JP6542846B2 - 植物抽出物、それを含む組成物、抽出方法及びその使用 - Google Patents
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Description
1.生の材料である利点。本発明で使用する生の材料、すなわちクワの葉は容易に再生でき、根及び枝よりも持続可能な資源である。また、上述した2つの発明と比較して、費用を安く抑えられる。
2.異なる作用機序。上述した2つの発明では、TYRを競合的に阻害することにより活性が達成された。本発明の作用機序は、α−グルコシダーゼの阻害を介してメラニンの生産を減少させ、成熟度の低い(かつより不活性な)TYRを生じる。
3.異なる作用成分。上述した特許では、活性成分は、フラボノイド、例えばクワノン、又はジフェニルエテノイド、例えばオキシレスベラトロール及びムルベロシドであった。一方、本発明の作用成分はイミノ糖であり、また、これらイミノ糖を豊富に含む抽出物を単離するために、異なる調製方法を用いている。
4.独特な調製方法。活性成分の抽出に最適であり、そして、例えば抽出物の物理学的特性を改善するような精製工程を確保するようにこの方法を設計しているため、抽出物は、例えば化粧品への使用により適したものとなる。
TYRは糖鎖をもつタンパク質(糖タンパク質)である。生化学分野における近年の研究から、その生産(及び成熟)過程で新しく生産されたTYRを通常の生物学的機能を有する成熟TYRに変換するためには、元の糖鎖が一連の修飾を受けることが必須であることが明らかになった。α−グルコシダーゼI及びIIはこの過程の重要な酵素である。α−グルコシダーゼIは主に、α−1,2結合を糖鎖の遠端にもつグルコース部分の「開裂」に関与し、α−グルコシダーゼIIは2つの工程で、α−1,3結合によって結合した残る2つのグルコース部分の開裂に関与すると考えられている(Mehta A, Zitzmann N, Rudd PM, Block TM, Dwek RA. α-Glucosidase inhibitors as potential broad based anti-viral agents, FEBS Letters, 1998, 430(1):17-22)。
この植物のα−グルコシダーゼIを阻害するためのIC50値は、好ましくは濃度にして70μg/ml未満、より好ましくは5〜60μg/ml、そしてさらに好ましくは5〜40μg/mlである。
この抽出物の活性が単離した純粋なDNJの活性よりも高い原因は、抽出物中に存在するその他のイミノ糖の活性によるものであると考えられる。抽出物は好ましくは、定量HPLC及び/又はLC−MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)を用いて測定した場合に、総量にして5〜40%(w/w)のイミノ糖を含む。測定したイミノ糖には、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)、N−メチル−DNJ、及びファゴミンが含まれる。
特徴的な化学成分の含量を正確に制御することにより、製品の質を効率的に制御することが可能になり、そして、製品の化粧用又は治療用効果を一定に保つことができる。
抽出物はイミノ糖に加えて、好ましくは総量にして20〜70%(w/w)のアミノ酸を含む。
抽出物に含まれるアミノ酸には、ヒトが体内で生産することのできない8種類の必須アミノ酸、並びに、インスリンの分泌を促進するアルギニン、ロイシン、リシン及びフェニルアラニンが含まれる。周知のように、アミノ酸は皮膚の水分保持及び弾性に必須である。アミノ酸が欠如すると皮膚の代謝が低下し、皮膚の老化過程が促進される(Marty J. P., NMF and cosmetology of cutaneous hydration. Annates de Dermatologie et de Venereologie, 2002, 129(1 Pt 2):131 -136)。従って、本発明の抽出物は皮膚の健康の維持を補助する機能もまた有する。
a.マグワ(Morus alba L.)
b.ロソウ(Morus alba var.multicaulisL.)
