JP6441079B2 - 二重特異性抗体分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年12月19日付で米国特許商標庁に出願された米国仮特許出願第61/577,327号の優先権を主張するものであり、その内容全体が全ての目的で本明細書に組み入れられる。
本発明は、二重特異性抗体分子、ならびにそれを産生するための方法、その使用および二重特異性抗体分子をコードする核酸分子に関する。本発明は、詳細には、免疫細胞の標的細胞限定的な活性化を仲介できる抗体分子を提供する。
抗原特異的T細胞受容体(TCR)/CD3-複合体に対するモノクローナル抗体は、T細胞を効率的に活性化することができる。しかしながら、この活性化には、抗体がそのFc部分を介して、Fc受容体発現細胞の表面上で多量体化されることが必要であり、該細胞はしばしば、T細胞活性化の補助シグナルを提供する(Davis, L., Vida, R. and Lipsky, P.E., Regulation of human T lymphocyte mitogenesis by antibodies to CD3, J. Immunol. [1986] 137: 3758-3767(非特許文献1))。
第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片、第2の抗原に対する第2の結合部位を含む一本鎖Fv断片、および免疫グロブリンCH2ドメインからなり、該Fab断片および該一本鎖Fv断片が該CH2ドメインを介して連結される、組み換え二重特異性抗体分子。
[本発明1002]
第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが腫瘍関連抗原を結合する、本発明1001の抗体分子。
[本発明1003]
腫瘍関連抗原が腫瘍の脈管構造上に位置する、本発明1002の抗体分子。
[本発明1004]
腫瘍関連抗原が表面抗原であるかまたは細胞外マトリックスの抗原である、本発明1002または1003の抗体分子。
[本発明1005]
腫瘍関連抗原が、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CDw52、Fms様チロシンキナーゼ3 (FLT-3、CD135)、c-Kit (CD117)、CSF1R、(CD115)、CD133、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4 (CSPG4、メラノーマ関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)、Muc-1、EGFR、de2-7-EGFR、EGFRvIII、葉酸結合タンパク質、Her2neu、Her3、PSMA、PSCA、PSA、TAG-72、HLA-DR、IGFR、CD133、IL3R、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、カルボアンヒドラーゼIX (MN/CA IX)、がん胎児性抗原(CEA)、EpCAM、CDCP1、Derlin1、テネイシン、frizzled 1〜10、血管抗原VEGFR2 (KDR/FLK1)、VEGFR3 (FLT4、CD309)、エンドグリン、CLEC14、Tem1〜8、およびTie2からなる群より選択される、本発明1002〜1004のいずれかの抗体分子。
[本発明1006]
第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが、T細胞特異的な受容体分子またはNK (ナチュラルキラー)細胞特異的な受容体分子を結合する、本発明1001〜1005のいずれかの抗体分子。
[本発明1007]
T細胞特異的な受容体分子またはNK細胞特異的な受容体分子が、CD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つである、本発明1006の抗体分子。
[本発明1008]
TCRがTCR (α/β)またはTCR (γ/δ)である、本発明1007の抗体分子。
[本発明1009]
Fab断片が、Fab断片の重鎖CH1およびVHドメインを介してまたはFab断片のCLおよびVL軽鎖ドメインを介してCH2ドメインに連結される、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1010]
Fab断片の重鎖ドメインまたはFab断片の軽鎖ドメインが、ポリペプチド鎖のN末端に配置される、本発明1009の抗体分子。
[本発明1011]
CH2ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の軽鎖の可変ドメイン(VLドメイン)を介してscFv断片に連結される、本発明1010の抗体分子。
[本発明1012]
CH2ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の重鎖の可変ドメイン(VHドメイン)を介してscFv断片に連結される、本発明1010の抗体分子。
[本発明1013]
第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片が、CH1ドメインに融合したVLドメインおよびCLドメインに融合したVHドメインからなる、本発明1001〜1008のいずれかの抗体分子。
[本発明1014]
Fab断片のCH1ドメインがCH2ドメインに融合している、本発明1013の抗体分子。
[本発明1015]
Fab断片のVL-CH1鎖が、ポリペプチド鎖のN末端に配置される、本発明1013または本発明1014の抗体分子。
[本発明1016]
Fab断片がヒンジ領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1017]
第1の結合部位が腫瘍関連表面抗原を結合し、かつ第2の結合部位がCD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つを結合する、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1018]
