JP6608815B2 - アルギニノコハク酸合成酵素欠損症のmRNA治療 - Google Patents
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Description
本願は、2013年10月22日に出願された、米国仮特許出願第61/894,294号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照により本願に組み入れられたものとする。
各R2は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2〜6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8−12アルキル基である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療する方法であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することを含む、前記治療方法。
(項目2)
mRNAをリポソーム内に封入する、項目1に記載の方法。
(項目3)
リポソームが、1種以上のカチオン性脂質、1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質及び1種以上のPEG修飾脂質を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
1種以上のカチオン性脂質が、C12−200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK−E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin−K−DMA、DLiN−K−XTC2−DMA、HGT4003、並びにその組み合わせからなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
1種以上のカチオン性脂質が、cKK−E12
を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、項目3〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、項目3〜6に記載の方法。
(項目8)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 −C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目3〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約30〜50%を構成する、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約40%を構成する、項目9に記載の方法。
(項目11)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比で約40:30:20:10である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:30:25:5である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:32:25:3である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
リポソームが、
cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;
C12−200、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;または
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K
から選択される組み合わせを含む、項目2〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目2〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
mRNAを、範囲が約0.1〜5.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
mRNAを、範囲が約0.1〜3.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
mRNAを、範囲が約0.1〜1.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
組成物を静脈内に投与する、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
組成物を週1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
組成物を週2回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
組成物を月2回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
組成物を月1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
組成物を14日に1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
ASS1タンパク質が、肝臓に発現する、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ASS1タンパク質量の発現量が約100ng/mg以上になる、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
組成物の投与により、ASS1タンパク質血清濃度が上昇する、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下する、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下する、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約50μmol/L以下まで低下する、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約300μmol/L以下まで低下する、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約1500μmol/L以下まで低下する、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
mRNAがコドンが最適化されているmRNAである、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
コドンが最適化されたmRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
mRNAは、配列番号7または配列番号8を含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
mRNAは、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N−1−メチル−プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニルシチジン、C−5プロピニルウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニルウリジン、C5−プロピニルシチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、及び/または2−チオシチジンを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
mRNAが修飾されていない、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
カチオン性脂質cKK−E12
を含むリポソーム内にアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量封入した、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物。