c.クロミグワ(Morus nigra)及び
d.ヤマグワ(Morus australis Poir)
から選択されるクワの葉に由来する。
・色−淡い黄色である、
・溶解度−水に溶けやすい、
・pH−1%水溶液のpH値は5.5〜6.5の範囲である、及び
・UVスペクトル−218nm及び263nmに最大吸収を示す、
を含む数多くの点において、現行のクワ抽出物とは異なる。
本発明の第二の側面では、
a.葉材料の水又はアルコール抽出を実施する工程;
b.強酸性陽イオン交換樹脂を用い、水で洗浄し、アンモニア溶液で溶出し、溶出液を回収して、その後それからアンモニアを除去する、カラムクロマトグラフィーによる精製工程;
c.溶出液をマクロ多孔性吸収樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーに供し、溶液を回収する工程;及び
d.抽出物を濃縮し、乾燥させる工程;
を含む、α−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が、90μg/ml未満の濃度である、クワ植物の葉由来抽出物の生産方法を提供する。
a.クワ植物の葉の量に対して5〜18倍量(w/w)の0〜40%低分子量アルコールを用いて、最大5回まで抽出工程を繰り返し、
b.カラム容量に対して1〜2倍量の水でカラムを洗浄し、洗い液を捨て、その後、カラム容量に対して2〜8倍量の0.2〜1.0Nアンモニア水溶液で、1時間当たりカラム容量の1〜3倍量の溶出液となる流速で溶出し、そしてpH値が9.0〜11.0の範囲の溶出液を回収し、
c.溶液とカラム容量との割合が20:1〜5:1の範囲になるようにカラムからの溶出を行い、及び
d.乾燥させた抽出物が80番のふるいを通過するように粉砕する。
抽出(工程1):植物の葉をオーブンで乾燥させ、粗い粉末に調製した。生の材料の5〜18倍量(w/w)の0〜40%低分子量アルコールを用いて、好ましくは生の材料の10〜13倍量(w/w)の20〜30%低分子量アルコールを用いて、より好ましくは生の材料の11倍量(w/w)の25%低分子量アルコールを用いて、粉末を1〜5回抽出し、液体抽出物を得る。
これらの条件下では、活性成分を効率的に陽イオン交換樹脂に吸収させることができ、このことが活性化合物の含量を上昇させる助けとなる。
ウィスターラットモデル動物実験及びヒトでの臨床試験において本発明のクワ葉抽出物は、血中グルコースを有意に低下させる効果を示した。
そのような抽出物を、血中グルコースを制御するための医薬品又は健康用製品(食品添加剤又はサプリメントなど)として処方することができる。
皮膚の色を明るくする薬剤として使用するためには、例えば、ビタミンC及びビタミン−マグネシウムホスファチジン酸のようなその誘導体、コウジ酸、アルブチン、ジアセチルボルジン、アゼライン酸、オクタデセン二酸(octadecenedioic acid)、ウンデシレノイルフェニルアラニン(DEP−11)、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、クレソン(Nastutium officinale)抽出物、アスコフィルム(Ascophyllum nodosum)抽出物、ホップ(Humulus lupulus)抽出物、グルタチオン、エクジソン及び/又はエラグ酸から、その他の活性成分を選択することができる。
併用製品では、抽出物対その他の皮膚美白剤とが好ましくは10:1〜1:1、より好ましくは5:1の比で抽出物を含む。
血中グルコースレベルを制御するための経口薬を製造する場合、本発明のクワ葉抽出物を、崩壊剤(例えば乾燥でんぷん、カルボキシメチルでんぷんナトリウム、L−HPC、架橋PVPなど);滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール4000など)及び粘着剤(例えばCMC)のような、経口薬に一般的な賦形剤と共に処方することができる。
装置:ウォーターズ(米国)のHPLC用装置一式、w600−2420−717、及びEmpowerデータ処理システム。
カラム:Shodex Asahipakの旧NH2P−50E(250×4.65μm)カラムを逆相で用いた。
試薬:6.5nmol酢酸アンモニウム含有アセトニトリル−水。
カラム:温度40℃
流速:1.0ml/分
検出器:W2420ELSD
ゲイン:100;ドリフトチューブの温度50℃;溶離液加熱レベル60%
移動相:アセトニトリル:水(6.5nmol酢酸アンモニウム含有)(84:16)
図2及び図3のUVスペクトルは以下の条件を用いて得られた。
装置:UNICO、UV−2100分光光度計
測定波長:200〜600nm
試料濃度:1mg/ml
本発明の植物抽出物を、実施例1〜5を基に記述した方法により、実施例6〜9を基に説明した、様々なクワの葉から得ることができる。
抽出物の様々な活性を、実施例1〜8の方法を通じてさらに説明する。
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉100kgを微粉末にし、12倍量(生材料の重量に対して)の30%エタノールを用い、3回還流抽出する(1回当たり1時間)。抽出物を一定量まで濃縮し、001X7のような強酸性陽イオン樹脂を充填したカラムに通す。カラム容量は、液体抽出物の14分の1とした。水でカラムを洗浄し(カラム容量の1.5倍量)、その後目的の構成要素(イミノ糖)を、0.7Nアンモニア水(カラム容量の5倍量)で、1時間当たりカラム容量の1.5倍量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整した。次に溶出液をS−8のようなマクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は、液体溶出液の10分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の2倍の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ5.8%、全イミノ糖21%、及び全アミノ酸48%を含む、淡い黄色の粉末1.4kgを得た。
