたはSPDPによりHRPを活性化することで示されるステップ3および4)に示す。
PBS中の5.6mg/mL抗SDMA Mab(米国特許第8,481,690号と同様に調製した)(合計22.4mg)4mlに、DMSO中の0.5Mマレイミド15μlを添加し、次いで室温で45分間回転させた。キャップした抗体溶液を、PBS(4L)に対して4℃で3回透析した。PBSで抗体を10倍希釈することによって、抗体濃度を決定し、OD280nm(OD280=1.37は1mg/mlに等しい)を5.2mg/mlとして読み取った。
次いでスルホ-SMCC(秤量不要品、バイアルを室温と平衡化してから開封し、結露を回避する、2mgをDMSO100μlに添加して10.0mg/ml溶液を作製した)50μlをPBS中の5.2mg/mlマレイミドキャップMab 3.3mlに添加し、これを徐々に混合し、室温で1時間回転させた(徐々に低速にしながら)。SMCC活性化抗体を、PBS(4L)に対して4℃で3回透析した。抗体をPBSで10倍希釈することによって、SMCC活性化抗体(SMCC-Ab)の濃度を決定し、次いで280nmにおけるODを4.9mg/mlとして読み取った。
HRP40mgを、5mM EDTAを含むPBS3ml中に溶解し、HRPの最終濃度を13.3mg/mlとした。水(10mg/ml)中のTraut試薬(20eq)0.275mlを上記HRP溶液へ添加し、次いで25℃で1時間回転させた。次いで溶液をPD-10カラムで脱塩し、5mM EDTAを含むPBS緩衝液で洗浄した。茶色の分画を収集し、405nmにおけるODを測定し、HRP濃度を7.8mg/mlと決定した。
PBS中のSMCC-Mab(2.23mg/ml)0.7mlをEDTA溶液(0.5M、pH8.0)へ添加し、最終EDTA濃度を5mMにした。上記で精製したTraut-HRP(12Eq、7.8mg/ml)0.64mlを添加し、次いで混合物を4℃で24時間回転させた。システイン(0.5M)を混合物へ添加し、0.5mMの最終濃度で反応をクエンチし、混合物を室温で2時間静置した。次いで調製したコンジュゲート溶液を0.2μmスピンフィルターでろ過した。コンジュゲートを4℃で貯蔵し、SDS-PAGEおよびSECを使用し、溶液に存在するコンジュゲートを特徴分析した。
HRP250mgを、PBS12.5ml中に溶解し、20mg/ml溶液を作製した。PEG4-SPDP(ペグ化長鎖SPDP架橋剤;SPDPはスクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート)(Thermo Fisher Scientific)100mgを室温に冷却し、次いでDMSO1ml中に溶解し、100mg/ml PEG4-SPDP溶液を作製した。次いでSPDP溶液0.7mlをHRP溶液12.5mlに添加し、室温で1時間回転させた。SPDP-HRPコンジュゲートをPBS(4L)に対して4℃で3回透析した。SPDP-HRP溶液を20倍に希釈し、405nmにおけるODを読み取ることによってHRP濃度を15.2mg/mlと決定した。
TCEP樹脂スラリー6mlを遠心分離し(3000rpm、2分間)、上澄みを廃棄した。次いで樹脂ペレットを5mM EDTAを含むPBS緩衝液6mlで2回洗浄した。次いで0.5M EDTA溶液40μlをSPDP-HRP溶液(15.2mg/ml)4mlに添加し、十分に混合し、次いでTCEP樹脂に添加した。次いでこの溶液を十分に混合し、室温で2時間回転させた。樹脂をろ過除去後、20倍に希釈し、405nmにおけるODを読み取ることによって、HRPの濃度を決定し、濃度は10.5mg/mlであった。
PBS(4.9mg/ml)中のSMCC-mAb2.2mlをEDTAへ添加し、5mM混合物を調製した。この混合物に、脱キャップしたSPDP-HRP(10.5mg/ml、HRP/Ab8Eq)2.2mlを添加し、十分に混合し、次いで4℃で15時間回転させた。SMCC反応をクエンチするために、水中の0.5Mシステイン4.4μlを0.5mMで添加し、4℃で2時間インキュベートした。遊離チオールをブロックするために、DMSO中の0.5Mシステイン4.4μlを1mMで添加し、次いで4℃で1時間インキュベートした。次いで調製したコンジュゲート溶液を、0.2μmスピンフィルターでろ過し、-80℃で貯蔵した。SDS-PAGEおよびSECを使用し、コンジュゲートを分析した。
抗SDMAバルクコンジュゲート溶液を、実施例11で記載するコンジュゲート希釈剤中で調製した。抗SDMA抗体コンジュゲートを、コンジュゲート希釈剤を使用して50μg/mLに予め希釈した。作業溶液を調製するために、バルクコンジュゲート溶液(50μg/ml)をコンジュゲート希釈剤へ添加し、最終濃度を0.3または0.8μg/mlとした。次いで溶液を25℃で30分間回転させることによって、作業溶液を十分に混合した。次いで作業溶液をアルミホイルで覆い、使用するまで4℃で貯蔵した。