(項目42)
リポソームが1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質、及び1種以上のPEG修飾脂質をさらに含む、項目41に記載の組成物。
(項目43)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、項目42に記載の組成物。
(項目44)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、項目42または43に記載の組成物。
(項目45)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 −C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目42〜44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
リポソームが、cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kを含む、項目41〜45のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約30〜50%を構成する、項目41〜46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約40%を構成する、項目47に記載の組成物。
(項目49)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:20:10である、項目46〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目50)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:25:5である、項目42〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:32:25:3である、項目42〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目52)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目41〜51のいずれか一項に記載の組成物。
(項目53)
組成物を、静脈内投与用に製剤化する、項目41〜52のいずれか一項に記載の組成物。
(項目54)
mRNAが、配列番号3配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目41〜53のいずれか一項に記載の組成物。
(項目55)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目56)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目57)
mRNAが、配列番号7または配列番号8を含む、項目41〜56のいずれか一項に記載の組成物。
(項目58)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
(項目59)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号7または配列番号8を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
本発明がより容易に理解されるよう、特定の用語を最初に下記に定義する。以下の用語及び他の用語のさらなる定義は、本明細書を通して記載される。発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参照資料は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、特に、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための、mRNA治療に基づく方法及び組成物を提供する。詳しくは、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することによりASDを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、mRNAを、1個以上のリポソーム内に封入する。本明細書で使用する場合、用語「リポソーム」とは、任意の層状、多重層状、または固体のナノ粒子の小胞をいう。典型的に、リポソームは、本明細書で使用する場合、1種以上の脂質の混合または1種以上の脂質とポリマー(複数可)との混合により形成することができる。したがって、用語「リポソーム」は、本明細書で使用する場合、脂質系ナノ粒子及びポリマー系ナノ粒子の両方を包含する。いくつかの実施形態では、本発明に好適なリポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質(複数可)、コレステロール系脂質(複数可)及びPEG修飾脂質(複数可)を含有する。
本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)に罹患しているかまたは罹患しやすい被検体を治療するために使用してよい。ASDは、酵素アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)の遺伝子変異を特徴とする、常染色体劣性遺伝による遺伝性代謝疾患である。I型ASDを引き起こす少なくとも50の変異がASS1遺伝子で同定されている。これらの変異の大部分で、単一アミノ酸の置換が関与している。ASS1遺伝子内の変異の多くは、その結果として作られるタンパク質の構造及びそのタンパク質のシトルリン、アスパラギン酸塩及び他の分子に対する結合能力に影響を与える可能性が高い。ASS1遺伝子内変異のうちの少数は、通常より異常に短い酵素を産生させ、その酵素は尿素サイクルでの役割を有効に果たすことができない。
いくつかの実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するために、ASS1をコードするmRNAを被検体に送達する方法及び組成物を提供する。好適なASS1mRNAは、天然に生じるASS1タンパク質活性の置き換え可能、かつ/またはASDに関連した1つ以上の症状の強度、重症度、及び/または頻度を低下させることができる、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分の任意をコードする。
AUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGA(配列番号3)。
本発明によれば、本明細書に記載する、ASS1タンパク質をコードするmRNA(例えば、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分)は、裸のRNA(包み込まれていない)として、または送達ビヒクルを介して送達してよい。本明細書で使用する場合、用語「送達ビヒクル」、「運搬(transfer)ビヒクル」、「ナノ粒子」または文法上の同等表現は同じ意味で使用される。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルはリポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、1つ以上の二重層でなる膜により外側の媒体から隔離した水性画分を内部に有する顕微鏡的小胞として特徴付けられる。リポソームの二重膜は、典型的に、空間的に分離された親水性領域と疎水性領域を含む、合成または天然由来の脂質のような両親媒性分子で形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307−321,1998)。リポソームの二重膜は、両染性(amphophilic)のポリマー及び界面活性剤(例えば、ポリメロソーム(polymerosome)、ニオソーム等)で形成することもできる。本発明の文脈において、リポソーム送達ビヒクルは、典型的に、標的とする細胞または組織に所望のmRNAを輸送するために機能する。
