JP7212468B2 - 標的免疫調節抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法 - Google Patents
標的免疫調節抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、概して、癌療法のための標的免疫調節抗体および融合タンパク質の分野、より詳細には、癌細胞の免疫寛容に対抗(counteract)または誘導する標的免疫刺激または免疫抑制抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法に関する。
免疫系は、微生物および異質または潜在的有害物質を認識しそしてそれから身を守る手段をヒトの体に提供する。モノクローナル抗体を用いる癌の受動免疫療法および腫瘍細胞を攻撃するT細胞の受動移行は臨床的に有効であることが実証されているが、これらの免疫エフェクターを誘導し腫瘍細胞に対する免疫記憶を確立するワクチン接種能動療法という目標は依然として達成困難である。いくつかの腫瘍特異的および腫瘍関連抗原が同定されているが、これらの抗原は一般に免疫原性が弱く、かつ、腫瘍は、免疫学的攻撃から自身を逃す寛容環境を形成するのに様々な機構を利用している。このような免疫寛容を克服する戦略ならびに強固なレベルの抗体および/またはT細胞応答の活性化は、有効な癌免疫療法の鍵を握るものである。
本発明は、標的免疫調節抗体および融合タンパク質が癌細胞の免疫寛容に対抗するまたは逆転(reverse)させることができるという将来性ある発見に基づく。癌細胞は、腫瘍微小環境における特定の免疫抑制機構を介して化学療法剤または腫瘍標的抗体による排除から逃れることができ、そのような癌細胞の能力は免疫寛容として認識されている。そのような免疫抑制機構には、免疫抑制サイトカイン(例えば、形質転換成長因子ベータ(TGF-β))および制御性T細胞ならびに/または免疫抑制性骨髄樹状細胞(DC))が含まれる。腫瘍により誘導される免疫寛容に対抗することにより、本発明は、癌処置に有効な組成物および方法を、必要に応じて別の既存の癌処置との併用で、提供する。本発明は、耐性または播種性癌細胞に対するT細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を活性化および梃入れ(leverage)することにより腫瘍により誘導される免疫寛容に対抗し、化学療法の抗腫瘍効果を増強する戦略を提供する。
[本発明1001]
免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、
(a)標的部分が、標的分子に特異的に結合し;かつ
(b)免疫調節部分が、
(i)形質転換成長因子ベータ(TGF-β);形質転換成長因子ベータ受容体(TGF-βR);プログラム死1リガンド1(PD-L1;B7-H1)もしくはプログラム死1リガンド2(PD-L2;B7-DC);プログラム死1(PD-1);核因子κB受容体活性化因子リガンド(RANKL);または核因子κB受容体活性化因子(RANK);および
(ii)4-1BB(CD137);4-1BBリガンド(4-1BBL;CD137L);OX40(CD134;TNR4);OX40リガンド(OX40L);グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子(GITR;AITR);GITRリガンド(GITRL);HVEM;LIGHT;CD27;またはCD70
から選択される分子に特異的に結合する、分子。
[本発明1002]
標的部分が、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境、または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、またはFc含有ポリペプチドを含む、本発明1001の分子。
[本発明1003]
免疫調節部分が、TGF-βに結合する分子を含む、本発明1002の分子。
[本発明1004]
免疫調節部分が、形質転換成長因子ベータ受容体TGF-βRII、TGF-βRIIb、またはTGF-βRIIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む、本発明1003の分子。
[本発明1005]
免疫調節部分が、TGF-βRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む、本発明1004の分子。
[本発明1006]
標的部分が、HER2/neu、上皮成長因子受容体(EGFR1)、CD20、血管内皮成長因子(VEGF)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、CD25(IL-2α受容体;IL-2αR)、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1005の分子。
[本発明1007]
SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1005の分子。
[本発明1008]
標的部分が、プログラム死1(PD-1)、プログラム死1リガンド1(PD-L1)、またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1005の分子。
[本発明1009]
標的部分が、プログラム死1(PD-1)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1008の分子。
[本発明1010]
PD-1外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびTGFβRII外部ドメインを含む、本発明1009の分子。
[本発明1011]
SEQ ID NO: 11または12に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1010の分子。
[本発明1012]
標的部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)または核因子κB受容体活性化因子リガンド(RANKL)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1005の分子。
[本発明1013]
標的部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1012の分子。
[本発明1014]
RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびTGFβRII外部ドメインを含む、本発明1013の分子。
[本発明1015]
SEQ ID NO: 13または14に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1014の分子。
[本発明1016]
免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)に特異的に結合する分子を含む、本発明1001の分子。
[本発明1017]
免疫調節部分が、プログラム死1(PD-1)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1016の分子。
[本発明1018]
標的部分が、HER2/neu、上皮成長因子受容体(EGFR1)、CD20、血管内皮成長因子(VEGF)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、CD25(IL-2α受容体;IL-2αR)、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1017の分子。
[本発明1019]
SEQ ID NO: 15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1018の分子。
[本発明1020]
標的部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)または核因子κB受容体活性化因子リガンド(RANKL)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1016の分子。
[本発明1021]
標的部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1020の分子。
[本発明1022]
RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびPD-1外部ドメインを含む、本発明1021の分子。
[本発明1023]
SEQ ID NO: 25または26に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1022の分子。
[本発明1024]
免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子リガンド(RANKL)に特異的に結合する分子を含む、本発明1001の分子。
[本発明1025]
免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1024の分子。
[本発明1026]
