JP6535654B2 - 二重特異性二価scFv−Fc分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/791,424号の恩典を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、タンパク質工学の分野に属する。
二重特異性抗体は、多様な適応症における治療剤として有望である。標準的なIgG構成を有する二重特異性抗体は、4つの異なるポリペプチド鎖を含むので、生産が難しい場合がある。より小さな、生産がより容易な二重特異性分子の有効性は、非ホジキンリンパ腫において臨床的に実証されている。例えばBargou et al. (2008), Science 321(5891): 974-977(非特許文献1)を参照されたい。この小さな単鎖分子はインビボ半減期が短いので、これらの結果を達成するために、連続静脈内注入による長期投与が用いられた。同上。したがって、当技術分野において、類似の治療有効性を保持し、生産が簡単である構成を有し、かつより長い半減期を含む好都合な薬物動態特性を有する二重特異性治療剤の必要性がある。
本明細書記載の二重特異性Fc(Bi-Fc)は、2種の異なるタンパク質に結合することができ、抗体のFc領域またはその部分を含有する。Bi-Fcは、Fc領域を欠如する二重特異性単鎖分子に比べて好都合な薬物動態特性を有することができる。Bi-Fcによって結合された一方のタンパク質は、T細胞、NK細胞、好中球、またはマクロファージのような免疫エフェクター細胞上に発現することができ、もう一方のタンパク質は、標的細胞、例えば、がん細胞、病原体に感染している細胞、または線維症を引き起こす線維芽細胞のような疾患を媒介する細胞上に発現することができる。本明細書記載のBi-Fc分子は、標的細胞の存在下での免疫エフェクター細胞の活性化、および/または免疫エフェクター細胞の存在下での標的細胞の死滅を誘発することができる。
[本発明1001]
(a)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4のうちの2つは免疫グロブリン重鎖可変(VH)領域であり、その他の2つは免疫グロブリン軽鎖可変(VL)領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、ポリペプチド鎖;または
(b)次式:Fc-L4-V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4のうちの2つはVH領域であり、その他の2つはVL領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、ポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、ならびに
単量体である、
Bi-Fc。
[本発明1002]
(a)または(b)のFcポリペプチド鎖が、以下の改変:K392D、K392E、N392D、N392E、R409D、R409E、K409D、K409E、D399K、D399R、E356R、E356K、D356R、D356K、Y349T、L351T、L368T、L398T、F405T、Y407T、およびY407Rの1つまたは複数を含む、本発明1001のBi-Fc。
[本発明1003]
(a)または(b)のFcポリペプチド鎖が、IgG1 Fcポリペプチド鎖、IgG2 Fcポリペプチド鎖、またはIgG4 Fcポリペプチド鎖であり、改変K392D、K409D、およびY349Tを含む、本発明1002のBi-Fc。
[本発明1004]
(a)または(b)のポリペプチド鎖のFcポリペプチド鎖が、改変L234Aおよび/またはL235Aを含む、本発明1001、1002または1003のBi-Fc。
[本発明1005]
本発明1001(a)のBi-Fcである、本発明1001〜1004のいずれかのBi-Fc。
[本発明1006]
本発明1001(b)のBi-Fcである、本発明1001〜1004のいずれかのBi-Fc。
[本発明1007]
免疫エフェクター細胞が、ヒトT細胞および/またはカニクイザルT細胞である、本発明1001〜1006のいずれかのBi-Fc。
[本発明1008]
エフェクター細胞タンパク質が、ヒトおよび/またはカニクイザルT細胞受容体(TCR)-CD3複合体の一部である、本発明1007のBi-Fc。
[本発明1009]
エフェクター細胞タンパク質が、ヒトおよび/またはカニクイザルTCRα、TCRβ、TCRγ、TCRδ、CD3β、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD3ζである、本発明1007または1008のBi-Fc。
[本発明1010]
エフェクター細胞タンパク質がヒトまたはカニクイザルCD3εである、本発明1009のBi-Fc。
[本発明1011]
アラニンスキャニングによって測定されたとき、ヒトまたはカニクイザルCD3εの最初の27個のアミノ酸内のアミノ酸配列に結合する、本発明1010のBi-Fc。
[本発明1012]
アラニンスキャニングによって測定されたとき、Bi-Fcが結合するアミノ酸配列が、Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(SEQ ID NO:24)を含む、本発明1011のBi-Fc。
[本発明1013]
SEQ ID NO:48のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
SEQ ID NO:49のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
SEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
SEQ ID NO:51のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
SEQ ID NO:52のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および
SEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1010のBi-Fc。
[本発明1014]
SEQ ID NO:54のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
SEQ ID NO:55のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
SEQ ID NO:56のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
SEQ ID NO:57のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および
SEQ ID NO:59のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1010のBi-Fc。
[本発明1015]
SEQ ID NO:7と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:8と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1010または1013のBi-Fc。
[本発明1016]
SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、本発明1015のBi-Fc。
[本発明1017]
SEQ ID NO:29と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:31と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1010または1014のBi-Fc。
[本発明1018]
SEQ ID NO:29およびSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1017のBi-Fc。
[本発明1019]
ヒトHER2を発現している細胞に結合する、本発明1001〜1018のいずれかのBi-Fc。
[本発明1020]
SEQ ID NO:60のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
SEQ ID NO:61のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
SEQ ID NO:62のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
SEQ ID NO:63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
SEQ ID NO:64のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および
SEQ ID NO:65のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1019のBi-Fc。
[本発明1021]
SEQ ID NO:5と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1019または1020のBi-Fc。
[本発明1022]
SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む、本発明1021のBi-Fc。
[本発明1023]
ヒトFOLR1を発現している細胞に結合する、本発明1001〜1018のいずれかのBi-Fc。
[本発明1024]
SEQ ID NO:66のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
SEQ ID NO:67のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
SEQ ID NO:68のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
SEQ ID NO:69のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
SEQ ID NO:70のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および
