JP2022500077A - 改善された抗flt3抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、改善されたFLT3結合親和性および/または抗腫瘍活性を有する、抗体などの、新規のヒトfms関連チロシンキナーゼ3 (FLT3)抗原結合タンパク質を提供する。本発明のFLT3抗体を、親FLT3抗体の変異によって作製し、結合アッセイにおいてインビトロで、ならびにマウス腫瘍モデルおよびヒト患者腫瘍サンプルにおいてインビボで試験した。本発明の抗体は、単一特異性構築物としてまたは二重特異性FLT3×CD3抗体形式で提供され、優れた標的親和性および/または腫瘍細胞殺傷を示す。本発明はまた、本発明の抗原結合タンパク質を産生するための方法、ならびにそれをコードする核酸、その発現のためのベクターおよび宿主細胞に関する。本発明はさらに、本発明のFLT3抗原結合タンパク質(ABP)を用いて白血病などの疾患を処置または診断する方法に関する。
1980年代に始まった科学的研究により、腫瘍関連抗原(TAA)およびT細胞受容体(TCR)/CD3複合体に向けられた二重特異性抗体が、T細胞を活性化し、活性化されたT細胞によるTAA発現腫瘍細胞の溶解をもたらしうることが確立された(Staerz et al. Nature 1985, 314:628-631(非特許文献1); Perez et al. Nature 1985, 316:354-356(非特許文献2); Jung et al. Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83:4479-4483(非特許文献3))。Fc部分を介してFc受容体(FcR)に結合するCD3抗体は、望ましくない副作用としてT細胞活性化およびサイトカイン放出を誘導するのに非常に効率的であるので、FcR結合を抑止するためにおよび標的細胞がFcRを介したT細胞活性化ではなく制限された活性化を可能にするためにFc枯渇またはFc減弱二重特異性TAA×CD3抗体を構築することが最も重要である(Jung et al. Immunol Today 1988; 9:257-260(非特許文献4); Jung et al. Eur J Immunol 1991; 21:2431-2435(非特許文献5))。
概して、簡単な説明として、本発明の主な局面は、以下のように記述することができる。
(i) SEQ ID NO: 01 (SYWMH)に記載されるCDRH1領域、
に記載されるCDRH2領域、およびSEQ ID NO: 03 (AITTTPFDF)に記載されるCDRH3領域を含む、1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメイン、または、いずれの場合にも独立してCDRH1、CDRH2および/もしくはCDRH3が、それぞれSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメイン; ならびに
(ii) SEQ ID NO: 05 (RASQSISNNLH)に記載されるCDRL1領域、SEQ ID NO: 06 (YASQSIS)に記載されるCDRL2領域、およびSEQ ID NO: 07 (QQSNTWPYT)に記載されるCDRL3領域を含む、1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメイン、または、いずれの場合にも独立してCDRL1、CDRL2および/もしくはCDRL3が、それぞれSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメイン
を含み、該ABPは、該1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメインおよび該1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメインが、各々、ヒト抗体コンセンサスフレームワーク配列の少なくとも一部分を有する抗体フレームワーク領域を含むことを特徴とする。
a. 蛍光活性化細胞選別(FACS)装置を用いてフローサイトメトリーによりFLT3陽性細胞への該二重特異性ABPの結合を分析することにより判定した場合に、10 nMより低いEC50でFLT3に結合し; かつ
b. 蛍光活性化細胞選別(FACS)装置を用いてフローサイトメトリーによりCD3陽性細胞への該二重特異性ABPの結合を分析することにより判定した場合に、200 nMより低いEC50でCD3に結合する。
以下で、本発明の要素について記述する。これらの要素は特定の態様とともに記載されているが、それらはさらなる態様を作り出すために、任意の方法および任意の数で組み合わされてもよいことが理解されるべきである。さまざまに記述された例および好ましい態様は、本発明を明示的に記述された態様のみに限定するように解釈されるべきではない。本記述は、明示的に記述された態様の2つもしくはそれ以上を組み合わせる、または明示的に記述された態様の1つもしくはそれ以上を任意の数の開示されたおよび/もしくは好ましい要素と組み合わせる態様を支持および包含すると理解されるべきである。さらに、本出願において記述されている全ての要素の任意の順列および組み合わせは、文脈がそうでないことを示す場合を除き、本出願の記述によって開示されていると見なされるべきである。
