JP2019163322A - アルギニノコハク酸合成酵素欠損症のmRNA治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年10月22日に出願された、米国仮特許出願第61/894,294号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照により本願に組み入れられたものとする。
各R2は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2〜6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8−12アルキル基である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療する方法であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することを含む、前記治療方法。
(項目2)
mRNAをリポソーム内に封入する、項目1に記載の方法。
(項目3)
リポソームが、1種以上のカチオン性脂質、1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質及び1種以上のPEG修飾脂質を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
1種以上のカチオン性脂質が、C12−200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK−E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin−K−DMA、DLiN−K−XTC2−DMA、HGT4003、並びにその組み合わせからなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
1種以上のカチオン性脂質が、cKK−E12
(項目6)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、項目3〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、項目3〜6に記載の方法。
(項目8)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目3〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約30〜50%を構成する、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約40%を構成する、項目9に記載の方法。
(項目11)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比で約40:30:20:10である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:30:25:5である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量で約40:32:25:3である、項目3〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
リポソームが、
cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;
C12−200、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K;または
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2K
から選択される組み合わせを含む、項目2〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目2〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
mRNAを、範囲が約0.1〜5.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
mRNAを、範囲が約0.1〜3.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
mRNAを、範囲が約0.1〜1.0mg/kg体重の有効用量で投与する、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
組成物を静脈内に投与する、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
組成物を週1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
組成物を週2回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
組成物を月2回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
組成物を月1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
組成物を14日に1回投与する、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
ASS1タンパク質が、肝臓に発現する、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ASS1タンパク質量の発現量が約100ng/mg以上になる、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
組成物の投与により、ASS1タンパク質血清濃度が上昇する、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下する、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下する、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約50μmol/L以下まで低下する、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約300μmol/L以下まで低下する、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約1500μmol/L以下まで低下する、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
mRNAがコドンが最適化されているmRNAである、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
コドンが最適化されたmRNAが、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
mRNAは、配列番号7または配列番号8を含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
mRNAは、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N−1−メチル−プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニルシチジン、C−5プロピニルウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニルウリジン、C5−プロピニルシチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、及び/または2−チオシチジンを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
mRNAが修飾されていない、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
カチオン性脂質cKK−E12
(項目42)
リポソームが1種以上の非カチオン性脂質、1種以上のコレステロール系脂質、及び1種以上のPEG修飾脂質をさらに含む、項目41に記載の組成物。
(項目43)
1種以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、項目42に記載の組成物。
(項目44)
1種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、項目42または43に記載の組成物。
(項目45)
1種以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目42〜44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
リポソームが、cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kを含む、項目41〜45のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約30〜50%を構成する、項目41〜46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約40%を構成する、項目47に記載の組成物。
(項目49)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:20:10である、項目46〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目50)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:30:25:5である、項目42〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
cKK−E12:DOPE:コレステロール:DMG−PEG2Kの比が、モル比で約40:32:25:3である、項目42〜48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目52)
リポソームのサイズが約100nM未満である、項目41〜51のいずれか一項に記載の組成物。
(項目53)
組成物を、静脈内投与用に製剤化する、項目41〜52のいずれか一項に記載の組成物。
(項目54)
mRNAが、配列番号3配列番号13、配列番号14または配列番号15を含む、項目41〜53のいずれか一項に記載の組成物。
(項目55)
mRNAが、配列番号4の5’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目56)
mRNAが、配列番号5または配列番号6の3’UTR配列をさらに含む、項目54に記載の組成物。
(項目57)
mRNAが、配列番号7または配列番号8を含む、項目41〜56のいずれか一項に記載の組成物。
(項目58)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号3、配列番号13、配列番号14または配列番号15を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
(項目59)
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)をコードするmRNAを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記mRNAは、配列番号7または配列番号8を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質を含む、前記組成物。
本発明がより容易に理解されるよう、特定の用語を最初に下記に定義する。以下の用語及び他の用語のさらなる定義は、本明細書を通して記載される。発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参照資料は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、特に、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するための、mRNA治療に基づく方法及び組成物を提供する。詳しくは、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)をコードするmRNAを含む組成物を、ASDの症状または特徴の少なくとも1つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することによりASDを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、mRNAを、1個以上のリポソーム内に封入する。本明細書で使用する場合、用語「リポソーム」とは、任意の層状、多重層状、または固体のナノ粒子の小胞をいう。典型的に、リポソームは、本明細書で使用する場合、1種以上の脂質の混合または1種以上の脂質とポリマー(複数可)との混合により形成することができる。したがって、用語「リポソーム」は、本明細書で使用する場合、脂質系ナノ粒子及びポリマー系ナノ粒子の両方を包含する。いくつかの実施形態では、本発明に好適なリポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質(複数可)、コレステロール系脂質(複数可)及びPEG修飾脂質(複数可)を含有する。
本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)に罹患しているかまたは罹患しやすい被検体を治療するために使用してよい。ASDは、酵素アルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)の遺伝子変異を特徴とする、常染色体劣性遺伝による遺伝性代謝疾患である。I型ASDを引き起こす少なくとも50の変異がASS1遺伝子で同定されている。これらの変異の大部分で、単一アミノ酸の置換が関与している。ASS1遺伝子内の変異の多くは、その結果として作られるタンパク質の構造及びそのタンパク質のシトルリン、アスパラギン酸塩及び他の分子に対する結合能力に影響を与える可能性が高い。ASS1遺伝子内変異のうちの少数は、通常より異常に短い酵素を産生させ、その酵素は尿素サイクルでの役割を有効に果たすことができない。
いくつかの実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(ASD)を治療するために、ASS1をコードするmRNAを被検体に送達する方法及び組成物を提供する。好適なASS1mRNAは、天然に生じるASS1タンパク質活性の置き換え可能、かつ/またはASDに関連した1つ以上の症状の強度、重症度、及び/または頻度を低下させることができる、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分の任意をコードする。
AUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCG
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CGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAG
GAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGA
(配列番号3)。
本発明によれば、本明細書に記載する、ASS1タンパク質をコードするmRNA(例えば、ASS1タンパク質の完全長、断片または部分)は、裸のRNA(包み込まれていない)として、または送達ビヒクルを介して送達してよい。本明細書で使用する場合、用語「送達ビヒクル」、「運搬(transfer)ビヒクル」、「ナノ粒子」または文法上の同等表現は同じ意味で使用される。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルはリポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、1つ以上の二重層でなる膜により外側の媒体から隔離した水性画分を内部に有する顕微鏡的小胞として特徴付けられる。リポソームの二重膜は、典型的に、空間的に分離された親水性領域と疎水性領域を含む、合成または天然由来の脂質のような両親媒性分子で形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307−321,1998)。リポソームの二重膜は、両染性(amphophilic)のポリマー及び界面活性剤(例えば、ポリメロソーム(polymerosome)、ニオソーム等)で形成することもできる。本発明の文脈において、リポソーム送達ビヒクルは、典型的に、標的とする細胞または組織に所望のmRNAを輸送するために機能する。
いくつかの実施形態では、リポソームは、1種以上のカチオン性脂質を含んでよい。本明細書で使用する場合、語句「カチオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効正電荷を有する多数の脂質種の任意のものをいう。幾つかのカチオン性脂質は文献に記載されており、その多くは市販されている。本発明の組成物及び方法での使用に特に好適なカチオン性脂質は、国際特許公開WO2010/053572(及び、特に、段落[00225]に記載のCI2−200)及びWO2012/170930に記載のものであり、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、本発明の組成物及び方法は、例えば、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−(9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−l−イル)テトラコサ−15,18−ジエン−1−アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−4,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5001)、及び(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)オクタデカ−9,12−ジエン−l−イル)テトラコサ−5,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5002)などの2012年3月29日出願U.S.特許仮出願第61/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のイオン化可能なカチオン性脂質を含む、脂質ナノ粒子を使用する。
各R2は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各qは互いに独立して2〜6であり、
各R'は互いに独立して水素またはC1−3アルキル基であり、
各RLは互いに独立してC8−12アルキル基である。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質を含有する。本明細書で使用する場合、語句「非カチオン性脂質」とは、中性、両性イオン型またはアニオン性の任意の脂質をいう。本明細書で使用する場合、語句「アニオン性脂質」とは、生理的pHなどの選択pHで実効負電荷を持つ多数の脂質種のうちの任意のものをいう。非カチオン性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−l−カルボキシラート(DOPE−mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、16−O−モノメチルPE、16−O−ジメチルPE、18−1−トランスPE、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、またはその混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のコレステロール系脂質を含む。例えば、好適なコレステロール系カチオン性脂質として、例えば、DC−Chol(N,N−ジメチル−N−エチルカルボキシアミドコレステロール(ethylcarboxamidocholesterol))、1,4−ビス(3−N−オレイルアミノ・プロピル)ピペラジン(Gao,et al.BioChem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997);U.S.Pat.No.5,744,335)、またはICEが挙げられる。いくつかの実施形態では、コレステロール系脂質は、モル比で、リポソームに存在する総脂質の約2%〜約30%、または約5%〜約20%を構成してよい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロール系脂質の割合は、5%より大きい、10%、20%より大きい、30%より大きい、または40%より大きくてよい。