SEQ ID NO:71のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1023のBi-Fc。
[本発明1025]
SEQ ID NO:15のアミノ酸1〜118と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15のアミノ酸134〜244と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1023または1024のBi-Fc。
[本発明1026]
SEQ ID NO:15のアミノ酸1〜118および134〜244のアミノ酸配列を含む、本発明1025のBi-Fc。
[本発明1027]
ヒトCD33を発現している細胞に結合する、本発明1001〜1018のいずれかのBi-Fc。
[本発明1028]
SEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
SEQ ID NO:73のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
SEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
SEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および
SEQ ID NO:77のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1027のBi-Fc。
[本発明1029]
SEQ ID NO:34のアミノ酸1〜121または1〜122と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸138〜251と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1027または1028のBi-Fc。
[本発明1030]
SEQ ID NO:34のアミノ酸1〜121および138〜251のアミノ酸配列を含む、本発明1029のBi-Fc。
[本発明1031]
Bi-FcのFcポリペプチド鎖が、位置384と385との間にSEQ ID NO:36〜47のいずれかのアミノ酸配列の挿入を含み、これらの位置番号が、EUナンバリング方式に従って割り当てられる、本発明1001〜1030のいずれかのBi-Fc。
[本発明1032]
L2が存在し、L2が約12アミノ酸長以下である、本発明1001〜1031のいずれかのBi-Fc。
[本発明1033]
L1およびL3が、それぞれ少なくとも約14アミノ酸長である、本発明1001〜1032のいずれかのBi-Fc。
[本発明1034]
L1およびL3が、それぞれ少なくとも約15アミノ酸長である、本発明1033のBi-Fc。
[本発明1035]
V1がVH領域でありかつV2がVL領域であるか、またはその逆であり、
V3がVH領域でありかつV4がVL領域であるか、またはその逆である、
本発明1001〜1034のいずれかのBi-Fc。
[本発明1036]
(a)(i)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4はそれぞれ免疫グロブリン可変領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、第1のポリペプチド鎖;ならびに
(ii)ヒトIgG Fcポリペプチド鎖を含む第2のポリペプチド鎖;または
(b)(i)次式:Fc-L4-V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4を有する第1のポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4はそれぞれ免疫グロブリン可変領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、第1のポリペプチド鎖;ならびに
(ii)ヒトIgG Fcポリペプチド鎖を含む第2のポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
Bi-Fcが、標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、
L1およびL3が、少なくとも15アミノ酸長であり、
L2が、存在するならば、12アミノ酸長未満であり、
V1がVH領域でありかつV2がVL領域であるか、またはその逆であり、
V3がVH領域でありかつV4がVL領域であるか、またはその逆であり、
Bi-Fcが、ヒトCD3εに結合し、
Bi-Fcが、(1)それぞれSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、およびSEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、およびSEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVL領域、または(2)それぞれSEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、およびSEQ ID NO:56のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、およびSEQ ID NO:59のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVL領域を含む、
Bi-Fc。
[本発明1037]
SEQ ID NO:7またはSEQ ID NO:29と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:8またはSEQ ID NO:31と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、本発明1036のBi-Fc。
[本発明1038]
SEQ ID NO:7またはSEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:8またはSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、本発明1037のBi-Fc。
[本発明1039]
ヒトCD33、ヒトFOLR1、またはヒトHER2を発現している細胞に結合する、本発明1036〜1038のいずれかのBi-Fc。
[本発明1040]
(a)SEQ ID NO:60のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:61のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:62のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:64のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:65のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(b)SEQ ID NO:66のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:67のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:68のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:69のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:70のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:71のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;または
(c)SEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:73のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:77のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1039のBi-Fc。
[本発明1041]
SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:15のアミノ酸1〜118、またはSEQ ID NO:34のアミノ酸1〜121と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6、SEQ ID NO:15のアミノ酸134〜244、またはSEQ ID NO:34のアミノ酸138〜251と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、Bi-Fcであって、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長である、本発明1039または1040のBi-Fc。
[本発明1042]
以下のアミノ酸配列の対:SEQ ID NO:5および6;SEQ ID NO:15のアミノ酸1〜118および134〜244;またはSEQ ID NO:34のアミノ酸1〜121および138〜251のうちの1つを含む、本発明1041のBi-Fc。
[本発明1043]
第1のポリペプチド鎖中のFcポリペプチド鎖が、ヘテロ二量体化改変を含み、第2のポリペプチド鎖中のFcポリペプチド鎖が、別のヘテロ二量体化改変を含む、本発明1036〜1042のいずれかのBi-Fc。
[本発明1044]
第1のポリペプチド鎖中のヘテロ二量体化改変が電荷対置換(charge pair substitution)であり、第2のポリペプチド鎖中のヘテロ二量体化改変が電荷対置換である、本発明1043のBi-Fc。
[本発明1045]
第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換R409D、R409E、K409D、もしくはK409Eと、N392D、N392E、K392D、もしくはK392Eとを含み、かつ第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、E356K、E356E、D356K、もしくはD356Rとを含むか;または