実施例2
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉100kgを微粉末にし、18倍量(生材料の重量に対して)の水を用い、3回還流抽出する(1回当たり1時間)。抽出物をDowex−50のような強酸性陽イオン樹脂を充填したカラムに通す。カラム容量は、抽出物の20分の1とした。水でカラムを洗浄し(カラム容量の2倍量)、その後0.5Nアンモニア水(カラム容量の8倍量)で、1時間当たりカラム容量の3倍量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整した。溶出液をHP20のようなマクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は、液体溶出液の20分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の4倍の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ4.3%、全イミノ糖19%、及び全アミノ酸40%を含む、淡い黄色の粉末1.4kgを得た。UVスペクトルを図2に示す。その他のクワ抽出物とは異なり、本発明の抽出物では2つの離れたピークが見られる。不純物をより高い割合で含むその他のクワ抽出物では、その不純物が原因で2つのピークが別れず(図3を参照のこと)、そのため効果レベルが低下する可能性がある。
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉20kgを微粉末にし、生材料の重量に対して5倍量の40%エタノールを用い、3回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、等量のエタノールを加え、一定の速度で30分間撹拌し、その後一晩静置する。12000回転/分で15分間遠心分離することにより沈殿を除去し、一定量になるまでエタノールを加える。上清を、例えば001X7型のような強酸性陽イオン樹脂を充填したカラムに通す。カラム容量を液体の3分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量と等量)1.0Nアンモニア水(カラム容量の2倍量)で、1時間あたりカラム容量と等量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整した。溶出液をS−8のようなマクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は、溶出液の13分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量と等量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ9.1%、全イミノ糖29%、及び全アミノ酸32%を含む、白に近い色の粉末0.11kgを得た。
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉50kgを微粉末にし、生材料の重量に対して12倍量の40%エタノールを用い、3回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、沈降剤として硫酸アルミニウムカリウム、pH3、を加え、そして30分間撹拌する。2時間静置した後、遠心分離により沈殿を除去し、上清のpHを7に調整する。上清を陽イオン樹脂、すなわち001X7を充填したカラムに通す。カラム容量を液体の13分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量の2倍量)、0.2Nアンモニア水(カラム容量の8倍量)で、1時間あたりカラム容量と等量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整した。溶出液を、AB−8マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は、溶出液の20分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の2倍量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ18.6%、全イミノ糖39%、及び全アミノ酸21%を含む、白に近い色の粉末0.12kgを得た。
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉50kgを微粉末にし、生材料の重量に対して11倍量の25%エタノールを用い、4回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、アンバーライトIR−120(H+)型を充填した陽イオン樹脂カラムに通す。カラム容量は液体の15分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量の1.5倍量)、0.7Nアンモニア水(カラム容量の5倍量)で、1時間あたりカラム容量の1.5倍量の溶出液となる流速で溶出する。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整する。S−8マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに溶出液を通す。カラム容量は、溶出液の5分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量と等量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ5.6%、全イミノ糖24%、及び全アミノ酸48%を含む、淡い黄色の粉末0.46kgを得た。