標的部分が、HER2/neu、上皮成長因子受容体(EGFR1)、CD20、血管内皮成長因子(VEGF)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、CD25(IL-2α受容体;IL-2αR)、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1025の分子。
[本発明1027]
SEQ ID NO: 27、28、29、30、31、32、33、34、35、または36に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1026の分子。
[本発明1028]
免疫調節部分が、4-1BB、OX40、またはGITR/AITRに特異的に結合する抗体またはリガンドを含む、本発明1001の分子。
[本発明1029]
標的部分が、HER2/neu、上皮成長因子受容体(EGFR1)、CD20、血管内皮成長因子(VEGF)、CD25、CD4、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、形質転換成長因子ベータ(TGF-β)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死1リガンド(PD-L1もしくはPD-L2)、核因子κB受容体活性化因子(RANK)リガンド(RANKL)、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子(GITR;TNFRSF18)、4-1BB、OX40、またはインターロイキン4受容体(IL-4R)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、本発明1028の分子。
[本発明1030]
標的部分が、腫瘍壊死因子α(TNF-α)に特異的に結合し、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)由来の配列を含む、本発明1001の分子。
[本発明1031]
標的部分が、TNF-αまたは腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)の細胞外リガンド結合ドメインに結合する抗体を含み、かつ免疫調節部分が、PD-1リガンド1(PD-L1またはB7-H1)由来の配列を含む、本発明1030の分子。
[本発明1032]
SEQ ID NO: 37、38、または39に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1031の分子。
[本発明1033]
標的部分が、CD20、CD25、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)由来の配列を含む、本発明1001の分子。
[本発明1034]
SEQ ID NO: 40、41、42、43、または44に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1033の分子。
[本発明1035]
標的部分が、CTLA-4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)由来の配列を含む、本発明1001の分子。
[本発明1036]
SEQ ID NO: 46または47に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1035の分子。
[本発明1037]
標的部分が、形質転換成長因子β(TGF-β)および免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2)由来の配列を含む、本発明1001の分子。
[本発明1038]
SEQ ID NO: 48または49に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1037の分子。
[本発明1039]
免疫調節部分が、形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む、本発明1001の分子。
[本発明1040]
標的部分が、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、CD20、CD25(IL-2α受容体;IL-2αR)、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む、本発明1039の分子。
[本発明1041]
SEQ ID NO: 50、51、52、53、54、55、56、57、または58に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1040の分子。
[本発明1042]
標的部分が、CTLA-4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む、本発明1039の分子。
[本発明1043]
SEQ ID NO: 59または60に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1042の分子。
[本発明1044]
標的部分が、腫瘍壊死因子α(TNF-α)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1025の分子。
[本発明1045]
SEQ ID NO: 61、62、または63に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1044の分子。
[本発明1046]
標的部分が、CTLA-4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1025の分子。
[本発明1047]
SEQ ID NO: 64または65に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1046の分子。
[本発明1048]
標的部分が、形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列および免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1025の分子。
[本発明1049]
SEQ ID NO: 66または67に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1048の分子。
[本発明1050]
標的部分が、プログラム死1リガンド1(PD-L1)由来の配列および免疫グロブリンFc領域(IgG Cγ1)を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子(RANK)の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、本発明1025の分子。
[本発明1051]
SEQ ID NO: 68または69に対応するアミノ酸配列を含む、本発明1050の分子。
[本発明1052]
1つまたは複数の抗原、抗原決定基、またはエピトープに融合または直接連結されている、本発明1001の分子。
[本発明1053]
本発明1001の分子および細胞を含む組成物であって、細胞が腫瘍細胞、免疫細胞、または樹状細胞である、組成物。
[本発明1054]
免疫寛容に対抗または克服する方法であって、それを必要とする対象に1つまたは複数の本発明1001~1029の分子を投与する工程を包含する、方法。
[本発明1055]
新生物疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に1つまたは複数の本発明1001~1029の分子を投与する工程を包含する、方法。
[本発明1056]
別の抗癌療法と併用して対象に投与する、本発明1055の方法。
[本発明1057]
抗癌療法が、化学療法分子、抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤、電離放射線、紫外放射線、冷凍アブレーション、熱アブレーション、または高周波アブレーションを含む、本発明1055の方法。
[本発明1058]
ワクチンと併用して対象に投与する、本発明1055の方法。
[本発明1059]
対象がヒトである、本発明1055の方法。
[本発明1060]
免疫細胞を処置する方法であって、細胞をエクスビボまたはインビトロで本発明1001~1029の分子と接触させる、方法。
[本発明1061]
新生物疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001~1029の分子と接触させた免疫細胞を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
[本発明1062]
新生物疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、別の療法と併用して、CD4を標的にする抗体またはFc含有融合タンパク質を投与する工程を包含し、新生物疾患はT細胞悪性腫瘍ではなく、当該療法は、
(i)免疫刺激分子;
(ii)腫瘍標的抗体;または
(iii)細胞傷害性抗癌剤
の1つまたは複数を含む、方法。
[本発明1063]
免疫刺激分子が、本発明1001~1029の免疫刺激抗体または融合タンパク質を含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