第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換R409D、R409E、K409D、もしくはK409Eと、N392D、N392E、K392D、もしくはK392Eとを含み、かつ第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、E356K、E356E、D356K、もしくはD356Rとを含む、
本発明1044のBi-Fc。
[本発明1046]
第1および第2のポリペプチド鎖のFcポリペプチド鎖が、L234A、L235A、およびN297における任意の置換からなる群より選択される、FcγRの結合を阻害する1つまたは複数の改変を含む、本発明1036〜1045のいずれかのBi-Fc。
[本発明1047]
Fcポリペプチド鎖が、各Fcポリペプチド鎖の位置384と385との間にSEQ ID NO:36〜47のいずれかのアミノ酸配列の挿入を含み、位置384および385が、EUナンバリング方式に従って割り当てられた位置である、本発明1036〜1046のいずれかのBi-Fc。
[本発明1048]
本発明1031(a)のBi-Fcである、本発明1036〜1047のいずれかのBi-Fc。
[本発明1049]
本発明1031(b)のBi-Fcである、本発明1036〜1047のいずれかのBi-Fc。
[本発明1050]
V1およびV2が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらが標的細胞に結合し、V3およびV4が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらが免疫エフェクター細胞に結合する、本発明1001〜1049のいずれかのBi-Fc。
[本発明1051]
V1およびV2が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらが免疫エフェクター細胞に結合し、V3およびV4が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらが標的細胞に結合する、本発明1001〜1049のいずれかのBi-Fc。
[本発明1052]
Fcポリペプチド鎖が、ヒトIgG1 Fcポリペプチド鎖である、本発明1001〜1051のいずれかのBi-Fc。
[本発明1053]
Fcポリペプチド鎖が、ヒトIgG2 Fcポリペプチド鎖である、本発明1001〜1051のいずれかのBi-Fc。
[本発明1054]
Fcポリペプチド鎖が、ヒトIgG4 Fcポリペプチド鎖である、本発明1001〜1051のいずれかのBi-Fc。
[本発明1055]
(i)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有する第1のポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり、V1、V2、V3、およびV4は、それぞれ、異なるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン可変領域であり、L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり、かつ、L2および/またはL4は存在してもよいし、または存在しなくてもよい、第1のポリペプチド鎖;ならびに
(ii)ヒトIgG Fcポリペプチド鎖を含む第2のポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
Bi-Fcが、標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、
L1およびL3が、少なくとも15アミノ酸長であり、L2が、存在するならば、12アミノ酸長未満であり、
V1およびV3がVH領域であり、V2およびV4がVL領域であり、
第1および第2のポリペプチド鎖のそれぞれのFcポリペプチド鎖が、ヘテロ二量体化改変を含有し、
Bi-Fcが、(1)それぞれSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、およびSEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、およびSEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2およびCDR3を含むVL領域、または(2)それぞれSEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、およびSEQ ID NO:56のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、およびSEQ ID NO:59のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVL領域を含み、
第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換K409D、K409E、R409D、もしくはR409Eと、K392D、K392E、N392D、もしくはN392Eとを含み、かつ第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、D356K、D356R、E356K、もしくはE356Rとを含むか;または第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換K409D、K409E、R409D、もしくはR409Eと、K392D、K392E、N392D、もしくはN392Eとを含み、かつ第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、D356K、D356R、E356K、もしくはE356Rとを含む、
Bi-Fc。
[本発明1056]
(a)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1およびV3はVH領域であり、V2およびV4はVL領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、ポリペプチド鎖;または
(b)次式:Fc-L4-V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1およびV3はVH領域であり、V2およびV4はVL領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L2および/もしくはL4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、ポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
Bi-Fcが、標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、
V1およびV2が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらががん細胞抗原に結合し、
V3およびV4が、IgGおよび/またはscFv抗体の一部である場合に、それらがヒトCD3εに結合することができ、
V3が、SEQ ID NO:7または29と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長であり、
V4が、SEQ ID NO:8または31と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長であり、
Bi-Fcが単量体である、
Bi-Fc。
[本発明1057]
V3が、SEQ ID NO:7または29のアミノ酸配列を含み、V4が、SEQ ID NO:8または31のアミノ酸配列を含む、本発明1055または1056のBi-Fc。
[本発明1058]
標的細胞ががん細胞である、本発明1001〜1057のいずれかのBi-Fc。
[本発明1059]
がん細胞が、血液悪性腫瘍または固形悪性腫瘍由来である、本発明1058のBi-Fc。
[本発明1060]
標的細胞が、病原体に感染している細胞である、本発明1001〜1018、1036〜1038および1055〜1057のいずれかのBi-Fc。
[本発明1061]
病原体が、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、もしくはサイトメガロウイルスを含むウイルス、またはリステリア(Listeria)属、ミコバクテリウム(Mycobacterium)属、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属、もしくはストレプトコッカス(Streptococcus)属の細菌である、本発明1060のBi-Fc。
[本発明1062]
標的細胞が、疾患を媒介する細胞である、本発明1001〜1018、1036〜1038および1055〜1057のいずれかのBi-Fc。
[本発明1063]
標的細胞が、線維性疾患を媒介する線維細胞である、本発明1062のBi-Fc。
[本発明1064]
本発明1001〜1063のいずれかのBi-Fcおよび生理学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤。
[本発明1065]
本発明1001〜1063のいずれかのBi-Fcをコードする、1種または複数種の核酸。
[本発明1066]
本発明1065の核酸を含む、1種または複数種のベクター。
[本発明1067]
本発明1065の核酸および/または本発明1066のベクターを含有する、宿主細胞。
[本発明1068]
核酸が発現されるような条件下で本発明1067の宿主細胞を培養する段階、および
細胞集団または培地からBi-Fcを回収する段階
を含む、Bi-Fcを作製する方法。
[本発明1069]
がん患者に本発明1001〜1059のいずれかのBi-Fcの治療有効用量を投与する段階を含む、該患者を処置するための方法。
[本発明1070]
Bi-Fcの投与の前、投与の後、または投与と同時に、放射線、化学療法剤、または非化学療法的抗腫瘍剤を投与する段階をさらに含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
患者が血液悪性腫瘍または固形悪性腫瘍を有する、本発明1069または1070の方法。
[本発明1072]