Fc受容体への結合を仲介できるCH2ドメインの少なくとも1個のアミノ酸残基が欠如しているかまたは変異している、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1019]
アミノ酸残基が、配列位置230、231、232、233、234、235、236、237、238、265、297、327、および330 (EU指標にしたがう配列位置の付番)からなる群より選択される、本発明1018の抗体分子。
[本発明1020]
配列位置226、228および229のうちさらに1個または複数個のアミノ酸残基が欠如しているかまたは変異している、本発明1019の抗体分子。
[本発明1021]
位置226および229の一方または両方のシステインが、異なるアミノ酸によって置き換えられている、本発明1020の抗体分子。
[本発明1022]
アミノ酸228の欠失、アミノ酸229の欠失、アミノ酸230の欠失、アミノ酸231の欠失、アミノ酸232の欠失、アミノ酸233の欠失、置換Glu233→Pro、置換Leu234→Val、アミノ酸234の欠失、置換Leu235→Ala、アミノ酸235の欠失、アミノ酸236の欠失、アミノ酸237の欠失、アミノ酸238の欠失、置換Asp265→Gly、置換Asn297→Gln、置換Ala327→Gln、および置換Ala330→Serからなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、本発明1019〜1021のいずれかの抗体分子。
[本発明1023]
二重特異性抗体分子のヒンジ領域間にジスルフィド架橋を含む、本発明1001〜1019のいずれかの抗体分子の二量体を含む四量体抗体分子。
[本発明1024]
ジスルフィド架橋が、配列位置226または229 (EU指標にしたがう配列位置の付番)のシステイン残基の少なくとも1つによって形成される、本発明1023の四量体抗体分子。
[本発明1025]
第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片、第2の抗原に対する第2の結合部位を含む一本鎖Fv断片、免疫グロブリンCH2ドメイン、および免疫グロブリンCH3ドメインを含み、該Fab断片および該一本鎖Fv断片が該CH2ドメインおよび該CH3ドメインを介して互いに連結され、かつ二量体化のためのジスルフィド架橋を形成できる少なくとも1個のシステイン残基が欠如しているかまたは変異している、組み換え二重特異性抗体分子。
[本発明1026]
位置226および229 (EU指標にしたがう配列位置の付番)の一方または両方のシステインが欠如しているかまたは異なるアミノ酸によって置き換えられている、本発明1025の抗体分子。
[本発明1027]
CH3ドメインの二量体化を妨害する、該CH3ドメインにおける少なくとも1つの改変を含む、本発明1025または1026の抗体分子。
[本発明1028]
Fc受容体への結合を仲介できるCH2ドメインのアミノ酸残基が欠如しているかまたは変異している、本発明1025〜1027のいずれかの抗体分子。
[本発明1029]
第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片、第2の抗原に対する第2の結合部位を含む一本鎖Fv断片、免疫グロブリンCH2ドメイン、および免疫グロブリンCH3ドメインを含み、該Fab断片および該一本鎖Fv断片が該CH2ドメインおよび該CH3ドメインを介して互いに連結され、かつFc受容体への結合を仲介できる該CH2ドメインの少なくとも1個のアミノ酸残基が欠如しているかまたは変異している、組み換え二重特異性抗体分子。
[本発明1030]
Fc受容体への結合を仲介できるCH2ドメインの少なくとも1個のアミノ酸残基が欠如しているかまたは変異しており、配列位置228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、265、297、327、および330 (EU指標にしたがう配列位置の付番)からなる群より選択される、本発明1028または本発明1029の抗体分子。
[本発明1031]
アミノ酸228の欠失、アミノ酸230の欠失、アミノ酸231の欠失、アミノ酸232の欠失、アミノ酸233の欠失、置換Glu233→Pro、アミノ酸234の欠失、アミノ酸Leu234→Valの置換、アミノ酸235の欠失、置換Leu235→Ala、アミノ酸236の欠失、アミノ酸237の欠失、アミノ酸238の欠失、置換Asp265→Gly、置換Asn297→Gln、置換Ala327→Gln、および置換Ala330→Serからなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、本発明1030の抗体分子。
[本発明1032]
第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが腫瘍関連表面抗原を結合する、本発明1025〜1031のいずれかの抗体分子。
[本発明1033]
腫瘍関連表面抗原が、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CDw52、Fms様チロシンキナーゼ3 (FLT-3、CD135)、c-Kit (CD117)、CSF1R (CD115)、CD133、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4 (CSPG4、メラノーマ関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)、Muc-1、EGFR、de2-7-EGFR、EGFRvIII、葉酸結合タンパク質、Her2neu、Her3、PSMA、PSCA、PSA、TAG-72、HLA-DR、IGFR、CD133、IL3R、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、カルボアンヒドラーゼIX (MN/CA IX)、がん胎児性抗原(CEA)、EpCAM、CDCP1、Derlin1、テネイシン、frizzled 1〜10、血管抗原VEGFR2 (KDR/FLK1)、VEGFR3 (FLT4、CD309)、エンドグリン、CLEC14、Tem1〜8、およびTie2からなる群より選択される、本発明1032の抗体分子。
