JP7285256B2 - 発酵ブロスからシアル酸を精製するための方法 - Google Patents
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Description
シアル酸を含む発酵ブロスからバイオマスを除去する工程であり、清澄化溶液が提供される工程と、
カチオン性イオン交換材料によるカチオン性イオン交換処理であり、シアル酸がカチオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、カチオン性イオン交換処理;および
アニオン性イオン交換体によるアニオン性イオン交換処理であって、シアル酸がアニオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、アニオン性イオン交換処理に清澄化溶液を供することによって、精製溶液を提供する工程と;
電気透析によって精製溶液から塩を除去する工程と
を含む。
本発明によれば、「純度」という用語は、化学的純度を指し、特定の単一シアル酸等の物質が異物で希釈されていない、または異物と混合されていない程度を指定するものである。したがって、化学的純度は、単一物質と副生成物/不純物との間の関係の指標である。化学的純度は、パーセンテージ(%)として表現され、以下の式を用いて計算される。
「通過液」という用語は、イオン交換材料(すなわちカチオンおよび/またはアニオン交換材料)を通過した直後の、精製されるシアル酸を含む溶液を指し、すなわち、固相イオン交換材料に接触した後の、シアル酸を含む移動相である。換言すれば、通過液中に存在するシアル酸は、固定相に吸着されない、または固定相により吸収されない。
バイオマスは、遠心分離および/または濾過によって発酵ブロスから除去され得る。
培養ブロスからバイオマスを除去するための好適な遠心分離法では、バイオマスはペレットとして得られ、上清は、さらなる処理に供される清澄化プロセスストリームとして得られる。培養ブロスからバイオマスを除去するための好適な濾過法では、濾液が清澄化プロセスストリームとなる。バイオマスを除去するための好ましい濾過法は、精密濾過および/または限外濾過である。限外濾過では、精密濾過の場合よりもさらに小さい粒子が除去され得る。任意選択で、限外濾過は、クロスフロー限外濾過である。
1)遠心分離による採取。不溶性部分が、1工程で培養ブロスから除去される。利点:不溶性部分の迅速な除去;
2)精密濾過による採取。ある特定のサイズを超える不溶性部分および巨大分子が、1工程で培養ブロスから除去される。精密濾過では、らせん状巻回膜または中空繊維クロスフローフィルタが使用され得る。500kDa以上の範囲内、より好ましくは150KDa以上の範囲内の分子量カットオフを有する精密濾過膜が使用され得る。利点:ある特定のサイズを超える不溶性部分および巨大分子の迅速な除去;
3)限外濾過による採取。ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子が、1工程で培養ブロスから除去される。限外濾過では、らせん状巻回膜または中空繊維クロスフローフィルタが使用され得る。100kDa以下の範囲内、より好ましくは10KDa以下の範囲内の分子量カットオフを有する限外濾過膜が使用され得る。利点:ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子の迅速な除去;
4)精密濾過と組み合わせた遠心分離による採取:ある特定のサイズを超える不溶性部分および巨大分子が、2工程で培養ブロスから除去される。精密濾過では、らせん状巻回膜または中空繊維クロスフローフィルタが使用され得る。500kDa以上の範囲内、より好ましくは150KDa以上の範囲内の分子量カットオフを有する精密濾過膜が使用され得る。利点:精密濾過に使用される膜またはフィルタを詰まらせることのない、ある特定のサイズを超える不溶性部分および巨大分子の迅速な除去;
5)限外濾過と組み合わせた遠心分離による採取:ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子が、2工程で培養ブロスから除去される。限外濾過では、らせん状巻回膜または中空繊維クロスフローフィルタが使用され得る。100kDa以下の範囲内、より好ましくは10KDa以下の範囲内の分子量カットオフを有する限外濾過膜が使用され得る。利点:限外濾過に使用される膜またはフィルタを詰まらせることのない、ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子の迅速な除去;
6)限外濾過工程と組み合わせた精密濾過による採取:ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子が、2工程で培養ブロスから除去される。精密濾過および/または限外濾過では、らせん状巻回膜または中空繊維クロスフローフィルタが使用され得る。500kDa以上の範囲内、より好ましくは150KDa以上の範囲内の分子量カットオフを有する精密濾過膜が使用され得る。100kDa以下の範囲内、より好ましくは10KDa以下の範囲内の分子量カットオフを有する限外濾過膜が使用され得る。利点:限外濾過に使用される膜またはフィルタを詰まらせるリスクが少ない、ある特定のサイズを超える不溶性部分、巨大分子および小分子の最も迅速な除去。
本発明の方法は、クロマトグラフィー分離を含まないことを特徴とし得る。利点は、溶出溶液を調製するためおよびそれを使用して固相からシアル酸を溶出するための時間および経費が省かれることから、この方法がより迅速に、かつより安価に実行され得ることである。
