JP7041971B2 - 細胞外マトリクス由来最終滅菌ヒドロゲルの調製方法 - Google Patents
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Description
ゲル化可能な細胞外マトリクス組成物であって、
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスを含み、
水和された後、pH7.2~7.8に中和され、その後、25度以上に温められることによりゲルを形成可能な細胞外マトリクス組成物である。
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスの水和物を含み、
pH7.2~7.8に中和され、25度以上に温められることによりゲルを形成可能な細胞外マトリクス消化物溶液である。
細胞外マトリクス消化物溶液であって、
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスの水和物を含み、
pH7.2~7.8であって、25度以上に温められることによりゲルを形成する細胞外マトリクス消化物溶液である。
実施例1-ブタ細胞外マトリクス(ECM)(UBM)の調製
UBMの調製については上述した[非特許文献3]。簡単に言えば、生後6か月の108~118kgのブタ(インディアナ州ホワイトシャーハムロック)から安楽死の直後にブタ膀胱を採取した。漿膜表面から結合組織および脂肪組織を除去し、水道水による洗浄を繰り返すことにより残尿を全て除去した。漿膜、外部筋層、粘膜下層および筋層粘膜の大部分を機械的に除去した。組織を1.0N生理食塩水に浸漬することにより粘膜の尿路上皮を管腔表面から解離して、基底膜およびその下の固有層から構成される膀胱マトリクス(UBM)と呼ばれる生体材料を得た。膀胱の壁ならびにその中に含まれる構造の横断面図に関しては図3を参照。
新鮮な脾臓組織を採取した。スライシングにより脾臓膜の外側の層を除去し、残留する層を均一な切片に切断した。外膜の残遺物をトリミングし、水中で3回洗浄した。ふるいを使用することにより水を濾過した。マッサージングにより脾臓細胞を溶解させた。湯せんにより0.02%トリプシン/0.05%EDTAの37℃の溶液の中で1時間にわたり脾臓スライスを培養した。必要に応じて、マッサージングにより脾臓細胞をさらに溶解させた。水洗後、スライスを3%のTriton X-100溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。必要に応じて、マッサージングにより脾臓細胞をさらに溶解させた。次に、スライスを4%のデオキシコール酸溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。完全に水洗した後、更なる処理のために精製脾臓ECMを貯蔵した。次に、この組織を過酢酸処理によって消毒し、乾燥させた。
新鮮な肝臓組織を採取した。余分な脂肪および組織をトリミングした。スライシングにより肝臓膜の外層を除去し、残留組織を複数の均一な切片に切断した。メスまたはカミソリの刃を使用して外膜の残遺物をトリミングし、次に、水中で3回洗浄した。ふるいを使用することにより水を濾過した。マッサージングにより細胞を溶解させた。湯せんにより37℃の0.02%トリプシン/0.05%EDTAの溶液の中で1時間にわたり肝臓スライスを培養した。必要に応じて、マッサージングにより細胞をさらに溶解させた。水洗後、スライスを3%のTriton X-100溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。必要に応じて、マッサージングにより細胞をさらに溶解させた。次に、スライスを4%のデオキシコール酸溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。完全に水洗した後に、更なる処理のために精製肝臓間質を脱イオン水の中で貯蔵した。次に、この組織を過酢酸処理によって消毒し、乾燥させた
1gの乾燥ブタ肝臓間質ECMと100mgのペプシンとを共に100mlの0.01M HClの中で混合した。溶液を室温(25℃)で最長24~48時間にわたり絶えず撹拌される状態で保持した。溶液中で浮遊する目に見えるECMの断片が存在しなければ、試料を等分し、凍結(-20℃)させるかまたは直ちに使用する。