以下の材料をSTABLZYME SELECT(商標)安定化剤150mLに列挙する順序で添加した。次いで混合物を25℃で2時間回転することによって混合し、pHを7.0に調整した。
ANS 180mg
サリチル酸 2.625g
スクロース 17.5g
ヘパリン 16.5mg
不活性化HRP 50mg
青色色素 0.5mL
貯蔵したG6PDH-MMAまたはG6PDH-ADMA受動被覆ラテックス粒子は、スポッティング希釈剤(実施例8)中で0.1%の最終粒子濃度で混合した。希釈した粒子溶液35μLを、Fusion5単層マトリックス膜(GE Healthcare Sciences)を有する予め組み立てた各スライド上に添加した(米国特許出願公開第2014/0315216号を参照のこと)。次いでスライドを、乾燥トンネル中、49℃、流速745で30分間乾燥した。乾燥したスライドを、乾燥剤を含むアルミホイルバッグに入れ、スライドを含むバッグを密閉し、4℃で貯蔵した。
CATALYST DX(商標)アッセイを、以下の一般手順および製造業者(IDEXX Laboratories,Inc.)の取扱説明書に従って行った。試料および抗SDMA-HRPコンジュゲートを、室温で2分間インキュベートした。混合物の2つのアリコート11μLを、実施例12で記載したように調製したCATALYST DX(商標)固相に適用した。固相を洗浄緩衝液9μLで3回洗浄した。TMB基質の2つのアリコート11.5μLを添加した。次いでスライドのODを、645nMにおいて0.5秒間隔で2分間読み取った。
触媒アナライザーベースのSDMAアッセイを開発するために、実施例1および12で記載したタンパク質ベースのMMA、ADMAおよびSDMAコンジュゲートで受動被覆された固相化粒子を有する固相を含む異なるバージョンの固相を開発した。実施例7で記載したMMAおよびSDMAを用いて化学修飾された固相化粒子も研究した。
イヌ試料とネコ試料の両方に関して、CATALYST DX(商標)SDMA試験性能をLC-MSおよびEMIT(商標)アッセイと比較した(米国特許出願公開第2016/245801号を参照のこと)。
CATALYST DX(商標)SDMAアッセイを、共有結合アミン-MMA粒子または受動被覆G6PDH-MMA粒子のいずれかを用いて、同一の血清および血漿試料で行った。実験は2回繰り返して行った。試料バイアスを次の通りに計算し:(血清SDMA(μg/dL)-血漿SDMA(μg/dL)/((血清SDMA(μg/dL)+血漿SDMA(μg/dL))/2)、これは血清値と血漿値との間の差を血清および血漿値の平均で割った値を反映する。
CATALYST DX(商標)SDMAアッセイを、G6PDH-MMA粒子(図8)またはオボアルブミン-MMA粒子(図9)のいずれかを用いて、20対のイヌ血清および血漿試料に関して行った。図8および9におけるグラフのY軸は、真のSDMA濃度と測定されたSDMA濃度との間の差をμg/dLで図示する。この差を「バイアス」と称する。実験は2回繰り返して行った。G6PDHコーティングとオボアルブミンコーティングの両方が、血清または血漿で測定されたSDMA値間に最小のバイアスをもたらした。更に、血清試料における真のSDMA値と測定されたSDMA値との間に最小バイアスが、かつ血漿試料における真のSDMA値と測定されたSDMA値との間に最小バイアスが存在した。
粒子上のタンパク質-MMA受動コーティングの安定性を評価した。
受動被覆粒子(G6PDH-MMA;G6PDH-MMAとその基質G6PおよびNAD;またはオボアルブミン-MMAで被覆)を、pH6.4の50mMリン酸ナトリウムおよび2.5%スクロース中、5時間から8日までのさまざまな期間、4℃でインキュベートした。5時間インキュベートした粒子のアリコートを超音波処置した。更に、新しい被覆粒子を、1回の凍結-解凍サイクルを-20℃で行った被覆粒子と比較した。インキュベート後、粒子をSDMAアッセイにおいて使用し、結果を図10に示す。これらのプレインキュベートは、オボアルブミン-MMA被覆粒子を使用した場合、G6PDH-MMA被覆粒子と比較してSDMA値に大きな影響を与えた。これらの結果は、G6PDH-MMA被覆粒子は、水溶液中でインキュベートした場合、オボアルブミン-MMA被覆粒子よりも安定であったことを示す。
高濃度の塩に対する受動コーティングの耐性を評価するために、1M NaClを4℃で一晩前処置したG6PDH-MMA受動被覆粒子と未処置のG6PDH-MMA受動被覆粒子とを用いてSDMAアッセイを行った。アッセイは、SDMA標準を用いて、0、6.25、12.5、25、50および100μg/dL SDMAで行った。