いくつかの実施形態では、提供リポソームは、1種以上のPEG化脂質を含む。例えば、N−オクタノイルスフィンゴシン−l−[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)−2000](C8PEG−2000セラミド)などの誘導体化セラミド(PEG−CER)のような、ポリエチレングリコール(PEG)修飾したリン脂質及び誘導体化された脂質を、1種以上のカチオン性脂質、実施形態によっては他の脂質と組み合わせてリポソーム構成に使用することもまた本発明で意図される。意図されるPEG修飾脂質には、鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリエチレングリコール鎖が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、PEG修飾した、すなわちPEG化した脂質はPEG化コレステロールまたはPEG−2Kである。このような成分の付加により、複合体の凝集を予防することができ、また、循環血中寿命を延長させ、脂質と核酸を結合させた組成物の標的細胞への送達量を増加させる手段も提供され得るか(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235−237)、または、in vivoで製剤からの交換を急速に行わせるために付加成分を選択してよい(U.S.Pat.No.5,885,613を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、好適な送達ビヒクルは、ポリマーを担体として、単独で使用して、または、本明細書に記載のさまざまな脂質など他の担体と組み合わせて使用し製剤化する。したがって、いくつかの実施形態では、リポソーム送達ビヒクルには、本明細書で使用する場合、ナノ粒子含有ポリマーも包含される。好適なポリマーには、例えば、ポリアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、デキストラン、アルブミン、ゼラチン、アルジネート、コラーゲン、キトサン、シクロデキストリン、プロタミン、PEG化プロタミン、PLL、PEG化PLL及びポリエチレンイミン(PEI)が含まれてよい。PEIが存在する場合、分子量が10〜40kDaの範囲の分岐PEI、例えば、25kDaの分岐PEI(Sigma#408727)であってよい。
本発明によるmRNAを、多種多様な任意の公知の方法にしたがって合成してよい。例えば、本発明によるmRNAを、in vitro転写(IVT)により合成してよい。簡単に言えば、IVTは、典型的に、プロモーターを含有する直鎖DNAまたは環状DNAの鋳型、リボヌクレオシド三リン酸のプール、DTT及びマグネシウムイオンを含み得る緩衝液系、並びに、適切な、RNAポリメラーゼ(例えば、RNAポリメラーゼのT3、T7またはSP6)、DNAseI、ピロホスファターゼ、及び/またはRNAse阻害剤を用いて実施する。その正確な条件は、具体的用途により異なってくる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAを、非修飾または修飾mRNAとして合成してよい。典型的に、mRNAを修飾して安定性を高める。mRNAの修飾としては、例えば、RNAのヌクレオチドの修飾を挙げることができる。したがって、本発明によるmRNAの修飾として、例えば、骨格修飾、糖修飾または塩基修飾が含まれる。いくつかの実施形態では、mRNAは、天然に生じるヌクレオチド及び/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、これらとしては、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))、並びに、修飾ヌクレオチドとして、例えば、1−メチルアデニン、2−メチルアデニン、2−メチルチオ−N−6−イソペンテニルアデニン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンテニルアデニン、2−チオシトシン、3−メチルシトシン、4−アセチルシトシン、5−メチルシトシン、2,6−ジアミノプリン、1−メチルグアニン、2−メチルグアニン、2,2−ジメチルグアニン、7−メチルグアニン、イノシン、1−メチルイノシン、プソイドウラシル(5−ウラシル)、ジヒドロウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウラシル、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシル、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メチルウラシル、N−ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、5’−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、1−メチル−プソイドウラシル、ケウオシン、β−D−マンノシルケウオシン、ワイブトキソシン、及びホスホルアミド酸のような、プリン及びピリミジンの類似体または誘導体、チオリン酸エステル、ペプチド・ヌクレオチド、メチルホスホン酸、7−デアザグアノシン、5−メチルシトシン並びにイノシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような類似体の調製は、例えば、U.S.Pat.No.4,373,071、U.S.Pat.No.4,401,796、U.S.Pat.No.4,415,732、U.S.Pat.No.4,458,066、U.S.Pat.No.4,500,707、U.S.Pat.No.4,668,777、U.S.Pat.No.4,973,679、U.S.Pat.No.5,047,524、U.S.Pat.No.5,132,418、U.S.Pat.No.5,153,319、U.S.Pat.Nos.5,262,530及び5,700,642より当業者に公知であり、これらの開示内容は参照によりその全体が取り込まれる。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’末端キャップ構造を含む。5’末端キャップは典型的に、以下のとおり付加される:まず、RNA末端のホスファターゼで末端リン酸基の1つを5’ヌクレオチドから除去し、末端リン酸基2つを残す;次いで、グアニリルトランスフェラーゼによりグアノシン三リン酸(GTP)を末端リン酸基に加え、5’5’5三リン酸エステル結合を作る;その後、グアニンの7位の窒素を、メチルトランスフェラーゼによりメチル化させる。キャップ構造の例としては、m7G(5')ppp(5'(A、G(5')ppp(5')A及びG(5')ppp(5')Gが挙げられるが、これに限定されるものではない。
典型的に、「テール」の存在はmRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するために機能する。ポリAテールは、天然のメッセンジャー及び合成のセンスRNAを安定化させると考えられている。したがって、ある実施形態では、長いポリAテールをmRNA分子に付加し、それによりRNAをより安定化させることが可能である。ポリAテールは、当該技術分野で認められている多種多様な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成RNAまたはin vitro転写したRNAに付加することができる(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252−1256)。転写ベクターは、長いポリAテールをコードすることもできる。さらに、ポリAテールは、PCR産物から直接転写することにより付加が可能である。ポリAは、センスRNAの3'末端にRNAリガーゼで連結してもよい(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991 edition)を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、mRNAには、5’及び/または3’の非翻訳領域が含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域には、mRNAの安定性または翻訳に影響を与える1種以上の要素、例えば、鉄応答性エレメントが含まれる。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50〜500ヌクレオチドの長さであってよい。
本発明の組成物に使用するためのリポソーム運搬(transfer)ビヒクルは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。提供組成物に使用するためのリポソームは、現在、当技術分野で公知のさまざまな技術により調製することができる。例えば、適切な溶媒に選択脂質を溶解させてその脂質を好適な容器または器の内壁に付着させ、その後、溶媒を蒸発乾涸させて容器内側に薄膜を残すかまたは噴霧乾燥させるといった従来技術にしたがい多重膜ベシクル(multilamellarvesicle:MLV)を調製しうる。次いで、ボルテックスによる撹拌運動中の容器に水相を加えてよく、これでMLVが形成される。その後、多層膜ベシクルを均質化、超音波処理または押出することにより単層膜ベシクル(ULV)を形成することができる。さらに、界面活性剤除去法により単層膜ベシクルを形成することができる。
本発明の好適なリポソームは、さまざまなサイズで作製してよい。いくつかの実施形態では、提供リポソームは、これまでに公知のmRNA封入リポソームより小さくてよい。いくつかの実施形態では、リポソームのサイズ縮小とmRNA送達の高効率とは関連している。リポソームの適切なサイズの選択には、標的とする細胞または組織の部位、及び、ある程度は、リポソーム作製の用途が考慮されうる。
In vivoでのmRNAの発現を促進するために、リポソームなどの送達ビヒクルを、追加の核酸、担体、標的リガンド若しくは定化剤1種以上と組み合わせて、または好適な添加剤とともに混合した薬理学的組成物にして、製剤化することが可能である。薬物の製剤化及び投与法についての手法は、”Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,latest editionに記載されている。
本実施例では、in vivoでASS1 mRNAを効果的に送達及び発現させるための例示的リポソーム製剤を提供する。
本明細書に記載する製剤は、mRNA ASS1タンパク質をコードするmRNAを封入するよう設計された、1種以上のカチオン性脂質、ヘルパー脂質(例えば、非カチオン性脂質及び/またはコレステロール系脂質)及びPEG化脂質を異なる比で使用する、複数成分脂質混合物を含む。カチオン性脂質には、(非限定的に)DOTAP(1,2−ジオレイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2−ジオレイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2−ジ−O−オクタデセニル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.「Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids」 J.Contr.Rel.2005,107,276−287)、DLiN−KC2−DMA(Semple,S.C.et al.「Rational Design of Cationic lipids for siRNA Delivery」Nature Biotech.2010,28,172−176)、C12−200(Love,K.T.et al.「Lipid−like materials for low−dose in vivo gene silencing」PNAS 2010,107,1864−1869)、cKK−E12(3,6−ビス(4−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン−2,5−ジオン)、HGT5000、HGT5001、HGT4003、ICE、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、グアニジニウム系などが挙げられる。ヘルパー脂質には、(非限定的に)DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリン(phosphotidylcholine))、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(、2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))、コレステロールなどが挙げられる。PEG化脂質には、(非限定的に)鎖長C6−C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している鎖長が最高5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖が挙げられる。
コドンが最適化された、ヒトのアルギニノコハク酸合成酵素(ASS1)mRNAの例構成体設計:
X−配列番号3−Y、
X−配列番号13−Y、
X−配列番号14−Y;及び
X−配列番号15−Y。
5’及び3’UTR配列
X(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACC
UCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCG
GGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGU
GACUCACCGUCCUUGACACG[配列番号4]
Y(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUG
GCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCC
UAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU[配列番号5]
または
GGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGG
CCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCU
AAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号6)
配列番号13
AUGAGCUCAAAGGGAUCUGUGGUGCUGGCAUACUCGGGGG
GAUUGGACACUUCAUGCAUACUUGUCUGGUUGAAGGAACA
GGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCUAACAUCGGUCAA
AAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGGAAGAAGGCCCUGAAGC
UGGGCGCGAAGAAAGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGGGA
AUUUGUGGAAGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAAAGCAGC
GCACUGUACGAGGAUAGAUACCUCCUCGGAACAUCCCUUG
CCCGGCCAUGUAUUGCCAGGAAACAGGUGGAAAUCGCCCA
GCGGGAAGGAGCCAAAUACGUGUCCCACGGGGCGACCGGA
AAGGGGAACGACCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCGUGCUACU
CCCUGGCACCGCAGAUUAAGGUCAUCGCGCCGUGGAGAAU
GCCUGAAUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGAUCUG
AUGGAAUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCGAUCCCCGUGA
CCCCUAAGAACCCUUGGUCAAUGGACGAGAAUCUGAUGCA
CAUCAGCUACGAAGCGGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAAU
CAAGCUCCGCCCGGACUGUACACUAAGACUCAGGAUCCCG
CUAAGGCGCCCAACACUCCUGAUAUUUUGGAAAUCGAAUU
CAAGAAGGGUGUCCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGAC
GGCACUACCCACCAGACCUCGCUGGAACUGUUUAUGUAUC
UGAACGAGGUGGCCGGCAAACAUGGAGUCGGCAGAAUCGA
UAUUGUGGAGAACCGCUUUAUUGGCAUGAAGUCCAGGGGG
AUCUAUGAAACCCCGGCCGGAACCAUCCUCUACCACGCCC
AUCUCGACAUUGAAGCGUUCACCAUGGACCGCGAGGUCCG
CAAGAUUAAGCAGGGCCUGGGACUCAAGUUCGCCGAGCUC
GUGUACACCGGUUUCUGGCAUUCCCCGGAAUGCGAAUUCG
UGCGACACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAGCGGGUGGAAGG
AAAGGUCCAGGUGUCCGUGCUGAAGGGUCAAGUGUACAUC
CUGGGGCGGGAGUCCCCUCUUUCCCUGUACAACGAAGAAC
UGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUACGAGCCGACCGA
CGCCACGGGUUUCAUUAACAUCAAUUCCCUGAGACUGAAG
GAGUACCACCGGCUCCAGUCCAAAGUCACCGCUAAGUGA
(配列番号13)、
配列番号14
AUGAGCUCAAAAGGAUCGGUGGUGCUGGCAUACUCGGGAG
GAUUGGACACUUCAUGUAUUCUUGUCUGGCUCAAGGAACA
GGGCUACGACGUCAUUGCCUACCUGGCCAACAUCGGUCAG
AAAGAGGACUUCGAGGAAGCCAGAAAGAAGGCCCUGAAGC
UGGGAGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGUCCCGCGA
AUUUGUGGAAGAAUUCAUCUGGCCUGCCAUUCAAUCCUCC
GCGCUCUACGAGGAUCGGUACCUUCUGGGAACUUCCUUGG
CUCGCCCGUGCAUCGCCCGGAAACAAGUGGAGAUUGCACA
GCGGGAAGGAGCUAAGUACGUGUCCCACGGGGCCACUGGA
AAGGGCAACGAUCAAGUGCGCUUCGAGCUGUCCUGCUACU
CCCUGGCGCCACAGAUCAAGGUCAUCGCGCCGUGGCGGAU
GCCCGAGUUCUAUAACCGCUUCAAGGGACGGAACGAUCUG
AUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUUCCGAUACCCGUGA
CCCCCAAGAACCCUUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCA
UAUCUCUUACGAAGCCGGGAUUCUCGAAAACCCUAAGAAU
CAGGCGCCGCCUGGCCUGUACACCAAAACCCAGGACCCCG
CCAAGGCGCCGAACACGCCCGACAUCCUCGAAAUCGAGUU
CAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUCACCAACGUGAAGGAC
GGAACCACCCAUCAGACCUCACUGGAACUCUUCAUGUACC
UCAACGAGGUCGCAGGGAAGCACGGCGUGGGGAGAAUCGA
CAUCGUGGAAAACAGGUUCAUCGGCAUGAAGUCCCGGGGA
AUCUACGAAACACCCGCCGGGACUAUCCUCUACCACGCCC
ACCUGGACAUUGAGGCCUUCACCAUGGAUAGAGAAGUGCG
CAAGAUUAAGCAGGGUCUGGGUCUGAAGUUCGCCGAGUUG
GUCUACACCGGAUUCUGGCAUUCCCCUGAAUGCGAAUUCG
UGCGCCACUGCAUUGCCAAGAGCCAGGAAAGAGUGGAGGG
CAAAGUCCAAGUGUCGGUGCUGAAGGGCCAAGUGUACAUC
CUGGGAAGGGAAAGCCCGCUCUCCCUGUACAACGAGGAAC
UGGUGUCGAUGAACGUCCAGGGCGAUUAUGAGCCGACUGA
CGCCACUGGUUUUAUCAAUAUCAACAGCCUGCGACUGAAG
GAGUACCACCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCUAAGUAG
(配列番号14)、
配列番号15
AUGAGCUCGAAAGGAUCCGUGGUUUUGGCAUACUCCGGUG
GACUUGACACUUCAUGCAUUUUGGUUUGGCUCAAAGAACA
GGGCUACGAUGUGAUCGCCUACCUGGCGAACAUCGGACAG
AAAGAGGACUUUGAAGAGGCCCGCAAGAAGGCACUGAAGC
UGGGUGCCAAGAAAGUGUUUAUCGAGGAUGUGUCGAGAGA
AUUCGUGGAAGAAUUCAUUUGGCCAGCCAUUCAAAGCUCC
GCGCUGUACGAGGACAGAUACCUCCUCGGCACCUCACUGG
CCCGCCCUUGCAUCGCGCGCAAACAGGUCGAGAUCGCUCA
AAGAGAAGGAGCUAAAUACGUGUCACACGGCGCCACCGGA
AAGGGAAAUGACCAAGUCCGCUUCGAGCUGUCUUGCUACU
CACUCGCUCCGCAAAUCAAGGUCAUCGCACCGUGGAGGAU
GCCCGAGUUCUACAACCGGUUCAAGGGGCGGAACGACCUG
AUGGAGUACGCGAAGCAGCACGGUAUCCCGAUCCCUGUCA
CCCCAAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAAAAUCUGAUGCA
CAUCAGCUACGAAGCAGGAAUCCUGGAGAACCCGAAAAAU
CAAGCACCUCCUGGACUGUACACUAAGACCCAGGACCCAG
CCAAGGCCCCGAAUACCCCGGACAUCUUGGAAAUCGAGUU
CAAGAAGGGGGUGCCAGUGAAGGUUACCAAUGUCAAGGAU
GGGACCACUCACCAAACUAGCCUGGAACUGUUCAUGUACC
UGAACGAAGUGGCUGGAAAACAUGGCGUGGGAAGAAUCGA
UAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGUCAAGGGGA
AUCUACGAAACUCCGGCCGGGACGAUACUGUAUCAUGCGC
AUCUCGACAUUGAAGCCUUUACUAUGGAUCGGGAAGUCCG
AAAGAUCAAACAGGGCUUGGGCCUCAAGUUUGCCGAGCUG
GUGUACACGGGAUUCUGGCACUCGCCGGAAUGCGAAUUCG
UGCGCCACUGUAUUGCGAAGUCCCAGGAGCGCGUGGAAGG
GAAGGUCCAAGUCUCCGUGCUCAAAGGACAGGUCUACAUC
CUUGGACGGGAGUCGCCCCUGUCGCUCUACAACGAAGAAC
UGGUGUCGAUGAACGUGCAGGGAGACUAUGAACCAACGGA
UGCUACUGGUUUCAUCAACAUCAAUUCGCUGCGGCUUAAG
GAGUACCAUCGGCUGCAGUCCAAGGUCACCGCGAAGUAG
(配列番号15)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACC
UCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCG
GGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGU
GACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGU
GGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUC
CUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCU
ACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGC
CCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUC
AUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCU
GGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUA
CCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGC
AAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACG
UGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCG
CUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAG
GUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCU
UCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCA
CGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGC
AUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCA
UCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUA
CACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCC
GACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGA
AGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAG
CCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAG
CACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCA
UCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGG
CACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUC
ACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGG
GCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCA
CAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAG
AGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGC
UGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCU
GAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAG
GGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACA
UCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAG
CAAGGUGACCGCCAAGUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCC
CUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCA
GUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCA
AGCU(配列番号7)。
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACC
UCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCG
GGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGU
GACUCACCGUCCUUGACACGAUGAGCAGCAAGGGCAGCGU
GGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUC
CUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCU
ACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGC
CCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUC
AUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCU
GGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUA
CCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGC
AAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACG
UGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCG
CUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAG
GUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCU
UCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCA
CGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGC
AUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCA
UCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUA
CACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCC
GACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGA
AGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAG
CCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAG
CACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCA
UCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGG
CACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUC
ACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGG
GCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCA
CAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAG
AGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGC
UGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCU
GAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAG
GGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACA
UCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAG
CAAGGUGACCGCCAAGUGAGGGUGGCAUCCCUGUGACCCC
UCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAG
UGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAA
AGCU(配列番号8)。
A.cKK−E12
cKK−E12、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.64mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50))=46nM;Dv(90)=96nM)。
C12−200、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.82mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=50nM;Dv(90)=101nM)。
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.91mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=48nM;Dv(90)=96nM)。
HGT5001、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=87.0nM(Dv(50)=75nM;Dv(90)=103nM)。
HGT5000、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=81nM(Dv(50)=67nM;Dv(90)=97nM)。
DLinKC2DMA、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=78nM(Dv(50)=60nM;Dv(90)=92nM)。
DODAP、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=84nM(Dv(50)=62nM;Dv(90)=92nM)。
DODMA、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの各エタノール溶液50mg/mLの分注を混合し、エタノールで希釈して最終容積を3mLとした。別に、原液1mg/mLからASS1 mRNAの水性緩衝液(10mMクエン酸塩/150mM NaCl、pH4.5)を調製した。脂質溶液を水性mRNA溶液にすばやく注入し、撹拌して20%エタノールに最終懸濁液を得た。得られたナノ粒子懸濁液をろ過し、1×PBS(pH7.4)でダイアフィルトレーション後、濃縮し、2〜8℃で保存した。最終濃度=0.20mg/mL ASS1 mRNA(封入)。Zave=86nM(Dv(50)=69nM;Dv(90)=98nM)。
本実施例では、ASS1 mRNA搭載リポソームナノ粒子の投与方法及びin vivoのさまざまな標的組織で発現したタンパク質の解析方法を例示的に説明する。
捕捉抗体にマウス抗ASS1 2D1−2E12 IgGを、二次抗体(検出用)にウサギ抗ASS1 #3285 IgGを用いてELISAの標準的手順にしたがった(Shire Human Genetic Therapies)。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)と複合体化させたヤギ抗ウサギIgGを使用して3,3',5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液を活性化させた。20分後、2N H2SO4を使用して反応を停止させた。モレキュラーデバイス製SpectraMax装置で吸光度(450nM)検出値を監視した。未処置マウスの血清及び臓器並びにヒトASS1タンパク質を、それぞれ、陰性対照及び陽性対照として使用した。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、タンパク質が良好に産生され、in vivoの臨床上の有効性がもたらされることを示す。
コドンが最適化されたヒトASS1 mRNAをcKK−E12系脂質ナノ粒子を介して送達した。用量は、封入ASS1 mRNAに基づいている。数値は、肝臓中総タンパク質量(ミリグラム)あたりのヒトASS1タンパク質量をナノグラムで示している。BLD=ELISA検出下限。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、ASS1タンパク質が肝臓中で良好に産生されることを示す。
本実施例では、ASS1 mRNAの投与により、アンモニア血漿濃度が良好に低下したことを示す。
当業者は、慣用となっている実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物について認識または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の「発明を実施するための形態」に限定されるものではなく、むしろ、以下の請求項に記載されている。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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CN112996519A (zh) | 2018-09-04 | 2021-06-18 | 德克萨斯大学系统董事会 | 用于核酸的器官特异性递送的组合物和方法 |
BR112021006539A2 (pt) | 2018-10-09 | 2021-07-06 | Univ British Columbia | composições e sistemas competentes de vesículas competentes para transfecção isentas de solventes e detergentes orgânicos e métodos relacionados às mesmas |