新鮮な肝臓組織を採取した。余分な脂肪および組織をトリミングした。スライシングにより肝臓膜の外層を除去し、残留組織を複数の均一な切片に切断した。メスまたはカミソリの刃を使用して外膜の残遺物をトリミングし、次に、水中で3回洗浄した。ふるいを使用することにより水を濾過した。マッサージングにより細胞を溶解させた。湯せんにより37℃の0.02%トリプシン/0.05%EDTAの溶液の中で1時間にわたり肝臓スライスを培養した。必要に応じて、マッサージングにより細胞をさらに溶解させた。水洗後、スライスを3%のTriton X-100溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。必要に応じて、マッサージングにより細胞をさらに溶解させた。次に、スライスを4%のデオキシコール酸溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。完全に水洗した後に、更なる処理のために精製肝臓間質を脱イオン水の中で貯蔵した。次に、この組織を過酢酸処理によって消毒し、乾燥させた。
HClの中で混合した。溶液を室温(25℃)で最長3~5日間にわたり絶えず撹拌される状態で保持した。溶液を毎日監視する必要がある。溶液中に浮遊するECMの目に見える断片が存在しなければ、試料を等分し、凍結(-20℃)させるかまたは直ちに使用する。
1gの乾燥ブタ心臓ECMを100mgのペプシンと共に50mLの0.01M HClの中で混合した。溶液を室温(25℃)で最長48時間にわたり絶えず撹拌される状態で保持した。
1gの乾燥脱脂ブタ膵臓ECMを100mgのペプシンと共に50mLの0.01M HClの中で混合した。溶液を室温(25℃)で最長48時間にわたり絶えず撹拌される状態で保持した。
採取から6時間以内に新鮮な卵巣組織を入手した。卵巣を取り出し、解剖の準備が整うまで生理食塩水の中で貯蔵し、残留する子宮組織を除去した。卵巣門を通して長手方向に切開し、卵胞を破壊させた。全ての卵胞が破壊した後に、卵巣からECMを採取した。濾水の中で3回洗浄し、ふるいを使用して水を濾過した。緩やかなマッサージングにより細胞を溶解させた。湯せんにより37℃の0.02%トリプシン/0.05%EDTAの溶液の中で1時間にわたりECMを培養し、次に水洗した。必要に応じて、マッサージングにより細胞をさらに溶解させた。ECMを3%のTriton X-100溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。水洗後、必要に応じてマッサージングにより細胞をさらに溶解させた。次に、スライスを4%のデオキシコール酸溶液に浸漬し、シェーカー上に1時間載置した。残留する界面活性剤を除去するために完全に水洗した後に、後で使用するまで殺菌/濾水の中でECMを貯蔵した。次に、この組織を過酢酸処理によって消毒し、乾燥させた。
鉗子、鋏およびメスを使用して、豚の脊髄から硬膜を除去した。全ての残屑を除去するために、メスの刃によって硬膜の内面を擦過した。脊髄および硬膜を別個の容器に入れ、以下に示すように同様の方法で処理した。表面積を拡大するために脊髄を長手方向または横断面に切断し、カセットに収納した。トリプシン-EDTAを使用して37℃で30分間にわたり組織を任意に酵素処理した。3%のTriton X-100TM(4-オクチルフェノールポリエトキシレート)溶液の中で最長2~3日の期間にわたり4℃で組織を培養した。6%のTritonX-100TMの溶液および9%のTriton X-100TMの溶液を使用して、この工程を繰り返した。脂質を除去するために、レシチンまたはレシチン-デオキシコレートの中で組織を4℃で一晩培養した。硬膜はこの手順に曝さなかった。次に、3%のTriton X-100TMまたは1%のSDSの中で組織を1~2時間洗浄した。PBS3Xの中で15分間にわたり室温で組織を水洗した。次に、DNase Iの溶液の中で1時間にわたり室温で組織を培養した。PBSの中で15分ずつ3回、室温で組織を洗浄した。最後に、脱イオン水の中で15分ずつ3回、室温で組織を洗浄した。この手順により、ゲル状無細胞脊髄材料および無細胞硬膜材料のシートが生成された。