いくつかの実施形態では、リポソームは、1種以上のカチオン性脂質を含んでよい。本明細書で使用する場合、語句「カチオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効正電荷を有する多数の脂質種の任意のものをいう。幾つかのカチオン性脂質は文献に記載されており、その多くは市販されている。本発明の組成物及び方法での使用に特に好適なカチオン性脂質は、国際特許公開WO2010/053572(及び、特に、段落[00225]に記載のCI2−200)及びWO2012/170930に記載のものであり、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、本発明の組成物及び方法は、例えば、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−(9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−l−イル)テトラコサ−15,18−ジエン−1−アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−4,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5001)、及び(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−l−イル)テトラコサ−5,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5002)などの2012年3月29日出願U.S.特許仮出願第61/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のイオン化可能なカチオン性脂質を含む、脂質ナノ粒子を使用する。
各R2は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2〜6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8−12アルキル基である。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質を含有する。本明細書で使用する場合、語句「非カチオン性脂質」とは、中性、両性イオン型またはアニオン性の任意の脂質をいう。本明細書で使用する場合、語句「アニオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効負電荷を持つ多数の脂質種のうちの任意のものをいう。非カチオン性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−l−カルボキシラート(DOPE−mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、16−O−モノメチルPE、16−O−ジメチルPE、18−1−トランスPE、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、またはその混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のコレステロール系脂質を含む。例えば、好適なコレステロール系カチオン性脂質として、例えば、DC−Chol(N,N−ジメチル−N−エチルカルボキシアミドコレステロール(ethylcarboxamidocholesterol))、1,4−ビス(3−N−オレイルアミノ・プロピル)ピペラジン(Gao,et al.BioChem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997);U.S.Pat.No.5,744,335)、またはICEが挙げられる。いくつかの実施形態では、コレステロール系脂質は、モル比で、リポソームに存在する総脂質の約2%〜約30%、または約5%〜約20%を構成してよい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロール系脂質の割合は、5%より大きい、10%、20%より大きい、30%より大きい、または40%より大きくてよい。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のPEG化脂質を含む。例えば、N−オクタノイルスフィンゴシン−l−[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)−2000](C8PEG−2000セラミド)などの誘導体化セラミド(PEG−CER)のような、ポリエチレングリコール(PEG)修飾したリン脂質及び誘導体化された脂質を、1種以上のカチオン性脂質、実施形態によっては他の脂質と組み合わせてリポソーム構成に使用することもまた本発明で意図される。意図されるPEG修飾脂質には、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリエチレングリコール鎖が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、PEG修飾した、すなわちPEG化した脂質はPEG化コレステロールまたはPEG−2Kである。このような成分の付加により、複合体の凝集を予防することができ、また、循環血中寿命を延長させ、脂質と核酸を結合させた組成物の標的細胞への送達量を増加させる手段も提供され得るか(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235−237)、または、in vivoで製剤からの交換を急速に行わせるために付加成分を選択してよい(U.S.Pat.No.5,885,613を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルは、ポリマーを担体として、単独で使用して、または、本明細書に記載のさまざまな脂質など他の担体と組み合わせて使用し製剤化する。したがって、いくつかの実施形態では、リポソーム送達ビヒクルには、本明細書で使用する場合、ナノ粒子含有ポリマーも包含される。好適なポリマーには、例えば、ポリアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、デキストラン、アルブミン、ゼラチン、アルジネート、コラーゲン、キトサン、シクロデキストリン、プロタミン、PEG化プロタミン、PLL、PEG化PLL及びポリエチレンイミン(PEI)が含まれてよい。PEIが存在する場合、分子量が10〜40kDaの範囲の分岐PEI、例えば、25kDaの分岐PEI(Sigma#408727)であってよい。
本発明によるmRNAを、多種多様な任意の公知の方法にしたがって合成してよい。例えば、本発明によるmRNAを、in vitro転写(IVT)により合成してよい。簡単に言えば、IVTは、典型的に、プロモーターを含有する直鎖DNAまたは環状DNAの鋳型、リボヌクレオシド三リン酸のプール、DTT及びマグネシウムイオンを含み得る緩衝液系、並びに、適切な、RNAポリメラーゼ(例えば、RNAポリメラーゼのT3、T7またはSP6)、DNAseI、ピロホスファターゼ、及び/またはRNAse阻害剤を用いて実施する。その正確な条件は、具体的用途により異なってくる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAを、非修飾または修飾mRNAとして合成してよい。典型的に、mRNAを修飾して安定性を高める。mRNAの修飾としては、例えば、RNAのヌクレオチドの修飾を挙げることができる。したがって、本発明によるmRNAの修飾として、例えば、骨格修飾、糖修飾または塩基修飾が含まれる。