EP3877538A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-09-15 | Translate Bio, Inc. | Methods and compositions for messenger rna purification |
WO2021231675A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068810A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
WO2012170889A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cleavable lipids |
WO2013063468A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Amino acid derivates functionalized on the n- terminal capable of forming drug incapsulating microspheres |
WO2013149140A1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Ionizable cationic lipids |
Family Cites Families (409)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2647121A (en) | 1951-02-02 | 1953-07-28 | Ruth P Jacoby | Diamine-bis-acetamides |
US2819718A (en) | 1953-07-16 | 1958-01-14 | Isidore H Goldman | Drainage tube |
US2717909A (en) | 1953-09-24 | 1955-09-13 | Monsanto Chemicals | Hydroxyethyl-keryl-alkylene-ammonium compounds |
US2844629A (en) | 1956-04-25 | 1958-07-22 | American Home Prod | Fatty acid amides and derivatives thereof |
US3096560A (en) | 1958-11-21 | 1963-07-09 | William J Liebig | Process for synthetic vascular implants |
GB1072118A (en) | 1962-12-01 | 1967-06-14 | Sandoz Ag | Amides of aminopropionic acid |
JPS5141663B1 (ja) | 1966-03-12 | 1976-11-11 | ||
JPS4822365B1 (ja) | 1968-10-25 | 1973-07-05 | ||
NL143127B (nl) | 1969-02-04 | 1974-09-16 | Rhone Poulenc Sa | Versterkingsorgaan voor een defecte hartklep. |
US3614954A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Electronic standby defibrillator |
US3614955A (en) | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Medtronic Inc | Standby defibrillator and method of operation |
JPS5024216B1 (ja) | 1970-12-29 | 1975-08-14 | ||
US3945052A (en) | 1972-05-01 | 1976-03-23 | Meadox Medicals, Inc. | Synthetic vascular graft and method for manufacturing the same |
US3805301A (en) | 1972-07-28 | 1974-04-23 | Meadox Medicals Inc | Tubular grafts having indicia thereon |
JPS49127908A (ja) | 1973-04-20 | 1974-12-07 | ||
JPS5624664B2 (ja) | 1973-06-28 | 1981-06-08 | ||
US4013507A (en) | 1973-09-18 | 1977-03-22 | California Institute Of Technology | Ionene polymers for selectively inhibiting the vitro growth of malignant cells |
JPS5123537A (ja) | 1974-04-26 | 1976-02-25 | Adeka Argus Chemical Co Ltd | Kasozaisoseibutsu |
GB1527592A (en) | 1974-08-05 | 1978-10-04 | Ici Ltd | Wound dressing |
US3995623A (en) | 1974-12-23 | 1976-12-07 | American Hospital Supply Corporation | Multipurpose flow-directed catheter |
JPS5813576B2 (ja) | 1974-12-27 | 1983-03-14 | アデカ ア−ガスカガク カブシキガイシヤ | 安定化された合成高分子組成物 |
DE2520814A1 (de) | 1975-05-09 | 1976-11-18 | Bayer Ag | Lichtstabilisierung von polyurethanen |
US4281669A (en) | 1975-05-09 | 1981-08-04 | Macgregor David C | Pacemaker electrode with porous system |
US4096860A (en) | 1975-10-08 | 1978-06-27 | Mclaughlin William F | Dual flow encatheter |
CA1069652A (en) | 1976-01-09 | 1980-01-15 | Alain F. Carpentier | Supported bioprosthetic heart valve with compliant orifice ring |
US4134402A (en) | 1976-02-11 | 1979-01-16 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen hemodialysis catheter |
US4072146A (en) | 1976-09-08 | 1978-02-07 | Howes Randolph M | Venous catheter device |
US4335723A (en) | 1976-11-26 | 1982-06-22 | The Kendall Company | Catheter having inflatable retention means |
US4099528A (en) | 1977-02-17 | 1978-07-11 | Sorenson Research Co., Inc. | Double lumen cannula |
US4140126A (en) | 1977-02-18 | 1979-02-20 | Choudhury M Hasan | Method for performing aneurysm repair |
US4265745A (en) | 1977-05-25 | 1981-05-05 | Teijin Limited | Permselective membrane |
US4182833A (en) | 1977-12-07 | 1980-01-08 | Celanese Polymer Specialties Company | Cationic epoxide-amine reaction products |
US4180068A (en) | 1978-04-13 | 1979-12-25 | Motion Control, Incorporated | Bi-directional flow catheter with retractable trocar/valve structure |
DE2960875D1 (en) | 1978-04-19 | 1981-12-10 | Ici Plc | A method of preparing a tubular product by electrostatic spinning |
US4284459A (en) | 1978-07-03 | 1981-08-18 | The Kendall Company | Method for making a molded catheter |
US4227533A (en) | 1978-11-03 | 1980-10-14 | Bristol-Myers Company | Flushable urinary catheter |
US4375817A (en) | 1979-07-19 | 1983-03-08 | Medtronic, Inc. | Implantable cardioverter |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
DE3010841A1 (de) | 1980-03-21 | 1981-10-08 | Ulrich Dr.med. 6936 Haag Uthmann | Katheder |
US4308085A (en) | 1980-07-28 | 1981-12-29 | Jenoptik Jena Gmbh | Process for the preparation of high molecular thermoplastic epoxide-amine-polyadducts |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4339369A (en) | 1981-04-23 | 1982-07-13 | Celanese Corporation | Cationic epoxide-amine reaction products |
US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
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US4406656A (en) | 1981-06-01 | 1983-09-27 | Brack Gillium Hattler | Venous catheter having collapsible multi-lumens |
US4475972A (en) | 1981-10-01 | 1984-10-09 | Ontario Research Foundation | Implantable material |
US4401472A (en) | 1982-02-26 | 1983-08-30 | Martin Marietta Corporation | Hydraulic cement mixes and processes for improving hydraulic cement mixes |
US4568329A (en) | 1982-03-08 | 1986-02-04 | Mahurkar Sakharam D | Double lumen catheter |
US4546499A (en) | 1982-12-13 | 1985-10-15 | Possis Medical, Inc. | Method of supplying blood to blood receiving vessels |
US4530113A (en) | 1983-05-20 | 1985-07-23 | Intervascular, Inc. | Vascular grafts with cross-weave patterns |
US4550447A (en) | 1983-08-03 | 1985-11-05 | Shiley Incorporated | Vascular graft prosthesis |
US4647416A (en) | 1983-08-03 | 1987-03-03 | Shiley Incorporated | Method of preparing a vascular graft prosthesis |
US5104399A (en) | 1986-12-10 | 1992-04-14 | Endovascular Technologies, Inc. | Artificial graft and implantation method |
US4571241A (en) | 1983-12-16 | 1986-02-18 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
US4710169A (en) | 1983-12-16 | 1987-12-01 | Christopher T Graham | Urinary catheter with collapsible urethral tube |
US4737518A (en) | 1984-04-03 | 1988-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid derivatives, their production and use |
US4562596A (en) | 1984-04-25 | 1986-01-07 | Elliot Kornberg | Aortic graft, device and method for performing an intraluminal abdominal aortic aneurysm repair |
US4782836A (en) | 1984-05-24 | 1988-11-08 | Intermedics, Inc. | Rate adaptive cardiac pacemaker responsive to patient activity and temperature |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4662382A (en) | 1985-01-16 | 1987-05-05 | Intermedics, Inc. | Pacemaker lead with enhanced sensitivity |
US4762915A (en) | 1985-01-18 | 1988-08-09 | Liposome Technology, Inc. | Protein-liposome conjugates |
US4860751A (en) | 1985-02-04 | 1989-08-29 | Cordis Corporation | Activity sensor for pacemaker control |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
CA1320724C (en) | 1985-07-19 | 1993-07-27 | Koichi Kanehira | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof |
US4701162A (en) | 1985-09-24 | 1987-10-20 | The Kendall Company | Foley catheter assembly |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US5153319A (en) | 1986-03-31 | 1992-10-06 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
DE3616824A1 (de) | 1986-05-17 | 1987-11-19 | Schering Ag | Verwendung von haertbaren kunstharzmischungen fuer oberflaechenbeschichtungen und druckfarben und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0255899B1 (de) | 1986-07-31 | 1992-07-15 | Werner Prof. Dr.-Ing. Irnich | Frequenzadaptierender Herzschrittmacher |
US4960409A (en) | 1986-09-11 | 1990-10-02 | Catalano Marc L | Method of using bilumen peripheral venous catheter with adapter |
JPH0829776B2 (ja) | 1986-10-29 | 1996-03-27 | 東燃化学株式会社 | 合成樹脂製容器及びその製造用金型 |
US4720517A (en) | 1986-11-24 | 1988-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Compositions stabilized with N-hydroxyiminodiacetic and dipropionic acids and esters thereof |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
DE3728917A1 (de) | 1987-08-29 | 1989-03-09 | Roth Hermann J | Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke |
US4946683A (en) | 1987-11-18 | 1990-08-07 | Vestar, Inc. | Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes |
US5138067A (en) | 1987-12-17 | 1992-08-11 | Shionogi & Co. Ltd. | Lipid derivatives |
US5047540A (en) | 1987-12-17 | 1991-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Lipid derivatives |
US4892540A (en) | 1988-04-21 | 1990-01-09 | Sorin Biomedica S.P.A. | Two-leaflet prosthetic heart valve |
US5176661A (en) | 1988-09-06 | 1993-01-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Composite vascular catheter |
US5024671A (en) | 1988-09-19 | 1991-06-18 | Baxter International Inc. | Microporous vascular graft |
US5200395A (en) | 1988-10-18 | 1993-04-06 | Ajinomoto Company, Inc. | Pharmaceutical composition of BUF-5 for treating anemia |
CA2001401A1 (en) | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
US5047524A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