免疫刺激分子が、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、プログラム死1(PD-1)、プログラム死1リガンド1(PD-1L1;B7-H1)、プログラム死1リガンド2(PD-1L2;B7-DC)、OX40(CD134;TNR4)、4-1BB(CD137)、CD40、またはグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子(GITR;AITR;TNFRSF18)または形質転換成長因子β(TGF-β)に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、Fc含有ポリペプチド、ペプチドまたはリガンドを含む、本発明1062の方法。
[本発明1065]
腫瘍標的抗体が、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境、または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、またはFc含有ポリペプチドを含む、本発明1062の方法。
[本発明1066]
細胞傷害性抗癌剤が、化学療法分子、抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤または電離放射線を含む、本発明1062の方法。
[本発明1067]
自己免疫または炎症疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、1つまたは複数の本発明1030~1051の分子を投与する工程を包含する、方法。
図1には、TGF-βに結合する細胞外ドメイン(ECD)領域を含む形質転換成長因子ベータ受容体II(TGF-β-RII)またはTGF-β-RIIBの例示的な短縮変異体も示されており、(i)TGF-βR-II(ΔC末端):C末端の最終38アミノ酸を欠くTGFβRII(SEQ ID NO: 81)およびTGF-βR-IIB(ΔC末端):C末端の最終38 aaを欠くTGFβRIIB(SEQ ID NO: 82);(ii)TGF-βR-II(Δcyt):キナーゼドメインおよび膜近傍領域を欠くTGFβRII(SEQ ID NO: 83)ならびにTGF-βR-IIB(Δcyt):キナーゼドメインおよび膜近傍領域を欠くTGFβRIIB(SEQ ID NO: 84);(iii)細胞外ドメインを含むN末端領域を含むTGF-βR-II(SEQ ID NO: 85)および細胞外ドメインを含むN末端領域を含むTGF-βR-IIB(SEQ ID NO: 86);(iv)TGF-βに結合する細胞外ドメインを含むTGF-βR-II(SEQ ID NO: 87)およびTGF-βに結合する細胞外ドメインを含むTGF-βR-IIB(SEQ ID NO: 88);ならびに(v)TGF-βに結合する細胞外ドメインの領域を含むTGF-βR-II(SEQ ID NO: 89)が含まれる。
さらに、図1は、TGF-βに結合する形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)もしくはTGFβ-RIIBまたはそれらのフラグメントの例示的なキナーゼ欠損変異体、欠失変異体または点変異体も示しており、(i)点変異を含む形質転換成長因子ベータ受容体II - TGF-βR-IIのアミノ酸配列(K277R)は、そのATP結合部位に点変異を含み、かつキナーゼとして不活性である(SEQ ID NO: 90);ならびに(ii)アミノ酸配列中に欠失を含む形質転換成長因子ベータ受容体II(欠失変異体) - 形質転換成長因子ベータ受容体II(Δi) - TGF-βR-II(Δi2)はアミノ酸498から508の欠失を含み、かつキナーゼとして不活性である(SEQ ID NO: 91)、が含まれる。
(図2)図2は、抗HER2/neu抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗HER2/neu重鎖 + TGFβ-RII ECD融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 1)および抗HER2/neu軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 70)が含まれる。
(図3)図3は、抗EGFR1抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗EGFR1重鎖 + TGFβ-RII ECD融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 2)および抗EGFR1軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 71)が含まれる。
(図4)図4は、抗CD20抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD20重鎖 + TGFβ-RII ECD融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 3)および抗CD20軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 72)が含まれる。
(図5)図5は、抗VEGF抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗VEGF重鎖 + TGFβ-RII ECD融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 4)および抗VEGF軽鎖配列(SEQ ID NO: 73)が含まれる。
(図6)図6は、抗ヒトCTLA-4抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CTLA-4重鎖 + TGFβ-RII細胞外ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 5)および抗CTLA-4軽鎖(SEQ ID NO: 74)が含まれる。
(図7)図7は、IL-2、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、IL-2 + Fc + TGFβ-RII細胞外ドメイン(SEQ ID NO: 6)およびTGFβ-RII細胞外ドメイン + Fc + IL-2(SEQ ID NO: 7)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK(SEQ ID NO: 105)または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図8)図8は、抗CD25抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD25(ダクリズマブ)重鎖およびTGFβ-RII細胞外ドメイン(SEQ ID NO: 8)ならびに抗CD25(ダクリズマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 75)(図8A);ならびに抗CD25(バシリキシマブ)重鎖およびTGFβ-RII細胞外ドメイン(SEQ ID NO: 9)ならびに抗CD25(バシリキシマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 76)が含まれる。
(図9)図9は、抗CD4抗体および形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(ECD)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD4重鎖およびTGFβ-RII細胞外ドメイン(SEQ ID NO: 10)ならびに抗CD4軽鎖(SEQ ID NO: 77)が含まれる。
(図10)図10は、プログラム死1(PD-1)外部ドメイン、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(外部ドメイン)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、PD-1外部ドメイン + Fc + TGFβRII外部ドメイン(SEQ ID NO: 11)およびTGFβRII外部ドメイン + Fc + PD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 12)が含まれる。リンカー配列EPKSCDK(SEQ ID NO: 105)はオプションであり、これは除去するかまたは別のリンカーで置換することができる。
(図11)図11は、核因子κB受容体活性化因子(RANK)外部ドメイン、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFβ-RII)細胞外ドメイン(外部ドメイン)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、RANK外部ドメイン + Fc + TGFβRII外部ドメイン(SEQ ID NO: 13)およびTGFβRII外部ドメイン + Fc + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 14)が含まれる。リンカー配列EPKSCDK(SEQ ID NO: 105)はオプションであり、これは除去するかまたは別のリンカーで置換することができる。