凍結した脂肪組織を水中で解凍し、細胞の溶解を早めるために手でマッサージングした。0.02%トリプシン/0.05%EDTA溶液が入ったフラスコの中に組織を入れて、37℃で1時間培養し、次に、蒸留脱イオン水(ddH2O)の中で短時間洗浄し、再び手でマッサージングした。次に、3%のTritonX-100が入ったフラスコの中に組織を入れ、室温でオービタルシェーカーの上に1時間載置した。短時間の水洗の後に、4%のデオキシコール酸溶液の中に組織を入れ、再び室温でオービタルシェーカーの上に1時間載置した。組織を水中で3回洗浄し、4℃で一晩貯蔵した。次に、組織をオービタルシェーカー上で4%エタノールおよび0.1%過酢酸溶液に2時間曝し、その後、室温で15分ずつ2回のリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)による洗浄および15分ずつ2回の水洗を実施した。その結果生成された材料を室温でオービタルシェーカー上で100%のn-プロパノールの中で1時間洗浄し、凍結乾燥前にn-プロパノールを除去するために1時間にわたりddH2Oを4回交換して洗浄した。
ネズミの脊髄組織をECM抽出処理に必要となるまで-80℃で貯蔵した。材料を解凍し、脊髄から硬膜を除去し、次に、脊髄を長さ約1インチおよび均一な厚さで長手方向に4つに切断した。脱細胞化の前に天然の組織構造を機械的に破壊させるために、脊髄片を4℃および120rpmの水中に一晩おいた。約18時間後、約840μmの穴サイズを有するメッシュまたはふるいで濾過することにより、水から脊髄片を除去した。脊髄の断片を鉗子で回収し、0.02%トリプシン/0.05%EDTA溶液によるプロテアーゼ消化のためにフラスコに入れた。120rpmで振動させつつ、37℃の湯せんで1時間にわたり消化を進行させた。1時間後、溶液を濾過し、水流の下で脊髄組織を丁寧に洗浄して、必要に応じてほぐしを実施した。脊髄断片をフラスコに戻し、鉗子を使用してストレーナから可能な限り多くの組織小片を回収した。次に、組織の脱細胞化を開始させるために3%のTriton X-100溶液をフラスコに添加し、フラスコを200rpmのシェーカー上に1時間載置した。1時間後、組織を濾過し、水洗し、回収した。組織片をフラスコに戻し、次に、更なる脱細胞化のために浸透圧衝撃を与えた。高張1Mスクロースをフラスコに添加し、200rpmのシェーカー上に15分間載置した。組織を濾過し、水洗し、回収し、低張溶液(脱イオン水)と組み合わせて、残留する全ての細胞を溶解させるために、200rpmのシェーカー上に15分間載置した。脱細胞組織を再び濾過し、水洗し、フラスコ内に回収した。4%のデオキシコレート溶液をフラスコに添加し、200rpmのシェーカー上に1時間載置した。その後、組織片を濾過し、界面活性剤の痕跡(気泡)が全て除去されるまで、タイプIの水(超純水)の中で繰り返し洗浄した。この時点でECMに濃縮されている残留組織を回収し、過酢酸溶液とECMの重量との比を20:1として、過酢酸溶液(タイプIの水(96%)および100%EtOHエタノール(4%)から構成される)を使用して消毒し、200rpmで2時間にわたり振動させた。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中での一連の洗浄工程に続いて、ECMを-20℃で凍結し、全ての水分が除去されるまで凍結乾燥した。1.0mg/mlのペプシンを含有する0.01N塩酸溶液の中に凍結乾燥ECMを添加することにより、ゲル足場プレゲル材料を製造したが、足場の所望の粘度に応じて約1mg/ml~200mg/mlのECM濃度を得るために材料は等張生理食塩水で希釈される。
0.1NのNaOH(消化物溶液の体積の1/10)および10X PBS pH7.4(消化物溶液の体積の1/9)を4℃で適切な量で混合することにより、UBMゲルをゲルとして形成した。低温(4℃)の1X PBS pH7.4を使用して溶液を所望の体積および濃度にし、ゲル化を発生させるために37℃の培養器の中に配置した(図4D)。
Cs=ECM消化物溶液の濃度(mg/ml)
Vf=実験に必要とされる最終ゲル溶液の体積
Vd=ECM消化物溶液から必要とされる体積(ml)