いくつかの実施形態では、mRNAは、天然に生じるヌクレオチド及び/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、これらとしては、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))、並びに、修飾ヌクレオチドとして、例えば、1−メチルアデニン、2−メチルアデニン、2−メチルチオ−N−6−イソペンテニルアデニン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンテニルアデニン、2−チオシトシン、3−メチルシトシン、4−アセチルシトシン、5−メチルシトシン、2,6−ジアミノプリン、1−メチルグアニン、2−メチルグアニン、2,2−ジメチルグアニン、7−メチルグアニン、イノシン、1−メチルイノシン、プソイドウラシル(5−ウラシル)、ジヒドロウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウラシル、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシル、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メチルウラシル、N−ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、5’−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、1−メチル−プソイドウラシル、ケウオシン、β−D−マンノシルケウオシン、ワイブトキソシン、及びホスホルアミド酸のような、プリン及びピリミジンの類似体または誘導体、チオリン酸エステル、ペプチド・ヌクレオチド、メチルホスホン酸、7−デアザグアノシン、5−メチルシトシン並びにイノシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような類似体の調製は、例えば、U.S.Pat.No.4,373,071、U.S.Pat.No.4,401,796、U.S.Pat.No.4,415,732、U.S.Pat.No.4,458,066、U.S.Pat.No.4,500,707、U.S.Pat.No.4,668,777、U.S.Pat.No.4,973,679、U.S.Pat.No.5,047,524、U.S.Pat.No.5,132,418、U.S.Pat.No.5,153,319、U.S.Pat.Nos.5,262,530及び5,700,642より当業者に公知であり、これらの開示内容は参照によりその全体が取り込まれる。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’末端キャップ構造を含む。5’末端キャップは典型的に、以下のとおり付加される:まず、RNA末端のホスファターゼで末端リン酸基の1つを5’ヌクレオチドから除去し、末端リン酸基2つを残す;次いで、グアニリルトランスフェラーゼによりグアノシン三リン酸(GTP)を末端リン酸基に加え、5’5’5三リン酸エステル結合を作る;その後、グアニンの7位の窒素を、メチルトランスフェラーゼによりメチル化させる。キャップ構造の例としては、m7G(5')ppp(5'(A、G(5')ppp(5')A及びG(5')ppp(5')Gが挙げられるが、これに限定されるものではない。
典型的に、「テール」の存在はmRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するために機能する。ポリAテールは、天然のメッセンジャー及び合成のセンスRNAを安定化させると考えられている。したがって、ある実施形態では、長いポリAテールをmRNA分子に付加し、それによりRNAをより安定化させることが可能である。ポリAテールは、当該技術分野で認められている多種多様な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成RNAまたはin vitro転写したRNAに付加することができる(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252−1256)。転写ベクターは、長いポリAテールをコードすることもできる。さらに、ポリAテールは、PCR産物から直接転写することにより付加が可能である。ポリAは、センスRNAの3'末端にRNAリガーゼで連結してもよい(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991 edition)を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、mRNAには、5’及び/または3’の非翻訳領域が含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域には、mRNAの安定性または翻訳に影響を与える1種以上の要素、例えば、鉄応答性エレメントが含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50〜500ヌクレオチドの長さであってよい。
例示的な3'及び/または5'UTR配列は、安定であるmRNA分子(例えば、グロビン、アクチン、GAPDH、チューブリン、ヒストン、またはクエン酸回路の酵素)を由来として、センスmRNA分子の安定性を高めることができる。例えば、5’UTR配列には、ヌクレアーゼ抵抗性の改善及び/またはポリヌクレオチドの半減期の改善のためにCMV前初期1(IE1)遺伝子の部分配列、またはその断片が含まれてよい。さらに意図されるのは、ポリヌクレオチドをさらに安定化させるために、ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列、またはその断片を、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’末端または非翻訳領域に含めることである。一般に、これらの修飾により、非修飾ポリヌクレオチドに比べると、ポリヌクレオチドの安定性及び/または薬物動態特性(例えば、半減期)が改善され、これらには、例えば、このようなポリヌクレオチドのin vivoヌクレアーゼによる消化に対する抵抗性改善のためになされる修飾が含まれる。
本発明の組成物に使用するためのリポソーム運搬(transfer)ビヒクルは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。提供組成物に使用するためのリポソームは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。例えば、適切な溶媒に選択脂質を溶解させてその脂質を好適な容器または器の内壁に付着させ、その後、溶媒を蒸発乾涸させて容器内側に薄膜を残すかまたは噴霧乾燥させるといった従来技術にしたがい多重膜ベシクル(multilamellarvesicle:MLV)を調製しうる。次いで、ボルテックスによる撹拌運動中の容器に水相を加えてよく、これでMLVが形成される。その後、多層膜ベシクルを均質化、超音波処理または押出することにより単層膜ベシクル(ULV)を形成することができる。さらに、界面活性剤除去法により単層膜ベシクルを形成することができる。
本発明の好適なリポソームは、さまざまなサイズで作製してよい。いくつかの実施形態では、提供リポソームは、これまでに公知のmRNA封入リポソームより小さくてよい。いくつかの実施形態では、リポソームのサイズ縮小とmRNA送達の高効率とは関連している。リポソームの適切なサイズの選択には、標的とする細胞または組織の部位、及び、ある程度は、リポソーム作製の用途が考慮されうる。
In vivoでのmRNAの発現を促進するために、リポソームなどの送達ビヒクルを、追加の核酸、担体、標的リガンド若しくは定化剤1種以上と組み合わせて、または好適な添加剤とともに混合した薬理学的組成物にして、製剤化することが可能である。薬物の製剤化及び投与法についての手法は、”Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,latest editionに記載されている。
本実施例では、in vivoでASS1 mRNAを効果的に送達及び発現させるための例示的リポソーム製剤を提供する。
本明細書に記載する製剤は、mRNA ASS1タンパク質をコードするmRNAを封入するよう設計された、1種以上のカチオン性脂質、ヘルパー脂質(例えば、非カチオン性脂質及び/またはコレステロール系脂質)及びPEG化脂質を異なる比で使用する、複数成分脂質混合物を含む。カチオン性脂質には、(非限定的に)DOTAP(1,2−ジオレイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2−ジオレイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2−ジ−O−オクタデセニル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.「Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids」 J.Contr.Rel.2005,107,276−287)、DLiN−KC2−DMA(Semple,S.C.et al.「Rational Design of Cationic lipids for siRNA Delivery」Nature Biotech.2010,28,172−176)、C12−200(Love,K.T.et al.「Lipid−like materials for low−dose in vivo gene silencing」PNAS 2010,107,1864−1869)、cKK−E12(3,6−ビス(4−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン−2,5−ジオン)、HGT5000、HGT5001、HGT4003、ICE、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、グアニジニウム系などが挙げられる。ヘルパー脂質には、(非限定的に)DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))、コレステロールなどが挙げられる。PEG化脂質には、(非限定的に)鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖が挙げられる。