[本発明1034]
第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが、T細胞に関連する受容体分子またはNK細胞に関連する受容体分子を結合する、本発明1025〜1033のいずれかの抗体分子。
[本発明1035]
T細胞に関連する受容体分子またはNK細胞に関連する受容体分子が、CD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つである、本発明1034の抗体分子。
[本発明1036]
TCRがTCR (α/β)またはTCR (γ/δ)である、本発明1035の抗体分子。
[本発明1037]
Fab断片が、Fab断片の重鎖ドメインを介してまたはFab断片の軽鎖ドメインを介してCH2ドメインに連結される、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1038]
Fab断片の重鎖ドメインが、ポリペプチド鎖のN末端に配置される、本発明1037の抗体分子。
[本発明1039]
CH2/CH3ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の軽鎖の可変ドメイン(VLドメイン)を介してscFv断片に連結される、本発明1038の抗体分子。
[本発明1040]
CH2/CH3ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の重鎖の可変ドメイン(VHドメイン)を介してscFv断片に連結される、本発明1039の抗体分子。
[本発明1041]
Fab断片が、Fab断片の重鎖ドメインを介してまたはFab断片の軽鎖ドメインを介してCH2ドメインに連結される、前記本発明のいずれかの抗体分子。
[本発明1042]
第1の結合部位が腫瘍関連表面抗原を結合し、かつ第2の結合部位がCD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つを結合する、本発明1025〜1041のいずれかの抗体分子。
[本発明1043]
配列位置226および/または229 (EU指標にしたがう配列位置の付番)にシステイン残基を含む、本発明1029〜1042のいずれかの抗体分子。
[本発明1044]
二量体化のためのジスルフィド架橋を形成できる少なくとも1個のシステイン残基が欠如しているかまたは変異している、本発明1029〜1042のいずれかの抗体分子。
[本発明1045]
CH3ドメインの二量体化を妨害する、該CH3ドメインにおける少なくとも1つの改変を含む、本発明1029〜1043のいずれかの抗体分子。
[本発明1046]
本発明1029〜1043のいずれかの二重特異性抗体分子の二量体からなる四量体抗体分子。
[本発明1047]
二重特異性抗体分子のヒンジ領域間にジスルフィド架橋を含む、本発明1046の四量体抗体分子。
[本発明1048]
ジスルフィド架橋が、配列位置226または229 (EU指標にしたがう配列位置の付番)のシステイン残基の少なくとも1つによって形成される、本発明1047の四量体抗体分子。
[本発明1049]
前記本発明のいずれかの抗体分子を含む、薬学的組成物。
[本発明1050]
疾患の処置で用いるための、本発明1001〜1048のいずれかの抗体分子。
[本発明1051]
疾患が増殖性疾患である、本発明1050の抗体分子。
[本発明1052]
増殖性疾患が、急性および慢性の骨髄球性白血病およびリンパ性白血病、ならびにリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、胃腸管腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、間葉腫瘍およびメラノーマなどの固形腫瘍からなる群より選択される、本発明1051の抗体分子。
[本発明1053]
本発明1001〜1048のいずれかの抗体分子をコードする、核酸分子。
[本発明1054]
ベクターに含まれる本発明1053の核酸分子。
[本発明1055]
本発明1053の核酸分子または本発明1054のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1056]
抗体分子をコードする核酸を、該核酸の発現を可能にする条件の下で発現させる段階を含む、本発明1001〜1048のいずれかの抗体分子を産生する方法。
[本発明1057]
抗体分子が宿主細胞または無細胞系において発現される、本発明1056の方法。
本発明のこれらの局面は、以下の説明、添付の図面および非限定的な実施例を考慮してさらに十分に理解されよう。
図1Aは、Fab断片、CH2ドメインおよび一本鎖Fv断片を有する二価分子を示す。抗体分子は、CH2ドメインがそのN末端を介してFab断片の重鎖CH1およびVHドメインにカップリングされ、かつそのC末端を介して一本鎖Fv断片にカップリングされている主鎖を有する(bsFc-1/2-形式)。
図1Bは、CH2ドメインがFab断片の軽鎖に連結されている主鎖を有する、すなわち、主鎖がVLおよびCLドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む、二価抗体分子を示す。
図1Cは、主鎖がVLおよびCH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む、二価抗体分子を示す。低い方の重量の第2鎖は、VHおよびCLドメインを含む。図1Cの抗体分子において、Fab断片はしたがって、軽鎖および重鎖の可変ドメインがその各定常ドメイン(それぞれCLまたはCH1)に融合している「古典的な(天然に存在する)」Fab断片ではなく、可変ドメインが「逆鎖の定常ドメインに融合している、すなわち、VHドメインがCLドメインに融合し、かつVLドメインがCH1ドメインに融合している、「ハイブリッド」Fab断片である。