に記載されるCDRH2領域、およびSEQ ID NO: 03 (AITTTPFDF)に記載されるCDRH3領域を含む、重鎖可変ドメイン、あるいは、いずれの場合にも独立してCDRH1、CDRH2および/もしくはCDRH3が、それぞれSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、またはSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03に対して少なくとも75%の配列同一性もしくは80%、好ましくは90%の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2もしくはCDRH3配列を含む、重鎖可変ドメイン; ならびに(ii) SEQ ID NO: 05 (RASQSISNNLH)に記載されるCDRL1領域、SEQ ID NO: 06 (YASQSIS)に記載されるCDRL2領域、およびSEQ ID NO: 07 (QQSNTWPYT)に記載されるCDRL3領域を含む、軽鎖可変ドメイン、あるいは、いずれの場合にも独立してCDRL1、CDRL2および/もしくはCDRL3が、それぞれSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、またはSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07に対して少なくとも75%の配列同一性もしくは少なくとも80%の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2もしくはCDRL3配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、ヒトfms関連チロシンキナーゼ3 (FLT3)に結合することができる抗原結合タンパク質(ABP)であって、該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域が各々、ヒト可変領域フレームワーク配列を含むことを特徴とする、該ABPを提供する。好ましくは、該重鎖可変ドメインおよび該軽鎖可変ドメインは、各々、ヒト抗体コンセンサスフレームワーク配列の少なくとも一部分を有する抗体フレームワーク領域を含む。
a. 重鎖についてはSEQ ID NO: 28および軽鎖についてはSEQ ID NO: 29から選択される配列(抗体V1-V6);
b. 重鎖についてはSEQ ID NO: 30および軽鎖についてはSEQ ID NO: 31から選択される配列(抗体V2-V6);
c. 重鎖についてはSEQ ID NO: 32および軽鎖についてはSEQ ID NO: 33から選択される配列(抗体V3-V6);
d. 重鎖についてはSEQ ID NO: 34および軽鎖についてはSEQ ID NO: 35から選択される配列(抗体V4-V6);
e. 重鎖についてはSEQ ID NO: 36および軽鎖についてはSEQ ID NO: 37から選択される配列(抗体V5-V6);
f. 重鎖についてはSEQ ID NO: 38および軽鎖についてはSEQ ID NO: 39から選択される配列(抗体V1-V7);
g. 重鎖についてはSEQ ID NO: 40および軽鎖についてはSEQ ID NO: 41から選択される配列(抗体V2-V7);
h. 重鎖についてはSEQ ID NO: 42および軽鎖についてはSEQ ID NO: 43から選択される配列(抗体V3-V7);
i. 重鎖についてはSEQ ID NO: 44および軽鎖についてはSEQ ID NO: 45から選択される配列(抗体V4-V7);
j. 重鎖についてはSEQ ID NO: 46および軽鎖についてはSEQ ID NO: 47から選択される配列(抗体V5-V7);
k. 重鎖についてはSEQ ID NO: 48および軽鎖についてはSEQ ID NO: 49から選択される配列(抗体V1-V8);
l. 重鎖についてはSEQ ID NO: 50および軽鎖についてはSEQ ID NO: 51から選択される配列(抗体V2-V8);
m. 重鎖についてはSEQ ID NO: 52および軽鎖についてはSEQ ID NO: 53から選択される配列(抗体V3-V8);
n. 重鎖についてはSEQ ID NO: 54および軽鎖についてはSEQ ID NO: 55から選択される配列(抗体V4-V8);
o. 重鎖についてはSEQ ID NO: 56および軽鎖についてはSEQ ID NO: 57から選択される配列(抗体V5-V8);
p. 重鎖についてはSEQ ID NO: 58および軽鎖についてはSEQ ID NO: 59から選択される配列(抗体V1-V9);
q. 重鎖についてはSEQ ID NO: 60および軽鎖についてはSEQ ID NO: 61から選択される配列(抗体V2-V9);
r. 重鎖についてはSEQ ID NO: 62および軽鎖についてはSEQ ID NO: 63から選択される配列(抗体V3-V9);
s. 重鎖についてはSEQ ID NO: 64および軽鎖についてはSEQ ID NO: 65から選択される配列(抗体V4-V9);