線維性疾患を有する患者に本発明1063のBi-Fcの治療有効用量を投与する段階を含む、該患者を処置するための方法。
[本発明1073]
線維性疾患が、アテローム動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、強皮症、腎臓移植線維症、腎臓同種移植腎症、または特発性肺線維症を含む肺線維症である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
病原体によって媒介される疾患を有する患者に本発明1060のBi-Fcの治療有効用量を投与する段階を含む、該患者を処置するための方法。
[本発明1075]
病原体が、ウイルス、細菌、または原生動物である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
本発明1001〜1059のいずれかのBi-Fcを含む、がんの処置のための薬学的組成物。
[本発明1077]
本発明1060のBi-Fcを含む、感染症の処置のための薬学的組成物。
[本発明1078]
本発明1001〜1018、1036〜1038、および1055〜1057のいずれかのBi-Fcを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患の処置のための薬学的組成物。
[本発明1079]
本発明1063のBi-Fcを含む、線維性疾患の処置のための薬学的組成物。
1つのポリペプチド鎖または2つの異なるポリペプチド鎖を含有する、本明細書においてBi-Fcと呼ばれる新規な形態の二重特異性抗体が記載される。1つの鎖は、2つの重鎖可変(VH)領域、2つの軽鎖可変(VL)領域、およびFcポリペプチド鎖を含み、任意の第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチド鎖を含む。いくつかの態様では、Bi-Fcが結合する一方のタンパク質は、T細胞、NK細胞、マクロファージ、または好中球のような免疫エフェクター細胞の表面上に発現し、Bi-Fcが結合するもう一方のタンパク質は、標的細胞、例えば、がん細胞、病原体に感染している細胞、または、例えば線維性疾患のような疾患を媒介する細胞の表面上に発現している。Bi-Fcは、これらの各タンパク質について結合部位を1つだけ有する(すなわち、本明細書において意味されるように、各タンパク質と「一価的」に結合する)ので、Bi-Fcの結合は、単独では、細胞表面上でBi-Fcが結合するタンパク質をオリゴマー化しない。例えば、Bi-FcがT細胞表面上のCD3に結合するならば、CD3は、標的細胞の非存在下ではT細胞表面上でオリゴマー化しない。CD3のオリゴマー化は、T細胞の全般的活性化またはT細胞上のCD3の下方調節を引き起こし得、これは望ましくない場合がある。Bi-Fcは、免疫エフェクター細胞を標的細胞に係留することによって、全般的炎症応答ではなく標的細胞に対する特異的細胞溶解活性を誘発する。さらに、Bi-Fc分子は、好都合な薬物動態特性を有し、1つのみのポリペプチド鎖、または2つのみの異なるポリペプチド鎖を含有するので、製造するのは過度に複雑ではない。
本明細書において意味される「抗体」は、少なくとも1つのVH領域またはVL領域を、多くの場合、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の両方を含有する、タンパク質である。したがって、「抗体」という用語は、単鎖Fv抗体(scFv、リンカーによって連結されたVHおよびVL領域を含有する)、Fab、F(ab)2'、Fab'、scFv:Fc抗体(Carayannopoulos and Capra, Ch. 9 in FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 3rd ed., Paul, ed., Raven Press, New York, 1993, pp. 284-286に記載されている)、または哺乳類に見られる天然IgG抗体などの2つの完全長重鎖および2つの完全長軽鎖を含有する完全長抗体を含む、多様な構成を有する分子を包含する。同上。そのようなIgG抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプであることができ、ヒト抗体またはヒト化抗体であることができる。抗体の構造を記載しているCarayannopoulosおよびCapraの部分は、参照により本明細書に組み入れられる。さらに、「抗体」という用語には、ラクダおよび他のヒトコブラクダ種ならびにサメに見られる天然抗体のような、2つの重鎖を含有し軽鎖を含有しない二量体性抗体が含まれる。例えばMuldermans et al., 2001, J. Biotechnol. 74:277-302; Desmyter et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:26285-90; Streltsov et al. (2005), Protein Science 14: 2901-2909を参照されたい。抗体は、「単一特異性」(すなわち、1種の抗原だけに結合する)、「二重特異性」(すなわち、2種の異なる抗原に結合する)、または「多重特異性」(すなわち、2種以上の異なる抗原に結合する)であることができる。さらに抗体は、一価、二価、または多価であることができ、これは、一度にそれぞれ1つ、2つ、または複数の抗原分子に結合できることを意味する。抗体が異なる1つのタンパク質にも同様に結合し得るものの、抗体1分子がタンパク質1分子のみに結合する場合、その抗体は、特定のタンパク質に「一価的」に結合する。すなわち、抗体が各タンパク質のうち1つの分子のみに結合する場合、その抗体は、2つの異なるタンパク質に、本明細書が意味する「一価的」に結合する。そのような抗体は「二重特異性」であり、2種の異なるタンパク質のそれぞれに「一価的」に結合する。抗体は、「単量体性」であることができ、すなわち単一のポリペプチド鎖を含むことができる。抗体は、複数のポリペプチド鎖を含む(「多量体性」)ことができ、または2つ(「二量体性」)、3つ(「三量体性」)、もしくは4つ(「四量体性」)のポリペプチド鎖を含むことができる。多量体性であるならば、抗体はホモ多量体であることができ、すなわち1種のみのポリペプチド鎖からなる2つ以上の分子を含有することができ、これは、ホモ二量体、ホモ三量体、またはホモ四量体を含む。あるいは、多量体性抗体は、ヘテロ多量体であることができ、すなわち異なる2種以上のポリペプチド鎖を含有することができ、これは、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体、またはヘテロ四量体を含む。抗体は、多様な可能な構成を有し得、これは例えば、数ある可能な抗体構成の中でもとりわけ、それらが結合する分子を阻害または活性化し得る単一特異性一価性抗体(関連部分が参照により本明細書に組み入れられる、国際公開公報第2009/089004号および米国特許出願公開第2007/0105199号に記載)、二価単一特異性または二重特異性二量体性Fv-Fc、scFv-Fc、またはダイアボディーFc(diabody Fc)、米国特許出願公開第2009/0311253号に記載された単一特異性一価scFv-Fc/Fc'、多重特異性結合タンパク質および二重可変ドメイン免疫グロブリン(それらの関連部分は、参照により本明細書に組み入れられる)、本明細書記載のヘテロ二量体性二重特異性抗体、ならびにBISPECIFIC ANTIBODIES, Kontermann, ed., Springer, 2011の1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14章(これらの章は、参照により本明細書に組み入れられる)に記載された二重特異性抗体についての多数の構成を含む。
を含む、位置384と385との間の半減期を延長する挿入部(表2に示すようなEUナンバリング)が含まれる。そのような挿入部を含有するヘテロ二量体性または単量体性Bi-Fc抗体が企図されている。
(二重特異性の存在下の腫瘍細胞の溶解率−二重特異性の非存在下の腫瘍細胞の溶解率)/
(総細胞溶解率−二重特異性の非存在下の腫瘍細胞の溶解率)
総細胞溶解は、エフェクター細胞および標識された標的細胞を含有する試料を二重特異性分子非存在下で80%冷メタノールを用いて溶解することによって決定される。ADCCを増強する例示的な改変には、Fc領域のAおよびB鎖中の以下の改変が含まれる:(a)A鎖がQ311MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、E294L、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(b)A鎖がE233L、Q311M、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、E294L、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(c)A鎖がL234I、Q311M、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、E294L、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(d)A鎖がS298TおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(e)A鎖がA330MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(f)A鎖がA330FおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(g)A鎖がQ311M、A330M、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、E294L、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(h)A鎖がQ311M、A330F、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、E294L、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(i)A鎖がS298T、A330M、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