乾燥させたロソウ(Morus alba var.multicaulis L.)の葉5kgを微粉末にし、生材料の重量に対して11倍量の25%エタノールを用い、3回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、001X7型陽イオン交換樹脂を充填した陽イオン樹脂カラムに通した。カラム容量は液体の13分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量の2倍量)、0.5Nアンモニア水(カラム容量の5倍量)で、1時間あたりカラム容量の1.5倍量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整した。溶出液をHP20マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は、溶出液の10分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の4量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ2.1%、全イミノ糖8.3%、及び全アミノ酸65%を含む、淡い黄色の粉末48gを得た。
乾燥させたクロミグワ(Morus nigra)の葉5kgを微粉末にし、生材料の重量に対して8倍量の80%エタノールを用い、3回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、その後約6Lになるまで濃縮し、これに約12Lのエタノールを加えた。一定の速度で30分間撹拌し、その後一晩静置した。12000回転/分で15分間遠心分離することにより沈殿を除去し、一定量になるまでエタノールを加え、そして硫酸アルミニウムのような凝集剤を適量加える。しばらく置いて完全に沈殿させた後、遠心分離によって沈殿物を除去する。上清を、001X7型のような陽イオン樹脂を充填したカラムに通す。カラム容量は液体の10分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量と等量)、0.5Nアンモニア水(カラム容量の4倍量)で、1時間あたりカラム容量の3倍量の溶出液となる流速で溶出した。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を指定された量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整する。溶出液をHP20マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに通した。カラム容量は溶出液の15分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の4量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ3.9%、全イミノ糖15%、及び全アミノ酸58%を含む、白に近い色の粉末40gを得た。
乾燥させたヤマグワ(Morus australis Poir.)の葉5kgを微粉末にし、生材料の重量に対して8倍量の80%エタノールを用い、3回還流抽出する。抽出物をまとめてろ過し、アンバーライトIR−120(H+)型陽イオン樹脂を充填した陽イオン樹脂カラムに通す。カラム容量は液体の10分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量の1.5倍量)、0.7Nアンモニア水(カラム容量の5倍量)で、1時間あたりカラム容量の1.5倍量の溶出液となる流速で溶出する。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収した。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整する。AB−8マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに溶出液を通す。カラム容量は、溶出液の13分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量の2倍量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ1.4%、全イミノ糖5.2%、及び全アミノ酸68%を含む、淡い黄色の粉末42gを得た。
乾燥させたマグワ(Morus alba)の葉50kgを微粉末にし、生材料の重量に対して10倍量の30%エタノールを用い、1回還流抽出する。抽出物をろ過し、アンバーライトIR−120(H+)型陽イオン樹脂を充填した陽イオン樹脂カラムに通す。カラム容量は液体の13分の1とした。カラムを水で洗浄し(カラム容量の1.5倍量)、0.7Nアンモニア水(カラム容量の7倍量)で、1時間あたりカラム容量の2倍量の溶出液となる流速で溶出する。pHが9〜11のアンモニア水溶出液を回収する。溶出液を一定量まで濃縮し、アンモニアを除去し、そしてpHを7に調整する。AB−8マクロ多孔性樹脂を充填したカラムに溶出液を通す。カラム容量は、溶出液の15分の1とし、流速は、1時間あたりカラム容量と等量の溶出液となるようにした。回収した溶液をその後減圧下で乾燥させ、乾燥物が80番のふるいを通過するように微粉化した。DNJ4.2%、全イミノ糖22%、及び全アミノ酸46%を含む、淡い黄色の粉末0.5kgを得た。
ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、流動パラフィン、鯨ロウ、蜜ロウ、及びシリコン油を、8:5:3:8:1:5部の割合で混合し、75℃に加熱する(「基剤1」の形成)。トリエタノールアミン、グリセリン、メチルパラベンを、0.7:5:0.05部の割合で混合し、75℃に加熱する(「基剤2」の形成)。基剤1と2を混合し、そこに3部(w/w)の実施例1のクワ葉抽出物を加える。よく混合し、100mlになるまで水を加える。冷却した後、適量の香料を加えて、前記クワ葉抽出物を含む美白用クリームを生産する。