t. 重鎖についてはSEQ ID NO: 66および軽鎖についてはSEQ ID NO: 67から選択される配列(抗体V5-V9);
u. 重鎖についてはSEQ ID NO: 68および軽鎖についてはSEQ ID NO: 69から選択される配列(抗体V6-V6);
v. 重鎖についてはSEQ ID NO: 70および軽鎖についてはSEQ ID NO: 71から選択される配列(抗体V6-V7);
w. 重鎖についてはSEQ ID NO: 72および軽鎖についてはSEQ ID NO: 73から選択される配列(抗体V6-V8);
x. 重鎖についてはSEQ ID NO: 74および軽鎖についてはSEQ ID NO: 75から選択される配列(抗体V6-V9)、
y. 重鎖についてはSEQ ID NO: 78および軽鎖についてはSEQ ID NO: 79から選択される配列(抗体V0-V6)。
- アラニン(Ala)、グリシン(Gly);
- アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu);
- アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln);
- アルギニン(Arg)、リジン(Lys);
- イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、バリン(Val);
- フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp);
- セリン(Ser)、スレオニン(Thr); および
- システイン(Cys)、メチオニン(Met)
項目1: ヒトfms様チロシンキナーゼ3 (FLT3)抗原に結合することができる第1の抗原結合ドメインと、ヒト表面抗原分類3 (CD3)抗原に結合することができる第2の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合タンパク質(ABP)。
(i) 重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む可変領域を含み、該可変領域が第1の抗原結合部位を含む、N末端Fab断片;
(ii) 第2の抗原結合部位を含むC末端scFv断片
を含み、ここで(i)および(ii)がCH2およびCH3ドメインによって接続されている、四価かつホモ二量体の二重特異性抗体
である、項目1〜18のいずれか1つの二重特異性ABP。
に記載されるCDRH2領域、およびSEQ ID NO: 03 (AITTTPFDF)に記載されるCDRH3領域を含む、重鎖可変ドメイン、あるいは、いずれの場合にも独立してCDRH1、CDRH2および/もしくはCDRH3が、それぞれSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、またはSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03に対して少なくとも75%の配列同一性もしくは80%、好ましくは90%の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2もしくはCDRH3配列を含む、重鎖可変ドメイン; ならびに(ii) SEQ ID NO: 05 (RASQSISNNLH)に記載されるCDRL1領域、SEQ ID NO: 06 (YASQSIS)に記載されるCDRL2領域、およびSEQ ID NO: 07 (QQSNTWPYT)に記載されるCDRL3領域を含む、軽鎖可変ドメイン、あるいは、いずれの場合にも独立してCDRL1、CDRL2および/もしくはCDRL3が、それぞれSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、またはSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07に対して少なくとも75%の配列同一性もしくは少なくとも80%の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2もしくはCDRL3配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、ヒトfms関連チロシンキナーゼ3 (FLT3)に結合することができるABPであって、該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域が各々、ヒト可変領域フレームワーク配列を含むことを特徴とする、該ABP。
項目22における(i)および(ii)のCDR領域が、第1の抗原結合ドメインに含まれる、
項目22のABP。
該第2の抗原結合ドメインがCD3に結合し、好ましくは該第2の抗原結合ドメインが第1の抗体結合ドメインの重鎖に融合されている、
項目1〜28のいずれか1つのABP。