さらに、本発明の方法は、発酵ブロス、清澄化溶液および/または精製溶液を45℃超の温度に加熱する工程を含まないことを特徴とし得る。利点は、そのような熱処理工程を採用する先行技術の方法と比較して、各溶液を加熱するためのエネルギーが削減され、それによって方法がより経済的で、かつより環境に優しくなることである。
不純物のなかでも、カチオンは、本発明の方法のカチオン性イオン交換処理工程によって、すなわち少なくとも1回のカチオン交換処理を清澄化プロセスストリームに適用することによって、清澄化プロセスストリームから除去され得る。具体的には、カチオンは、清澄化プロセスストリームがカチオン性イオン交換処理工程に適用される前にカチオン交換体(固定相)の材料に結合している他のカチオンに、交換される。重要なことに、カチオン性イオン交換処理が、清澄化プロセスストリームからアンモニアおよび汚染タンパク質の一部を除去することが判明した。
本発明の方法のカチオン性イオン交換処理では、強カチオン性イオン交換体が使用され得る。正電荷を有する化合物を除去するのに好適なカチオン交換樹脂は、強酸性カチオン交換樹脂、例えば、固体骨格(例えばポリスチレン骨格)に結合したカルボキシレート基(弱カチオン交換体)またはスルホン酸基(強カチオン交換体)を含む樹脂である。好適な樹脂は、(これらに限定されないが)Lewatit(登録商標)S2568(H+)(Lanxess AG、ケルン、DE)、Dowex(登録商標)50WX2(Merck KGaA、ダルムシュタット、DE);Amberlite(登録商標)IR-116(オルガノ株式会社)およびDiaion(商標)SK-102(三菱ケミカル株式会社)を含む。
不特定のカチオンは、好ましくは、特定のカチオンH+またはNa+により置き換えられる。不特定のカチオンがH+により置き換えられる場合、通過液のpHは、好ましくは、さらなる処理工程(例えばアニオン性イオン交換処理)を行う前に、最も好ましくは通過液にNaOHを添加することにより6~8のpHに調整される。
好ましくは、アニオン交換処理工程は、カチオン交換処理工程の後に行われる。しかしながら、原則的に、アニオン交換処理工程は、カチオン交換処理工程の前に、すなわちプロセスストリームがカチオン性イオン交換体で処理された後に行うことができる。
好適な強塩基性アニオン交換樹脂は、固体骨格(例えばポリスチレン骨格)に結合したトリメチルアンモニウム基またはヒドロキシエチル基を含む樹脂である。好適な樹脂は、(これらに限定されないが)Lewatit(登録商標)S6368A、Lewatit(登録商標)S4268、Lewatit(登録商標)S5528、Lewatit(登録商標)S6368A(Lanxess AG、ケルン、DE)、Dowex(登録商標)AG 1x2(メッシュ200~400)、Dowex(登録商標)1x8(メッシュ100~200)、Purolite(登録商標)Chromalite CGA100x4(Purolite GmbH、ラーティンゲン、DE)、Amberlite(登録商標)FPA51(Dow Chemicals、MI、USA)を含む。好ましくは、アニオン交換樹脂は、塩化物形態で存在する。好適な弱アニオン交換樹脂は、固体骨格(例えばポリスチレン骨格)に結合したアミノ酸を含む樹脂である。
好ましい実施形態において、目的とするシアル酸(例えばN-アセチルノイラミン酸)を含むイオン交換処理後の溶液(通過液)は、好ましくはナノ濾過、逆浸透および/または真空蒸発(例えば、流下膜式蒸発器、回転蒸発器もしくはプレート蒸発器の使用による)によって濃縮される。逆浸透および/またはナノ濾過が好ましい方法である(例えば、20Å以上のサイズ排除限界を有するナノ濾過膜によるナノ濾過)。ナノ濾過が特に好ましい。逆浸透に勝るナノ濾過の利点は、ナノ濾過がより迅速な濃縮を達成し、また塩イオンの部分的除去を達成することである。真空蒸発に勝るナノ濾過の利点は、シアル酸とのカラメル化反応が生じないこと、すなわち濃縮中に有色カラメル体(caramel bodies)が生成されないことである。
プロセス中、清澄化溶液および/または精製溶液は、100g/L以上、好ましくは200g/L以上、より好ましくは300g/L以上のシアル酸濃度まで濃縮され得る。
さらに、清澄化溶液および/または精製溶液は、5バール超50バール未満の間の圧力、好ましくは10バール超40バール未満の間の圧力、より好ましくは15バール超30バール未満の間の圧力で濃縮され得る。
i)濃縮は、100g/L以上、好ましくは200g/L以上、より好ましくは300g/L以上のシアル酸濃度まで行われる;
ii)濃縮がナノ濾過により行われる場合、濃縮は、80℃未満、好ましくは50℃以下、より好ましくは4℃~45℃、最も好ましくは4℃~40℃の温度で行われる;
iii)濃縮が逆浸透および/または真空蒸発により行われる場合、濃縮は、50℃未満、好ましくは20℃~45℃、最も好ましくは30℃~45℃、より好ましくは35℃~45℃の温度で行われる;ならびに
iv)濃縮は、5バール超50バール未満の間の圧力、好ましくは10バール超40バール未満の間の圧力、より好ましくは15バール超30バール未満の間の圧力で行われる。
シアル酸を精製するための方法は、塩が溶液から除去される、好ましくは清澄化溶液および/または精製溶液から除去される工程を含む。塩の除去は、脱塩される溶液をナノ濾過および/または電気透析に供することにより達成され得る。
i)精製溶液中の塩の量は、10%(w/w)未満、好ましくは5%(w/w)未満、より好ましくは1%(w/w)未満となり得る;および/または