グリセリン、プロピレングリコール、30%NaOH及びソルビン酸カリウムを、7:4:0.2:0.1部の割合(w/w)で混合する。100mlになるまで蒸留水を加えて水相とする。これとは別に、ステアリン酸、ステアリン酸ブチル、グリセロールモノステアレート及びステアリルアルコールを、10:8:1:3部の割合で混合し、加熱して油相とする。上記の水相を95℃に加熱し、この温度で撹拌しながら、油相を徐々に加える。約45℃になったら、実施例4のクワ葉抽出物とL−アスコルビン酸−2−リン酸マグネシウムとの2:0.4部の割合の混合物に加え、香料を数滴加えて、2相が混ざるまで撹拌する。冷却してペーストとする。
グリセリン、プロピレングリコール、30%NaOH及びソルビン酸カリウムを、7:4:0.2:0.1部の割合(w/w)で混合する。100mlになるまで蒸留水を加えて水相とする。これとは別に、ステアリン酸、ステアリン酸ブチル、モノステアリン酸グリセロール及びステアリルアルコールを、10:8:1:3部の割合で混合し、加熱して油相とする。上記の水相を95℃に加熱し、この温度で撹拌しながら、油相を徐々に加える。約60℃になったら、実施例1のクワ葉抽出物とDEP−11との2:0.2部の割合の混合物に加える。香料を数滴加え、2相がよく混ざるまで撹拌する。冷却してペーストとする。
実施例5のクワ葉抽出物0.4部(w/w)に、0.1部のエチルパラベン、0.5部の重硫酸ナトリウム、0.1部のエデト酸2ナトリウム、及び9部のグリセリンを加え、100mlになるまで蒸留水を加えてローションとする。
実施例1のクワ葉抽出物5kg、でんぷん1.8kg、微結晶セルロース1.5kg、架橋PVP0.45kg、CSM−Na0.55kg、及び適量のステアリン酸マグネシウム及びシリコンマイクロ粉末をよく混ぜる。各錠剤の重量が約0.5gの錠剤20,000個を製造する。
実施例3のクワ葉抽出物1.0kgを適量のでんぷんに混合し、各カプセルが100mgの抽出物を含むように、10,000個のカプセル中に充填する。
実施例3のクワ葉抽出物2.0kgに、0.5kgのビタミンC、1.0kgのクエン酸、0.8kgの炭酸水素ナトリウム、0.08kgのマンニトール、PVP、PEG6000、香料添加剤及び結合剤を加え、起泡性の顆粒を製造する。
実験1.α−グルコシダーゼに及ぼすクワ葉抽出物の阻害活性アッセイ
本発明のクワ葉抽出物がα−グルコシダーゼに及ぼす阻害活性を解析することを目的とした。以下に試薬及び装置を示す。
(2)DNJ標準化合物、
(3)α−グルコシダーゼ(I型、Bakers yeast、EC232.604.7)を0.1mol/Lのリン酸緩衝液(pH6.8)に溶解して0.42U/ml溶液とした。
(5)pNP。0.1mol/Lのリン酸緩衝液(pH6.8)に溶解して200μmol/L溶液とした。
方法を以下に示す。
検量線
200μmol/LのpNP溶液を0.1μmol/Lのリン酸緩衝液で、それぞれ、100μmol/L、50μmol/L、25μmol/L、12.5μmol/L、6.25μmol/L及び3.125μmol/Lになるように希釈する。各希釈液から200μlをとりわけ、405nmでODを測定し、OD値を用いて検量線を引く。
(1)それぞれ異なる濃度の試験試料80μlをマイクロプレートの個別のウェルに入れる。リン酸緩衝液80μlを偽薬とした。
(5)偽薬及びそれぞれ異なる濃度の試験試料については、時間をX軸に、反応物量をY軸に取って反応進行曲線を引く。直線の傾斜が反応時間である。
上述の結果から、実施例1のクワ葉抽出物がα−グルコシダーゼを阻害するIC50値は13.6μg/mlであり、一方、純粋なDNJのIC50は70μg/mlであることが示された。このことは、実施例1のクワ葉抽出物の活性が純粋なDNJの活性よりもかなり高いことを示すものであった。実施例1のクワ葉抽出物中のDNJ含量が僅か3.5%だったことを考慮すると、前記抽出物を使用することにより、同じ若しくはそれよりも高い活性を得ることができ、それと同時に、高濃度の純粋な化合物による副作用を低減させること可能になる。クワ抽出物及びDNJによるα−グルコシダーゼの生体外での阻害、並びに初期反応速度をそれぞれ示す、図5a及びbを参照のこと。
黒色腫細胞株B16でのTYR活性に試験試料が及ぼす効果及び作用機序を解析することを目的とした。以下に試薬及び装置を示す。
(2)DNJ標準化合物
(3)アルブチン標準化合物
(4)L−ドーパ溶液。使用する直前に、pH6.8のリン酸緩衝液を用いて1mg/mlに調整した。
(6)細胞培養プレート(24ウェル及び96ウェル)
(7)光学顕微鏡
(8)遠心機
(9)マイクロプレートリーダー
以下に方法を示した。
アッセイの結果を図6に見ることができる。明色のカラムは、細胞抽出物中でのチロシナーゼ活性に及ぼす、DNJ、アルブチン、及びクワ抽出物の直接的な効果を示し、暗色のカラムはチロシナーゼ活性に及ぼす化合物の間接的な結果を示す。
試験試料が黒色腫細胞株B16のメラニン含量に与える効果を解析することを目的とした。以下に使用した試薬及び装置を示す。
(2)DNJ標準化合物
(3)VC−PMG標準化合物
(4)WIP溶解緩衝液
(5)光学顕微鏡
(6)細胞培養プレート(24ウェル及び96ウェル)
(7)遠心機
(8)マイクロプレートリーダー。
1.対数増殖期の黒色腫B16細胞を回収し、細胞懸濁液を適切な濃度に調整し、24ウェルプレートに分け入れて、細胞をウェルの壁に接着させる。
4.12000rpm、4℃で10分間遠心分離する。上清を捨て、沈殿物を400μlの1NのNaOHに溶解し、80℃の湯浴中に1時間おく。
結果及び考察
アッセイの結果を図7に見ることができる。中間色のカラムは、B16黒色腫細胞でのメラニン含量に及ぼすDNJの阻害効果を示し、暗色のカラム及び白色のカラムはB16黒色腫細胞でのメラニン含量に及ぼすVC−PMG及びクワ抽出物の阻害効果を示す。すべての効果は、様々な濃度のDNJ、VC−PMG又はクワ抽出物と3日間インキュベートした後に見られた効果である。