V10X=必要とされる10X PBSの体積(ml)
V1X=必要とされる1X PBSの体積(ml)
VNaOH=必要とされる0.1N NaOHの体積(ml)
最初に、必要とされるECMゲルの最終濃度(Cf)および体積(Vf)を判定する。次に、Cf(mg/ml)*Vf(ml)の乗算により、必要とされるECMの質量を計算する。この値は、ECM消化物溶液から必要とされる体積(Vd)を示し、Vd=[Cf(mg/ml)*Vf(ml)]/Csである。
Vd= [6mg/ml*6ml]/10mg/ml =3.600ml
V10X= 3.6/9 =0.400ml
VNaOH=3.6/10 =0.360ml
V1X= 6ml-3.6ml-0.400ml-0.360 =1.640ml
UBMおよびラットの尾のコラーゲンタイプI(BD、Biosciences社)の溶液を還元条件(5%の2-メルカプトエタノール)の下で4~20%のポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させた。Gel-Code Blue(Bio-Rad社)によって蛋白質を可視化し、Kodakイメージングステーションにより文書化した。ヒドロキシプロリン定量アッセイ[非特許文献4]およびBlyscanTMアッセイキット(北アイルランド、Biocolor社)をそれぞれ使用して、コラーゲンおよび硫酸グリコサミノグリカン(S-GAG)の含有量を判定した(3つの試料を試験した)。BlyscanTMアッセイをメーカーの指示に従って実施した。2M NaOH(総体積100μl)によって120℃のオートクレーブの中で試料を20分間加水分解することにより、ヒドロキシプロリン含有量を判定した。試料を50μlの4M HClによって中和し、300μlの0.056M クロラミン-T(Spectrum社)と反応させ、緩やかに混合し、室温で25分間にわたり酸化させた。次に、試料を300μlの1M エールリッヒアルデヒド(Spectrum社)と混合し、65℃で20分間培養した。ネズミの尾のコラーゲンタイプI(BD Biosciences社)を使用して標準曲線を生成し、それを使用して、消化UBM溶液中に存在するコラーゲンの総量を計算した。SpectralMax分光光度計を使用して、550nmでの吸光度により比色分析変化を判定した。
750臨界点乾燥器で臨界点乾燥させた。試料をアルミニウムのSEM標本装着スタブ(ペンシルベニア州ハットフィールド、Electron Microscopy Sciences社)に装着し、Sputter Coater 108 Auto(ペンシルベニア州バレンシア、Cressington Scientific Instruments社)を使用して金-パラジウム合金によってスパッタコーティングした。最後に、走査電子顕微鏡(JEOL 6330F)を使用して試料を検査した。5,000倍および10,000倍の倍率で画像を撮影した。走査電子顕微鏡写真は、3mg/mlおよび6mg/mlの濃度(図6A~図6D)ならびに4mg/mlの濃度(図7B)のUBMの線維状の見かけを示す。
ゲル化中に、UBM由来のゲルの流動学的特性を特徴付けした。UBMゲルは、25℃未満の温度の粘性溶液と、生理的温度(37℃)のゲルとから構成される。本明細書で説明される同様の方法を使用して、他のゲルの流動学的特性を測定できる。肝臓間質(LS)および小腸粘膜下組織(SIS)の流動学的特性も測定した。
肢の切断および義肢との置換の後の関節キネティクスの回復は、腱の骨挿入を介して既存の筋組織を義肢に装着することが不可能であるために限定される(非特許文献8)。種々の多孔質チタンおよびタンタル合金は骨の内植を促進することに成功しているが、靭帯または腱の挿入部位を回復させる線維軟骨組織の内植を促進するための代替手段は存在しない。最近になって、機械的強度が見込まれる血管化繊維組織の内植を促進する能力に関して、多孔質タンタル足場が研究されている(非特許文献9)。ブタの小腸および膀胱(UBM)による天然由来の細胞外マトリクス(ECM)足場も、十分に組織化された腱、靭帯、軟骨および骨、ならびに高い機械的強度を有する強靭な骨挿入部位を形成することがわかっている(非特許文献10;非特許文献11)。孔の中にECMを埋め込んだ多孔質タンタルまたはチタン足場が金属面の中への軟組織の内植を改善し、線維軟骨組織の形成を促進すると予想することは妥当である。現在の研究の目標は、靭帯または腱の挿入修復という最終的な用途のために多孔質チタン足場をECMゲルで被覆することの実用性を判定することであった。