コドンが最適化された、ヒトのアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)mRNAの例
構成体設計:
X−配列番号3−Y、
X−配列番号13−Y、
X−配列番号14−Y;及び
X−配列番号15−Y。
5’及び3’UTR配列
X(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG[配列番号4]
Y(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU[配列番号5]
または
GGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号6)
配列番号13
AUGAGCUCAAAGGGAUCUGUGGUGCUGGCAUACUCGGGGGGAUUGGACACUUCAUGCAUACUUGUCUGGUUGAAGGAACAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCUAACAUCGGUCAAAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGGAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCGAAGAAAGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGGGAAUUUGUGGAAGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAAAGCAGCGCACUGUACGAGGAUAGAUACCUCCUCGGAACAUCCCUUGCCCGGCCAUGUAUUGCCAGGAAACAGGUGGAAAUCGCCCAGCGGGAAGGAGCCAAAUACGUGUCCCACGGGGCGACCGGAAAGGGGAACGACCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCGUGCUACUCCCUGGCACCGCAGAUUAAGGUCAUCGCGCCGUGGAGAAUGCCUGAAUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGAUCUGAUGGAAUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCGAUCCCCGUGACCCCUAAGAACCCUUGGUCAAUGGACGAGAAUCUGAUGCACAUCAGCUACGAAGCGGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAAUCAAGCUCCGCCCGGACUGUACACUAAGACUCAGGAUCCCGCUAAGGCGCCCAACACUCCUGAUAUUUUGGAAAUCGAAUUCAAGAAGGGUGUCCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGACGGCACUACCCACCAGACCUCGCUGGAACUGUUUAUGUAUCUGAACGAGGUGGCCGGCAAACAUGGAGUCGGCAGAAUCGAUAUUGUGGAGAACCGCUUUAUUGGCAUGAAGUCCAGGGGGAUCUAUGAAACCCCGGCCGGAACCAUCCUCUACCACGCCCAUCUCGACAUUGAAGCGUUCACCAUGGACCGCGAGGUCCGCAAGAUUAAGCAGGGCCUGGGACUCAAGUUCGCCGAGCUCGUGUACACCGGUUUCUGGCAUUCCCCGGAAUGCGAAUUCGUGCGACACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAGCGGGUGGAAGGAAAGGUCCAGGUGUCCGUGCUGAAGGGUCAAGUGUACAUCCUGGGGCGGGAGUCCCCUCUUUCCCUGUACAACGAAGAACUGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUACGAGCCGACCGACGCCACGGGUUUCAUUAACAUCAAUUCCCUGAGACUGAAGGAGUACCACCGGCUCCAGUCCAAAGUCACCGCUAAGUGA(配列番号13)、
配列番号14
AUGAGCUCAAAAGGAUCGGUGGUGCUGGCAUACUCGGGAGGAUUGGACACUUCAUGUAUUCUUGUCUGGCUCAAGGAACAGGGCUACGACGUCAUUGCCUACCUGGCCAACAUCGGUCAGAAAGAGGACUUCGAGGAAGCCAGAAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGAGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGCGAAUUUGUGGAAGAAUUCAUCUGGCCUGCCAUUCAAUCCUCCGCGCUCUACGAGGAUCGGUACCUUCUGGGAACUUCCUUGGCUCGCCCGUGCAUCGCCCGGAAACAAGUGGAGAUUGCACAGCGGGAAGGAGCUAAGUACGUGUCCCACGGGGCCACUGGAAAGGGCAACGAUCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCCUGCUACUCCCUGGCGCCACAGAUCAAGGUCAUCGCGCCGUGGCGGAUGCCCGAGUUCUAUAACCGCUUCAAGGGACGGAACGAUCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUUCCGAUACCCGUGACCCCCAAGAACCCUUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCAUAUCUCUUACGAAGCCGGGAUUCUCGAAAACCCUAAGAAUCAGGCGCCGCCUGGCCUGUACACCAAAACCCAGGACCCCGCCAAGGCGCCGAACACGCCCGACAUCCUCGAAAUCGAGUUCAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGACGGAACCACCCAUCAGACCUCACUGGAACUCUUCAUGUACCUCAACGAGGUCGCAGGGAAGCACGGCGUGGGGAGAAUCGACAUCGUGGAAAACAGGUUCAUCGGCAUGAAGUCCCGGGGAAUCUACGAAACACCCGCCGGGACUAUCCUCUACCACGCCCACCUGGACAUUGAGGCCUUCACCAUGGAUAGAGAAGUGCGCAAGAUUAAGCAGGGUCUGGGUCUGAAGUUCGCCGAGUUGGUCUACACCGGAUUCUGGCAUUCCCCUGAAUGCGAAUUCGUGCGCCACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAAAGAGUGGAGGGCAAAGUCCAAGUGUCGGUGCUGAAGGGCCAAGUGUACAUCCUGGGAAGGGAAAGCCCGCUCUCCCUGUACAACGAGGAACUGGUGUCGAUGAACGUCCAGGGCGAUUAUGAGCCGACUGACGCCACUGGUUUUAUCAAUAUCAACAGCCUGCGACUGAAGGAGUACCACCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCUAAGUAG(配列番号14)、