図1Dは、CH2ドメインがCLおよびVHドメインに連結されている主鎖を有する、二価抗体分子を示す。低い方の重量の第2鎖は、VLおよびCH1ドメインを含む。図1Dの抗体分子はしたがって、図1Cの分子にも存在していたように、「ハイブリッドFab断片」(第1の結合部位を含む)を含む。
図1Eは、CH2ドメインおよび/またはヒンジ領域におけるアミノ酸が改変された(図1O、bsFcko-1/2-形式に示されたように「X」により示された)、図1Aにあるような基本構造を有する二価抗体分子を示す。同様に、そのような改変を、1B〜1Dに示された分子に挿入することができる。図1A〜1Eに示された分子において、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基(ヒトIgG-抗体におけるC226およびC229)が、二量体の形成を妨害するように交換されている(●)。
図1Fは、例示的な態様として、図1Aに示された単位の二量体である四価分子を示す。そのような分子は、図1Eに示されたFcの改変有りおよび無しで、図1B〜1Dに示されたFabの立体配置で構築されてもよい。これらの改変は、図1Pに記載されている。
図1Gは、例示的な態様として、Fab断片、CH2ドメイン、CH3ドメインおよび一本鎖Fv断片を含む単位の二量体である、四価分子を示す。CH2ドメインにおけるおよびヒンジ領域におけるアミノ酸が改変されている(X); 図1Pに要約されている。抗体の2本の主鎖がVHおよびCH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む(bsFcko-1-形式)。類似の分子が、図1A〜1Eに示されたFabの立体配置で構築されてもよい。これらの全ての分子において、二量体は、ヒンジ領域中の保存されたシステイン(ヒトIgG-抗体におけるC226およびC229)によって規定される。
図1Hは、Fab断片、CH2ドメイン、CH3ドメインおよび一本鎖Fv断片を含む単位の二量体である、四価分子を示す。Fab断片のなかで、抗体の2本の主鎖がVHおよびCLドメインを含む。
図1Iは、図1Gに示された一般的な基本構造を有する四価抗体を示す。図1Gの態様とは対照的に、この抗体の2本の主鎖のうちの1本だけが、改変されているCH2ドメインおよびヒンジ領域におけるアミノ酸(「X」により示された)を含む。
図1Jは、2本の主鎖がVLおよびCLドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む、四価分子を示す。
図1Kは、2つの構造的に異なるFab断片を有する四価分子を示す。抗体の第1の主鎖は、VLおよびCLドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む。抗体の第2の主鎖は、VHおよびCH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む。
図1Lは、Fab断片、CH2ドメイン、CH3ドメインおよび一本鎖Fv断片を含む単位の二量体である、四価分子を示す。Fab断片のなかで、抗体の2本の主鎖がVLおよびCH1ドメインを含む。
図1Mは、2つの構造的に異なるFab断片を有するさらなる四価分子を示す。抗体の第1の主鎖は、VLおよびCH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む。抗体の第2の主鎖は、VHおよびCLドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を含む。
図1Nは、例示的な態様として、Fab断片、CH2およびCH3ドメインならびに一本鎖Fv断片を有する二価分子を示す。この抗体分子は、CH2ドメインがそのN末端を介してFab断片の重鎖CH1およびVHドメインにカップリングされ、かつそのC末端を介して、一本鎖Fv断片にC末端を介してカップリングされているCH3ドメインにカップリングされている主鎖を有する。そのような分子は、図1A〜1Dに示されたFabの立体配置で構築されてもよく、図1Eおよび1Oに示されたようにヒンジおよびCH2領域におけるFcの改変(「X」)を含んでもよい。さらに、それらはCH3ドメインにおける改変を含んでもよく、これによりこのドメインの二量体化を妨害し、かつ新生児型Fc受容体(FcRn)への結合に影響を与えてもよい。二量体化に関与し、したがって欠失もしくは変異により改変されうる残基の例としてはT366、L368、F405、Y407、およびK409が挙げられる(Dall'Aqua et al. 「Contribution of domain interface residues to the stability of antibody CH3 domain homodimers」 Biochemistry (1998) Volume: 37, Issue: 26, Pages: 9266-9273を参照のこと。改変されうる、CH3ドメイン界面における他の接触残基には、Q347、Y349、T350、L351、L368、K370、K392、T394、P395、V397、L398、D399、F405、Y407、およびK409が含まれる。S.Miller Protein-Protein Recognition and the Association of Immunoglobulin Constant Domains. J.Mol.Biol. (1990) Volume 216 pp 965-973、およびJ. Deisenhofer Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of protein A from Staphylococcus aureus at 2.9- and 2.8-A resolution. Biochemistry (1981) Volume 20 pp 2361-2370を参照されたく、新生児型Fc受容体の結合に関する限りでは、例えば、CH2ドメインの以下のアミノ酸残基: T250、M252、S254、T256、T307 H310およびCH3ドメインの以下のアミノ酸残基: E380 M428、H433、N434、H435 (Roopenian & Akilesh; FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature Reviews Immunology (2007) Volume 7 pp:715-725の概説を参照のこと。本発明のこれらの分子の全てにおいて、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基(ヒトIgG-抗体におけるC226およびC229)が、二量体の形成を妨害するように交換されている(●)。