ii)導電率は、0.2~10.0mS/cm2の間、好ましくは0.4~5.0mS/cm2の間、より好ましくは0.5~1.0mS/cm2の間となり得る。
清澄化溶液および/または精製溶液は、好ましくは活性チャコールでの処理、ならびに/または直列に結合されたカチオン性イオン交換体およびアニオン性イオン交換体での処理による変色の工程に供されてもよい。
i)清澄化溶液の透析濾過および/もしくは濃縮の工程の前もしくは後;ならびに/または
ii)清澄化溶液の電気透析および/もしくは透析濾過の工程の前もしくは後に行われてもよい。
カチオン性イオン交換体およびアニオン性イオン交換体(直列に(in series)結合されている)での処理と比較した、活性チャコールでの処理による色彩付与物質の除去の利点は、電荷を有する色彩付与物質および電荷を有さない(中性の)色彩付与物質の両方が除去され得、また電荷を有さない(中性の)オリゴ糖が除去され得ることである。
好適なカチオン交換樹脂は、(これらに限定されないが)Lewatit(登録商標)S2568(H+)(Lanxess AG、ケルン、DE)、Dowex(登録商標)50WX2(Merck KGaA、ダルムシュタット、DE);Amberlite(登録商標)IR-116(オルガノ株式会社)およびDiaion(商標)SK-102(三菱ケミカル株式会社)等の強酸性カチオン交換樹脂である。
好適なアニオン交換樹脂は、(これらに限定されないが)Lewatit(登録商標)S6368A、Lewatit(登録商標)S4268、Lewatit(登録商標)S5528、Lewatit(登録商標)S6368A(Lanxess AG、ケルン、DE)、Dowex(登録商標)AG 1x2(メッシュ200~400)、Dowex(登録商標)1x8(メッシュ100~200)、Purolite(登録商標)Chromalite CGA100x4(Purolite GmbH、ラーティンゲン、DE)、Amberlite(登録商標)FPA51(Dow Chemicals、MI、USA)等の強塩基性(I型)アニオン交換樹脂である。好ましくは、アニオン交換樹脂は、塩化物形態で存在する。
本発明の好ましい実施形態において、精製溶液は、好ましくは10kDa以下のフィルタモジュールを通した精製溶液の濾過により、無菌濾過されおよび/またはエンドトキシン除去に供される。一例として、シアル酸を含有する精製溶液は、3kDaフィルタを通した、または6kDaフィルタを通した精製溶液の濾過により、無菌濾過されおよび/またはエンドトキシン除去工程に供される。エンドトキシンの除去は、シアル酸が人による消費に意図される場合に必要である。
遊離酸形態のシアル酸またはナトリウム塩形態のシアル酸を異なる塩形態に変換するために、任意のアルカリ金属(Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa2+、Mg2+)、アンモニウムイオンまたは炭酸イオンと共にカチオン性イオン交換体が使用され、対応する塩が形成され得る。塩形態(特にナトリウム形態)のシアル酸は、遊離酸形態よりも大幅に安定であり、なぜなら、これは、遊離酸形態とは異なり、水性媒体中で変色反応が生じないことが判明したためである。
シアル酸のナトリウム塩は、別のカチオン交換工程により遊離シアル酸(プロトン化形態)に変換され得る。この工程中、シアル酸に会合したまたは清澄化プロセスストリーム中のナトリウムイオン(Na+)は、プロトン(H+)により置き換えられる。この交換によって、プロセスストリームのpHはより酸性となる。
好ましい実施形態において、精製溶液は噴霧乾燥される。噴霧乾燥に供される精製溶液は、好ましくは、ナトリウム形態のシアル酸を含む。
精製溶液は、好ましくは精製溶液に酢酸を添加することにより結晶化に供されてもよい。この実施形態によれば、シアル酸は、好ましくは二水和物結晶形態で提供される。
i)200ミリバール未満の圧力、より好ましくは100ミリバール未満の圧力、特に50ミリバール未満の圧力;
ii)15℃~60℃の間、好ましくは20℃~45℃の間、より好ましくは25℃~40℃の間、特に30℃~35℃の間の生成物温度;および
iii)炭水化物濃度が60%超、好ましくは70%未満に達するまで、または粘凋性結晶化パルプ(viscous crystallization pulp)が生成するまでのインキュベーション時間。
得られた水溶液に、20℃~50℃の間、好ましくは25℃の温度で酢酸が添加される。酢酸は、0.5~2時間、好ましくは1~1.5時間の期間にわたり、1工程で完全に、またはいくつかに分けて、水溶液に添加される。好ましくは、水溶液は、酢酸が添加される一方で結晶化が生じている間、および好ましくはその時点の後、に同じ温度で継続的に撹拌される。
シアル酸を含む精製溶液はまた、凍結乾燥されてもよい。この凍結乾燥において、シアル酸を含む精製溶液は凍結され、次いで、凍結した水が固相から気相に直接昇華するように減圧される。この方法は通常、吸湿性のシアル酸粉末を生成する。
本発明によれば、
a)少なくとも98wt.%のシアル酸;
b)最大1wt.%の有機溶媒;および
c)シアル酸の塩形態とは異なる最大1wt.%の塩
を含む組成物が提供される。
a)98.50~100.00wt.%のシアル酸、好ましくは99.00~100.00wt.%のシアル酸、より好ましくは99.50~100.00wt.%のシアル酸、任意選択で99.70~99.90wt.%のシアル酸;および/または
b)0.00~1.00wt.%の有機溶媒、好ましくは0.00~0.50wt.%の有機溶媒、より好ましくは0.00~0.40wt.%の有機溶媒、任意選択で0.10~0.20wt.%の有機溶媒;および/または