SEQ ID NO: 14、25、26および27から選択される配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または、いずれの場合にも独立して、SEQ ID NO: 14、25、26および27から選択される配列と比較して10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個以下、好ましくは3個、2個もしくは1個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を任意で有するアミノ酸配列を含む、scFv断片
を含む、項目29のABP。
a. 重鎖についてはSEQ ID NO: 28および軽鎖についてはSEQ ID NO: 29から選択される配列;
b. 重鎖についてはSEQ ID NO: 30および軽鎖についてはSEQ ID NO: 31から選択される配列;
c. 重鎖についてはSEQ ID NO: 32および軽鎖についてはSEQ ID NO: 33から選択される配列;
d. 重鎖についてはSEQ ID NO: 34および軽鎖についてはSEQ ID NO: 35から選択される配列;
e. 重鎖についてはSEQ ID NO: 36および軽鎖についてはSEQ ID NO: 37から選択される配列;
f. 重鎖についてはSEQ ID NO: 38および軽鎖についてはSEQ ID NO: 39から選択される配列;
g. 重鎖についてはSEQ ID NO: 40および軽鎖についてはSEQ ID NO: 41から選択される配列;
h. 重鎖についてはSEQ ID NO: 42および軽鎖についてはSEQ ID NO: 43から選択される配列;
i. 重鎖についてはSEQ ID NO: 44および軽鎖についてはSEQ ID NO: 45から選択される配列;
j. 重鎖についてはSEQ ID NO: 46および軽鎖についてはSEQ ID NO: 47から選択される配列;
k. 重鎖についてはSEQ ID NO: 48および軽鎖についてはSEQ ID NO: 49から選択される配列;
l. 重鎖についてはSEQ ID NO: 50および軽鎖についてはSEQ ID NO: 51から選択される配列;
m. 重鎖についてはSEQ ID NO: 52および軽鎖についてはSEQ ID NO: 53から選択される配列;
n. 重鎖についてはSEQ ID NO: 54および軽鎖についてはSEQ ID NO: 55から選択される配列;
o. 重鎖についてはSEQ ID NO: 56および軽鎖についてはSEQ ID NO: 57から選択される配列;
p. 重鎖についてはSEQ ID NO: 58および軽鎖についてはSEQ ID NO: 59から選択される配列;
q. 重鎖についてはSEQ ID NO: 60および軽鎖についてはSEQ ID NO: 61から選択される配列;
r. 重鎖についてはSEQ ID NO: 62および軽鎖についてはSEQ ID NO: 63から選択される配列;
s. 重鎖についてはSEQ ID NO: 64および軽鎖についてはSEQ ID NO: 65から選択される配列;
t. 重鎖についてはSEQ ID NO: 66および軽鎖についてはSEQ ID NO: 67から選択される配列;
u. 重鎖についてはSEQ ID NO: 68および軽鎖についてはSEQ ID NO: 69から選択される配列;
v. 重鎖についてはSEQ ID NO: 70および軽鎖についてはSEQ ID NO: 71から選択される配列;
w. 重鎖についてはSEQ ID NO: 72および軽鎖についてはSEQ ID NO: 73から選択される配列;
x. 重鎖についてはSEQ ID NO: 74および軽鎖についてはSEQ ID NO: 75から選択される配列;
ここで重鎖および軽鎖は互いに対合されている。
好ましくは抗体が、FLT3およびCD3への結合によってFLT3発現腫瘍細胞へのT細胞の動員を増加させる、
項目1〜33のいずれか1つのABP。
Fc受容体への結合を媒介することができるヒトCH2ドメインの少なくとも1つのアミノ酸残基が、欠けているまたは変異されている、
項目1〜35のいずれか1つのABP。
該増殖性疾患が、好ましくはがんであり、該がんが、急性骨髄性白血病(AML)もしくは急性リンパ芽球性白血病(ALL)などの白血病、または前立腺がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、骨肉腫、乳がん、膵臓がん、もしくは扁平上皮がんから選択される固形がんより選択され; 好ましくはがんがAMLまたはALLなどの白血病である、
項目41〜43のいずれか1つの使用のための構成成分。
4G8抗FLT3抗体をIgGsc形式の組換え二重特異性ABPの構築に用い(図1)、つまり、マウスFLT3抗体4G8の可変ドメインを以下の順序でCD3抗体UCHT1のヒト定常領域および可変領域に融合した。軽鎖の場合はVL-CLおよび重鎖の場合はVH-CH1-CH2mod-CH3-scFv(UCHT1) (図1参照)。これらのABPにおいて、FLT3結合部位はFab2断片として存在するが、CD3結合部位はscFv断片として存在する(この場合も図1参照)。FcR結合を無効化するために、以下の修飾をヒンジ領域およびCH2ドメインに導入した(EUインデックス): E233P; L234V; L235A; ΔG236; D265G;; A327Q; A330S (この点に関しては国際特許出願WO 2013/092001も参照のこと)。構築物を国際特許出願WO 2013/092001にも記述されているように、pcDNA3.1 (InVitrogen, Thermo Fisher)に由来する発現ベクターにクローニングし、CHO細胞へ一過性にトランスフェクトした。プロテインA樹脂(GE Health Care Freiburg, Germanyから購入した)を用いた親和性クロマトグラフィーにより、トランスフェクトされた細胞の上清からABPを精製した。得られたマウスFLT3×CD3二重特異性抗体をV6-V6と表す。