G6PDH-MMA受動被覆粒子を、0.1%界面活性剤TWEEN(商標)20(ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート)を含むかまたは含まない緩衝液中、4℃で一晩(12時間を超えて)インキュベートした。一晩インキュベート後、粒子をCATALYST DX(商標)SDMAアッセイにおいて使用した。SDMAキャリブレーターを、SDMAと混合したイヌ血清で調製し、最終濃度を0、20、40、60、80または100μg/dLとした。得られた検量線を図12に示す。データは、アッセイにおいて界面活性剤とプレインキュベートすると、G6PDH-MMA受動被覆粒子の性能に影響を与えなかったことを示す。
図13は、スライド膜上に直接被覆されたタンパク質KLH-MMAコンジュゲート(実施例2)を使用したSDMA検量プロットを示す。KLH-MMAコンジュゲート(14.3μg/ml、リン酸緩衝液中、2%スクロースおよび0.05%Tween20を含む)のアリコート35μlを、Fusion5単層マトリックス膜(GE Healthcare Sciences)を有する予め組み立てたスライド上に置いた(米国特許出願公開第2014/0315216号を参照のこと)。次いでスライドを、乾燥トンネル中、49℃、流速745で30分間乾燥した。SDMAキャリブレーターをストリッピングしていないイヌ血清中で調製した。0.6μg/mlでキャリブレーターを、抗SDMA-HRPコンジュゲートとともに、室温で2分間インキュベートした。2つの混合物のアリコート11μLをスライドに適用した。固相を洗浄緩衝液9μLで3回洗浄した。2つのTMB基質のアリコート11.5μLを添加した。次いでスライドのODを、645nMにおいて0.5秒間隔で2分間読み取った。プロット上の各点は、3回繰り返した実験の結果の平均を表す。
Claims (28)
- 試料中の対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を決定する方法であって、
(a)試料と、標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含む標識コンジュゲートとを含む混合物を形成することと;
(b)混合物を、固体マトリックスであって、それに非拡散的に結合している捕捉試薬を含む固体マトリックスを含むデバイスと接触させることであって、捕捉試薬が、粒子に結合しているタンパク質に結合したアルギニン誘導体を含み、アルギニン誘導体が、非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、L-アルギニン、N-メチルアルギニン(MMA)、アシル化SDMA、アシル化ADMA、アシル化L-アルギニン、およびアシル化MMAからなる群から選択されること、ここで、抗SDMA抗体がSDMAに対する親和性よりも低いアルギニン誘導体に対する親和性を有する、と;
(c)固体マトリックスを洗浄し、固体マトリックスに未結合のコンジュゲートを除去することと;
(d)固体マトリックスと結合した標識の量を測定し、試料中のSDMAの存在または量を決定することと
を含む方法。 - 抗SDMA抗体がSDMAに対する親和性よりも25%より低いアルギニン誘導体に対する親和性を有する、請求項1に記載の方法。
- 試料と標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含む標識コンジュゲートとを含む混合物を接触させることによって試料中の対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を決定するための固体マトリックスであって、それに非拡散的に結合している捕捉試薬を含む固体マトリックスを含むデバイスであって、捕捉試薬が、粒子に結合しているタンパク質に結合したアルギニン誘導体を含み、ここでアルギニン誘導体は非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、L-アルギニン、N-メチルアルギニン(MMA)、アシル化SDMA、アシル化ADMA、アシル化L-アルギニン、およびアシル化MMAからなる群から選択され、ここで、抗SDMA抗体がSDMAに対する親和性よりも低いアルギニン誘導体に対する親和性を有する、デバイス。
- タンパク質が粒子に共有結合している、請求項3に記載のデバイス。
- タンパク質が粒子に非共有結合している、請求項3に記載のデバイス。
- タンパク質が、ウシ血清アルブミン(BSA)、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)のうちの少なくとも1つである、請求項3に記載のデバイス。
- 固体マトリックスが多孔質マトリックスである、請求項3に記載のデバイス。
- 固体マトリックスが、カートリッジまたはハウジングに配置されている、請求項3に記載のデバイス。