US5262530A (en) | 1988-12-21 | 1993-11-16 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
US6214804B1 (en) | 1989-03-21 | 2001-04-10 | Vical Incorporated | Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
ES2200016T3 (es) | 1989-03-21 | 2004-03-01 | Vical Incorporated | Expresion de secuencias polinucleotidicas exogenas en un vertebrado. |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5101824A (en) | 1990-04-16 | 1992-04-07 | Siemens-Pacesetter, Inc. | Rate-responsive pacemaker with circuitry for processing multiple sensor inputs |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5405379A (en) | 1990-07-26 | 1995-04-11 | Lane; Rodney J. | Self expanding vascular endoprosthesis for aneurysms |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
JPH0765267B2 (ja) | 1990-08-22 | 1995-07-12 | 花王株式会社 | 柔軟仕上剤 |
DE9117152U1 (de) | 1990-10-09 | 1996-07-11 | Cook Inc | Stent |
ATE120971T1 (de) | 1990-12-19 | 1995-04-15 | Osypka Peter | Herzschrittmacherleitung mit einem inneren kanal und mit einem elektrodenkopf. |
US5116360A (en) | 1990-12-27 | 1992-05-26 | Corvita Corporation | Mesh composite graft |
US5405363A (en) | 1991-03-15 | 1995-04-11 | Angelon Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
US5545449A (en) | 1991-10-02 | 1996-08-13 | Weyerhaeuser Company | Polyether-reinforced fiber-based materials |
US5151105A (en) | 1991-10-07 | 1992-09-29 | Kwan Gett Clifford | Collapsible vessel sleeve implant |
US5284491A (en) | 1992-02-27 | 1994-02-08 | Medtronic, Inc. | Cardiac pacemaker with hysteresis behavior |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
SE9200951D0 (sv) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical composition containing a defined lipid system |
CA2132342A1 (en) | 1992-04-06 | 1993-10-14 | Kenneth F. Buechler | Novel opiate derivatives and protein and polypeptide opiate derivative conjugates and labels |
US6670178B1 (en) | 1992-07-10 | 2003-12-30 | Transkaryotic Therapies, Inc. | In Vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy |
KR950702628A (ko) | 1992-08-01 | 1995-07-29 | 치세이 라 | 항알레르기 조성물(Antiallergic agent) |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US5461223A (en) | 1992-10-09 | 1995-10-24 | Eastman Kodak Company | Bar code detecting circuitry |
US5300022A (en) | 1992-11-12 | 1994-04-05 | Martin Klapper | Urinary catheter and bladder irrigation system |
US5496362A (en) | 1992-11-24 | 1996-03-05 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Implantable conformal coil patch electrode with multiple conductive elements for cardioversion and defibrillation |
US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
US5716395A (en) | 1992-12-11 | 1998-02-10 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Prosthetic vascular graft |
WO1994018987A1 (en) | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Drug composition containing nucleic acid copolymer |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
US5697953A (en) | 1993-03-13 | 1997-12-16 | Angeion Corporation | Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume |
US5624976A (en) | 1994-03-25 | 1997-04-29 | Dentsply Gmbh | Dental filling composition and method |
US5314430A (en) | 1993-06-24 | 1994-05-24 | Medtronic, Inc. | Atrial defibrillator employing transvenous and subcutaneous electrodes and method of use |
DE4325848A1 (de) | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin |
EP0875280B1 (en) | 1993-10-06 | 2001-08-22 | The Kansai Electric Power Co., Inc. | Method for removing carbon dioxide from combustion exhaust gas |
US5609624A (en) | 1993-10-08 | 1997-03-11 | Impra, Inc. | Reinforced vascular graft and method of making same |
SE9303481L (sv) | 1993-10-22 | 1995-04-23 | Berol Nobel Ab | Hygienkomposition |
AU1091095A (en) | 1993-11-08 | 1995-05-29 | Harrison M. Lazarus | Intraluminal vascular graft and method |
JPH09505593A (ja) | 1993-11-24 | 1997-06-03 | メガバイオス・コーポレイション | ピペラジンの両親媒性誘導体 |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5464924A (en) | 1994-01-07 | 1995-11-07 | The Dow Chemical Company | Flexible poly(amino ethers) for barrier packaging |
US5844107A (en) | 1994-03-23 | 1998-12-01 | Case Western Reserve University | Compacted nucleic acids and their delivery to cells |
WO1995027478A1 (en) | 1994-04-12 | 1995-10-19 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic liposomes and methods of making and using same |
US5776747A (en) | 1994-07-20 | 1998-07-07 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for controlling the distribution of cells within a bioartificial organ using polycthylene oxide-poly (dimethylsiloxane) copolymer |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5641665A (en) | 1994-11-28 | 1997-06-24 | Vical Incorporated | Plasmids suitable for IL-2 expression |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US5965434A (en) | 1994-12-29 | 1999-10-12 | Wolff; Jon A. | Amphipathic PH sensitive compounds and delivery systems for delivering biologically active compounds |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
EP0822835A1 (en) | 1995-04-17 | 1998-02-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Hybrid magnetic resonance contrast agents |
US5772694A (en) | 1995-05-16 | 1998-06-30 | Medical Carbon Research Institute L.L.C. | Prosthetic heart valve with improved blood flow |
US5700642A (en) | 1995-05-22 | 1997-12-23 | Sri International | Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers |
US5783383A (en) | 1995-05-23 | 1998-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of detecting cytomegalovirus (CMV) |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
US5705385A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
JP4335310B2 (ja) | 1995-06-07 | 2009-09-30 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用 |
US5607385A (en) | 1995-08-17 | 1997-03-04 | Medtronic, Inc. | Device and algorithm for a combined cardiomyostimulator and a cardiac pacer-carioverter-defibrillator |
US5744335A (en) | 1995-09-19 | 1998-04-28 | Mirus Corporation | Process of transfecting a cell with a polynucleotide mixed with an amphipathic compound and a DNA-binding protein |
FR2740978B1 (fr) | 1995-11-10 | 1998-01-02 | Ela Medical Sa | Dispositif medical actif du type defibrillateur/cardioverteur implantable |
US5874105A (en) | 1996-01-31 | 1999-02-23 | Collaborative Laboratories, Inc. | Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US6417326B1 (en) | 1996-04-11 | 2002-07-09 | The University Of British Columbia | Fusogenic liposomes |
US5935936A (en) | 1996-06-03 | 1999-08-10 | Genzyme Corporation | Compositions comprising cationic amphiphiles and co-lipids for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5913848A (en) | 1996-06-06 | 1999-06-22 | Luther Medical Products, Inc. | Hard tip over-the-needle catheter and method of manufacturing the same |
US5677124A (en) | 1996-07-03 | 1997-10-14 | Ambion, Inc. | Ribonuclease resistant viral RNA standards |
US5736573A (en) | 1996-07-31 | 1998-04-07 | Galat; Alexander | Lipid and water soluble derivatives of drugs |
US7288266B2 (en) | 1996-08-19 | 2007-10-30 | United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Liposome complexes for increased systemic delivery |
CA2264140A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Transgene S.A. | Cationic lipid-nucleic acid complexes |
ES2305157T3 (es) | 1996-09-13 | 2008-11-01 | Lipoxen Technologies Limited | Liposomas. |
TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
WO1998019709A2 (en) | 1996-11-04 | 1998-05-14 | Qiagen Gmbh | Cationic reagents for transfection |
US6887665B2 (en) | 1996-11-14 | 2005-05-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of array synthesis |
US5985930A (en) | 1996-11-21 | 1999-11-16 | Pasinetti; Giulio M. | Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide |
US6204297B1 (en) | 1996-11-26 | 2001-03-20 | Rhodia Inc. | Nonionic gemini surfactants |
JPH10197978A (ja) | 1997-01-09 | 1998-07-31 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
EP0853123A1 (de) | 1997-01-10 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Reinigung von DNA durch Cross-Flow-Filtration |
FR2760193B1 (fr) | 1997-02-28 | 1999-05-28 | Transgene Sa | Lipides et complexes de lipides cationiques et de substances actives, notamment pour la transfection de cellules |
US5837283A (en) | 1997-03-12 | 1998-11-17 | The Regents Of The University Of California | Cationic lipid compositions targeting angiogenic endothelial cells |
US5945326A (en) | 1997-03-20 | 1999-08-31 | New England Biolabs, Inc. | Method for cloning and producing the Spel restriction endonuclease |
DE69841002D1 (de) | 1997-05-14 | 2009-09-03 | Univ British Columbia | Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln |
US6835395B1 (en) | 1997-05-14 | 2004-12-28 | The University Of British Columbia | Composition containing small multilamellar oligodeoxynucleotide-containing lipid vesicles |
US20030104044A1 (en) | 1997-05-14 | 2003-06-05 | Semple Sean C. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
JPH115786A (ja) | 1997-06-13 | 1999-01-12 | Pola Chem Ind Inc | 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体 |