抗体4G8の軽鎖のCDR領域(つまりSEQ ID NO: 5〜SEQ ID NO: 7のCDRループ)を、IMGT/LIGMデータベースにアクセッション番号M23090の下で寄託されているヒトκ軽鎖配列IGKV3-15*01の(可変ドメイン)にグラフティングすることによって4G8抗FLT3抗体をヒト化した。Ichiyoshi Y., Zhou M., Casali P. A human anti-insulin IgG autoantibody apparently arises through clonal selection from an insulin-specific 'germ-line' natural antibody template. Analysis by V gene segment reassortment and site-directed mutagenesis' J. Immunol. 154(1):226-238 (1995)も参照されたい。さらに、抗体4G8の重鎖のCDR領域(つまりSEQ ID NO: 01〜SEQ ID NO: 03のCDRループ)を、IMGT/LIGMデータベースにアクセッション番号L06612の下で寄託されている重鎖配列IGHV1-46*03の(可変ドメイン)に含めた(Watson C.T., et al. Complete haplotype sequence of the human immunoglobulin heavy-chain variable, diversity, and joining genes and characterization of allelic and copy-number variation. Am. J. Hum. Genet. 92(4):530-546 (2013)も参照のこと)。得られたヒト化4G8を、本発明の変異分析/バリエーションの基礎として用いた。
ヒト化4G8のFLT3結合ドメインの複数の変種(V1〜V5)を作製した。さらに、ヒト化CD3抗体UCHT1に由来するCD3結合ドメインscFvの複数の公開された変種(V7〜V9)を、本発明のFLT3結合ドメイン変種とのさまざまな組み合わせで用いた。そのようなヒト化4G8変種の使用を望ましい特定の技術効果を有する以下の好ましい変異変種が同定された(CDRには下線が引かれ、変異は、変種0またはV0として示されるヒト化4G8 FLT3抗原結合ドメインに存在する対応する重鎖および軽鎖に対して示されている)。
重鎖可変領域:
変異: K16G、V18L、K19R、V20L、K22A、K57T、N60A、M69I、T70S、T75K、S76N、V78L、M80L、E81Q、S87A、T108L
軽鎖可変領域:
変異: K49Y、I55A
重鎖可変領域:
変異: K16G、V18L、K19R、V20L、K22A、K57T、N60A、M69I、T70S、T75K、S76N、V78L、M80L、E81Q、S87A、T108L
軽鎖可変領域:
重鎖可変領域:
変異: K16G、V18L、K19R、V20L、K22A、M69I、T70S、T75K、S76N、V78L、M80L、E81Q、S87A、T108L
軽鎖可変領域:
図3では、上記のような異なるFLT3結合ドメイン変種V1〜V5の結合を、可溶性組換えFLT3タンパク質を用いその解離定数について試験した。各抗体変種をプロテインAでコーティングされたBiacoreチップに固定化し、Hisタグ付き組換えFLT3タンパク質(Sino Biologicals)の結合を、Biacore X機器(GE Healthcare)を用いて判定した。結果を表2に示す。
図3および4に示されるように、変種5は、表面プラズモン共鳴(Biacore)およびフローサイトメトリーによりそれぞれ測定した場合、FLT3、次にV4に対して最も高い結合親和性を有する。
末梢血単核細胞(PBMC)を、急性白血病を有する患者から密度勾配遠心分離により得て、1μg/mlの表示のCC-2変種とともに5日間インキュベートし、FACSCanto-II (BD Biosciences)を用いてフローサイトメトリーにより分析した。CD33、CD34またはCD117に対する抗体を用いて白血病細胞を同定した。細胞数の較正のため、定義された量の相殺(compensation)ビーズ(BD Biosciences)をすべてのサンプルに添加した。2名の異なるドナーからの細胞を用いた3回(V4、V5、V6、V9)および2回(V3)の独立した実験からデータを得た。全ての値は、関連のない特異性を有する対照IgGsc抗体で得られたデータに関連していた。FLT3結合変種の結果を図5に示し、CD3結合変種の結果を図7に示す。