(図12)図12は、プログラム死1リガンド1(PD-L1もしくはB7-H1)またはプログラム死1リガンド2(PD-L2もしくはB7-DC)に結合する例示的な免疫調節部分を示しており、全長PD-1またはそのフラグメント(SEQ ID NO: 92)、PD-1細胞外ドメイン(外部ドメイン)またはそのフラグメント(SEQ ID NO: 93)およびPD-1細胞外ドメイン(外部ドメイン)リガンド結合領域(SEQ ID NO: 94)が含まれる。
(図13)図13は、抗HER2/neu抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗HER2/neu重鎖 + PD-1外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 15)および抗HER2/neu軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 70)が含まれる。
(図14)図14は、抗EGFR1抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗EGFR重鎖 + PD-1外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 16)および抗EGFR軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 71)が含まれる。
(図15)図15は、抗CD20抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD20重鎖 + PD-1外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 17)および抗CD20軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 72)が含まれる。
(図16)図16は、抗VEGF抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗VEGF重鎖 + PD-1外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 18)および抗VEGF軽鎖配列(SEQ ID NO: 73)が含まれる。
(図17)図17は、抗ヒトCTLA-4抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CTLA-4重鎖 + PD-1外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 19)および抗CTLA-4軽鎖(SEQ ID NO: 74)が含まれる。
(図18)図18は、抗CD25抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD25(ダクリズマブ)重鎖およびPD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 20)ならびに抗CD25(ダクリズマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 75)(図18A)、ならびに抗CD25(バシリキシマブ)重鎖およびPD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 21)ならびに抗CD25(バシリキシマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 76)(図18B)が含まれる。
(図19)図19は、IL-2、FcおよびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、IL-2 + Fc + PD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 22)およびPD-1外部ドメイン + Fc + IL-2(SEQ ID NO: 23)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図20)図20は、抗CD4抗体およびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD4重鎖およびPD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 24)ならびに抗CD4軽鎖(SEQ ID NO: 77)が含まれる。
(図21)図21は、核因子κB受容体活性化因子(RANK)外部ドメイン、FcおよびPD-1外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、RANK外部ドメイン + Fc + PD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 25)およびPD-1外部ドメイン + Fc + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 26)が含まれる。リンカー配列EPKSCDK(SEQ ID NO: 105)はオプションであり、これは除去するかまたは別のリンカーで置換することができる。
(図22)図22は、核因子κB受容体活性化因子(RANK)リガンド(RANKL)に結合する例示的な免疫調節部分を示しており、全長RANKもしくはそのフラグメント(SEQ ID NO:95)、RANKの細胞外リガンド結合ドメインもしくは外部ドメイン(SEQ ID NO: 96)、RANKのRANKL結合配列もしくは残基(SEQ ID NO: 93)またはオステオプロテゲリン(OPG)のRANKL結合配列(SEQ ID NO: 98)が含まれる。
(図23)図23は、抗HER2/neu抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗HER2/neu重鎖 + RANK外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 27)および抗HER2/neu軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 70)が含まれる。
(図24)図24は、抗EGFR1抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗EGFR重鎖 + RANK外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 28)および抗EGFR軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 71)が含まれる。
(図25)図25は、抗CD20抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD20重鎖 + RANK外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 29)および抗CD20軽鎖アミノ酸配列(SEQ ID NO: 72)が含まれる。
(図26)図26は、抗VEGF抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗VEGF重鎖 + RANK外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 30)および抗VEGF軽鎖配列(SEQ ID NO: 73)が含まれる。
(図27)図27は、抗ヒトCTLA-4抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CTLA-4重鎖 + RANK外部ドメイン融合アミノ酸配列(SEQ ID NO: 31)および抗CTLA-4軽鎖(SEQ ID NO: 74)が含まれる。
(図28)図28は、抗CD25抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD25(ダクリズマブ)重鎖およびRANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 32)ならびに抗CD25(ダクリズマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 75)(図28A)、ならびに抗CD25(バシリキシマブ)重鎖およびRANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 33)ならびに抗CD25(バシリキシマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 76)(図28B)が含まれる。
(図29)図29は、IL-2、FcおよびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、IL-2 + Fc + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO:34)およびRANK外部ドメイン + Fc + IL-2(SEQ ID NO: 35)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図30)図30は、抗CD4抗体およびRANK外部ドメインを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD4重鎖およびRANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 36)ならびに抗CD4軽鎖(SEQ ID NO: 77)が含まれる。