配列番号15
AUGAGCUCGAAAGGAUCCGUGGUUUUGGCAUACUCCGGUGGACUUGACACUUCAUGCAUUUUGGUUUGGCUCAAAGAACAGGGCUACGAUGUGAUCGCCUACCUGGCGAACAUCGGACAGAAAGAGGACUUUGAAGAGGCCCGCAAGAAGGCACUGAAGCUGGGUGCCAAGAAAGUGUUUAUCGAGGAUGUGUCGAGAGAAUUCGUGGAAGAAUUCAUUUGGCCAGCCAUUCAAAGCUCCGCGCUGUACGAGGACAGAUACCUCCUCGGCACCUCACUGGCCCGCCCUUGCAUCGCGCGCAAACAGGUCGAGAUCGCUCAAAGAGAAGGAGCUAAAUACGUGUCACACGGCGCCACCGGAAAGGGAAAUGACCAAGUCCGCUUCGAGCUGUCUUGCUACUCACUCGCUCCGCAAAUCAAGGUCAUCGCACCGUGGAGGAUGCCCGAGUUCUACAACCGGUUCAAGGGGCGGAACGACCUGAUGGAGUACGCGAAGCAGCACGGUAUCCCGAUCCCUGUCACCCCAAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAAAAUCUGAUGCACAUCAGCUACGAAGCAGGAAUCCUGGAGAACCCGAAAAAUCAAGCACCUCCUGGACUGUACACUAAGACCCAGGACCCAGCCAAGGCCCCGAAUACCCCGGACAUCUUGGAAAUCGAGUUCAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUUACCAAUGUCAAGGAUGGGACCACUCACCAAACUAGCCUGGAACUGUUCAUGUACCUGAACGAAGUGGCUGGAAAACAUGGCGUGGGAAGAAUCGAUAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGUCAAGGGGAAUCUACGAAACUCCGGCCGGGACGAUACUGUAUCAUGCGCAUCUCGACAUUGAAGCCUUUACUAUGGAUCGGGAAGUCCGAAAGAUCAAACAGGGCUUGGGCCUCAAGUUUGCCGAGCUGGUGUACACGGGAUUCUGGCACUCGCCGGAAUGCGAAUUCGUGCGCCACUGUAUUGCGAAGUCCCAGGAGCGCGUGGAAGGGAAGGUCCAAGUCUCCGUGCUCAAAGGACAGGUCUACAUCCUUGGACGGGAGUCGCCCCUGUCGCUCUACAACGAAGAACUGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUAUGAACCAACGGAUGCUACUGGUUUCAUCAACAUCAAUUCGCUGCGGCUUAAGGAGUACCAUCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCGAAGUAG(配列番号15)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号7)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGAGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号8)。
A.cKK−E12
cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.64mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50))=46nM;Dv(90)=96nM)。
C12−200、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.91mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=48nM;Dv(90)=96nM)。
HGT5001、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=87.0nM(Dv(50)=75nM;Dv(90)=103nM)。
HGT5000、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=67nM;Dv(90)=97nM)。
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50)=60nM;Dv(90)=92nM)。
DODAP、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=84nM(Dv(50)=62nM;Dv(90)=92nM)。
DODMA、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=69nM;Dv(90)=98nM)。
本実施例では、ASS1 mRNA搭載リポソームナノ粒子の投与方法及びin vivoのさまざまな標的組織で発現したタンパク質の解析方法を例示的に説明する。
捕捉抗体にマウス抗ASS1 2D1−2E12 IgGを、二次抗体(検出用)にウサギ抗ASS1 #3285 IgGを用いてELISAの標準的手順にしたがった(Shire Human Genetic Therapies)。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)と複合体化させたヤギ抗ウサギIgGを使用して3,3',5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液を活性化させた。20分後、2N H2SO4を使用して反応を停止させた。モレキュラーデバイス製SpectraMax装置で吸光度(450nM)検出値を監視した。未処置マウスの血清及び臓器並びにヒトASS1タンパク質を、それぞれ、陰性対照及び陽性対照として使用した。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、タンパク質が良好に産生され、in vivoの臨床上の有効性がもたらされることを示す。
コドンが最適化されたヒトASS1 mRNAをcKK−E12系脂質ナノ粒子を介して送達した。用量は、封入ASS1 mRNAに基づいている。数値は、肝臓中総タンパク質量(ミリグラム)あたりのヒトASS1タンパク質量をナノグラムで示している。BLD=ELISA検出下限。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、ASS1タンパク質が肝臓中で良好に産生されることを示す。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、アンモニア血漿濃度が良好に低下したことを示す。
当業者は、慣用となっている実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物について認識または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の「発明を実施するための形態」に限定されるものではなく、むしろ、以下の請求項に記載されている。
Claims (53)
- アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含み、前記組成物は、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与されるものであることを特徴とし、ここで、前記mRNAが、配列番号3、配列番号7、配列番号8、配列番号13、配列番号14または配列番号15と少なくとも90%同一なヌクレオチド配列を有し、前記mRNAはコドンが最適化されているmRNAであり、前記mRNAはリポソーム内に封入されており、前記リポソームは、1種以上のカチオン性脂質、1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質及び1種以上のPEG修飾脂質を含み、かつ、前記1種以上のカチオン性脂質が、cKK−E12