c)シアル酸の塩形態とは異なる0.00~1.00wt.%の塩、好ましくはシアル酸の塩形態とは異なる0.00~0.50wt.%の塩、より好ましくはシアル酸の塩形態とは異なる0.00~0.40wt.%の塩、任意選択でシアル酸の塩形態とは異なる0.10~0.20wt.%の塩を含む。
a)0.00~0.50wt%のタンパク質、より好ましくは0.00~0.40wt%のタンパク質、任意選択で0.10~0.20wt%のタンパク質;および/または
b)0.00~0.50wt%のDNA、より好ましくは0.00~0.40wt%のDNA、任意選択で0.10~0.20wt%のDNA
(のみ)を含む。
i)液体食品組成物であってもよく、1mg/l~2g/lの濃度、より好ましくは5mg/l~1.5g/lの濃度、より一層好ましくは20mg/l~1g/lの濃度、最も好ましくは50mg/l~0.7g/lの濃度のシアル酸を含む;または
ii)固体食品組成物であってもよく、5mg/kg~15g/kgの濃度、より好ましくは25mg/kg~10g/kgの濃度、より一層好ましくは100mg/kg~10g/kgの濃度、最も好ましくは375mg/kg~5.25g/kgの濃度のシアル酸を含む。
i)少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖、好ましくは2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖、最も好ましくはその中性ヒトミルクオリゴ糖の全て;ならびに
ii)少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖、好ましくは3’-シアリルラクトースおよび6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖、最も好ましくはその酸性ヒトミルクオリゴ糖の全て;ならびに
iii)L-フコース
を含んでもよい。
i)2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖;ならびに/または
ii)3’-シアリルラクトース(sialylactose)または6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖
を含む、液体の即時使用可能な乳児または幼児用栄養製品が提供される。
i)2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖;ならびに/または
ii)3’-シアリルラクトースおよび6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖
を含む、噴霧乾燥乳児用フォーミュラ製品を提供する。
ビタミンは、ビタミンA、チアミン、リボフラビン、ビタミンB12、フォレートおよびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
ミネラルは、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酸化亜鉛およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
炭水化物は、ヒトミルクオリゴ糖(HMO)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、イヌリン(FOS)、L-フコース、さらなるシアル酸、ラクトースおよびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
プレミックスは、粉末乾燥、顆粒化または液体(シロップ)製品の形態であってもよい。
本発明の方法は、特に乳児および幼児用栄養製品に含めるのに有用な、食品または食事用途での使用を可能にするのに十分な純度の目的とするシアル酸を提供する。得られるシアル酸、特にNeu5Acは、それを乳児用ベースフォーミュラの成分と混合することにより、乳児用フォーミュラの調製に使用され得る。乳児用フォーミュラは、粉末フォーミュラまたは即時使用可能な液体乳児用フォーミュラであってもよい。
食品組成物および/または医薬組成物の製造における本発明の組成物の使用が提案される。
本発明の態様には、以下も含まれる。
態様1
発酵ブロスからシアル酸を精製するための方法であって、
シアル酸を含む発酵ブロスからバイオマスを除去する工程であり、清澄化溶液が提供される工程と、
カチオン性イオン交換材料によるカチオン性イオン交換処理であり、シアル酸がカチオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、カチオン性イオン交換処理;および
アニオン性イオン交換材料によるアニオン性イオン交換処理であり、シアル酸がアニオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、アニオン性イオン交換処理
に清澄化溶液を供することによって、精製溶液を提供する工程と;
電気透析によって精製溶液から塩を除去する工程と
を含む方法。
態様2
i)クロマトグラフィー分離;ならびに/または
ii)エタノールおよび/もしくは酢酸エチルの使用、任意選択で有機溶媒の使用を含まない;ならびに/または
iii)有機溶媒を含む溶液で固定相からシアル酸を溶出する工程;ならびに/または
iv)重金属の使用;ならびに/または
v)発酵ブロス、清澄化溶液および/もしくは精製溶液を、45℃超の温度に加熱する工程
を含まないことを特徴とする、態様1に記載の方法。
態様3