(図31)図31は、プログラム死1(PD-1)に結合する例示的な免疫調節部分を示しており、PD-1リガンド1(PD-L1もしくはB7-H1)もしくはPD-1リガンド2(PD-L2もしくはB7-DC)またはそれらのフラグメント(例えば、SEQ ID NO: 101)、全長ヒトPD-1リガンド1(B7-H1;PDCD1L1;PD-L1もしくはCD274)タンパク質またはそのフラグメント(SEQ ID NO: 99)およびPD-L1細胞外結合ドメイン(外部ドメイン)またはそのフラグメント(SEQ ID NO: 100)が含まれる。
(図32)図32は、抗腫瘍壊死因子(TNFα)抗体およびPD-1リガンドを含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗TNFα重鎖 + PD-1L(SEQ ID NO: 37)および抗TNFα軽鎖(SEQ ID NO: 78)が含まれる。配列KKAE(SEQ ID NO: 107)は、KRVE(SEQ ID NO: 108)またはKKVE(SEQ ID NO: 109)で置換することができる。
(図33)図33は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、FcおよびPD-1リガンドを含む例示的な融合タンパク質を示しており、TNFR2 ECD + IgG Cγ1 + PD-L1(SEQ ID NO: 38)およびPD-L1 + IgG Cγ1 - TNFR2 ECD(SEQ ID NO: 39)が含まれる。
(図34)図34は、抗CD20抗体およびPD-1リガンド1(PD-L1)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD20重鎖 + PD-L1配列(SEQ ID NO: 40)および抗CD20軽鎖配列(SEQ ID NO: 72)が含まれる。
(図35)図35は、抗CD25抗体およびPD-1リガンド1(PD-L1)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD25(ダクリズマブ)重鎖およびPD-L1(SEQ ID NO: 41)ならびに抗CD25(ダクリズマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 75)(図35A)、ならびに抗CD25(バシリキシマブ)重鎖およびPD-1外部ドメイン(SEQ ID NO: 42)ならびに抗CD25(バシリキシマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 76)(図35B)が含まれる。
(図36)図36は、IL-2、FcおよびPD-1リガンド1(PD-L1)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、融合タンパク質hPD-1リガンド1 + Fc + IL-2(SEQ ID NO:43)および融合タンパク質IL-2 + Fc + PD-1リガンド1(SEQ ID NO: 44)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図37)図37は、抗CD4抗体およびPD-1リガンド1(PD-L1)を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD4重鎖およびPD-1リガンド1(PD-L1)(SEQ ID NO: 45)ならびに抗CD4軽鎖(SEQ ID NO: 77)が含まれる。
(図38)図38は、CTLA-4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびPD-lリガンド(PD-L1)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、オンコスタチンMシグナルペプチド + CTLA-4 ECD + IgG Cγ1 + PD-L1(SEQ ID NO: 46)およびPD-1L1 + IgG Cγ1 + CTLA-4 ECD(SEQ ID NO: 47)が含まれる。示されるIgG配列は、(下線付きの太字)においてオプションのCからSへの変換を有することができる。リンカーQEPKSCDK SEQ ID NO: 110はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または別のリンカー配列で置換することができる。
(図39)図39は、形質転換成長因子β(TGF-β)の配列、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびPD-lリガンド(PD-L1)の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、TGFβ-1 + Fc + PD-L1(SEQ ID NO: 48)およびPD-1L1 + Fc + TGFβ-1(SEQ ID NO: 49)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図40)図40は、形質転換成長因子ベータ受容体(TGF-βR)に結合する例示的な免疫調節部分を示しており、形質転換成長因子ベータ(TGF-β1、TGF-β2もしくはTGF-β3またはそれらのフラグメント、TGF-β1全長配列(SEQ ID NO: 102)および成熟(活性)TGF-β1配列(Ala 279 - Ser 390;112アミノ酸)(SEQ ID NO: 103)が含まれる。
(図41)図41は、TNF-αに結合する抗体および形質転換成長因子β(TGF-β)の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗TNFα重鎖 + TGF-β1(SEQ ID NO: 50)および抗TNFα軽鎖(SEQ ID NO: 78)が含まれる。配列KKAE(SEQ ID NO: 107)は、KRVE(SEQ ID NO: 108)またはKKVE(SEQ ID NO: 109)で置換することができる。
(図42)図42は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン(TNFR2 ECD)、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)および形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、TNFR2 ECD + IgG Cγ1 + TGF-β1(SEQ ID NO: 51)およびTGF-β1 + IgG Cγ1 + TNFR2 ECD(SEQ ID NO: 52)が含まれる。
(図43)図43は、抗CD20抗体および形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD20重鎖 + 成熟TGFβ1配列(SEQ ID NO: 53)および抗CD20軽鎖配列(SEQ ID NO: 72)が含まれる。
(図44)図44は、抗CD25抗体および形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD25(ダクリズマブ)重鎖およびTGF-β1(SEQ ID NO: 54)ならびに抗CD25(ダクリズマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 75)(図44A)、ならびに抗CD25(バシリキシマブ)重鎖およびTGF-β1(SEQ ID NO: 55)ならびに抗CD25(バシリキシマブ)軽鎖(SEQ ID NO: 76)(図44B)が含まれる。
(図45)図45は、IL-2、Fcおよび形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、TGF-β1 + Fc + IL-2(SEQ ID NO: 56)およびIL-2 + Fc + TGF-β1(SEQ ID NO: 57)が含まれる。リンカー
はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または当技術分野で周知の別のリンカー配列で置換することができる。Fcにおいて特定のアミノ酸配列を置換することができ、下線部のEをDにおよび下線部のMをLにする置換が含まれる。
(図46)図46は、抗CD4抗体および形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗CD4重鎖およびTGF-β(SEQ ID NO: 58)ならびに抗CD4軽鎖(SEQ ID NO: 77)が含まれる。
(図47)図47は、CTLA-4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)および形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、オンコスタチンMシグナルペプチド + CTLA-4 ECD + IgG Cγ1 + TGF-β1(SEQ ID NO: 59)およびTGF-β1 + IgG Cγ1 + CTLA-4 ECD(SEQ ID NO: 60)が含まれる。示されるIgG配列は、(下線付きの太字)においてオプションのCからSへの変換を有することができる。リンカーQEPKSCDK SEQ ID NO: 110はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または別のリンカー配列で置換することができる。