方法
細胞の生存能力
生存能力のある細胞のミトコンドリア内酵素により、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドをMTTホルマザンの結晶に変換する反応を用いたMTTアッセイにより、細胞の生存率を測定した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いてMTTを2mg/mlになるように新しく調製した。1ml当たり2×104個の細胞を96ウェルプレート中にプレーティングし、DNJ、VC−PMG、クワ抽出物又はDMEMを培地中に加えた。実験経過の様々な時点で、MTTストック溶液20μlをウェルに加え、プレートを5%CO2、加湿条件下、37℃で4時間インキュベートした。4時間後、これら細胞のホルマザン結晶をゆっくりと撹拌することにより、100μlのDMSO中に溶解した。10分後、エライサプレートリーダーを用いて540nmで測定することにより、ホルマザンの量を分光光度法で定量した。
B16黒色腫細胞を、1ウェル当たり4×104個の密度で24ウェル培養プレート中に播種し、5%CO2雰囲気下、37℃で24時間インキュベートした。次に細胞を様々な濃度のDNJ、VC−PMG又はクワ抽出物で3日間処理した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、遠心管に集めた。遠心分離した後、細胞沈殿にフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含むWIP溶解緩衝液を加え、氷上で30分間かけて細胞を破砕した。溶液を12000g、4℃で10分間遠心分離し、沈殿に1NのNaOHを加えて70℃で1時間沸騰させることにより溶解した。分光光度計を用いて405nmでメラニン含量を検定した。
細胞の生存能力に及ぼすDNJ、VC−PMG及びクワ抽出物の効果
MTTを用いて行ったB16黒色腫細胞の生死判別試験のデータを、図8A、図8B及び図8Cに示した。
用いた試薬及び装置は以下の通りである。
(1)実施例1のクワ葉抽出物
(2)生理食塩水
(3)ミグリトール標準化合物
(4)64ウィスターラット
(5)ジョンソン社製One Touch Ultra血中グルコース計測器及びCode9血中グルコース試験ストリップ
以下に示した方法を用いた。
デンプン投与30分、1時間、2時間後の血中グルコース(X±SD、n=10)。
方法
ヒトでの小規模試験では、一晩の絶食の後、400mgのクワ抽出物又は偽薬のいずれかを、50gの粉末糖と共に患者に投与した。血糖レベルを3時間監視した。また患者の1人には、陽性対照として作用するように50gのミグリトールを投与した。
データから、クワ抽出物が血糖レベルを劇的に減少させることが示された。クワ抽出物により、開始時の血糖の振幅が59.91%、2時間後の血糖レベルが50.78%、3時間後の血糖レベルが47.18%減少した。クワ抽出物は、粉末糖のグリセミック指数を83.8から41.2に低下させることができた。図10を参照のこと。
方法
本試験用に、実施例1のクワ抽出物を0.2%及び0.5%クリーム製剤に調製した。書面による同意が得られた対象女性(18才以上)20人の、前腕の予め所定領域に各製剤1日2回投与した。初回投与に先立ち、所定領域の皮膚色を色彩色差計CR300で測定した。
以下の3つの試験指標により評価を行った。
−L*(暗から明への変化)。これは皮膚の明度の指標である。この指標の上昇は皮膚色が明るくなったことを特徴付けるものである。
−b*(青から黄への変化)。この指標の低下は、皮膚の黄味が低下したことを特徴付けるものである。
−ITA°(individual typological angle)。この指標は、明度(L*)及び皮膚のメラニン指標(b*)を用いて対象の皮膚の色素沈着の度合いを示す。ITA°の上昇は、皮膚の色素沈着の低下を特徴付けるものである。
L*指標は、0.2%製品を毎日28日間使用した後、有意に(P<0.001)上昇した(平均して+0.54A.U.)。このことは皮膚色の明度が上昇したことを表している。この効果は対象の90%で観察された。図11Aを参照のこと。
本発明の抽出物(試料1から3)は下記表1に表した特性値により、先行技術の抽出物とは異なる。
試料1〜3は実施例1〜3の製品を指す。
試料4は特許第03139028.5号に従って調製した製品を指す。
・「容易に溶解可能」1gの試料が1ml未満の水に溶ける
・「可溶性」1gの試料が10〜30mlの水に溶ける
・「平均的」1gの試料が30〜100mlの水に溶ける。
[1]クワ植物の葉から得られ、α−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして90μg/ml未満である植物抽出物であって、定量HPLC及び/又はLC−MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)で測定した場合に、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)、ファゴミン、及びN−メチル−DNJを含む全イミノ糖を5〜40%(w/w)含み、20〜70%(w/w)の全アミノ酸を含み、淡い黄色又は白色に近い色であり、水に容易に溶解可能であることを特徴とする、植物抽出物。
[2]α−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして5〜40μg/mlである、[1]に記載の植物抽出物。
[3]全イミノ糖を8〜30%(w/w)含む、[1]または[2]に記載の植物抽出物。