- 粒子に結合しているタンパク質に結合しているN-メチルアルギニン(MMA)またはアシル化MMAを含む、補足試薬を含むデバイスを用いて、試料と標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含む標識コンジュゲートとを含む混合物を接触させることによって試料中の対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を決定するための捕捉試薬。
- タンパク質が、粒子に共有結合している、請求項9に記載の捕捉試薬。
- タンパク質が粒子に非共有結合している、請求項9に記載の捕捉試薬。
- タンパク質が、ウシ血清アルブミン(BSA)、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)のうちの少なくとも1つである、請求項9~11のいずれか一項に記載の捕捉試薬。
- 試料中のSDMAを決定するためのキットであって、請求項3~8のいずれか一項に記載のデバイスと標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含むコンジュゲートとを含み、捕捉試薬に対する抗SDMA抗体の親和性が、SDMAに対する抗体の親和性の25%未満である、キット。
- 試料中のSDMAを決定するためのキットであって、請求項9~12のいずれか一項に記載の捕捉試薬を含む固体マトリックスと標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含むコンジュゲートとを含み、捕捉試薬に対する抗SDMA抗体の親和性が、SDMAに対する抗体の親和性の約25%未満である、キット。
- N-メチルアルギニン(MMA)、アシル化MMA、非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)およびアシル化ADMAからなる群から選択されるアルギニン誘導体を含む、試料と標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含む標識コンジュゲートとを含む混合物を接触させることによって試料中の対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を決定するための固相であって、アルギニン誘導体がG6PDHに共有結合しており、G6PDHが粒子に非共有結合している、固相。
- 多孔質マトリックスを更に含む、請求項15に記載の固相。
- 多孔質マトリックスがハウジングに取り付けられている、請求項16に記載の固相。
- アルギニン誘導体に結合した抗SDMA抗体を更に含み、抗体のアルギニン誘導体に対する親和性がSDMAに対するものよりも低い、請求項17に記載の固相。
- アルギニン誘導体に対する抗SDMA抗体の親和性が、SDMAに対する抗体の親和性の約25%未満である、請求項18に記載の固相。
- 抗SDMA抗体が標識されている、請求項15に記載の固相。
- 固体マトリックスに固相化されたN-メチルアルギニン(MMA)、アシル化MMA、非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、またはアシル化ADMAからなる群から選択されるメチル化アルギニン誘導体を含む、試料と標識にコンジュゲートされた抗SDMA抗体を含む標識コンジュゲートとを含む混合物を固体マトリックスと接触させることによって試料中の対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を決定するための組成物であって、メチル化アルギニン誘導体が粒子に非共有結合しているタンパク質に共有結合しており、それは固体マトリックスに非拡散的に結合している、メチル化アルギニン誘導体が抗SDMA抗体と複合体を形成しており、ここで、抗体のアルギニン誘導体に対する親和性が溶液中のSDMAに対するものよりも低い、組成物。
- アルギニン誘導体に対する抗SDMA抗体の親和性が、溶液中のSDMAに対する抗体の親和性の約25%未満である、請求項21に記載の組成物。
- 抗SDMA抗体が標識されている、請求項21に記載の組成物。
- タンパク質が、ウシ血清アルブミン(BSA)、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- タンパク質がウシ血清アルブミン(BSA)、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)のうちの少なくとも1つである、請求項1または2に記載の方法。
- 固体マトリックスが多孔質マトリックスである、請求項1または2に記載の方法。
- 固体マトリックスがカートリッジまたはハウジングに配置されている、請求項1または2に記載の方法。
- アルギニン誘導体が粒子に結合したN-メチルアルギニン(MMA)、アシル化MMAである、請求項1または2に記載の方法。
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