(図48)図48は、TNF-αに結合する抗体およびRANK外部ドメインの配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、抗TNFα重鎖 + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 61)および抗TNFα軽鎖(SEQ ID NO: 78)が含まれる。配列KKAE(SEQ ID NO: 107)は、KRVE(SEQ ID NO: 108)またはKKVE(SEQ ID NO: 109)で置換することができる。
(図49)図49は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン(TNFR2 ECD)、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、TNFR2 ECD + IgG Cγ1 + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 62)およびRANK外部ドメイン + IgG Cγ1 + TNFR2 ECD(SEQ ID NO: 63)が含まれる。
(図50)図50は、CTLA-4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、オンコスタチンMシグナルペプチド + CTLA-4 ECD + IgG Cγ1 + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 64)およびRANK外部ドメイン + IgG Cγ1 + CTLA-4 ECD(SEQ ID NO: 65)が含まれる。示されるIgG配列は、(下線付きの太字)においてオプションのCからSへの変換を有することができる。リンカーQEPKSCDK SEQ ID NO: 110はオプションであり、これはEPKSCDK SEQ ID NO: 105または別のリンカー配列で置換することができる。
(図51)図51は、形質転換成長因子β(TGF-β)由来の配列、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、TGF-β + IgG Cγ1 + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 66)およびRANK外部ドメイン + IgG Cγ1 + TGF-β(SEQ ID NO: 67)が含まれる。
(図52)図52は、PD-1リガンド(PD-L1)由来の配列、免疫グロブリンFc(IgG Cγ1)およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む例示的な融合タンパク質を示しており、PD-L1 + IgG Cγ1 + RANK外部ドメイン(SEQ ID NO: 68)およびRANK外部ドメイン + IgG Cγ1 + PD-L1(SEQ ID NO: 69)が含まれる。
(図53)図53は、制御性T細胞(Treg)が腫瘍微小環境に蓄積し、CD8+ T細胞媒介性の抗腫瘍免疫を活性化させる化学療法の能力に対抗することを示している。(a)ドキソルビシン(10μM)による4時間のヒト(SW780)およびマウス(MB49)癌細胞の処置に応じたカルレティキュリン(CRT)の表面露出。CRTの表面露出は、Dylight標識抗CRT抗体またはアイソタイプ対照(IgG1)抗体で染色した未処置対照またはドキソルビシン処置細胞の免疫蛍光サイトメトリーにより決定した。(b)エクスビボまたはインビボでドキソルビシン処置したMB49腫瘍細胞による腫瘍反応性免疫応答のプライミング。ドキソルビシン(10μM)を用いて4時間エクスビボで前処置した5 x 106のMB49細胞を、同系免疫正常C57BL/6マウスの片腹に注射した。あるいは、C57BL/6マウスに5 x 105の生存MB49腫瘍細胞を注射し、次いで、腫瘍接種後第10日にドキソルビシン(10μg)を腫瘍内投与した。腫瘍反応性免疫応答は、MB49細胞溶解産物、無関係のペプチド(ヘマグルチニンHA)または培地のみのいずれかによるインビトロ再チャレンジに応じた排出リンパ節(DLN)細胞によるIFN-γ産生を測定することによって決定した。(c)ドキソルビシン処置腫瘍細胞によるワクチン接種は、生存腫瘍細胞による再チャレンジ後の腫瘍形成を予防するCD8+T細胞媒介性の抗腫瘍免疫を誘導する。ドキソルビシン(10μM)を用いて4時間インビトロで前処置したMB49細胞(5 x 106)を、同系免疫正常C57BL/6マウスの片腹に皮下注射した。ナイーブのまたはワクチン接種したマウスに対して、CD8+T細胞を排除する抗CD8抗体(クローンGK2.43)(5μg x 2用量、iv)による前処置と共にまたはそれを伴わずに、未処置の生存MB49腫瘍細胞の反対腹部への注射によるチャレンジを行った。(d)腫瘍がすでに確立しているマウスへの化学療法の遅れた実施は、その免疫原性および抗腫瘍効果を低下させる。C57BL/6マウスに、5 x 105の生存同系MB49腫瘍細胞を注射し、次いで、腫瘍接種後第3日、第7日または第10日にドキソルビシン(10μg)を腫瘍内投与した。(e)腫瘍は、それらの微小環境におけるCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)の蓄積を促す。5 x 105の生存MB49腫瘍細胞の皮下接種後第0日および第14日の免疫正常C57BL/6マウスの脾臓、排出リンパ節(DLN)および腫瘍から単離したCD4+Tリンパ球中のCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)の比率のフローサイトメトリー分析。(f)腫瘍微小環境に浸潤したTregは、ドキソルビシン処置腫瘍細胞による腫瘍反応性免疫応答のプライミングを抑制する。ナイーブのC57BL/6マウスに、5 x 106のドキソルビシンで死滅させたMB49細胞を、腫瘍保有マウスの腫瘍およびDLNから免疫磁気分離を通じて単離した5 x 106のCD4+CD25+細胞の静脈内養子移入と共にまたはそれを伴わずに、ワクチン接種した。腫瘍反応性免疫応答は、MB49細胞溶解産物、無関係のペプチド(ヘマグルチニンHA)または培地のみのいずれかによるインビトロ再チャレンジに応じた排出リンパ節(DLN)細胞によるIFN-γ産生を測定することによって決定した。(g)腫瘍微小環境に浸潤したTregは、化学療法により誘導される腫瘍細胞死に応じた適応抗腫瘍免疫の活性化を抑制する。ナイーブのC57BL/6マウスに、5 x 106のドキソルビシンで死滅させたMB49細胞を、CD8+T細胞を排除する抗CD8抗体(クローンGK2.43)(5μg x 2用量、iv)または腫瘍保有マウスの腫瘍およびDLNから単離した5 x 106のCD4+CD25+細胞の養子移入のいずれかによる前処置と共にまたはそれを伴わずに、ワクチン接種(左腹)した。ワクチン接種マウスにおける保護的抗腫瘍免疫は、未処置の生存MB49腫瘍細胞の反対腹部への注射によるチャレンジを行った際の腫瘍の成長の評価により決定した。
(図54)図54は、腫瘍微小環境におけるTGF-βの阻害が「適応性」のFoxP3+制御性T細胞を減少させ、化学療法の抗腫瘍効果を増強することを示している。(a)腫瘍の成長は、血清TGF-βのレベルを漸進的に増加させる。5 x 105の生存MB49腫瘍細胞の接種後第0日、第14日および第28日のマウス血清におけるTGF-βレベルを、ELISAを用いて評価した。(b)腫瘍細胞のTGF-βの自律的発現は、腫瘍保有マウスにおけるTGF-β増加の主因である。腫瘍保有マウスまたはそれらの腫瘍非保有体のいずれかから単離した腫瘍細胞または排出リンパ節細胞を、24 時間、無血清培地中でエクスビボ培養し、上清中のTGF-β量/106細胞を、ELISAにより測定した。(c)TGFβRII:Fcは、濃度依存的な様式で、MB49腫瘍細胞の上清中のTGF-βを捕捉(sequester)する。MB49腫瘍細胞を、段階的濃度のTGFβRII:Fc(0~400 ng/ml)の存在下で24時間培養した後、上清中のTGF-β(pg/ml/106細胞)をELSIAにより測定した。(d)TGF-βは、腫瘍微小環境において「適応性」のFoxP3+制御性T細胞を誘導する。MB49腫瘍細胞の接種後第5日のマウスを、未処置のままおく(対照)かまたはTGFβRII:Fcで3週間処置(1μg腫瘍内;週2回)し、その後に腫瘍浸潤性のCD4+CD25+T細胞における細胞内FoxP3発現のフローサイトメトリー分析を行った。(e、f)TGFβRII:Fcによる腫瘍内TGF-βの捕捉は、腫瘍組織中のCD4+CD25+FoxP3+Tregを減少させ、ドキソルビシンの抗腫瘍効果を改善する。MB49腫瘍保有マウスに、ドキソルビシン(5 mg/kg i.p.週3回)を、週2回のTGFβRII:Fc処置(1μg腫瘍内)と共にまたはそれを伴わずに、投与した。腫瘍細胞中のCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)の比率をフローサイトメトリーにより評価し(e)、腫瘍により誘導されたTGF-β媒介性の免疫寛容への対抗がドキソルビシンのインビボ抗腫瘍効果に対して及ぼす影響を決定するために腫瘍容積をモニターした(f)。