US6067471A (en) | 1998-08-07 | 2000-05-23 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Atrial and ventricular implantable cardioverter-defibrillator and lead system |
JPH1180142A (ja) | 1997-09-05 | 1999-03-26 | Pola Chem Ind Inc | ジフェニルアルキル化合物の製造法 |
AU9319398A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Sequitur, Inc. | Sense mrna therapy |
US6165763A (en) | 1997-10-30 | 2000-12-26 | Smithkline Beecham Corporation | Ornithine carbamoyltransferase |
US6096075A (en) | 1998-01-22 | 2000-08-01 | Medical Carbon Research Institute, Llc | Prosthetic heart valve |
US6617171B2 (en) | 1998-02-27 | 2003-09-09 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing and treating autoimmune disease |
US6271209B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Valentis, Inc. | Cationic lipid formulation delivering nucleic acid to peritoneal tumors |
US6176877B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-01-23 | St. Jude Medical, Inc. | Two piece prosthetic heart valve |
DE19822602A1 (de) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Goldschmidt Ag Th | Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäureestern durch Veresterung von sauren Polyaminosäuren oder Umesterung von Polyaminosäureestern |
NO313244B1 (no) | 1998-07-08 | 2002-09-02 | Crew Dev Corp | Fremgangsmåte for isolering og produksjon av magnesitt eller magnesiumklorid |
US6055454A (en) | 1998-07-27 | 2000-04-25 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac pacemaker with automatic response optimization of a physiologic sensor based on a second sensor |
US6299604B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-10-09 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6210892B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
WO2000030444A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
US6248725B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-06-19 | Amgen, Inc. | Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction |
US6379698B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-04-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fusogenic lipids and vesicles |
WO2000062813A2 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | The University Of British Columbia | Cationic peg-lipids and methods of use |
US6169923B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-01-02 | Pacesetter, Inc. | Implantable cardioverter-defibrillator with automatic arrhythmia detection criteria adjustment |
CN1244376C (zh) | 1999-04-23 | 2006-03-08 | 阿尔萨公司 | 可释放的键和含有该键的组合物 |
ATE369384T1 (de) | 1999-05-19 | 2007-08-15 | Emd Lexigen Res Ct Corp | Expression und export von interferon-alpha proteinen als fc fusionsproteine |
US6696424B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-02-24 | Vical Incorporated | Cytofectin dimers and methods of use thereof |
US6346382B1 (en) | 1999-06-01 | 2002-02-12 | Vanderbilt University | Human carbamyl phosphate synthetase I polymorphism and diagnostic methods related thereto |
EP1202714A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-05-08 | Purdue Research Foundation | Vinyl ether lipids with cleavable hydrophilic headgroups |
US6313285B1 (en) | 1999-07-23 | 2001-11-06 | Genentech, Inc. | Purification of plasmid DNA |
US6358278B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-03-19 | St. Jude Medical, Inc. | Heart valve prosthesis with rotatable cuff |
US6371983B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-04-16 | Ernest Lane | Bioprosthetic heart valve |
US7060291B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-06-13 | Transave, Inc. | Modular targeted liposomal delivery system |
CN1433478A (zh) | 1999-12-30 | 2003-07-30 | 诺瓦提斯公司 | 用于基因治疗的新的胶体合成载体 |
EP1261379A2 (en) | 2000-02-17 | 2002-12-04 | Genzyme Corporation | Genetic modification of the lung as a portal for gene delivery |
US6370434B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-04-09 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac lead and method for lead implantation |
US6565960B2 (en) | 2000-06-01 | 2003-05-20 | Shriners Hospital Of Children | Polymer composite compositions |
IL138474A0 (en) | 2000-09-14 | 2001-10-31 | Epox Ltd | Highly branched water-soluble polyamine oligomers, process for their preparation and applications thereof |
US6998115B2 (en) | 2000-10-10 | 2006-02-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
USRE43612E1 (en) | 2000-10-10 | 2012-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
US7427394B2 (en) | 2000-10-10 | 2008-09-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
CA2426244A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-05-02 | The University Of British Columbia | Lipid formulations for target delivery |
GB0028361D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Glaxo Group Ltd | Method of separating extra chromosomal dna from other cellular components |
US20020094528A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-07-18 | Salafsky Joshua S. | Method and apparatus using a surface-selective nonlinear optical technique for detection of probe-target interations |
JP2002167368A (ja) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Nitto Denko Corp | アルキル置換デンドリマーおよびその製造法 |
US20050004058A1 (en) | 2000-12-07 | 2005-01-06 | Patrick Benoit | Sequences upstream of the carp gene, vectors containing them and uses thereof |
DE10109897A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-11-07 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser |
US20020192721A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-12-19 | Engeneos, Inc. | Modular molecular clasps and uses thereof |
KR100823815B1 (ko) | 2001-04-23 | 2008-04-21 | 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 에스테르 구조를 갖는 신규 3급 아민 화합물 및 그 제조방법 |
US6585410B1 (en) | 2001-05-03 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Radiant temperature nulling radiometer |
ES2340532T3 (es) | 2001-06-05 | 2010-06-04 | Curevac Gmbh | Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. |
EP2428571B1 (en) | 2001-09-28 | 2018-07-18 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | MicroRNA molecules |
CA2466328A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Bayer Healthcare Ag | Isotopically coded affinity markers 3 |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
DE10207178A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen |
DE10214983A1 (de) | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
US20030215395A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Lei Yu | Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier |
US7601367B2 (en) | 2002-05-28 | 2009-10-13 | Mirus Bio Llc | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
WO2004002453A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Protiva Biotherapeutics Ltd. | Method and apparatus for producing liposomes |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
US20040028804A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-12 | Anderson Daniel G. | Production of polymeric microarrays |
EP1539936A2 (en) | 2002-08-22 | 2005-06-15 | Celltran Limited | Cell culture surface |
JP2006505644A (ja) | 2002-11-04 | 2006-02-16 | ジーイー・バイエル・シリコーンズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンジツトゲゼルシヤフト | 線状ポリアミノおよび/またはポリアンモニウムポリシロキサン共重合体i |
JP2006515574A (ja) | 2002-11-22 | 2006-06-01 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 肥満症の治療に使用される化合物 |
US7169892B2 (en) | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
KR100774067B1 (ko) | 2003-01-20 | 2007-11-06 | 아사히 가세이 일렉트로닉스 가부시끼가이샤 | 포인팅 디바이스 |
AU2004217437B2 (en) | 2003-03-05 | 2009-11-19 | Senesco Technologies, Inc. | Use of antisense oligonucleotides or siRNA to suppress expression of eIF-5A1 |
US20040224912A1 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of PAI-1 mRNA-binding protein expression |
US7619017B2 (en) | 2003-05-19 | 2009-11-17 | Wacker Chemical Corporation | Polymer emulsions resistant to biodeterioration |
WO2005007810A2 (en) | 2003-06-16 | 2005-01-27 | Grinstaff Mark W | Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery |
WO2005028619A2 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoliter-scale synthesis of arrayed biomaterials and screening thereof |
NZ592917A (en) | 2003-09-15 | 2012-12-21 | Protiva Biotherapeutics Inc | Stable polyethyleneglycol (PEG) dialkyloxypropyl (DAA) lipid conjugates |
US20050069590A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
AU2004279991B2 (en) | 2003-10-10 | 2010-11-25 | Powderject Vaccines, Inc. | Nucleic acid constructs |
WO2005037226A2 (en) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Georgia Tech Research Corporation | Genetically engineered enteroendocrine cells for treating glucose-related metabolic disorders |
EP1683784A4 (en) | 2003-11-10 | 2007-08-22 | Nippon Kayaku Kk | DIIMONIUM SALT CONNECTION AND ITS USE |
US7022214B2 (en) | 2004-01-21 | 2006-04-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Carrier ampholytes of high pH range |
US7556684B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-07-07 | Construction Research & Technology Gmbh | Amine containing strength improvement admixture |