バイオマスが、遠心分離および/または濾過によって発酵ブロスから除去されることを特徴とする、態様1または2に記載の方法。
態様4
カチオン性イオン交換処理において強カチオン性イオン交換体が使用される、および/またはアニオン性イオン交換処理において強アニオン交換体が使用されることを特徴とする、態様1~3のいずれかに記載の方法。
態様5
カチオン性イオン交換処理が、不特定のカチオンを除去してそれらを特定のカチオンで置き換えるために、好ましくはそれらを特定のカチオンH + またはNa + で置き換えるために行われ、不特定のカチオンがH + で置き換えられる場合、通過液のpHは、好ましくは、さらなる処理工程を行う前に6~8のpHに、最も好ましくはNaOHを通過液に添加することによって、調整されることを特徴とする、態様1~4のいずれかに記載の方法。
態様6
アニオン交換工程が、不特定のアニオンを除去してそれらを特定のアニオンで、好ましくは特定のアニオンCl - またはOH - で置き換えるために行われ、不特定のアニオンがCl - で置き換えられる場合、通過液のpHは、好ましくは、さらなる処理工程を行う前に6~8のpHに、最も好ましくはNaOHを通過液に添加することによって、調整されることを特徴とする、態様1~5のいずれかに記載の方法。
態様7
シアル酸がアニオン交換材料およびカチオン交換材料を通過する条件が、清澄化溶液のpHおよび/または塩濃度を調整することによって、好ましくは清澄化溶液のpHを6~8の範囲内のpHに調整することによって確立されることを特徴とする、態様1~6のいずれかに記載の方法。
態様8
カチオン性イオン交換処理およびアニオン性イオン交換処理後、精製溶液が、シアル酸、色彩付与物質および塩を含み、塩は、好ましくはNaClであることを特徴とする、態様1~7のいずれかに記載の方法。
態様9
アニオン性イオン交換処理において、塩化物形態のアニオン交換材料が使用され、および/またはカチオン性イオン交換処理において、水素形態のカチオン性イオン交換材料が使用されることを特徴とする、態様1~8のいずれかに記載の方法。
態様10
清澄化溶液が、まずカチオン性イオン交換処理に供され、その後アニオン性イオン交換処理に供されることを特徴とする、態様1~9のいずれかに記載の方法。
態様11
精製溶液が、好ましくはナノ濾過および/または逆浸透によって、より好ましくはナノ濾過によって濃縮され、最も好ましくは、100~200kDaの範囲内の分子量カットオフを有するナノ濾過膜が使用されることを特徴とする、態様1~10のいずれかに記載の方法。
態様12
清澄化溶液および/または精製溶液が、
i)100g/L以上、好ましくは200g/L以上、より好ましくは300g/L以上のシアル酸濃度まで濃縮される;および/または
ii)80℃未満、好ましくは50℃未満、より好ましくは4℃~45℃、より好ましくは10℃~40℃、より一層好ましくは15~30℃、最も好ましくは15~20℃の温度でのナノ濾過によって濃縮される;および/または
iii)20℃~50℃、より好ましくは30℃~45℃、最も好ましくは35℃~45℃の温度での逆浸透によって濃縮される;および/または
iv)5バール超50バール未満の間の圧力、好ましくは10バール超40バール未満の間の圧力、より好ましくは15バール超30バール未満の間の圧力で濃縮されることを特徴とする、態様1~11のいずれかに記載の方法。
態様13
電気透析が、中性条件下での電気透析または酸性条件下での電気透析であることを特徴とする、態様1~12のいずれかに記載の方法。
態様14
精製溶液から塩を除去した後に、
i)精製溶液中の塩の量が、10%(w/w)未満、好ましくは5%(w/w)未満、より好ましくは1%(w/w)未満である;および/または
ii)導電率が、0.2~10.0mS/cm 2 の間、好ましくは0.4~5.0mS/cm 2 の間、より好ましくは0.5~1.0mS/cm 2 の間であることを特徴とする、態様1~13のいずれかに記載の方法。
態様15
清澄化溶液および/または精製溶液が、好ましくは活性炭での処理による、変色の工程に供され、前記除去が、任意選択で、
i)清澄化溶液の透析濾過および/もしくは濃縮の工程の前もしくは後に行われる;ならびに/または
ii)清澄化溶液の電気透析および/もしくは透析濾過の工程の前もしくは後
に行われることを特徴とする、態様1~14のいずれかに記載の方法。
態様16
清澄化溶液および/または精製溶液に含まれるシアル酸が、好ましくは精製溶液をナトリウム形態の強カチオン性イオン交換材料で処理することによって、そのナトリウム形態に変換されることを特徴とする、態様1~15のいずれかに記載の方法。
態様17
精製溶液が噴霧乾燥され、ここで、精製溶液は、好ましくはナトリウム形態のシアル酸を含むことを特徴とする、態様1~16のいずれかに記載の方法。
態様18
精製溶液が、好ましくは酢酸を精製溶液に添加することによって、結晶化に供され、ここで、特に好ましくはシアル酸が二水和物結晶形態で提供されることを特徴とする、態様1~17のいずれかに記載の方法。
態様19
a)少なくとも98.00wt.%のシアル酸;
b)最大1.00wt.%の有機溶媒;および
c)シアル酸の塩形態とは異なる最大1.00wt.%の塩
を含む組成物。
態様20
a)98.50~100wt.%のシアル酸、好ましくは99.00~100.00wt.%のシアル酸、より好ましくは99.50~100.00wt.%のシアル酸、任意選択で99.70~99.90wt.%のシアル酸;および/または
b)0.00~1.00wt.%の有機溶媒、好ましくは0.00~0.50wt.%の有機溶媒、より好ましくは0.00~0.40wt.%の有機溶媒、任意選択で0.10~0.200wt.%の有機溶媒;および/または