抗白血病活性は、当初、二重特異性分子の両側の親和性値に従う。FLT3に対して非常に活性かつ親和性なのは、変種V5である。しかしながら、驚くべきことに、親和性の低い変種V4は、他の変種と同様に白血病細胞に対してかなり良好な細胞傷害性を有し、ある特定の用途に対しては抗FLT3抗体に対するより低い親和性範囲が選択されうるということを示唆している。CD3結合部分についても同様の結果が見られた。
本発明のCC-2変種のインビボ適用を試験するために、FLT3およびCD3結合の好ましい変種を、免疫不全マウスモデルでのその治療可能性について試験した(図10)。免疫不全NSGマウスに原発性AML(左)またはALL(右)細胞を移植した。7日目に、CC-2 (V4-V6)または対照抗体とともにPBMCを注射し、10日目にbsAb処置を繰り返した。17日目の時点で、骨髄における白血病負荷(比 hCD45+/mCD45+細胞)をフローサイトメトリーによって判定した。
この実験は、V4のような親和性の低いCC2変種に対してさえも治療の可能性を実証するものである。
本発明の作製された抗体変種の優位性を試験するために、新しい可変ドメイン配列を単一特異性抗FLT3ヒトIgG形式にクローニングした。このため、各可変重鎖および軽鎖配列を単一特異性ヒトIgG形式にクローニングした。このため、抗体遺伝子をヒト細胞での発現のためにコドン最適化し、5'および3'末端のNheIおよびNot制限部位を用いてデザインした。遺伝子を合成し、次いで標準的な手順にしたがって哺乳動物発現ベクターにクローニングした。配列検証に続いて、Plasmid Plus精製キット(Qiagen)を用い、トランスフェクションに十分な量のプラスミドを調製した。
Claims (43)
- (i) SEQ ID NO: 01 (SYWMH)に記載されるCDRH1領域、
に記載されるCDRH2領域、およびSEQ ID NO: 03 (AITTTPFDF)に記載されるCDRH3領域を含む、1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメイン、または、いずれの場合にも独立してCDRH1、CDRH2および/もしくはCDRH3が、それぞれSEQ ID NO: 01、SEQ ID NO: 02、もしくはSEQ ID NO: 03と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメイン; ならびに
(ii) SEQ ID NO: 05 (RASQSISNNLH)に記載されるCDRL1領域、SEQ ID NO: 06 (YASQSIS)に記載されるCDRL2領域、およびSEQ ID NO: 07 (QQSNTWPYT)に記載されるCDRL3領域を含む、1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメイン、または、いずれの場合にも独立してCDRL1、CDRL2および/もしくはCDRL3が、それぞれSEQ ID NO: 05、SEQ ID NO: 06、もしくはSEQ ID NO: 07と比較して、3個もしくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を有する配列を含む、1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメイン
を含む、ヒトfms関連チロシンキナーゼ3 (FLT3)に結合することができる抗原結合タンパク質(ABP)であって、
該1つ、好ましくは2つの、重鎖可変ドメイン、および該1つ、好ましくは2つの、軽鎖可変ドメインが、各々、ヒト抗体コンセンサスフレームワーク配列の少なくとも一部分を有する抗体フレームワーク領域を含むことを特徴とする、該ABP。 - 重鎖可変ドメインのヒト抗体コンセンサスフレームワーク配列が、IGHV1-46、好ましくはIGHV1-46*3に由来し、かつ/または重鎖可変ドメインのヒト抗体コンセンサスフレームワーク配列が、IGKV3D-15に由来する、請求項1記載のABP。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 15、17、19、21、23もしくは76から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または、いずれの場合にも独立して、これらの配列と比較して10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個以下、好ましくは3個、2個もしくは1個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を任意で有するアミノ酸配列を含み; かつ/あるいは軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 16、18、20、22、24もしくは77から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または、いずれの場合にも独立して、これらの配列と比較して10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個以下、好ましくは3個、2個もしくは1個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を任意で有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2記載のABP。