(j)A鎖がS298T、A330F、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(k)A鎖がS239D、A330M、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(l)A鎖がS239D、S298T、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(m)A鎖がK334V置換を含み、かつB鎖がY296WおよびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(n)A鎖がK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、Y296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(o)A鎖がL235S、S239D、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(p)A鎖がL235S、S239D、およびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、Y296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(q)A鎖がQ311MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、F243V、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(r)A鎖がQ311MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(s)A鎖がS239DおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(t)A鎖がS239DおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、Y296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(u)A鎖がF243VおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(v)A鎖がF243VおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、Y296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(w)A鎖がE294LおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、K290Y、およびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;(x)A鎖がE294LおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234Y、Y296W、およびS298C置換を含むか、もしくはその逆である;(y)A鎖がA330MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がL234YおよびY296W置換を含むか、もしくはその逆である;または(z)A鎖がA330MおよびK334V置換を含み、かつB鎖がK290YおよびY296W置換を含むか、もしくはその逆である。
が含まれる。
最も一般的な意味において、Bi-Fcは、2つの異なる抗原に一価的に結合でき、1つのポリペプチド鎖または異なるアミノ酸配列を有する2つの異なるポリペプチド鎖を含む。加えて、Bi-Fcは、わずかに酸性のpH(約pH5.5〜6.0)で、そのFc領域を介して胎児性Fc受容体(FcRn)に結合できる。FcRnとのこの相互作用は、分子のインビボ半減期を延長することができる。第1のポリペプチド鎖(場合により唯一のポリペプチド鎖である)は、Fcポリペプチド鎖、ならびにリンカーによって隔てられ得る2つのVH領域および2つのVL領域を含む。Fcポリペプチド鎖は、4つの免疫グロブリン可変領域に対してN末端側またはC末端側であることができ、リンカーを介して可変領域に連結することができる。第2のポリペプチド鎖は、存在する場合、Fcポリペプチド鎖を含む。Bi-Fcは、免疫エフェクター細胞および標的細胞に結合することができ、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介することができる。Bi-Fcの一般構造を図1に図解するが、これはFcポリペプチド鎖がC末端側(パネルAおよびB)である態様ならびにFcポリペプチド鎖がN末端側(パネルCおよびD)である態様を示す。
Bi-Fcをコードする核酸が提供される。VH、VL、ヒンジ、CH1、CH2、CH3、およびCH4領域を含む免疫グロブリン領域をコードする多数の核酸配列が、当技術分野において公知である。例えば、Kabat et al. in SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD, 1991を参照されたい。本明細書において提供された指針を用いて、当業者は、そのような核酸配列および/または当技術分野において公知の他の核酸配列を組み合わせて、Bi-Fcをコードする核酸配列を作製することもできる。Bi-Fcをコードする例示的な核酸には、(1)SEQ ID NO:11および13、(2)SEQ ID NO:16および13、ならびに(3)SEQ ID NO:35が含まれる。
Bi-Fcは、当技術分野において周知の方法を用いて作製することができる。例えば、Bi-Fcの1つまたは2つのポリペプチド鎖をコードする核酸は、例えばトランスフォーメーション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、核酸をコーティングした微粒子を用いる銃などのような、多様な公知の方法により培養宿主細胞に導入することができる。いくつかの態様では、Bi-Fcをコードする核酸は、宿主細胞中に導入される前に、宿主細胞における発現に適切なベクター中に挿入することができる。典型的には、そのようなベクターは、挿入された核酸の発現をRNAおよびタンパク質レベルで可能にする配列エレメントを含有することができる。そのようなベクターは、当技術分野において周知であり、多くが市販されている。核酸を含有する宿主細胞は、細胞が核酸を発現できるようになる条件下で培養することができ、結果として生じたBi-Fcは、細胞集団または培地から収集することができる。あるいは、Bi-Fcは、インビボで、例えば植物の葉(例えばScheller et al. (2001), Nature Biotechnol. 19: 573-577およびその中に引用された参考文献参照)、鳥の卵(例えばZhu et al. (2005), Nature Biotechnol. 23: 1159-1169およびその中に引用された参考文献参照)、または哺乳類の乳汁(例えばLaible et al. (2012), Reprod. Fertil. Dev. 25(1): 315参照)の中で生産することができる。
Bi-Fcは、免疫エフェクター細胞の表面上に発現された分子(本明細書において「エフェクター細胞タンパク質」と呼ばれる)および標的細胞の表面上に発現された別の分子(本明細書において「標的細胞タンパク質」と呼ばれる)に結合することができる。免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、マクロファージ、または好中球であることができる。いくつかの態様では、エフェクター細胞タンパク質は、T細胞受容体(TCR)-CD3複合体中に含まれるタンパク質である。TCR-CD3複合体は、TCRαおよびTCRβ、またはTCRγおよびTCRδに加えて、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖、CD3イプシロン(CD3ε)鎖、CD3ガンマ(CD3γ)鎖、およびCD3デルタ(CD3δ)鎖の中からの多様なCD3鎖を含むヘテロ二量体を含む、ヘテロ多量体である。いくつかの態様では、エフェクター細胞タンパク質は、多量体性タンパク質の一部であり得るヒトCD3イプシロン(CD3ε)鎖(その成熟アミノ酸配列はSEQ ID NO:22に開示される)であることができる。あるいは、エフェクター細胞タンパク質は、ヒトおよび/またはカニクイザルのTCRα、TCRβ、TCRδ、TCRγ、CD3β、CD3γ、CD3δ、またはCD3ζであることができる。
上に説明されたように、Bi-Fcは、エフェクター細胞タンパク質および標的細胞タンパク質に結合することができる。標的細胞タンパク質は、例えば、がん細胞、病原体に感染している細胞、または疾患、例えば炎症性、自己免疫性および/もしくは線維性状態を媒介する細胞の表面上に発現され得る。いくつかの態様では、標的細胞タンパク質は、標的細胞上に高度に発現され得るが、高レベルの発現は必ずしも必要とされない。
下の実施例において、本明細書記載のBi-Fc抗体がインビトロで免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を誘導できるかどうかを決定するためのアッセイが記載される。このアッセイでは、免疫エフェクター細胞はT細胞である。免疫エフェクター細胞がNK細胞である場合、以下の非常に類似のアッセイを使用することができる。
Bi-Fcは、例えば様々な形態のがん、感染、自己免疫性もしくは炎症性状態および/または線維性状態を含む、多種多様な状態を処置するために使用することができる。
本質的に以前に記載された方法を用いてBi-Fc分子を作製した。Loeffler et al. (2000), Blood 95(6): 2098-2103。より詳細には、ヘテロ二量体性抗HER2/CD3ε Bi-Fcをコードする構築物を以下のように作製した。抗HER2 IgG抗体のVH領域をコードするDNA断片(SEQ ID NO:5)およびVL領域をコードするDNA断片(SEQ ID NO:6)ならびに抗ヒトCD3ε IgG抗体のVH領域をコードするDNA断片(SEQ ID NO:7)およびVL領域をコードするDNA断片(SEQ ID NO:8)を、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを使用するPCRによって増幅し、フレキシブルリンカーを用いて一緒にスプライシングした。結果として生じた、リンカーによって連結された2つのscFvをコードする線状融合DNAをコードするDNA断片を、本明細書において単鎖抗HER2/CD3ε(SEQ ID NO:9)と呼ぶ。この構築物を抗体生産のための哺乳類発現ベクター中にサブクローニングした。