ECM足場の最終滅菌は、その後のプロテアーゼ可溶化ECM材料のヒドロゲル形成を抑止することがわかっている。以下に、透析されていない真皮ECM(すなわち、先に説明したような無損傷ECM)を使用して、定性ヒドロゲル形成に対する殺菌の影響を示す。ブタの真皮を先に説明したように実質的に無細胞化し、様々な最終滅菌方法に曝した。(1)10kGy、25kGyおよび40kGyの線量のガンマ線照射、(2)10kGy、25kGyおよび40kGyの線量の電子ビーム放射、ならびに(3)16時間にわたる750mg/hの投与量のエチレンオキシド(EtO)ガスに曝すことにより、真皮ECMシートを最終滅菌した。対照例の真皮ECMシートは殺菌しなかった。次に、殺菌済み真皮ECMおよび対照例の真皮ECMは、60メッシュのふるいを有するWiley
Millで機械的に粉砕され、プレゲルを生成するために0.01N HClの溶液の中で1mg/mlのペプシンにより4℃で48時間にわたり酵素消化され、室温(20~25℃)でpH約7.4に中和しかつ次にCO2を含有しない培養器で37℃まで温度を上昇させることによりヒドロゲル形成に関して試験された。図15は、最終滅菌された真皮ECMは殺菌方法にかかわらずヒドロゲルを形成することができないが、無殺菌の真皮ECMは固体ゲルを形成し、金属リング成形型の除去後も形態を維持していたことを示す。
消化前無細胞化ECM材料の最終滅菌の後のヒドロゲル形成効果が低いため、臨床/販売に際しては殺菌の必要があることを認識して、殺菌前の材料の形態を変化させることにより、ECMのゲル化が可能になるだろうという仮説を立てた。凍結乾燥固体ECMシートの代わりに、先に説明したように実質的に酵素消化され透析されておらず(先に説明したような無損傷ECM)機械的に粉砕されたECMから調製した凍結乾燥プレゲルを殺菌し、ヒドロゲル形成が起こるか否かを試験した。小腸粘膜下組織由来のECM(SIS-ECM)を透析なしの標準プロトコルに従って無細胞化した。SIS-ECM粉末を先に説明したのと同一の方法で酵素消化し、ドライアイス上で-80℃で凍結させ、凍結乾燥した。次に、凍結乾燥したプレゲルを750mg/hの投与量のEtOガスに16時間にわたり曝すことにより殺菌しかつ/あるいは脱イオン水または0.01N HClの中で再構成した(図16A~図16D)。図16A~図16Dは、殺菌前は、水およびHClを使用して室温で完全な再構成が起こるが、殺菌後(図16D)には、脱イオン水の中のプレゲルのみが完全に再構成されたことを示す。
以上の実施例の研究を拡張して、先に説明したように実質的に調製されたECM材料を異なる形態で、すなわち、未消化の粉末形態および2Dシート形態の双方のECM材料、未消化の水和粉末または2DシートのECM材料、酸性プロテアーゼで消化されているが中和されていないプレゲル溶液、ならびに/あるいは消化されているが中和されていない凍結乾燥プレゲルの形態で殺菌した。膀胱、脾臓、肝臓、心臓、膵臓、卵巣、小腸、中枢神経系(CNS)、脂肪組織および/または骨を含む種々の供給源からのECM材料を試験する。
膀胱マトリクスを標準プロトコルに従って無細胞化し、種々の殺菌方法に曝した。殺菌に続き、(1)UBMシート、(2)機械的に粉砕されたUBM粉末、ならびに(3)消化および凍結乾燥後の材料をヒドロゲル形成に関して試験した。各ゲルをリング成形型の中で形成し、撮像した(図19A)。次に、ヒドロゲル形成を試験すると、貯蔵弾性係数値により示されるように、凍結乾燥消化物により最も剛性の高いヒドロゲルが形成され、次に粉末形態が続く(図19Bを参照)。UBMシートの殺菌は、その後にヒドロゲルを形成させなかった。各殺菌方法はヒドロゲル形成に影響を及ぼすが、scCO2およびEtOによる凍結乾燥消化物と粉末形態との貯蔵弾性係数の比較により最も明確に実証されるように、ECM材料の開始形態によりその影響を軽減できる。興味深いことに、非殺菌の対照例の試料も、ヒドロゲル形成において、さらに剛性の高いゲルを形成する凍結乾燥消化物との間に明らかな相違を示す。定性的には、凍結乾燥消化物が最も剛性の高いヒドロゲルを形成し、次に粉末が続くが、UBMシートの殺菌は、その後にヒドロゲルを形成させなかった。ゲル剛性(すなわち、貯蔵弾性係数またはG’)の流動学的特性判定により、ゲルの剛性の定性的傾向を確証した。それらの図は、併せて、殺菌されるECMの形態(すなわち、シート、粉末または消化物)の重要性を強調する。