- 重鎖可変領域において、アミノ酸16、18、19、20、22、48、57、60、69、70、75、76、78、80、81、87、および108位がSEQ ID NO: 15、17、19、21もしくは23のうちのいずれか1つと同様であり; かつ/または軽鎖可変領域において、アミノ酸49、55、および87位がSEQ ID NO: 16、18、20、22もしくは24のうちのいずれか1つと同様であり; ナンバリングがKabatシステムによるものである、請求項3記載のABP。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 21に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 22に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のABP。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 76に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 77に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のABP。
- 重鎖可変領域が48Iを含み、かつ軽鎖可変領域が87Fを含み、ナンバリングがKabatシステムによるものである、請求項1〜6のいずれか一項記載のABP。
- 軽鎖可変領域が49Kをさらに含み、ナンバリングがKabatシステムによるものである、請求項7記載のABP。
- 50μM未満かつ50 nM超のkDでFLT3に結合する、好ましくは、1μM未満かつ300 nM超のkDでFLT3に結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載のABP。
- FLT3を発現するヒト細胞に、10 nMより低くかつ0.5 nMより高いEC50で結合する、請求項1〜10のいずれか一項記載のABP。
- FLT3を発現するヒト細胞に、5.5 nMより低くかつ4.5 nMより高いEC50で結合する、請求項1〜11のいずれか一項記載のABP。
- エフェクター基を含み、かつ/または標識されている、請求項1〜12のいずれか一項記載のABP。
- 単離されており、かつ/または実質的に純粋である、請求項1〜13のいずれか一項記載のABP。
- モノクローナル抗体などの抗体である、またはモノクローナル抗体の断片などの、抗体の断片である、請求項1〜14のいずれか一項記載のABP。
- 前記抗体が、ヒトキメラ抗体などのキメラ抗体である、請求項15記載のABP。
- 前記抗体が、IgG、IgE、IgD、IgA、またはIgM免疫グロブリン、好ましくはIgG免疫グロブリンである、請求項15または16記載のABP。
- Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、およびF(ab')2からなるリストより選択される抗体断片である、請求項15〜17のいずれか一項記載のABP。
- 抗体依存性細胞傷害(ADCC)を増加させるように修飾または操作されている、好ましくはフコシル化されていない、請求項1〜18のいずれか一項記載のABP。
- 哺乳動物T細胞上に存在する抗原および最も好ましくはヒトCD3などの、FLT3以外の抗原に結合する、1つまたは複数のさらなる抗原結合ドメインを含む、請求項1〜19のいずれか一項記載のABP。
- 二重特異性であり、かつ好ましくは、FLT3に結合する2つの結合部位と、哺乳動物T細胞上に存在する抗原および最も好ましくはヒトCD3などの、FLT3以外の抗原に結合する、2つの結合部位とを含む、請求項20記載のABP。
- FLT3以外の抗原に結合する2つの結合部位が、ヒトCD3に結合し、かつ好ましくは、SEQ ID NO: 14に示されるscFvなどの、UCHT1抗CD3 scFv構築物を含む、請求項21記載のABP。
- ヒトFLT3に結合することができ、かつFLT3への請求項1〜23のいずれか一項記載のABPの結合と競合することができる、抗原結合タンパク質(ABP)またはその抗原結合断片。
- ヒトfms様チロシンキナーゼ3 (FLT3)抗原に結合することができる第1の抗原結合ドメインと、ヒト表面抗原分類3 (CD3)抗原に結合することができる第2の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合タンパク質(ABP)であって、
a. 蛍光活性化細胞選別(FACS)装置を用いてフローサイトメトリーによりFLT3陽性細胞への該二重特異性ABPの結合を分析することにより判定した場合に、10 nMより低いEC50でFLT3に結合し、かつ
b. 蛍光活性化細胞選別(FACS)装置を用いてフローサイトメトリーによりCD3陽性細胞への該二重特異性ABPの結合を分析することにより判定した場合に、200 nMより低いEC50でCD3に結合する、