- 1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、請求項1または2に記載の組成物。
- 1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約30〜50%を構成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約40%を構成する、請求項5に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比で約40:30:20:10である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:30:25:5である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:32:25:3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが、
cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;
の組み合わせを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。 - リポソームのサイズが約100nM未満である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、範囲が約0.1〜5.0mg/kg体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、範囲が約0.1〜3.0mg/kg体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、範囲が約0.1〜1.0mg/kg体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が静脈内に投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が週1回投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が週2回投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が月2回投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が月1回投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が14日に1回投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- ASS1タンパク質が、肝臓に発現する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ASS1タンパク質量の発現量が約100ng/mg以上になることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、ASS1タンパク質血清濃度が上昇することを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下することを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下することを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約50μmol/L以下まで低下することを特徴とする、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約300μmol/L以下まで低下することを特徴とする、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約1500μmol/L以下まで低下することを特徴とする、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- コドンが最適化されたmRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、請求項29に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、請求項29に記載の組成物。
- mRNAは、配列番号7または配列番号8を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAは、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N−1−メチル−プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニルシチジン、C−5プロピニルウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニルウリジン、C5−プロピニルシチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、及び/または2−チオシチジンを含む、請求項33に記載の組成物。
- カチオン性脂質cKK−E12
- リポソームが1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質、及び1種以上のPEG修飾脂質をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- 1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、請求項36または37に記載の組成物。
- 1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、請求項36〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが、cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kを含む、請求項35〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約30〜50%を構成する、請求項35〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約40%を構成する、請求項41に記載の組成物。
- cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:20:10である、請求項40〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:25:5である、請求項40〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:32:25:3である、請求項40〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームのサイズが約100nM未満である、請求項35〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物を、静脈内投与用に製剤化する、請求項35〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、請求項48に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、請求項48に記載の組成物。
- mRNAが、配列番号7または配列番号8を含む、請求項35〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含み、かつ、前記mRNAはコドンが最適化されているmRNAであり、さらに、前記リポソームは、cKK−E12を含むカチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
- アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号7または配列番号8を含み、かつ、前記mRNAはコドンが最適化されているmRNAであり、さらに、前記リポソームは、cKK−E12を含むカチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
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