[4]全イミノ糖を15〜20%(w/w)含む、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[5]イミノ糖が、1,4ジデオキシ−1,4−イミノ−D−アラビニトール(DAB)、2−O−α−D−ガラクトピラノシル−DNJ(GAL−DNJ)及びカリステギンBをさらに含む、[1]〜[4]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[6]30〜60%(w/w)の全アミノ酸を含んでなる、[1]〜[5]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[7]40〜50%(w/w)の全アミノ酸を含んでなる、[6]に記載の植物抽出物。
[8]クワが、a.マグワ(Morus alba L.)、b.ロソウ(Morus alba var.multicaulis L.)、c.クロミグワ(Morus nigra)及びd.ヤマグワ(Morus australis Poir)より選択される、[1]〜[7]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[9]抽出物の総重量を基準にして算出した場合に1〜20%(w/w)のDNJを含む、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[10]抽出物の総重量を基準にして算出した場合に2〜10%(w/w)のDNJを含む、[1]〜[9]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[11]抽出物の総重量を基準にして算出した場合に4〜6%(w/w)のDNJを含む、[1]〜[10]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[12]抽出物の総重量を基準にして算出した場合に1〜3%(w/w)のDNJを含む、[1]〜[11]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[13]1%水溶液とした場合にpH値が5.5〜6.5になる、[1]〜[12]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[14]抽出物のUVスペクトルが218nm及び263nmで最大吸収を示すことを特徴とする、[1]〜[13]のいずれか一つに記載の植物抽出物。
[15]クワ植物の葉から、α−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして90μg/ml未満の抽出物を製造する方法であって、
a.葉材料の水又はアルコール抽出を実施する工程と;b.強酸性陽イオン交換樹脂を用い、水で洗浄し、アンモニア溶液で溶出し、溶出液を回収して、その後それからアンモニアを除去する、カラムクロマトグラフィーによる精製工程と;c.溶出液を、マクロ多孔性吸収樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーに供し、溶液を回収する工程と;d.該抽出物を濃縮し、乾燥させる工程と;を含んでなる製造方法。
[16][15]に記載の方法であって、
a.植物の葉を乾燥させて、粗い粉末に調製し、その後、クワ植物の葉の量に対して5〜18倍量(w/w)の0〜40%低分子量アルコールを用いて、最大5回まで抽出工程を繰り返し、b.カラム容量に対して1〜2倍量の水でカラムを洗浄し、洗い液を捨て、その後、カラム容量に対して2〜8倍量の0.2〜1.0Nのアンモニア水溶液で、1時間当たりカラム容量の1〜3倍量の溶出液となる流速で溶出し、そしてpH値が9.0〜11.0の範囲の溶出液を回収し、c.溶液とカラム容量との割合が20:1〜5:1の範囲になるようにカラムからの溶出を行い、及びd.乾燥させた抽出物が80番のふるいを通過するように粉砕する、方法。
[17]色素沈着による状態を治療するための医薬品に用いるための、[1]〜[14]のいずれか一つに記載の植物抽出物、又は、[15]又は[16]に記載の方法による植物抽出物。
[18]メラニン生産を低下させるための、[17]に記載の植物抽出物。
[19]雀卵斑、肝斑、妊娠線、老人斑及び黒色腫を含む、色素沈着過度により引き起こされる病気又は疾患を治療するための、[17]又は[18]に記載の植物抽出物。
[20]血中グルコースレベルを制御するために使用する、[1]〜[14]に記載の植物抽出物、又は、[15]又は[16]に記載の方法による植物抽出物。
[21][1]〜[14]に記載の植物抽出物、又は、[15]又は[16]に記載の方法による植物抽出物と、ビタミンC及びその誘導体、コウジ酸、アルブチン、ジアセチルボルジン、アゼライン酸、オクタデセン二酸、ウンデシレノイルフェニルアラニン、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、クレソン抽出物、アスコフィルム抽出物、ホップ抽出物、グルタチオン、エクジソン及び/又はエラグ酸から選択される、1つ以上の皮膚美白剤の組み合わせを含んでなる、化粧品又は医薬品。
[22]ビタミンC誘導体がL−アスコルビン酸−2−リン酸マグネシウム(VC−PMG)である、[21]に記載の化粧品又は医薬品。
[23]抽出物とその他皮膚美白剤との比が10:1〜1:1である、[21]又は[22]に記載の化粧品又は医薬品。
[24][1]〜[14]に記載の植物抽出物、又は、[15]又は[16]に記載の方法による植物抽出物を含んでなる、医薬品、栄養補助食品又は食品若しくは飲料用添加剤又はサプリメント。
[25][1]〜[14]に記載の植物抽出物、又は、[15]又は[16]に記載の方法による植物抽出物を含んでなる食品又は飲料。
Claims (22)
- マグワ(Morus alba)植物の葉から、pNPG基質を用いて決定されるα−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして90μg/ml未満である植物抽出物を製造する方法であって、該方法は、
(a)マグワ植物の葉から水又はアルコールで抽出する工程、
(b)強酸性陽イオン交換樹脂を用いて、水で洗浄し、アンモニア溶液で溶出し、溶出液を回収し、そして、溶出液からアンモニアを除去することにより、工程(a)の抽出物をカラムクロマトグラフィー精製する工程、