Claims (18)
- ゲル化可能な細胞外マトリクス組成物であって、
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスを含み、
水和された後、pH7.2~7.8に中和され、その後、25度以上に温められることによりゲルを形成可能な細胞外マトリクス組成物。 - プロテアーゼを含む請求項1に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 前記プロテアーゼは、ペプシンまたはトリプシンである請求項2に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 前記細胞外マトリクスは、生理活性を有する請求項1に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 前記細胞外マトリクスは、膀胱、脾臓、肝臓、心臓、膵臓、卵巣、小腸、大腸、結腸、中枢神経系組織、脂肪組織、または骨に由来する請求項1に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 前記細胞外マトリクスはヒト、サル、ブタ、ウシ、またはヒツジに由来する請求項1に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 37度に温められてゲル化可能な請求項1に記載の細胞外マトリクス組成物。
- 細胞外マトリクス消化物溶液であって、
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスの水和物を含み、
pH7.2~7.8に中和され、25度以上に温められることによりゲルを形成可能な細胞外マトリクス消化物溶液。 - プロテアーゼを含む請求項8に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記プロテアーゼは、ペプシンまたはトリプシンである請求項9に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスは、生理活性を有する請求項8に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスは、膀胱、脾臓、肝臓、心臓、膵臓、卵巣、小腸、大腸、結腸、中枢神経系組織、脂肪組織、または骨に由来する請求項8に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスはヒト、サル、ブタ、ウシ、またはヒツジに由来する請求項8に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 細胞外マトリクス消化物溶液であって、
脱細胞化され、酵素消化され、乾燥後に最終滅菌された、無損傷な細胞外マトリクスの水和物を含み、
pH7.2~7.8であって、25度以上に温められることによりゲルを形成する細胞外マトリクス消化物溶液。 - 37度に温められて、ゲルを形成する請求項14に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスは、生理活性を有する請求項14に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスは、膀胱、脾臓、肝臓、心臓、膵臓、卵巣、小腸、大腸、結腸、中枢神経系組織、脂肪組織、または骨に由来する請求項14に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
- 前記細胞外マトリクスはヒト、サル、ブタ、ウシ、またはヒツジに由来する請求項14に記載の細胞外マトリクス消化物溶液。
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