US20060228404A1 (en) | 2004-03-04 | 2006-10-12 | Anderson Daniel G | Compositions and methods for treatment of hypertrophic tissues |
EP1781593B1 (en) | 2004-06-07 | 2011-12-14 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Cationic lipids and methods of use |
ATE536418T1 (de) | 2004-06-07 | 2011-12-15 | Protiva Biotherapeutics Inc | Lipidverkapselte interferenz-rna |
US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
GB0418172D0 (en) | 2004-08-13 | 2004-09-15 | Ic Vec Ltd | Vector |
DE102004043342A1 (de) | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Bayer Materialscience Ag | Blockierte Polyurethan-Prepolymere als Klebstoffe |
AU2005300638A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Novosom Ag | Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising an oligonucleotide as an active agent |
GB0502482D0 (en) | 2005-02-07 | 2005-03-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2007086883A2 (en) | 2005-02-14 | 2007-08-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them |
WO2006105043A2 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Janus dendrimers and dendrons |
CA2611944A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipids and uses thereof |
US9012219B2 (en) | 2005-08-23 | 2015-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
ES2937245T3 (es) | 2005-08-23 | 2023-03-27 | Univ Pennsylvania | ARN que contiene nucleósidos modificados y métodos de uso del mismo |
WO2007031091A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the modulation of p21 ras expression |
EP1948674A4 (en) | 2005-11-02 | 2009-02-04 | Protiva Biotherapeutics Inc | MODIFIED SIRNA MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF |
US7238791B1 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-03 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | 6-monoacetylmorphine derivatives useful in immunoassay |
US20090221684A1 (en) | 2005-12-22 | 2009-09-03 | Trustees Of Boston University | Molecules for Gene Delivery and Gene Therapy, and Methods of Use Thereof |
CN100569877C (zh) | 2005-12-30 | 2009-12-16 | 财团法人工业技术研究院 | 含多uv交联反应基的分枝状结构化合物及其应用 |
US20070281336A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-12-06 | Epicentre Technologies | Kits and methods for generating 5' capped RNA |
US9085778B2 (en) | 2006-05-03 | 2015-07-21 | VL27, Inc. | Exosome transfer of nucleic acids to cells |
US20070275923A1 (en) | 2006-05-25 | 2007-11-29 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | CATIONIC PEPTIDES FOR siRNA INTRACELLULAR DELIVERY |
US8808681B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-08-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked, degradable polymers and uses thereof |
US20090186805A1 (en) | 2006-07-06 | 2009-07-23 | Aaron Thomas Tabor | Compositions and Methods for Genetic Modification of Cells Having Cosmetic Function to Enhance Cosmetic Appearance |
ES2293834B1 (es) | 2006-07-20 | 2009-02-16 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas. |
EP2046266A4 (en) | 2006-07-21 | 2009-11-04 | Massachusetts Inst Technology | ENDMODICIFIED POLY (BETA AMINO ESTER) AND ITS USE |
JP2009544754A (ja) | 2006-07-28 | 2009-12-17 | アプライド バイオシステムズ, エルエルシー | ジヌクレオチドmrnaキャップアナログ |
DK2068886T3 (da) | 2006-10-03 | 2013-11-18 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipidholdige præparater |
WO2008045548A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Copernicus Therapeutics Inc. | Codon optimized cftr |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
DK2104739T3 (da) | 2006-12-21 | 2013-10-07 | Novozymes Inc | Modificerede messenger-RNA-stabiliseringssekvenser til ekspression af gener i bakterieceller |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
US8859229B2 (en) | 2007-02-02 | 2014-10-14 | Yale University | Transient transfection with RNA |
WO2008113364A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Recepticon Aps | Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer |
JP5186126B2 (ja) | 2007-03-29 | 2013-04-17 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 新規トリアジン誘導体ならびにその製法およびそのガス分離膜としての用途 |
MX2009011165A (es) | 2007-04-18 | 2009-12-09 | Cornerstone Pharmaceuticals In | Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados del acido lipoico. |
WO2008137470A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Pgr-Solutions | Multi-chain lipophilic polyamines |
US20090163705A1 (en) | 2007-05-21 | 2009-06-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
EP2197495A2 (en) | 2007-10-02 | 2010-06-23 | MDRNA, Inc. | Lipopeptides for delivery of nucleic acids |
WO2009058911A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Applied Biosystems Inc. | Preparation and isolation of 5' capped mrna |
AU2008333811B2 (en) | 2007-12-04 | 2014-05-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
WO2009120247A2 (en) | 2007-12-27 | 2009-10-01 | The Ohio State University Research Foundation | Lipid nanoparticle compositions and methods of making and using the same |
WO2009082817A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
US20110097720A1 (en) | 2008-01-02 | 2011-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for selected amino lipid-containing compositions |
EP2274425A2 (en) | 2008-04-11 | 2011-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
AU2009238175C1 (en) | 2008-04-15 | 2023-11-30 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
US20090263407A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic Lipids and Uses Thereof |
EP2297322A1 (en) | 2008-06-04 | 2011-03-23 | The Board of Regents of The University of Texas System | Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters |
US20100035249A1 (en) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Kabushiki Kaisha Dnaform | Rna sequencing and analysis using solid support |
JP5492207B2 (ja) | 2008-08-27 | 2014-05-14 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | 生物学的サンプルの処理装置および処理方法 |
AU2009303345B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-08-20 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
CN104382853A (zh) | 2008-10-16 | 2015-03-04 | 玛瑞纳生物技术有限公司 | 基因沉默治疗剂的脂质体有效递送方法和组合物 |
US9080211B2 (en) | 2008-10-24 | 2015-07-14 | Epicentre Technologies Corporation | Transposon end compositions and methods for modifying nucleic acids |
WO2010062322A2 (en) | 2008-10-27 | 2010-06-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Modulation of the immune response |
JP6087504B2 (ja) | 2008-11-07 | 2017-03-01 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | アミノアルコールリピドイドおよびその使用 |
HUE037082T2 (hu) | 2008-11-10 | 2018-08-28 | Arbutus Biopharma Corp | Új lipidek és készítmények terápiás hatóanyagok szállítására |
CA2742689A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Branched cationic lipids for nucleic acids delivery system |
WO2010083615A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression |
US20100222489A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Jiang Dayue D | Copolymer composition, membrane article, and methods thereof |
US20100267806A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-10-21 | David Bumcrot | LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES |
EP2415124B1 (en) | 2009-04-02 | 2017-02-15 | The Siemon Company | Telecommunications patch panel |
JP5713325B2 (ja) | 2009-04-17 | 2015-05-07 | アイシス イノヴェイション リミテッド | 遺伝物質の送達用の組成物 |
JP5769701B2 (ja) | 2009-05-05 | 2015-08-26 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 脂質組成物 |
DK2440183T3 (en) | 2009-06-10 | 2018-10-01 | Arbutus Biopharma Corp | Improved lipid formulation |
US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
EA201270019A1 (ru) | 2009-06-15 | 2012-06-29 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | Двуцепочечная рнк, включенная в липидный состав и мишенью которой является ген pcsk9 |
EP2449106B1 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-08 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein b |
WO2011000106A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
US9018187B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
US8716464B2 (en) | 2009-07-20 | 2014-05-06 | Thomas W. Geisbert | Compositions and methods for silencing Ebola virus gene expression |
MX2012001339A (es) | 2009-07-30 | 2012-03-07 | Salvat Lab Sa | Compuestos inhibidores de apaf-1. |
EP2459231B1 (de) | 2009-07-31 | 2016-06-08 | Ethris Gmbh | Rna mit einer kombination aus unmodifizierten und modifizierten nucleotiden zur proteinexpression |
DE102009043342A1 (de) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Bayer Technology Services Gmbh | Stoffe für selbstorganisierte Träger zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs |
KR102505097B1 (ko) | 2009-12-07 | 2023-03-02 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 | 세포 리프로그래밍을 위한 정제된 변형 rna를 포함하는 rna 제제 |
ES2749426T3 (es) | 2009-12-18 | 2020-03-20 | Univ British Columbia | Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos |
EP2516010A2 (en) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Novartis AG | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
JP2013527856A (ja) | 2010-05-12 | 2013-07-04 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 陽イオン性脂質およびその使用方法 |