(c)該溶出液をマクロ多孔性吸収樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーに供し、溶液を回収する工程、及び
(d)抽出物を濃縮し、そして、乾燥する工程、
を含み、
ここで、
工程(a)において、
マグワ植物の葉は乾燥させて粗い粉末に調製されていて、該抽出工程は、マグワ植物の葉の量に対して5〜18倍量(w/w)の0〜40%低分子量アルコールを用いて、最大5回まで繰り返され、
工程(b)において、
カラム容量に対して1〜2倍量の水でカラムを洗浄し、洗い液を捨て、カラム容量に対して2〜8倍量の0.2〜1.0Nアンモニア水溶液で、1時間当たりカラム容量の1〜3倍量の溶出液となる流速で溶出し、そしてpH値が9.0〜11.0の範囲の溶出液を回収し、
工程(c)において、
溶液とカラム容量との割合が20:1〜5:1の範囲になるようにカラムからの溶出を行い、
工程(d)において、
乾燥させた抽出物が80番のふるいを通過するように粉砕する、
方法。 - 抽出工程(a)を、20〜40%の低分子量アルコール中の還流下で行なう、請求項1に記載の方法。
- 該低分子量アルコールがエタノールである、請求項1または2に記載の方法。
- 該抽出物が、全イミノ糖を8〜30%(w/w)含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 該イミノ糖が、1,4ジデオキシ−1,4−イミノ−D−アラビニトール(DAB)、2−O−α−D−ガラクトピラノシル−DNJ(GAL−DNJ)及びカリステギンBを含む、請求項4に記載の方法。
- 該植物抽出物が、30〜60%(w/w)の全アミノ酸を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 該植物抽出物が、抽出物の総重量を基準にして算出した場合に1〜6%(w/w)のDNJを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 該マグワ植物が、マグワ(Morus alba L.)及びロソウ(Morus alba var.multicaulis L.)より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 該植物抽出物のUVスペクトルが218nm及び263nmで最大吸収を示す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- マグワ(Morus alba)植物の葉から得られ、pNPG基質を用いて決定されるα−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして90μg/ml未満である植物抽出物であって、
定量HPLC及び/又はLC−MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)で測定した場合に、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)、ファゴミン、及びN−メチル−DNJを含む全イミノ糖を8〜30%(w/w)含み、抽出物の総重量を基に計算した場合に1〜6%(w/w)のDNJを含み、ここで、イミノ糖はさらに、1,4ジデオキシ−1,4−イミノ−D−アラビニトール(DAB)、2−O−α−D−ガラクトピラノシル−DNJ(GAL−DNJ)及びカリステギンBを含み、
30〜60%(w/w)の、アルギニン、ロイシン、リシン及びフェニルアラニンを含む全アミノ酸を含み、
淡い黄色又は白色に近い色であり、
水に容易に溶解可能であり、
1%水溶液とした場合にpH値が5.5〜6.5であり、
UVスペクトルが218nm及び263nmで最大吸収を示す、
植物抽出物。 - α−グルコシダーゼIを阻害するIC50値が濃度にして5〜40μg/mlである、請求項10に記載の植物抽出物。
- 全イミノ糖を15〜20%(w/w)含む、請求項10または11に記載の植物抽出物。
- 40〜50%(w/w)の全アミノ酸を含んでなる、請求項10〜12のいずれか一項に記載の植物抽出物。
- マグワが、マグワ(Morus alba L.)及びロソウ(Morus alba var.multicaulis L.)より選択される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の植物抽出物。
- 植物抽出物の総重量を基準にして算出した場合に4〜6%(w/w)のDNJを含む、請求項10〜14のいずれか1項に記載の植物抽出物。
- 植物抽出物の総重量を基準にして算出した場合に1〜3%(w/w)のDNJを含む、請求項10〜14のいずれか1項に記載の植物抽出物。
- 雀卵斑、肝斑、妊娠線、老人斑または黒色腫を処置する化粧品として使用するための、請求項10〜16のいずれか一項に記載の植物抽出物。
- 血中グルコースレベルを制御するための、請求項10〜16のいずれか一項に記載の植物抽出物。
- 請求項10〜16のいずれか一項に記載の植物抽出物、及び
ビタミンC、L−アスコルビン酸−2−リン酸マグネシウム(VC−PMG)、コウジ酸、アルブチン、ジアセチルボルジン、アゼライン酸、オクタデセン二酸、ウンデシレノイルフェニルアラニン、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、クレソン抽出物、アスコフィルム抽出物、ホップ抽出物、グルタチオン、エクジソン及び/又はエラグ酸から選択される1つ以上の皮膚美白剤、
を含有する化粧品又は医薬品。 - 抽出物とその他皮膚美白剤との比が10:1〜1:1である、請求項19に記載の化粧品又は医薬品。
- 請求項10〜16のいずれか一項に記載の植物抽出物を含んでなる、医薬品、栄養補助食品又は食品若しくは飲料用添加剤又はサプリメント。
- 請求項10〜16のいずれか一項に記載の植物抽出物を含んでなる食品又は飲料。
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