CD3を発現しているT細胞およびHER2を発現しているJIMT-1細胞に対するヘテロ二量体性抗HER2/CD3ε Bi-Fcおよび単鎖抗HER2/CD3εの結合を以下のように評価した。10μg/mLヘテロ二量体性抗HER2/CD3ε Bi-Fcまたは単鎖抗HER2/CD3εの非存在下または存在下で、ヒト汎T細胞(Pan T Cell Isolation Kit II, human, Miltenyi Biotec, Auburn, CAを使用して精製)または精製JIMT-1細胞を4℃で16時間インキュベーションした。アロフィコシアニン(APC)標識抗ヒトFc二次抗体を使用して、ヘテロ二量体性抗HER2/CD3ε Bi-Fcの細胞結合を検出した。マウス抗FLAG(登録商標)抗体に続いてAPC標識マウスIg特異的抗体を使用して、FLAG(登録商標)タグを含む単鎖抗HER2/CD3εを検出した。
上記のヘテロ二量体性の抗HER2/CD3ε Bi-Fcおよび抗FOLR1/CD3ε Bi-Fcならびに単鎖の抗HER2/CD3ε分子および抗FOLR1/CD3ε分子をアッセイして、標的細胞としてHER2またはFOLR1を発現している腫瘍細胞を使用するT細胞依存性細胞溶解(TDCC)アッセイにおけるそれらの活性を決定した。簡潔には、Pan T Cell Isolation Kit II, human(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を使用して、健康なヒトドナーから汎T細胞を単離した。図3および4に示すように、これらのT細胞をCFSE標識腫瘍標的細胞と共に10:1の比で、様々な濃度の実施例1記載のヘテロ二量体性の抗HER2/CD3ε Bi-Fcもしくは抗FOLR1/CD3ε Bi-Fcまたは単鎖の抗HER2/CD3εもしくは抗FOR1/CD3εの存在下または非存在下でインキュベーションした。対照として、いくつかの試料はT細胞および腫瘍標的細胞を含有したが、Bi-Fcも単鎖分子も含有しなかった。
特異的溶解%=[Bi-Fc存在下での腫瘍溶解%−二重特異性の非存在下での腫瘍細胞溶解%/総細胞溶解%−二重特異性の非存在下での腫瘍細胞溶解%]×100
総細胞溶解率を決定するために、Bi-Fcまたは単鎖分子の非存在下で免疫エフェクター細胞および標識標的細胞を含有する試料を80%冷メタノールで溶解した。
* NAは、検出された細胞溶解がほとんどまたは全くなかったことを意味する。
これらのデータは、抗FOLR1/CD3εのヘテロ二量体性Bi-Fcおよび単鎖分子の両方がT細胞の存在下でFOLR1を発現している細胞の溶解を媒介することができるが、FOLR1を発現していない細胞の溶解を媒介しないことを示している。Bi-FcのEC50は、単鎖分子の約7〜15倍高いが、それらは依然としてpM域である。したがって、このアッセイでBi-Fcおよび単鎖分子の両方は、高度に効力がある。
* NAは、検出された細胞溶解がほとんどまたは全くなかったことを意味する。
これらのデータは、抗HER2/CD3εのヘテロ二量体性Bi-Fcおよび単鎖分子の両方がT細胞の存在下でHER2を発現している細胞の溶解を媒介できるが、HER2を発現していない細胞の溶解を媒介しないことを示している。Bi-FcのEC50は、単鎖分子の約8.6〜10.3倍高い。
上記の抗HER2/CD3εの単鎖およびヘテロ二量体性Bi-Fcならびに抗FOLR1/CD3εの単鎖およびヘテロ二量体性Bi-Fcをアッセイして、それらがT細胞による炎症性サイトカインの産生を刺激することができるかどうかを決定した。簡潔には、Meso Scale Diagnostics, L.L.C販売のHuman TH1/TH2 7-Plex KitおよびHuman Proinflammatory 1 4-Plex ultra Sensitive Kitを使用してサイトカイン濃度について、実施例3に記載された上清のような、TDCCアッセイからの24時間細胞培養上清を評価した。製造業者の指示書に従ってアッセイを行った。
したがって、ヘテロ二量体性Bi-Fcは、単鎖分子のほぼ2倍のサイズであるにもかかわらず、依然として、標的細胞の非存在下でなく存在下でのT細胞によるサイトカイン分泌の非常に強力な活性化因子である。加えて、ヘテロ二量体性Bi-Fcおよび単鎖分子は、非常に類似のサイトカインプロファイルを示す。抗HER2/CD3εヘテロ二量体性Bi-Fcによって誘導されたサイトカイン分泌についてのEC50は、抗HER2/CD3ε単鎖によって誘導されたEC50の約9〜19倍高かった。抗FOLR1/CD3ε Bi-Fcによって誘導されたサイトカイン分泌についてのEC50は、抗FOLR1/CD3ε単鎖によって誘導されたEC50の約4.5〜6.5倍高かった。
ヘテロ二量体性Bi-Fcが末梢血単核細胞(PBMC)の存在下および標的細胞の存在下または非存在下で、T細胞を活性化できるかどうかを決定するために、以下の実験を行った。健康なドナー由来のPBMCを、Biological Specialty Corporation of Colmar, Pennsylvaniaから購入したヒト白血球からFICOLL(商標)勾配をかけて精製した。これらのPBMCを、10:1比のJIMT-1細胞の存在下または非存在下で上記のヘテロ二量体性抗HER2/ CD3ε Bi-Fcまたは単鎖抗HER2/CD3ε二重特異性分子と共にインキュベーションした。48時間インキュベーション後に、非接着細胞をウェルから取り出し、2つの等しい試料に分けた。フルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲーション型抗ヒトCD3抗体に加えてアロフィコシアニン(APC)コンジュゲーション型抗CD25または抗CD69抗体を用いて全ての試料を染色した。CD25およびCD69は、T細胞の活性化マーカーである。
以下の実験において、ヘテロ二量体性抗HER2/CD3ε Bi-Fc(SEQ ID NO:10および12のアミノ酸配列を含む)および抗HER2/CD3ε単鎖(SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む)の単一用量薬物動態プロファイルを、雄性NOD.SCIDマウス(Harlan, Livermore, CA)における静脈内および皮下ボーラス投与によって評価した。これらの被験分子を一部のマウスにおいて1mg/kgで外側尾静脈を介してボーラスとして静脈内に注射し、または他のマウスでは肩甲を覆う皮膚の下に皮下注射した。各時点で後眼窩静脈叢穿刺により全血約0.1mLを経時的に採血した。全血が凝固したら、試料を処理して血清を得た(1試料あたり約0.040mL)。Gyros AB(Warren, NJ)の技術を用いたイムノアッセイによって血清試料を分析し、抗HER2/CD3ε単鎖およびBi-Fcの血清中濃度を決定した。0、0.5、2、8、24、72、120、168、240、312、384、および480時間目に血清試料を収集した。分析の前に血清試料を-70℃(±10℃)に維持した。Phoenix(登録商標)6.3ソフトウェア(Pharsight, Sunnyvale, CA)を使用するノンコンパートメント解析を用いて、血清濃度から薬物動態パラメーターを推定した。
単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcを構築した。その全体構造を図1における左から2番目の略図によって表す。天然Fcポリペプチド鎖に対して特異的改変を含有する単量体性Fcポリペプチド鎖は、米国特許出願公開第2012/0244578号に記載されており、その関連部分は、参照により本明細書に組み入れられる。ヒト単量体性IgG1 Fcポリペプチド鎖(これは、ヒンジ領域を欠如し、すなわちEUナンバリングシステムの位置231から始まり、カルボキシ末端のヘキサ-ヒスチジンタグに加えて改変Y349T、K392D、およびK409Dを有した)をコードするベクターから出発し、Agilent's Quikchange Site-Directed Mutagenesis Kit(カタログ番号200518-5)を使用してさらなる突然変異を導入し、改変N297Gを特定した。したがって、最終的なFcポリペプチド鎖は、位置231のアラニンから出発し、位置447のリシンまで続き、その後にヘキサ-ヒスチジンタグが続いた(SEQ ID NO:92)。それは、以下の改変:N297G、Y349T、K392D、およびK409Dを含有した。
CD3εもしくはCD33を発現している、またはどちらも発現していない細胞への単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcおよび抗CD33/CD3ε単鎖の結合を評価した。Molm-13細胞(CD33を発現している)、Namalwa細胞(CD33およびCD3εのどちらも発現していない)、精製ヒト汎T細胞(CD3εを発現している)、ヒトPBMC(CD3εを発現している)、およびカニクイザルPBMC(CD3εを発現している)を試験した。二重特異性分子の非存在下または存在下で細胞を4℃で2時間インキュベーションした。次に、二重特異性分子のCD3結合領域に結合する10μg/mLマウス抗体と共に細胞を4℃で一晩インキュベーションし、続いて5μg/mL APC標識抗マウスFc二次抗体(Jackson 115-136-071)と共に4℃で2時間インキュベーションすることによって、単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcおよび抗CD33/CD3ε単鎖の細胞結合性を検出した。細胞をFACSによって分析し、シグナルの平均蛍光強度(MFI)を決定した。