NZ605079A (en) | 2010-06-03 | 2015-08-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
CN101863544B (zh) | 2010-06-29 | 2011-09-28 | 湖南科技大学 | 一种氰尿酸基重金属螯合絮凝剂及其制备方法 |
WO2012000104A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Non-liposomal systems for nucleic acid delivery |
WO2012016184A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
EP2609135A4 (en) | 2010-08-26 | 2015-05-20 | Massachusetts Inst Technology | POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
US20120237975A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-09-20 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2012075040A2 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA FOR USE IN TREATMENT OF HUMAN GENETIC DISEASES |
PL2691443T3 (pl) | 2011-03-28 | 2021-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Sprzężone lipomery i ich zastosowania |
WO2012133737A1 (ja) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 架橋性アミン化合物、該化合物を用いた高分子膜及びその製造方法 |
EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
US11767534B2 (en) | 2011-05-04 | 2023-09-26 | The Broad Institute, Inc. | Multiplexed genetic reporter assays and compositions |
CA2835428A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof for non-human vertebrates |
EP2532649B1 (en) | 2011-06-07 | 2015-04-08 | Incella GmbH | Amino lipids, their synthesis and uses thereof |
EP4043025A1 (en) | 2011-06-08 | 2022-08-17 | Translate Bio, Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods for mrna delivery |
WO2013003475A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Cellscript, Inc. | Inhibition of innate immune response |
WO2013039857A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2013039861A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
RU2014117690A (ru) | 2011-10-05 | 2015-11-10 | Протива Байотерапьютикс Инк. | Композиции и способы для сайленсинга альдегид-дегидрогеназы |
US20140343129A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleic acids, and acute care uses thereof |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
AU2012358384A1 (en) | 2011-12-21 | 2014-07-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Methods of increasing the viability or longevity of an organ or organ explant |
US20140371302A1 (en) | 2011-12-29 | 2014-12-18 | Modema Therapeutics, Inc. | Modified mrnas encoding cell-penetrating polypeptides |
PL3421601T3 (pl) | 2011-12-30 | 2020-06-01 | Cellscript, Llc | Wytwarzanie i stosowanie zsyntetyzowanego in vitro ssRNA do wprowadzania do ssaczych komórek w celu indukcji efektu biologicznego lub biochemicznego |
US9352042B2 (en) | 2012-02-24 | 2016-05-31 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof |
CN104487055A (zh) | 2012-03-29 | 2015-04-01 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 脂质衍生的中性纳米颗粒 |
CA2868398A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US20150050354A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the treatment of otic diseases and conditions |
AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
US20140275229A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides encoding udp glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide a1 |
CA2873274C (en) | 2012-06-08 | 2021-06-01 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of messenger rna |
EP3884949A1 (en) | 2012-06-08 | 2021-09-29 | Translate Bio, Inc. | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
EP2859102A4 (en) | 2012-06-08 | 2016-05-11 | Shire Human Genetic Therapies | NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF |
WO2014028487A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
WO2014089486A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Lipidic nanoparticles for mrna delivering |
WO2014093574A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for altering cell phenotype |
CA2897941A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
WO2014158795A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Diagnosis and treatment of fibrosis |
US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
KR20150127582A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-17 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 4''-티오 개질된 뉴클레오티드를 갖는 리보핵산 및 관련 방법 |
PT2968586T (pt) | 2013-03-14 | 2018-11-13 | Ethris Gmbh | Composições de arnm de cftr e métodos e utilizações relacionados |
EP2970955B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-14 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger rna |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
ES2708562T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-04-10 | Translate Bio Inc | Evaluación cuantitativa de la eficacidad de tapa de ARN mensajero |
WO2014152940A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Mrna therapeutic compositions and use to treat diseases and disorders |
ES2680595T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-09-10 | Translate Bio, Inc. | Evaluación cuantitativa para eficacia de ARN mensajero para tapar |
HUE055044T2 (hu) | 2013-03-14 | 2021-10-28 | Translate Bio Inc | MRNS-kódolt ellenanyagok bejuttatására szolgáló eljárások és készítmények |
US10138507B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-27 | Modernatx, Inc. | Manufacturing methods for production of RNA transcripts |
WO2014144711A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Analysis of mrna heterogeneity and stability |
US11377470B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-05 | Modernatx, Inc. | Ribonucleic acid purification |
US10077439B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | Modernatx, Inc. | Removal of DNA fragments in mRNA production process |
EP3388834B1 (en) * | 2013-03-15 | 2020-04-15 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
EP2983804A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-01 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
US20160032273A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Characterization of mrna molecules |
US9315472B2 (en) | 2013-05-01 | 2016-04-19 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
US9895443B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-02-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Multi-tailed lipids and uses thereof |
DK3019619T3 (da) | 2013-07-11 | 2021-10-11 | Modernatx Inc | Sammensætninger, der omfatter syntetiske polynukleotider, som koder for crispr-beslægtede proteiner, og syntetiske sgrna'er, og anvendelsesfremgangsmåder |
JP6620093B2 (ja) | 2013-07-23 | 2019-12-11 | アービュートゥス バイオファーマ コーポレイションArbutus Biopharma Corporation | メッセンジャーrnaを送達するための組成物及び方法 |
WO2015034928A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
US10385088B2 (en) | 2013-10-02 | 2019-08-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
WO2015051173A2 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc | Polynucleotide molecules and uses thereof |
EP3058082A4 (en) | 2013-10-18 | 2017-04-26 | ModernaTX, Inc. | Compositions and methods for tolerizing cellular systems |
WO2015061491A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Mrna therapy for phenylketonuria |
WO2015061461A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cns delivery of mrna and uses thereof |
US20170173128A1 (en) | 2013-12-06 | 2017-06-22 | Moderna TX, Inc. | Targeted adaptive vaccines |
EP2918275B1 (en) | 2013-12-13 | 2016-05-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
CA2946751A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Modernatx, Inc. | Nucleic acid vaccines |
JP2017536092A (ja) | 2014-10-02 | 2017-12-07 | プロティバ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | B型肝炎ウイルスの遺伝子発現をサイレンシングするための組成物及び方法 |
WO2016071857A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing ebola virus expression |
EP3461904A1 (en) | 2014-11-10 | 2019-04-03 | ModernaTX, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
EP3218508A4 (en) | 2014-11-10 | 2018-04-18 | Modernatx, Inc. | Multiparametric nucleic acid optimization |
US20180000953A1 (en) | 2015-01-21 | 2018-01-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
EP3247398A4 (en) | 2015-01-23 | 2018-09-26 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
US20180245077A1 (en) | 2015-03-20 | 2018-08-30 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating hypertriglyceridemia |
WO2016164762A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor egf-a and intracellular domain mutants and methods of using the same |
-
2014
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-
2019
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-
2023
- 2023-06-01 JP JP2023090876A patent/JP2023101756A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068810A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
WO2012170889A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cleavable lipids |
WO2013063468A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Amino acid derivates functionalized on the n- terminal capable of forming drug incapsulating microspheres |
WO2013149140A1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Ionizable cationic lipids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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