図1A〜1Nに示されていないさらなる例示的な態様には、示された態様に対して、C末端の一本鎖Fv部分が、示されたVH-VL方向ではなくVL-VH方向にあり、VLドメインが各定常ドメインに融合していることを意味しうる、分子が含まれる。
図1Oは、図1Eに例示されている、Fcを欠く誘導体を得るために図1A〜Dおよび図1Nに示された二価抗体変種に導入されうる例示的な改変を記載している。改変は、保存されたシステイン(ヒトIgG-抗体におけるC226およびC229)を除いて図1Pに示されているものと同一である。アミノ酸の付番はKabat付番[EU指標]にしたがっている。wt = IgG1ヒト野生型配列; Δ1 = ノックアウト;
; Δ2-5 Δ1に続いてのさらなるノックアウト変種; - = アミノ酸が欠失されている。
図1Pは、図1F〜Mに示された四価分子を得るために使用されうる例示的な改変を記載している。アミノ酸の付番はKabat付番[EU指標]にしたがっている。wt = IgG1ヒト野生型配列; Δ1 = ノックアウト;
; Δ2-5 Δ1に続いてのさらなるノックアウト変種; - = アミノ酸が欠失されている。
(図2)図2A〜2Cは、改変されたADCC減弱化Fc部分を有する二価または四価の二重特異性抗体としての、図1に示された抗体のために最適化された重鎖(主鎖)の作出のクローニング手順の略図を示す。
i) pcDNA3 (Invitrogen; CMVプロモーターおよびウシ成長ホルモン終結シグナルが欠失されている)のプラスミド主鎖に基づく、当初のベクターが示されている。このプラスミドは、免疫グロブリン重鎖遺伝子座の調節要素を有するヒトγ1アイソタイプIg重鎖を含む。
ii) 制限エンドヌクレアーゼ部位AatIIおよびClaIを介したVDJ (重鎖の可変ドメイン)またはVJ (軽鎖の可変ドメイン)要素の交換が示されている。
iii) 二価の二重特異性抗体重鎖を生ずる、scFv断片のコード配列、CH3が欠失されてヒンジとCH2が改変されたDNA要素に対しての、完全ヒトγ1アイソタイプIg重鎖の単純交換(制限部位MluIおよびSpeIを介した)が示されている。ある種の抗体変種、例えば図1Dに示されたものの場合、CH1ドメインがCLドメインによって置き換えられうる。
iv) (制限部位MluIおよびBspEIを介して)改変CH1-H-CH2断片を、ヒンジおよびCH2を改変したCH1-H-CH2-CH3要素に対して交換することで、四価の二重特異性抗体重鎖が得られ、またはv)に示されている通りである。さらに、または単に、したがって、位置C226およびC229のシステインが交換されるなら、得られる分子は、図1Nに示されたように二価の二重特異性抗体分子である。
v) 任意の他の抗原特異性のscFv断片または異なるVHおよびVL方向のscFv断片に対しての(制限部位BspEIおよびSpeIを介した) scFv断片の交換。置換iv)およびv)を組み合わせることができる。
図2Bおよび2C)において、それぞれ、挿入されたVDJ - CH1およびscFv要素に隣接する領域が詳細に示されている。
図2D〜Fは、ヒト単一特異性抗体の軽鎖の作出のためのクローニング手順の略図を示す。
i) pCR-Script (Stratagene; lacZプロモーターおよび終結シグナルが欠失されている)のプラスミド主鎖に基づく親ベクターは、ヒトκ遺伝子のVJ領域およびC領域ならびに免疫グロブリン軽鎖遺伝子座の調節要素を含む。
ii) 制限エンドヌクレアーゼXhoIおよびSpeIを介したVJ (軽鎖の可変ドメイン)要素またはVDJ (重鎖の可変ドメイン)要素の交換。
iii) 制限エンドヌクレアーゼPmlIおよびBsmBIを介したCL (定常軽鎖)要素の交換。
図2Eおよび2Fにおいて、挿入されたVJおよびCL要素に隣接する領域が詳細に示されている。
ボックスはエクソンを表し、丸はエンハンサー要素を表し、細線はUT領域およびイントロン配列を表す。L1およびL2, 2つの異なるエクソンによりコードされるリーダー配列(図2Bおよび2Eにおいても示されている); V, 可変領域; D, 多様性領域; J, 連結領域; CH1, CH2, CH3, CL それぞれ定常重鎖および定常軽鎖のエクソン、H, ヒンジ領域、scFv 一本鎖Fv断片; X = アミノ酸改変。NotI, AatII, ClaI, MluI, BspEI, SpeI, XhoI, KpnI, XhoI, SpeI, PmlI, BsmBI, SalI, クローニングに用いられた制限エンドヌクレアーゼ; AmpRおよびNeoRは、それぞれ、アンピシリンおよびネオマイシン耐性のコード領域を表す。
分泌シグナルペプチドの切断部位が、|により示され; およびエクソン-イントロンの境界が、[,]により示されている。