(図55)図55は、抗CD4抗体を介したCD4+制御性T細胞の排除が、化学療法により誘導される腫瘍反応性CD8+T細胞の活性化を促進し、化学療法の抗腫瘍効果を増強することを示している。(a)腫瘍保有マウスの抗CD4抗体処置による腫瘍浸潤性CD4+CD25+FoxP3+T細胞のインビボ排除。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおく(対照)かまたは腫瘍チャレンジ後第5日または第9日に抗CD4抗体(クローンGK1.5)をi.p.投与した。腫瘍チャレンジ後第16日のマウスから単離した腫瘍浸潤性のCD4+CD25+FoxP3+T細胞は、フローサイトメトリーにより検出した。(b)腫瘍保有マウスの抗CD4抗体または抗CD8抗体処置によるCD4+T細胞、CD4+CD25+FoxP3+T細胞またはCD8+T細胞のいずれかの標的特異的排除。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するドキソルビシン処置(5 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)または抗CD8抗体(クローンGK2.43)のいずれかの投与と共にまたはそれを伴わずに行った。腫瘍チャレンジ後第16日のマウスから単離した末梢血単核細胞のフローサイトメトリー分析により、総単核細胞中のCD4+T細胞またはCD8+T細胞の比率、および総CD4+T細胞中のCD4+CD25+FoxP3+T細胞の比率を決定した。(c)CD4+制御性T細胞の排除は、化学療法により誘導される腫瘍反応性CD8+T細胞の活性化を促進する。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するドキソルビシン処置(5 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)の投与と共にまたはそれを伴わずに行った。腫瘍反応性免疫応答は、MB49細胞溶解産物によるインビトロ刺激に応じた腫瘍および排出リンパ節由来のCD8+T細胞におけるIFN-γ発現のフローサイトメトリー分析により決定した。(d)CD4+制御性T細胞の排除は、腫瘍反応性CD8+T細胞の活性化を通じて化学療法のインビボ抗腫瘍効果を亢進する。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するドキソルビシン処置(5 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)または抗CD8抗体(クローンGK2.43)のいずれかの投与と共にまたはそれを伴わずに行った。CD4+T細胞またはCD8+T細胞のいずれかの排除がドキソルビシンのインビボ抗腫瘍効果に及ぼす影響を決定するために腫瘍容積をモニターした。
(図56)図56は、抗CD4抗体を介したCD4+制御性T細胞の排除が、適応抗腫瘍免疫の活性化を実現することによって化学療法の抗腫瘍効果を亢進および維持することを示している。(a)シスプラチンまたはシスプラチンおよびゲムシタビンの組み合わせのいずれかによる4時間のMB49癌細胞の処置に応じたカルレティキュリン(CRT)の表面露出。CRTの表面露出は、Dylight標識抗CRT抗体またはアイソタイプ対照(IgG1)抗体で染色した未処置対照または化学療法処置細胞の免疫蛍光サイトメトリーにより決定した。(b、c)CD4+制御性T細胞の排除は、シスプラチンにより誘導される腫瘍反応性IFN-γ+CD8+T細胞およびエフェクターメモリー(CD8+CD62L-)T細胞の活性化を実現する。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するシスプラチン処置(0.5 mg/kg i.p.週4回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)の投与と共にまたはそれを伴わずに行った。腫瘍反応性免疫応答は、MB49細胞溶解産物によるインビトロ刺激に応じた腫瘍および排出リンパ節(DLN)由来のCD8+T細胞におけるIFN-γ発現のフローサイトメトリー分析により決定した(b)。エフェクターメモリーTEM細胞の比率は、CD8+CD62L-細胞のフローサイトメトリー分析により決定した(c)。(d、e、f)CD4+制御性T細胞の排除は、腫瘍反応性CD8+T細胞の活性化を通じて化学療法のインビボ抗腫瘍効果を亢進する。5 x 105のMB49腫瘍細胞をs.c.注射したC57BL/6マウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するシスプラチン(0.5 mg/kg)またはシスプラチンおよびゲムシタビンの組み合わせのいずれかによる処置(i.p.週4回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)または抗CD8抗体(クローンGK2.43)のいずれかの投与と共にまたはそれを伴わずに行った。CD4+T細胞またはCD8+T細胞のいずれかの排除が化学療法のインビボ抗腫瘍効果および腫瘍接種後第50日までに完全腫瘍退縮を示すマウスの比率に及ぼす影響を決定するために腫瘍容積をモニターした。原発性腫瘍の退縮後の適応抗腫瘍免疫の確立は、マウスの反対腹部への生存MB49腫瘍細胞の再チャレンジにより決定した。
(図57)図57は、腫瘍細胞において化学療法により誘導されるNKG2Dリガンドの発現がCD4+制御性T細胞の排除と協調してCD8+T細胞媒介性の腫瘍退縮を刺激することを示している。(a)遺伝毒性化学療法剤は、癌細胞においてマウスNKG2Dリガンド(Rae-1)の発現を誘導する。マウスCT26結腸癌細胞におけるRae1転写物の上方制御のカイネティクスは、イリノテカン(25μg/ml)またはオキサリプラチン(10μg/ml)処置後の定量リアルタイムPCRにより決定した。定量RT-PCRは、Rae-1特異的プライマー[センス、
;アンチセンス、
およびプローブ
を用いて行った。(b)遺伝毒性化学療法剤は、癌細胞においてヒトNKG2Dリガンド(MHC-I関連AおよびB分子 - MICA/MICB)のp53非依存的な細胞表面発現を誘導する。p53発現(p53+/+)またはp53欠損(p53-/-)の同質HCT116細胞を、イリノテカン(25μg/ml)で16時間処置するかまたは未処置のままおいた。イリノテカンにより誘導されるMICA/Bの細胞表面発現の上方制御は、抗ヒトMICA/B MAb(R&D Systems)で標識した腫瘍細胞のフローサイトメトリー分析により決定した。(c)&(d)NKG2Dリガンドの誘導は、インビボでの化学療法の抗腫瘍効果に寄与する。2 x 105の同系CT26腫瘍細胞をs.c.注射した免疫正常Balb/Cマウスに対して、腫瘍接種後第5日に開始するイリノテカン処置(50 mg/kg i.p.週3回)を、各化学療法施行の16時間前のNKG2Dブロッキング抗体(CX5、eBIOscience)(200μg i.p.)による事前処置と共にまたはそれを伴わずに、行った。NKG2Dのブロックがイリノテカンのインビボ抗腫瘍効果に及ぼす影響を決定するために腫瘍容積をモニターした。(e)腫瘍保有マウスの抗CD4抗体処置によるCD4+CD25+FoxP3+T細胞のインビボ排除。2 x 105のCT26腫瘍細胞をs.c.注射したBalb/Cマウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するイリノテカン処置(50 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)の投与と共にまたはそれを伴わずに行った。腫瘍チャレンジ後第16日のマウスから単離した脾臓および排出リンパ節におけるCD4+CD25+FoxP3+T細胞を、フローサイトメトリーにより検出した。(f)CD4+制御性T細胞の排除は、イリノテカンにより誘導される腫瘍反応性IFN-γ+CD8+T細胞の活性化を促進する。2 x 105のCT26腫瘍細胞をs.c.注射したBalb/Cマウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するイリノテカン処置(50 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)の投与と共にまたはそれを伴わずに行った。腫瘍反応性免疫応答は、CT26細胞溶解産物、無関係のペプチド(ヘマグルチニンHA)または培地のみのいずれかによるインビトロ刺激に応じた腫瘍および排出リンパ節(DLN)由来のCD8+T細胞におけるIFN-γ発現のフローサイトメトリー分析により決定した。(g)&(h)腫瘍細胞における化学療法により誘導されるNKG2Dリガンドの発現は、CD4+制御性T細胞の排除と協調してCD8+T細胞媒介性の腫瘍退縮を刺激する。2 x 105のCT26腫瘍細胞をs.c.注射したBalb/Cマウスを、未処置のままおくか、または腫瘍接種後第7日に開始するイリノテカン処置(50 mg/kg i.p.週3回)を、腫瘍接種後第5日および第9日の抗CD4抗体(クローンGK1.5)および/または抗CD8抗体(クローンGK2.43)の投与と共にまたはそれを伴わずに行った。CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の排除がイリノテカンのインビボ抗腫瘍効果に及ぼす影響を決定するために腫瘍容積をモニターした。