c)シアル酸の塩形態とは異なる0.00~1.00wt.%の塩、好ましくはシアル酸の塩形態とは異なる0.00~0.50wt.%の塩、より好ましくはシアル酸の塩形態とは異なる0.00~0.40wt.%の塩、任意選択でシアル酸の塩形態とは異なる0.10~0.20wt.%の塩
を含むことを特徴とする、態様19に記載の組成物。
態様21
シアル酸が、非晶質形態または結晶形態で、好ましくは顆粒形態または結晶形態で、より好ましくは噴霧乾燥形態または結晶形態で存在することを特徴とする、態様19または20に記載の組成物。
態様22
シアル酸および少なくとも1種のヒトミルクオリゴ糖を含む食品組成物、好ましくは乳児用食品フォーミュラ、幼児用食品フォーミュラまたは医療用栄養製品。
態様23
2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ラクト-N-テトラオース、3’-シアリルラクトース、6’-シアリルラクトースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の糖を含む、態様22に記載の食品組成物。
態様24
i)液体食品組成物であり、1mg/l~2g/lの濃度、より好ましくは5mg/l~1.5g/lの濃度、より一層好ましくは20mg/l~1g/lの濃度、最も好ましくは50mg/l~0.7g/lの濃度のシアル酸を含む;または
ii)固体食品組成物であり、5mg/kg~15g/kgの濃度、より好ましくは25mg/kg~10g/kgの濃度、より一層好ましくは100mg/kg~10g/kgの濃度、最も好ましくは375mg/kg~5.25g/kgの濃度のシアル酸を含むことを特徴とする、態様22または23に記載の食品組成物。
態様25
i)少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖、好ましくは2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖、最も好ましくは前記中性ヒトミルクオリゴ糖の全て;ならびに
ii)少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖、好ましくは3’-シアリルラクトースおよび6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖、最も好ましくは前記酸性ヒトミルクオリゴ糖の全て;ならびに
iii)L-フコース
を含むことを特徴とする、態様22~24のいずれかに記載の食品組成物。
態様26
ラクトース、乳清タンパク質、ビオチン、無脂肪乳、植物油、脱脂粉乳、モルティエラ・アルピン(Mortierella alpine)の油、魚油、炭酸カルシウム、塩化カリウム、ビタミンC、塩化ナトリウム、ビタミンE、酢酸鉄、硫酸亜鉛、ナイアシン、カルシウム-D-パントテネート、硫酸銅、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB6、硫酸マグネシウム、ヨウ化カリウム、葉酸、ビタミンK、亜セレン酸ナトリウムおよびビタミンDからなる群から選択される少なくとも1種の物質、任意選択で全ての物質を含むことを特徴とする、態様22~25のいずれかに記載の食品組成物。
態様27
タンパク質源、ビタミン、油、ミネラル、酵素、さらなる炭水化物およびプロバイオティクス株からなる群から選択される少なくとも1種の物質を含むことを特徴とする、態様22~26のいずれかに記載の食品組成物。
態様28
医療用食品組成物、健康補助食品、小袋製品、液体の即時使用可能な乳児用栄養製品、液体の即時使用可能な幼児用栄養製品、顆粒化製品、噴霧乾燥乳児用フォーミュラ製品、およびそれらの組合せからなる群から選択される組成物であることを特徴とする、態様22~27のいずれかに記載の食品組成物。
態様29
1mg/l~2g/lの濃度のシアル酸、L-フコースならびに
i)2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖;ならびに/または
ii)3’-シアリルラクトースまたは6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖
を含む、液体の即時使用可能な乳児または幼児用栄養製品。
態様30
5mg/kg~15g/kgの濃度のシアル酸、L-フコースならびに
i)2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性ヒトミルクオリゴ糖;ならびに/または
ii)3’-シアリルラクトースおよび6’-シアリルラクトースからなる群から選択される少なくとも1種の酸性ヒトミルクオリゴ糖
を含む、噴霧乾燥乳児用フォーミュラ製品。
態様31
シアル酸、ならびに2’-フコシルラクトース、3-フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースからなる群から選択される少なくとも1種の中性HMOを含む健康補助食品。
態様32
シアル酸、ならびにタンパク質源、ビタミン、油、ミネラル、酵素、さらなる炭水化物およびプロバイオティクス株からなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む、好ましくは噴霧乾燥、顆粒化または液体製品の形態の、プレミックスであって、好ましくは、
i)タンパク質源は、乳清、トウモロコシ大豆ブレンド、タンパク質加水分解物およびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