(図3)図3A: FLT3×CD3特異性を有する、本発明による異なる形式の2種の二重特異性抗体による標的細胞限定的なT細胞活性化(3H-チミジン取り込み)を例示する。FLT3/CD19陽性REH細胞を含まない細胞(白抜きの記号)およびFLT3/CD19陽性REH細胞を含む細胞(黒塗りの記号)に対して抗体が使用されている。○, ●: 図1Eおよび図1Oに示された配列「グリカン」、FLT3結合部位を有するFab断片、CD3結合部位を有するscFv断片を有する、図1Aに示された二価抗体分子(bsFcko-1/2-形式)。□, ■: 図1Pに示された配列Δ1、FLT3結合部位を有するFab2断片、CD3結合部位を有するscFv断片を有する、図1Gに示された四価抗体分子(bsFcko-1-形式)。*: 標的細胞なしでのインタクトな単一特異性抗CD3抗体。標的細胞の非存在下で、インタクトな単一特異性CD3抗体は、Fc/FcR依存的な形でT細胞を効果的に活性化するが、二重特異性抗体は効果がない。これは、本発明の二重特異性の形式には完全に同程度良好なFc/FcR結合がないことを実証している。図3B: FLT3/CD19陽性REH細胞を含まない細胞(白抜きの記号)およびFLT3/CD19陽性REH細胞を含む細胞(黒塗りの記号)に対して使用された、本発明による異なる二価の二重特異性抗体による標的細胞限定的なT細胞活性化(TNF放出)を例示する。○, ●: 図1Eおよび図1Oに示された配列「グリカン」、FLT3結合部位を有するFab断片、CD3結合部位を有するscFv断片を有する、図1Aに示された二価抗体分子; ◇, ◆: 図1Oに示された配列「グリカン」、CD19結合部位を有するFab断片、TCR結合部位を有するscFv断片を有する、図1Eに示された二価抗体分子; ▽, ▼: 図1Oに示された配列「グリカン」、CSPG4結合部位を有するFab断片、CD3結合部位を有するscFv断片を有する、図1Eに示された二価抗体分子。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンCSPG4は、メラノーマ細胞の標的抗原であり、REH細胞には発現されない。
(図4)4時間の51クロム放出試験での、本発明による二重特異性抗体および活性化CD8陽性Tキラー細胞による、それぞれ、FLT3/CD19発現REH細胞(A)およびCSPG発現SKMel63細胞(B)の特異的溶解を示す。●: 図1Eに示されたFLT3×CD3, bsFcko-1/2形式; ■: 図1Gに示されたFLT3×CD3, bsFcko-1形式; ▼: 図1Eに示されたCSPG4×CD3, bsFcko-1/2形式; ◆: 図1Eに示されたCD19×TCR, bsFcko-1/2形式。
(図5)3種の異なる形式: 二重特異性の一本鎖形式(bs-scFv)、図1Eに示されたbsFcko-1/2形式、および図1Gに示されたbsFcko-1形式での同一の特異性のFLT3×CD3抗体の比較を示す。A: ゲルろ過による凝集(百分率単位の値)の判定。凝集体は空隙容量に近接して移動しており、bs-scFv、bsFcko-1/2、bsFcko-1に対し、それぞれ43%、0%、2%である。凝集体の形成は、抗体がbsFcko-1/2またはbsFcko-1ではなくbs-scFvとして発現される場合に、かなり顕著であるものと結論付けられる。B: 産生細胞への抗体遺伝子のトランスフェクションおよびアフィニティークロマトグラフィーによる精製後の産生率。図に示すように、凝集体の形成は本発明による2種のFcko形式の場合にはかなり低減され、産生率は二重特異性の一本鎖形式(bs-scFv)によるよりもかなり高い。
(図6A)本発明の抗体に含まれうる例示的な軽鎖の配列を示す。各ペプチド鎖は、対応するリーダーペプチド配列のない成熟タンパク質に対応する。配列には、太字で表されたN末端可変ドメインおよび斜体で示されたC末端定常ドメインが含まれる。可変ドメインの相補性決定領域(CDR)には下線が引かれている。
(図6B)本事例では、本発明の抗体に含まれうる重鎖と呼ぶこともできる、例示的な主鎖の配列を示す。bsFc-1/2形式(図1E)のこの特定の主鎖には、VHドメイン、CH1ドメイン、ヒンジ領域、改変CH2ドメイン、scFv断片のVLドメインおよびVHドメインが含まれる。配列の例21) (SEQ ID NO:26)において、主鎖には、例の図1G〜M (bsFcko-1-形式)に示されたCH3ドメインが含まれる。
VHドメインは太字テキストで、CH1ドメインは通常のテキストで、ならびにヒンジ領域、CH2領域およびCH3領域は通常の、下線付きのテキストで示されている。主鎖にはscFv断片の、太字、斜体のテキストで示されたVLドメイン、およびVHドメイン(太字)がさらに含まれる。VHおよびVLドメインは、斜体、下線付きのテキストで表されているリンカーを介して互いにカップリングされている。各VLおよびVH領域の相補性決定残基(CDR)には下線が引かれている。CH2ドメインおよびscFv断片は、斜体で表されている小さなリンカー(GQPSG)を介して互いにカップリングされている。
本発明は、組み換え二重特異性抗体分子に関する。この抗体分子は、天然の、すなわち天然に存在する免疫グロブリンにも見られる要素、つまり免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のドメインから構成される。
1) アラニン(Ala)、グリシン(Gly);
2) アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu);
3) アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln);
4) アルギニン(Arg)、リジン(Lys);
5) イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、バリン(Val);
6) フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp);
7) セリン(Ser)、トレオニン(Thr); および
8) システイン(Cys)、メチオニン(Met)
図1Eに模式的に示されたように、腫瘍×CD3特異性を有する、bsFcko-1/2-形式のものであるとも指定された、二重特異性Fc減弱化二価分子を作出した。ヒンジ領域のおよびCH2ドメインのアミノ酸の改変を、図1Oに示されているように導入した。図1Gに模式的に示されたように、腫瘍×CD3特異性を有する、bsFcko-1-形式のものであるとも指定された、二重特異性Fc減弱化四価分子を作出した。ヒンジ領域のおよびCH2ドメインのアミノ酸の改変を、図1Pに示されているように導入した。