癌の予防または処置のための標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質:化学療法は、最も一般的な類型の進行癌を有する患者の全身処置のかなめとなるものである。大部分のヒトの癌は、化学療法剤が活用する直接的な死へのシグナル伝達経路を妨害する遺伝的変化およびシグナル伝達機構を有している。化学療法剤は、腫瘍細胞を直接的に死滅させるために様々な機構を利用するものであるが、本発明は、これらの薬剤が、インビボでのそれらの抗腫瘍効果にとって重要となる自然および適応抗腫瘍応答を活性化する免疫アジュバント効果を有することを報告する。本発明はまた、抗腫瘍CD8+T細胞が、様々な細胞傷害性化学療法剤に対する腫瘍のインビボ応答において有益な役割を果たすことを報告する。化学療法剤は、「免疫原性」の腫瘍細胞死を誘導し、樹状細胞による抗原の交差提示を促進することができるのに対して、腫瘍は、それらが自然および適応免疫応答の活性化を抑制し免疫エフェクター細胞による免疫学的攻撃から逃れられるようにする寛容環境を構築する。本発明は、腫瘍微小環境において腫瘍により誘導される免疫寛容に対抗する戦略が、播種性癌細胞に対するT細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を活性化および梃入れすることにより化学療法の抗腫瘍効果を増強できることを報告する。
(i)抗体依存細胞傷害性(ADCC)の増強を通じた腫瘍細胞死の推進;
(ii)樹状細胞(DC)の成熟を亢進することによる死亡腫瘍細胞由来の腫瘍抗原の効果的な交差提示の促進;および
(iii)制御性T細胞および骨髄サプレッサー細胞により媒介される免疫抑制を打ち消すことによる抗腫瘍CD8+T細胞の活性化および増殖の増進。これらの抗腫瘍免疫応答は、腫瘍細胞の免疫エフェクター媒介細胞傷害性に対する感作と並行して活性化され、それによって、腫瘍縮小を亢進し適応抗腫瘍免疫を強化するポジティブフィードバックループを確立し得る。本発明の腫瘍標的免疫刺激モノクローナル抗体(mAb)は、(インサイチュ腫瘍ワクチンとして)治療過程の間に内因的な腫瘍細胞から得られる多数の交差提示された腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫を生成およびブーストすると同時に、播種性癌細胞を消滅させる抗腫瘍免疫応答に梃入れする能力を提供する。したがって、本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、受動および能動免疫療法という従来は異なっていた領域を統合し、標的となる癌に対する効果的な自然および適応免疫応答を活用するこれらの戦略の相乗的利益を同時に梃入れする新規のプラットフォームを提供することができる。
(i)樹状細胞、T細胞および/またはB細胞の活性化の阻害;ならびに
(ii)制御性T細胞および免疫抑制性骨髄DCの展開および/またはサプレッサー機能の推進。本発明のこれらの標的免疫抑制分子は、自己免疫もしくは炎症疾患を処置するためまたは移植細胞、組織もしくは臓器の拒絶を予防するために望ましくないまたは過剰な免疫または炎症応答を抑制するよう設計される。
である。別の態様において、リンカーは、EPKSCDK(SEQ ID NO: 105)である。別の態様において、リンカーは、IEGRDMD(SEQ ID NO: 106)である。様々な局面において、リンカーの長さは、標的部分の結合または免疫調節部分の機能を最適化するよう変更され得る。様々な局面において、免疫調節部分は、標的抗体またはFc含有融合タンパク質の重鎖のFc領域のC末端に融合されたポリペプチドである。別の局面において、免疫調節部分は、標的抗体の軽鎖のC末端に融合されたポリペプチドである。別の局面において、融合タンパク質は、X-Fc-Yを含み、ここでXは標的ポリペプチドであり、そしてYは免疫調節ポリペプチドである。
抗体によるCD4+制御性T細胞の排除を通じた腫瘍免疫寛容への対抗は、腫瘍反応性CD8+T細胞の活性化を促進し、細胞傷害性抗癌剤のインビボ抗腫瘍効果を増強する。
化学療法剤による腫瘍細胞の免疫原性死(immunogenic death)は、CD8+T細胞媒介性の抗腫瘍免疫を誘導することができる。腫瘍細胞は、特定の化学療法剤に応答して、細胞内カルレティキュリン(CRT)の細胞表面への迅速な転位を示し、そこでの凝集は、抗原提示樹状細胞(DC)による死滅した腫瘍細胞の認識および貪食のためのシグナルを提供する。アントラサイクリン系化学療法剤であるドキソルビシンによるマウスMB49またはヒトSW780膀胱癌細胞の処置によりCRTの迅速な表面露出が誘導されることが、Dylight 488標識抗CRT抗体で染色した細胞の免疫蛍光サイトメトリーにより検出された(図1a)。ドキソルビシンのエクスビボ処置が腫瘍細胞の免疫原性死を誘導するかどうかを決定するため、未処置の生存MB49細胞またはインビトロでドキソルビシンにより前処置した同数のMB49細胞のいずれかを、同系免疫正常C57BL/6マウスの一方の腹部に注射した。生存腫瘍細胞を注射したマウスと異なり、ドキソルビシン処置腫瘍細胞を注射したマウスは、MB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じて排出リンパ節(DLN)細胞によるIFN-γ産生の増大を示した(図1b)。無関係のペプチド(ヘマグルチニンHA)に対するインビトロ暴露後にはDLN細胞による対応するIFN-γ分泌の増大が観察されなかったことから、ドキソルビシンにより死滅させたMB49細胞のワクチン接種は、腫瘍特異的免疫応答を生じることが分かった。ドキソルビシン処置MB49腫瘍細胞の注射は、未処置の生存MB49腫瘍細胞の反対腹部への注射によるチャレンジ後の腫瘍の成長からマウスを保護した(図1c)ドキソルビシン処置腫瘍細胞のワクチン接種による腫瘍成長からの保護は、生存腫瘍細胞によるチャレンジの前に抗CD8抗体を用いてCD8+T細胞を排除したマウスにおいては観察されなかった(図1c)。これらの観察は、化学療法剤によるエクスビボ処置が、CD8+T細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を生成する腫瘍細胞の免疫原性死を誘導できることを示している。
例示的な標的免疫調節抗体および融合タンパク質
抗体を含む標的部分は、TGFBR2の細胞外ドメイン由来のポリペプチドを含む免疫調節部分と接続することができる。そのような接続または共役のための架橋剤または活性化剤は、当技術分野で周知である。あるいは、本発明の融合タンパク質は、その融合タンパク質の様々な部分のコード配列を核酸レベルでひとつに連結することができる当技術分野で周知の組み換えDNA技術を用いて合成することができる。その後、本発明の融合タンパク質を、当技術分野で周知の宿主細胞を用いて生産することができる。標的免疫調節抗体および融合タンパク質の例は、図1~33に示されており、以下でそれを簡潔に解説する。
Claims (9)
- 免疫調節部分に融合された標的部分を含む単離された分子であって、
(a)標的部分が、抗体または抗体フラグメントであり、抗体または抗体フラグメントが、上皮成長因子受容体(EGFR)に特異的に結合し;かつ
(b)免疫調節部分が、形質転換成長因子ベータ受容体II(TGF-βRII)の細胞外ドメインまたはそのリガンド結合フラグメントを含む、分子。 - 免疫調節部分が、SEQ ID NO: 79~91からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する形質転換成長因子ベータ受容体の細胞外ドメインまたはそのリガンド結合フラグメントを含む、請求項1記載の分子。
- 免疫調節部分が、SEQ ID NO: 87に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはそのリガンド結合フラグメントを含む、請求項2記載の分子。
- SEQ ID NO: 2に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその抗原結合フラグメントを含む、請求項3記載の分子。
- SEQ ID NO: 2に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその抗原結合フラグメント、およびSEQ ID NO: 71に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその抗原結合フラグメントを含む、請求項4記載の分子。
- 標的部分が、リンカーを介して免疫調節部分に融合されている、請求項1記載の単離された分子。
- リンカーが(GGGGS)nであり、nが1、2、3、4、5、6、7または8である、請求項6記載の単離された分子。
- リンカーが、アミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:104)を含む、請求項6記載の単離された分子。
- 免疫調節部分に融合された標的部分を含む単離された分子であって、
(a)標的部分が、抗体または抗体フラグメントであり、抗体または抗体フラグメントが、上皮成長因子受容体(EGFR)に特異的に結合し;かつ
(b)免疫調節部分が、形質転換成長因子ベータ受容体(TGF-βR)の細胞外ドメインまたはそのリガンド結合フラグメントを含む、分子。
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