ii)ビタミンは、ビタミンA、チアミン、リボフラビン、ビタミンB12、フォレートおよびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
iii)油は、パーム油、DHA、アラキドン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
iv)ミネラルは、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酸化亜鉛およびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
v)酵素は、アミラーゼ、アミログルコシダーゼおよびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
vi)炭水化物は、ヒトミルクオリゴ糖(HMO)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、イヌリン(FOS)、L-フコース、さらなるシアル酸、ラクトースおよびそれらの組合せからなる群から選択される;ならびに/または
vii)プロバイオティクス株は、(カプセル化)ラクトバチルス、ビフィドバクテリア株およびそれらの組合せからなる群から選択される、プレミックス。
態様33
態様19~21のいずれかに記載の組成物を含み、任意選択で、シアル酸とは異なる少なくとも1種の糖および/または少なくとも1種のプロバイオティクス細菌株を含み、少なくとも1種の糖は、好ましくは、ラクトース、ラクツロース、イヌリンおよびスクロースからなる群から選択される少なくとも1種の糖である、好ましくはウイルス感染、細菌感染、記憶障害および腸内毒素症の少なくとも1つの予防または処置における使用のための、医薬組成物。
態様34
食品組成物および/または医薬組成物の製造における、態様19~21のいずれかに記載の組成物の使用。
細菌発酵からのシアル酸であるN-アセチルノイラミン酸の精製
シアル酸であるN-アセチルノイラミン酸を細菌発酵により生成し、濾過により採取したが、透明な粒子を含まないシアル酸溶液(37g/l)が得られた。
水酸化ナトリウム(NaOH)での中和後、溶液をさらに強アニオン性イオン交換体(塩化物形態のLewatit S6368A)で処理した。
シアル酸であるN-アセチルノイラミン酸のナトリウム塩のその遊離酸への変換
遊離酸形態のシアル酸を単離するために、実施例1に記載の活性チャコール処理後に、pHが1.7~2.3の間となるまで30%の塩酸を添加した。
噴霧乾燥による固体状のシアル酸であるN-アセチルノイラミン酸の取得
実施例1および2において上述したようにナトリウム形態または遊離酸形態の単離プロセスにより得られたシアル酸を20%(w/w)に濃縮し、5kDaの限外濾過膜(Spira-Cell WY UP005 2440 Cモジュール、Microdyn Nadir、ヴィースバーデン、ドイツ)に溶液を通すことによって、溶液を濾過してエンドトキシンを除去し、無菌濾過した。そのようにして得られたN-アセチルノイラミン酸を含む無菌溶液を、次いでNUBILOSA LTC-GMP噴霧乾燥機(NUBILOSA、コンスタンツ、ドイツ)を使用して噴霧乾燥した。N-アセチルノイラミン酸溶液の噴霧乾燥のために、溶液を3.5バールの圧力下で130℃に設定された噴霧乾燥ノズルに通し、66℃~67℃の間の排出温度を維持するように流量を調整した。これらの設定を用いて、含水率5%未満の噴霧乾燥粉末を得ることができた。含水率をカールフィッシャー滴定法により測定した。
二水和物形態としてのシアル酸であるN-アセチルノイラミン酸の結晶化
CSM RE8040BE逆浸透モジュールを備えるEmrich EMRO1.8逆浸透システム(Emrich Edelstahlbau)を使用して、逆浸透により遊離形態のシアル酸であるN-アセチルノイラミン酸を乾燥物量20%(w/w)まで濃縮した。
実施例5
シアル酸であるN-アセチルノイラミン酸の酢酸による結晶化
CSM RE8040BE逆浸透モジュールを備えるEmrich EMRO1.8逆浸透システム(Emrich Edelstahlbau)を使用して、逆浸透により、遊離形態のシアル酸であるN-アセチルノイラミン酸を乾燥物量30%(w/w)まで濃縮した。
培養ブロスからのN-アセチルノイラミン酸の例示的精製における純度を、表1に示す。
代表的な乳児用フォーミュラ製品の組成物
以下では、代表的な乳児用フォーミュラ製品の組成物が示される(以下の表2を参照されたい)。
ヒトミルクオリゴ糖、単糖Neu5Acおよび単糖L-フコースを含む乳児用フォーミュラ製品用の代表的プレミックスの組成物
以下では、乳児用フォーミュラ製品用の代表的プレミックスの組成物が示される(以下の表3を参照されたい)。
Claims (18)
- 目的とするシアル酸を細胞内で生成し、生成したシアル酸を発酵ブロス中に排出する遺伝子修飾生体細胞の発酵によって得られる、発酵ブロスからシアル酸を精製するための方法であって、
シアル酸を含む発酵ブロスからバイオマスを除去する工程であり、清澄化溶液が提供される工程と、
カチオン性イオン交換材料によるカチオン性イオン交換処理であり、シアル酸がカチオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、カチオン性イオン交換処理;および
アニオン性イオン交換材料によるアニオン性イオン交換処理であり、シアル酸がアニオン性イオン交換材料を通過し、通過液中に存在する条件下で行われる、アニオン性イオン交換処理