免疫グロブリンV領域を発現ベクター中で、所望の定常C領域と組み合わせた。ここで示されるクローニング手順により、完全なIg V領域の導入およびリンパ細胞中でのその発現が、そのアミノ酸配列の改変なしで可能になる。この目的のために、単一特異性抗体のVDJおよびVJ断片のヌクレオチド配列を用いて、プライマー対(C C'; D D'; 表1)をデザインした。再増幅されたVセグメントDNA断片を、(VJは直接およびVDJはプライマー対E E'による再増幅後 表1)適切な制限ヌクレアーゼで消化し(表1に要約されている)、その後、発現ベクターへ核酸連結した。あるいは、VドメインはGeneArt, Regensburg, GermanyでDNA断片として合成された。この方法は、EGFRに対する抗体(クローンC225)のV領域をコードする遺伝子に用いられた。ベクター(図2)は、ヒト重鎖およびヒト軽鎖定常領域の遺伝子を含む。かくして、増幅され消化されたVセグメントの挿入により、V領域のいずれのアミノ酸も改変させずにベクター中のIg遺伝子の当初のゲノム構成の再構成が行われる。
FLT3/CD19陽性REH細胞有りおよび無しでの、実施例Iの2つの抗体形式、つまりbsFcko-1/2-形式およびbsFcko-1-形式によるT細胞活性化を判定した。データを図3に示す。使用した二重特異性抗体分子は、クローン4G8のFLT3結合部位(第1の結合部位)およびクローンUCHT1のCD3結合部位(第2の結合部位)を有していた。「bsFcko-1/2-形式」の分子はSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:6の鎖から構成され、「bsFcko-1-形式」の分子はSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:26の鎖から構成された。CSPG4およびCD3を結合する二重特異性抗体分子は、「bsFcko-1/2-形式」であり、SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:18の鎖から構成された。さらに、SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:15の鎖から構成された、CD19およびTCRα/βを結合する「bsFcko-1/2-形式」の二重特異性抗体分子を用いた。
A) ヒト単核細胞(PBMC)を健常ドナーの末梢血から得て、密度勾配遠心分離を用いて単離した。PBMCを96ウェルプレートに移し入れた(100,000個/ウェル)。その後、照射されたFLT3/CD19陽性REH細胞(50,000個/ウェル)または培地を加え、最後に抗体を表示した通りの濃度で加えた(図3A)。24時間後、細胞を3Hチミジン(0.5 μCi/ウェル)とともにインキュベートした。さらに24時間後、細胞を、細胞ハーベスタを用いてガラス繊維フィルタ上に適用した。放射能をその後、シンチレーションカウンタによって検出した。
B) ヘパリン化された全血(50 μl/ウェル)を、FLT3/CD19陽性REH細胞(50,000個/ウェル)有りおよび無しで、ならびに図3Bに示された濃度の抗体とともに96ウェルプレート中でインキュベートした。24時間後に、上清中のTNFの濃度をELISAによって決定した。
二重特異性抗体および活性化CD8+Tキラー細胞によるFLT3/CD19発現REH細胞(図4A)およびCSPG発現SKMel63細胞(図4B)の溶解を、判定した。
同一の特異性を有するFLT3×CD3抗体(FLT結合部位: クローン4G8、CD3結合部位: クローンUCHT1)の凝集率および産生率を、異なる3形式: 二重特異性の一本鎖形式(bs-scFv)、bsFcko-1/2-形式、bsFcko-1-形式の間で比較した。「bsFcko-1/2-形式」の抗体分子はSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:6の鎖から構成され、「bsFcko-1-形式」の抗体分子はSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:26の鎖から構成された。
Claims (31)
- 第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片、第2の抗原に対する第2の結合部位を含む一本鎖Fv断片、および免疫グロブリンCH2ドメインからなる、組み換え二重特異性抗体分子であって、
該Fab断片が、ヒンジ領域をさらに含み、該Fab断片および該一本鎖Fv断片が、該CH2ドメインを介して連結され、Fc受容体への結合を仲介できる該ヒンジ領域または該CH2ドメインの少なくとも1個のアミノ酸残基が、欠如または変異されており、該欠如または変異された、Fc受容体への結合を仲介できる該ヒンジ領域または該CH2ドメインの少なくとも1個のアミノ酸残基が、配列位置228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、265、297、327、および330(EU指標にしたがう配列位置の付番)からなる群より選択され、かつ置換Glu233→Pro、置換Leu234→Val、置換Leu235→Ala、アミノ酸236の欠失、置換Asp265→Gly、置換Asn297→Gln、置換Ala327→Gln、および置換Ala330→Serからなる群より選択される少なくとも1つの変異を含み、さらに、配列位置226および229のシステイン残基(EU指標にしたがう配列位置の付番)が欠如または変異している、組み換え二重特異性抗体分子。 - 第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが腫瘍関連抗原を結合する、請求項1に記載の抗体分子。
- 腫瘍関連抗原が腫瘍の脈管構造上に位置する、請求項2に記載の抗体分子。
- 腫瘍関連抗原が表面抗原であるかまたは細胞外マトリックスの抗原である、請求項2または3に記載の抗体分子。