該二重特異性ABP。 - 0.5 nMより高いEC50でFLT3に結合する、請求項25記載の二重特異性ABP。
- 表面プラズモン共鳴により測定した場合に、50μM未満のkDでFLT3に結合する、請求項25または26記載の二重特異性ABP。
- 1 nMより高いEC50でCD3に結合する、請求項25〜27のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- 急性白血病に罹患している患者の白血病血液単核細胞の増殖および/または生存を、インビトロアッセイにおいて非関連対照と比較して50%以下に阻害する、請求項25〜28のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- 2つを超えずかつ2つを下回らない第1の抗原結合ドメインと、2つの第2の抗原結合ドメインとを含む、請求項25〜29のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- 抗体中の、Fc受容体への結合を媒介することができるCH2ドメインの少なくとも1つのアミノ酸残基が、欠けているまたは変異されている、請求項25〜30のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- 第1の抗原結合ドメインが、請求項1〜24のいずれか一項記載のABPまたはその抗原結合ドメインを含む、請求項25〜31のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- T細胞およびFLT3発現腫瘍細胞に結合する活性を有し、
好ましくは抗体が、FLT3およびCD3への結合によりFLT3発現腫瘍細胞へのT細胞の動員を増加させる、
請求項25〜32のいずれか一項記載の二重特異性ABP。 - 第2の抗原結合ドメインがUCHT1の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項25〜33のいずれか一項記載の二重特異性ABP。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載のABPをコードする配列、または請求項1〜24のいずれか一項記載のABPの、重鎖もしくは軽鎖などの抗原結合断片もしくは単量体をコードする配列、あるいは請求項25〜34のいずれか一項記載の二重特異性ABPをコードする配列を含む、単離された核酸。
- 請求項35記載の核酸と、コードされたABPもしくは二重特異性ABPまたは該ABPもしくは二重特異性ABPの構成成分(抗体重鎖もしくは軽鎖など)の細胞内での発現を可能にする1つまたは複数のさらなる配列特徴とを含む、核酸構築物(NAC)。
- 請求項35記載の核酸または請求項36記載のNACを含む、組換え宿主細胞。
- (i) 請求項1〜34のいずれか一項記載のABPもしくは二重特異性ABP、または(ii) 請求項35記載の核酸もしくは請求項36記載のNAC、または(iii) 請求項37記載の組換え宿主細胞、ならびに薬学的に許容される担体、安定剤および/もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項記載のABPまたは二重特異性ABP、請求項35記載の単離された核酸または請求項36記載のNAC、請求項37記載の組換え宿主細胞、および請求項38記載の薬学的組成物からなるリストより選択される、医薬における使用のための構成成分。
- T細胞を介したFLT3陽性腫瘍細胞の殺傷および/または増殖阻害を増強することにおける使用のためのものである、請求項39記載の使用のための構成成分。
- 増殖性疾患の診断、予防および/または処置における使用のためのものであり、
増殖性障害が、FLt3発現に関連しており、好ましくは、急性骨髄性白血病(AML)もしくは急性リンパ芽球性白血病(ALL)などの白血病、または前立腺がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、骨肉腫、乳がん、膵臓がん、もしくは扁平上皮がんから選択される固形がんより選択されるがんなどの、がんであり; 好ましくは該がんがAMLまたはALLなどの白血病である、
請求項33〜34記載の使用のための構成成分。 - ヒトFLT3を発現するヒト細胞に対する細胞媒介性免疫応答を増強する方法であって、該細胞を、請求項1〜24のいずれか一項記載のABP、もしくは請求項25〜34のいずれか一項記載の二重特異性ABP、または該ABPもしくは二重特異性ABPをコードする請求項35記載の核酸と、T細胞もしくはナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫細胞の存在下で接触させ、それにより該ヒト細胞に対する細胞媒介性免疫応答を増強する段階を含む、該方法。
- 請求項39記載の構成成分の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象における増殖性障害の予防および/または処置のための方法であって、該増殖性障害が、該増殖性障害に関連する細胞におけるFLT3の発現によって特徴付けられる、該方法。
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