上記の単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcが末梢血単核細胞(PBMC)の存在下でCD33発現腫瘍細胞の溶解を誘導することができるかどうかを決定するために、以下の実験を行った。カニクイザル由来PBMCエフェクター細胞をSNBL USA(Shin Nippon Biomedical Laboratoriesの子会社)から入手した。このPBMC調製物では、61%がCD3+T細胞であった(データは示さず)。これらのPBMCを、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識腫瘍標的細胞と共に10:1の比で、図10に示される濃度の単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcまたは抗CD33/CD3ε単鎖の存在下および非存在下でインキュベーションした。37℃で40〜48時間インキュベーション後に、細胞を収集し、フローサイトメトリーを用いて7AAD取り込みによって生存および死滅腫瘍細胞をモニターした。特異的溶解率を次式に従って計算した:
特異的溶解%=1−(生存細胞数(二重特異性の存在下)/生存細胞数(二重特異性の非存在下))×100
別の実験では、健康なヒトドナーまたはカニクイザルから単離されたPBMC(SNBL USAから入手)を、それらがCD33発現腫瘍標的細胞を溶解する能力について試験した。これらの調製物では、PBMCは、CD3+ T細胞が42%(ヒト)およびCD3+ T細胞が30%(カニクイザル)であった。PBMCを、37℃でCFSE標識腫瘍標的細胞と共に5:1の比で、図12に示される濃度の単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcまたは抗CD33/CD3ε単鎖の存在下または非存在下でインキュベーションした。37℃で67時間インキュベーション後に、細胞を収集し、フローサイトメトリーを用いる7AAD取り込みによって生存および死滅腫瘍細胞をモニターした。上記式に従って特異的溶解率を計算した。結果を図12に示す。
健康なヒトドナーから単離された汎Tエフェクター細胞をCFSEで標識し、Molm-13細胞またはNamalwa細胞のいずれかの腫瘍標的細胞と共に、10:1の比で、図14および15に示される濃度の単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcまたは抗CD33/CD3ε単鎖の存在下または非存在下でインキュベーションした。37℃で72時間インキュベーション後に、細胞を採集し、T細胞の増殖および活性化についてのマーカーであるCD25の発現をフローサイトメトリーによって分析した。
実施例1記載の抗HER2/CD3ε単鎖二重特異性およびHER2/CD3ε Bi-Fcが、T細胞とHER2発現JIMT-1腫瘍細胞との間の細胞溶解性シナプス形成を誘導する能力を決定するために、それらの分子をアッセイした。JIMT-1細胞を、ポリ-L-リシンがコーティングされた24ウェルガラス底培養プレートに蒔いた(1% FCSおよび2g/Lグルコースを含むRPMI培地中に細胞0.5×106個/ウェル)。37℃で1時間インキュベーション後に、ガラスウェルに接着しているJIMT-1細胞を温DPBSで静かに洗浄した。1nM抗HER2/CD3ε単鎖二重特異性または抗HER2/CD3ε Bi-Fcの存在下または非存在下で、新鮮単離されたCD8+ T細胞(健康ドナーからの細胞1×106個/ウェル)を腫瘍細胞に添加し、37℃で追加的に20分間インキュベーションさせて細胞溶解シナプスを生成させた。プレートに接着している細胞を、予備加温されたDPBSで洗浄し、直ちに3.7%パラホルムアルデヒドで10分間固定した。次に細胞をDPBSで洗浄し、0.1% titron X-100を用いて室温で5分間透過処理した。一次抗体の混合物(5μg/mL抗PKCθおよび0.4μg/mL 抗CD45)を細胞と共に4℃で一晩インキュベーションし、次に3回洗浄した。8μg/mL二次抗体の混合物(抗CD45について緑および抗PKCθについて赤)を室温で3時間添加し、次にプレートをDPBSで2回洗浄した。PCKθは、免疫シナプスに局在することが公知であり、一方で、CD45はT細胞表面に発現される。SLOWFADE(登録商標)Goldアンチフェード試薬をDAPI(核染料)(Life Technologies #536939)と共にガラスウェルに直接添加し、プレートを遮光して-70℃で保存した。
下記の実験は、FOLR1発現NCI-N87-lucヒト胃癌細胞を使用するインビボのがんモデル系におけるヘテロ二量体性Bi-Fc二重特異性抗体の活性を実証している。これらの細胞は実際に、ルミネセンスによる腫瘍検出を可能にできるルシフェラーゼを発現するものの、この実験では腫瘍の物理的測定によって腫瘍成長をモニターした。50%マトリゲル中のNCI-N87-luc細胞(3×106個)を8週齢雌性NOD scidガンマ(NSG)マウスに皮下移植した(0日目)。10日目に、活性化ヒト汎T細胞20×106個を各マウスに腹腔内注射によって投与した。マウスに移植されたヒト汎T細胞は、Miltenyi T cell activation/expansion kitを製造業者の指示に従って使用して、抗CD3/CD28/CD2抗体を使用して18日培養の0および14日目に、予備活性化および増大させた。11日目および18日目に、10mg/匹のGAMMAGARD[免疫グロブリン輸液(ヒト)]10%(Baxter)に加えて0.2mg/匹の抗mu FcγRII/III(クローン2.4G2)からなるFcγRブロックをIP投与した。最初のFcγRブロックの1時間後に、動物(N=10/群)に、(1)0.05mg/kgの抗FOLR1/抗CD3ε単鎖分子(SEQ ID NO:90のアミノ酸配列を含む)の腹腔内注射を毎日、または(2)1mg/kgのヘテロ二量体性抗FOLR1/抗CD3ε Bi-Fc(SEQ ID NO:86および88のアミノ酸配列を含む)もしくは0.9%NaCl中の25mMリシン塩酸塩、0.002%Tween 80、pH7.0(ビヒクル対照)の腹腔内注射を5日間隔で2回、を受けさせた。腫瘍体積を測定し、腫瘍が2000mm3に達したとき、または試験の終了時(27日目)に動物を安楽死させた。
以下の実験は、単量体性Bi-Fcが腫瘍細胞をインビボで死滅させることができるかどうかを決定することを目的とした。Miltenyi T cell activation/expansion kitを製造業者の指示に従って使用して、18日の培養期間の0日目および14日目に抗CD3/CD28/CD2抗体を添加することによって、この実験に使用するためにヒト汎T細胞を予備活性化し、増加させた。D-ルシフェリンの存在下でルミネセンスを示すCD33発現腫瘍細胞であるMolm-13-luc細胞(1×106個)を、10週齢雌性NSGマウスの右側腹部に皮下(SC)注射した(0日目)。腫瘍細胞接種後の3日目に、ヒト活性化汎T細胞20×106個をIP注射により各マウスに投与した。4および11日目に、実施例13記載のFcγRブロックをIP注射により投与した。4日目のFcγRブロックの1時間後に、マウス(N=8/群)に以下の処置の1つを受けさせた:(1)0.05mg/kgの抗CD33/CD3ε単鎖二重特異性(SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を有する)、0.05 mg/kgの抗MEC/CD3ε単鎖二重特異性(SEQ ID NO:78のアミノ酸配列を有する;陰性対照)、0.05mg/kgの単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fc(SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を有する)、もしくは0.9% NaCl中の25mMリシン塩酸塩、0.002% Tween 80、pH7.0(ビヒクル対照)のいずれかの腹腔内注射を10日間毎日;または(2)1mg/kgの抗CD33/CD3εヘテロ二量体性Bi-Fc(SEQ ID NO:80および82のアミノ酸配列を含む)のIP注射を5日間隔で2回。
以下の実験で、Bi-FcのFcポリペプチド鎖部分にN297G改変を有した単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fcのインビボ活性を、野生型N297を有したBi-Fcの活性と比較した。方法は、実施例14に記載された方法と本質的に同じである。Molm-13-luc細胞(1×106)を、10週齢雌性NSGマウスの右側腹部に皮下(SC)注射し(0日目)、3日目に予備活性化ヒト汎T細胞20×106個を各マウスにIP注射により投与した。4および11日目に、実施例13記載のFcγRブロックを投与した。4日目のFcγRブロックの1時間後に、マウス(N=10/群)に以下の1つのIP注射を毎日受けさせた:ビヒクル(0.9%NaCl中の25mMリシン塩酸塩、0.002% Tween 80、pH7.0);SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fc(N297G改変を有する);またはSEQ ID NO:84のアミノ酸配列を含む単量体性抗CD33/CD3ε Bi-Fc(野生型N297を有する)。ナイーブ対照マウスは、腫瘍細胞の注射を受けず、処置の注射も受けなかった。結果を図18に示す。
Claims (20)
- (a)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、
式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;
V1、V2、V3、およびV4のうちの2つは免疫グロブリン重鎖可変(VH)領域であり、その他の2つは免疫グロブリン軽鎖可変(VL)領域であり;
V1がVH領域でありかつV2がVL領域であるか、もしくはその逆であり、かつV3がVH領域でありかつV4がVL領域であるか、もしくはその逆であり;
L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり、L2が存在し、かつL2が12アミノ酸長以下であり;
L1およびL3が、それぞれ少なくとも15アミノ酸長であり;かつ
L4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、
ポリペプチド鎖;または
(b)次式:Fc-L4-V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖であって、
式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;
V1がVH領域でありかつV2がVL領域であるか、もしくはその逆であり、かつV3がVH領域でありかつV4がVL領域であるか、もしくはその逆であり;