- 腫瘍関連抗原が、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CDw52、Fms様チロシンキナーゼ3 (FLT-3、CD135)、c-Kit (CD117)、CSF1R、(CD115)、CD133、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4 (CSPG4、メラノーマ関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)、Muc-1、EGFR、de2-7-EGFR、EGFRvIII、葉酸結合タンパク質、Her2neu、Her3、PSMA、PSCA、PSA、TAG-72、HLA-DR、IGFR、CD133、IL3R、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、カルボアンヒドラーゼIX (MN/CA IX)、がん胎児性抗原(CEA)、EpCAM、CDCP1、Derlin1、テネイシン、frizzled 1〜10、血管抗原VEGFR2 (KDR/FLK1)、VEGFR3 (FLT4、CD309)、エンドグリン、CLEC14、Tem1〜8、およびTie2からなる群より選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 第1の結合部位または第2の結合部位のいずれかが、T細胞特異的な受容体分子またはNK (ナチュラルキラー)細胞特異的な受容体分子を結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体分子。
- T細胞特異的な受容体分子またはNK細胞特異的な受容体分子が、CD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つである、請求項6に記載の抗体分子。
- TCRがTCR (α/β)またはTCR (γ/δ)である、請求項7に記載の抗体分子。
- Fab断片が、Fab断片の重鎖CH1およびVHドメインを介してまたはFab断片のCLおよびVL軽鎖ドメインを介してCH2ドメインに連結される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体分子。
- Fab断片の重鎖ドメインまたはFab断片の軽鎖ドメインが、ポリペプチド鎖のN末端に配置される、請求項9に記載の抗体分子。
- CH2ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の軽鎖の可変ドメイン(VLドメイン)を介してscFv断片に連結される、請求項10に記載の抗体分子。
- CH2ドメインが、第2の結合部位を含むscFv断片の重鎖の可変ドメイン(VHドメイン)を介してscFv断片に連結される、請求項10に記載の抗体分子。
- 第1の抗原に対する第1の結合部位を含むFab断片が、CH1ドメインに融合したVLドメインおよびCLドメインに融合したVHドメインからなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体分子。
- Fab断片のCH1ドメインがCH2ドメインに融合している、請求項13に記載の抗体分子。
- Fab断片のVL-CH1鎖が、ポリペプチド鎖のN末端に配置される、請求項13または請求項14に記載の抗体分子。
- 第1の結合部位が腫瘍関連表面抗原を結合し、かつ第2の結合部位がCD3、T細胞受容体(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1 BB、CD2、CD5およびCD95のうちの1つを結合する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 位置226および229の一方または両方のシステインが、異なるアミノ酸によって置き換えられている、請求項1に記載の抗体分子。
- 置換Glu233→Pro、置換Leu234→Val、アミノ酸234の欠失、置換Leu235→Ala、アミノ酸235の欠失、アミノ酸236の欠失、置換Asp265→Gly、置換Asn297→Gln、置換Ala327→Gln、および置換Ala330→Serからなる群より選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、請求項16または17に記載の抗体分子。
- SEQ ID NO: 6を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- SEQ ID NO: 1を含む、請求項19に記載の抗体分子。
- SEQ ID NO: 7を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- SEQ ID NO: 2を含む、請求項21に記載の抗体分子。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体分子を含む、薬学的組成物。
- 疾患の処置で用いるための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 疾患が増殖性疾患である、請求項24に記載の抗体分子。
- 増殖性疾患が、急性および慢性の骨髄球性白血病およびリンパ性白血病、ならびにリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、胃腸管腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、間葉腫瘍およびメラノーマなどの固形腫瘍からなる群より選択される、請求項25に記載の抗体分子。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体分子をコードする、核酸分子。
- ベクターに含まれる請求項27に記載の核酸分子。
- 請求項27に記載の核酸分子または請求項28に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 抗体分子をコードする核酸を、該核酸の発現を可能にする条件の下で発現させる段階を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体分子を産生する方法。
- 抗体分子が宿主細胞または無細胞系において発現される、請求項30に記載の方法。
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