に清澄化溶液を供することによって、精製溶液を提供する工程と;
電気透析によって精製溶液から塩を除去する工程と
を含む方法。 - i)クロマトグラフィー分離;ならびに/または
ii)エタノールおよび/もしくは酢酸エチルの使用、任意選択で有機溶媒の使用を含まない;ならびに/または
iii)有機溶媒を含む溶液で固定相からシアル酸を溶出する工程;ならびに/または
iv)重金属の使用;ならびに/または
v)発酵ブロス、清澄化溶液および/もしくは精製溶液を、45℃超の温度に加熱する工程
を含まないことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - バイオマスが、遠心分離および/または濾過によって発酵ブロスから除去されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- カチオン性イオン交換処理において強カチオン性イオン交換体が使用される、および/またはアニオン性イオン交換処理において強アニオン交換体が使用されることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- カチオン性イオン交換処理が、不特定のカチオンを除去してそれらを特定のカチオンH + またはNa + で置き換えるために行われ、不特定のカチオンがH+で置き換えられる場合、通過液のpHは、さらなる処理工程を行う前に6~8のpHに調整されることを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- アニオン交換工程が、不特定のアニオンを除去してそれらを特定のアニオンCl - またはOH - で置き換えるために行われ、不特定のアニオンがCl-で置き換えられる場合、通過液のpHは、さらなる処理工程を行う前に6~8のpHに調整されることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- シアル酸がアニオン交換材料およびカチオン交換材料を通過する条件が、清澄化溶液のpHおよび/または塩濃度を調整することによって、清澄化溶液のpHを6~8の範囲内のpHに調整することによって確立されることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- カチオン性イオン交換処理およびアニオン性イオン交換処理後、精製溶液が、シアル酸、色彩付与物質および塩を含むことを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- アニオン性イオン交換処理において、塩化物形態のアニオン交換材料が使用され、および/またはカチオン性イオン交換処理において、水素形態のカチオン性イオン交換材料が使用されることを特徴とする、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 清澄化溶液が、まずカチオン性イオン交換処理に供され、その後アニオン性イオン交換処理に供されることを特徴とする、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 精製溶液が、ナノ濾過および/または逆浸透によって濃縮されることを特徴とする、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 清澄化溶液および/または精製溶液が、
i)100g/L以上のシアル酸濃度まで濃縮される;および/または
ii)4℃~45℃の温度でのナノ濾過によって濃縮される;および/または
iii)20℃~50℃の温度での逆浸透によって濃縮される;および/または
iv)5バール超50バール未満の間の圧力で濃縮されることを特徴とする、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。 - 電気透析が、中性条件下での電気透析または酸性条件下での電気透析であることを特徴とする、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 精製溶液から塩を除去した後に、
i)精製溶液中の塩の量が、10%(w/w)未満である;および/または
ii)導電率が、0.2~10.0mS/cm 2 の間であることを特徴とする、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。 - 清澄化溶液および/または精製溶液が、活性炭での処理による、変色の工程に供され、前記除去が、任意選択で、
i)清澄化溶液の透析濾過および/もしくは濃縮の工程の前もしくは後に行われる;ならびに/または
ii)清澄化溶液の電気透析および/もしくは透析濾過の工程の前もしくは後
に行われることを特徴とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。 - 清澄化溶液および/または精製溶液に含まれるシアル酸が、そのナトリウム形態に変換されることを特徴とする、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 精製溶液が噴霧乾燥され、ここで、精製溶液は、ナトリウム形態のシアル酸を含むことを特徴とする、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 精製溶液が、結晶化に供されることを特徴とする、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
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