V1、V2、V3、およびV4のうちの2つはVH領域であり、その他の2つはVL領域であり;
L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり、L2が存在し、かつL2が12アミノ酸長以下であり;
L1およびL3が、それぞれ少なくとも15アミノ酸長であり;かつ
L4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、
ポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、該エフェクター細胞を標的にするポリペプチド鎖が、ヒトおよび/またはカニクイザルCD3εに結合し、
Bi-Fcが単量体であり、かつ
(a)または(b)のFcポリペプチド鎖が、以下の改変:K392D、K392E、N392D、N392E、R409D、R409E、K409D、K409E、D399K、D399R、E356R、E356K、D356R、D356K、Y349T、L351T、L368T、L398T、F405T、Y407T、およびY407Rの1つまたは複数を含み、
Bi-FcのFcポリペプチド鎖が、位置384と385との間にSEQ ID NO:36〜47のいずれかのアミノ酸配列の挿入を含み、これらの位置番号が、EUナンバリング方式に従って割り当てられる、
Bi-Fc。 - (a)または(b)のFcポリペプチド鎖が、IgG1 Fcポリペプチド鎖、IgG2 Fcポリペプチド鎖、またはIgG4 Fcポリペプチド鎖であり、改変K392D、K409D、およびY349Tを含む、請求項1に記載のBi-Fc。
- ヒトCD33、ヒトHER2、またはヒトFOLR1を発現している細胞に結合する、請求項1〜2のいずれか一項に記載のBi-Fc。
- (a)(i)次式:V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4-L4-Fcを有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4はそれぞれ免疫グロブリン可変領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、第1のポリペプチド鎖;ならびに
(ii)ヒトIgG Fcポリペプチド鎖を含む第2のポリペプチド鎖;または
(b)(i)次式:Fc-L4-V1-L1-V2-L2-V3-L3-V4を有する第1のポリペプチド鎖であって、式中、FcはヒトIgG Fcポリペプチド鎖であり;V1、V2、V3、およびV4はそれぞれ免疫グロブリン可変領域であり;L1、L2、L3、およびL4はリンカーであり;かつ、L4は存在してもよいし、もしくは存在しなくてもよい、第1のポリペプチド鎖;ならびに
(ii)ヒトIgG Fcポリペプチド鎖を含む第2のポリペプチド鎖
を含む、Bi-Fcであって、
Bi-Fcが、標的細胞および免疫エフェクター細胞に結合し、かつ/または免疫エフェクター細胞による標的細胞の細胞溶解を媒介し、
L1およびL3が、少なくとも15アミノ酸長であり、
L2が、12アミノ酸長未満であり、
V1がVH領域でありかつV2がVL領域であるか、またはその逆であり、
V3がVH領域でありかつV4がVL領域であるか、またはその逆であり、
Bi-Fcが、ヒトおよび/またはカニクイザルCD3εに結合し、かつ
(1)第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換R409D、R409E、K409D、もしくはK409Eと、N392D、N392E、K392D、もしくはK392Eとを含み、かつ第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、E356K、E356E、D356K、もしくはD356Rとを含むか;または
(2)第2のポリペプチド鎖が、電荷対置換R409D、R409E、K409D、もしくはK409Eと、N392D、N392E、K392D、もしくはK392Eとを含み、かつ第1のポリペプチド鎖が、電荷対置換D399KもしくはD399Rと、E356K、E356E、D356K、もしくはD356Rとを含み、
Fcポリペプチド鎖が、各Fcポリペプチド鎖の位置384と385との間にSEQ ID NO:36〜47のいずれかのアミノ酸配列の挿入を含み、位置384および385が、EUナンバリング方式に従って割り当てられた位置である、
Bi-Fc。 - ヒトCD33、ヒトFOLR1、またはヒトHER2を発現している細胞に結合する、請求項4に記載のBi-Fc。
- (a)SEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:73のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:77のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
(b)SEQ ID NO:60のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:61のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:62のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:64のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:65のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、または
(c)SEQ ID NO:66のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
SEQ ID NO:67のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、
SEQ ID NO:68のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
SEQ ID NO:69のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
SEQ ID NO:70のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
SEQ ID NO:71のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
を含む、請求項5に記載のBi-Fc。 - 第1および第2のポリペプチド鎖のFcポリペプチド鎖が、L234A、L235A、およびN297における任意の置換からなる群より選択される、FcγRの結合を阻害する1つまたは複数の改変を含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載のBi-Fc。
- V3が、SEQ ID NO:7または29と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長であり、
V4が、SEQ ID NO:8または31と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、同一性領域が少なくとも80アミノ酸長であり、かつ
Bi-Fcが単量体である、
請求項4に記載のBi-Fc。 - V3が、SEQ ID NO:7または29のアミノ酸配列を含み、V4が、SEQ ID NO:8または31のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のBi-Fc。
- 標的細胞ががん細胞である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のBi-Fc。
- 標的細胞が、病原体に感染している細胞または疾患を媒介する細胞である、請求項1、2、4、および6〜9のいずれか一項に記載のBi-Fc。
- (a)病原体が、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、もしくはサイトメガロウイルスを含むウイルス、またはリステリア(Listeria)属、ミコバクテリウム(Mycobacterium)属、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属、もしくはストレプトコッカス(Streptococcus)属の細菌である、または
(b)疾患を媒介する細胞が、線維性疾患を媒介する線維細胞である、
請求項11に記載のBi-Fc。 - アラニンスキャニングによって測定されたとき、ヒトまたはカニクイザルCD3εの最初の27個のアミノ酸内のアミノ酸配列に結合する、請求項1または4のいずれかに記載のBi-Fc。
- それぞれSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、およびSEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、およびSEQ ID NO:53のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2およびCDR3を含むVL領域を含む、請求項1または4のいずれかに記載のBi-Fc。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のBi-Fcおよび生理学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のBi-Fcをコードする、1種または複数種の核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む、1種または複数種のベクター。
- 請求項16に記載の核酸および/または請求項17に記載のベクターを含有する、宿主細胞。
- 核酸が発現されるような条件下で請求項18に記載の宿主細胞を培養する段階、および
細胞集団または培地からBi-Fcを回収する段階
を含む、Bi-Fcを作製する方法。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載のBi-Fcを含む、がん、感染症、自己免疫疾患または炎症性疾患または線維性疾患の処置のための薬学的組成物。
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