JP6334405B2 - 生分解性医療用接着剤、その調製法及び使用 - Google Patents
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- C09J133/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Adhesives based on derivatives of such polymers
- C09J133/18—Homopolymers or copolymers of nitriles
- C09J133/20—Homopolymers or copolymers of acrylonitrile
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J4/00—Adhesives based on organic non-macromolecular compounds having at least one polymerisable carbon-to-carbon unsaturated bond ; adhesives, based on monomers of macromolecular compounds of groups C09J183/00 - C09J183/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
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Description
具体的には、このような種類の架橋された生分解性の医療用接着剤は多成分混合物であり、ここで、ポリマーマトリックスは、2種又はそれ以上の成分を含み、すなわち、少なくともモノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルとを含む。ポリマーマトリックスの調製物は、以下のように記載することができる:モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルとを含むことを特徴とする医療用接着剤であり;ここで、この医療用接着剤中のモノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの重量比は1〜9.9:0.1〜9であり;好ましくは、モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの重量比は3〜7:3〜7であり;及び、特に好ましくは、モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの重量比は1:1である。
該医療用接着剤は任意に、医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む。
Xは、酸素原子又は窒素原子であることができる。X−R1はまた、エチレングリコール基、ポリエチレングリコール(PEG)基、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(mPEG)基、アミノPEG基等を表すことができる。
Xは、酸素原子、又は窒素原子であることができる。
1. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:1;
2. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:5;
3. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 9.1:90.9;
4. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;
5. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:5;
6. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 9.1:90.9;
7. ビス−α−シアノアクリル酸ブタンジオールエステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:5;
8. ビス−α−シアノアクリル酸オクタンジオールエステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:5;
9. ビス−α−シアノアクリル酸ブタンジオールエステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:5;
10. ビス−α−シアノアクリル酸オクタンジオールエステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:5;
11. ビス−α−シアノアクリル酸(PLA−PEG−PLA)エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;
12. ビス−α−シアノアクリル酸ジエチレングリコールエステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:1;
13. ビス−α−シアノアクリル酸テトラエチレングリコールエステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;
14. ビス−α−シアノアクリル酸PEG600エステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 1:1;
15. ビス−α−シアノアクリル酸PEG1000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;
16. ビス−α−シアノアクリル酸PEG4000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;及び
17. ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−ブチルα−シアノアクリレート 5:1。
防腐剤は、特に限定されないが、従来から使用され、モノマーの重合を開始させないもの、例えばソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クロロクレゾール等を含む。
放熱剤は、モノマーとの混和性液体を含み、これは、重合中に蒸発し、組成物から熱を放出することができる。米国特許第6,010,714号は、例えばエチルエーテル、アセトン、ペンタンなどの適切な放熱剤を開示し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
繊維強化材料は、特に限定されないが、組成物の耐衝撃性を増強するための、スチレン、アクリロニトリル等の天然ゴム又は合成ゴムを含む。
開始剤又は促進剤は、モノマー組成物の前に組織に適用されるか、又はモノマー組成物が組織に適用される時にモノマー組成物に適用することができる。
(1)滅菌:使用されるすべての容器を酸(希塩酸又は希硫酸)に浸し、洗浄し、次に高温で殺菌する;液体のアルキルモノ−α−シアノアクリレートは、適切な孔サイズを有する有機微孔性ろ過膜、好ましくは0.22μmの孔サイズを有する有機微孔性ろ過膜(Solarbio Co. Ltd.から購入された、モデル:孔サイズ0.22μm、この種類のろ過膜は多くの工場で製造され一般的である)を介する無菌ろ過に付される;この化合物はまた、オートクレーブ滅菌又は放射線滅菌によって滅菌することもできる。
本発明はさらに、創傷治療の方法に関し、ここで創傷治療は、創傷接着、止血、内臓及び軟組織の縫合、被覆、漏洩停止、硬質組織の固定等を含み、この方法は、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医療用接着剤を、治療すべき創傷部位に接触させることを含む。
本発明はさらに、医療用接着剤ポリマーであって、微量のアニオンの作用下で、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医療用接着剤の架橋共重合により得られるポリマーに関し、ここで、好ましくは微量のアニオンは、血液、体液、組織、皮膚中の−OH、−NH2である。
現在市販されている医療用接着剤製品の主要なポリマーマトリックス成分はメチルα−シアノアクリレート分子であり、その線状ポリマー主鎖は分解することが非常に困難である。ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの分子構造についての最も初期の報告は、1960年代にあった。一般に考えられているように、そのポリマーは高度の架橋、機械的強度、及び硬度を有し、湿潤環境で安定であった。英国特許GB1048906A号、米国特許第3,142,698号、6,699,940号などに記載されているように、ジエステル中間断片は、ポリエチレングリコール(PEG)、ネオペンチルグリコール、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリオレフィン、ポリアルキンなどを含む。この論文では、ポリグリコール酸とポリグリコール化合物のブロック共重合体が初めて提示された。
上記したように、ジエステル分子中のR2部分は、3次元構造の蜘蛛の巣状主鎖の生成に参加する。R2部分の長さと構造、及びビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの含量はすべて、蜘蛛の巣状の形態に直接影響を与えるであろう。従って、ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステル中のR2部分の長さと種類、及びジエステル/モノエステルの比率を調整することにより、全ポリマーの重合の程度を調整すること、伸長した炭素−炭素鎖の長さを変化させること、重合速度を変化させること、空間的蜘蛛の巣状のサイズを変化させること、ポリマーの柔軟性を変化させることなどが可能である。さらに重要なことは、医療用接着剤は、創傷が治癒するにつれて接着結合が徐々にかつ完全に分解されること、すなわち創傷を接着させる時間が必要なだけでなく、異物反応を引き起こす長期の存在を避ける必要もあるという、良好な分解性を有するべきである。従って、調整可能性にはまた、ポリマーの分解速度を調整することにも関する。さらに全接着結合の物性などは、R2部分の特性により改良することもできる。例えばPEG−1000、PEG−1500は多くの場合、樹脂の水分散性及び柔軟性等を向上させるために、医薬、繊維、及び化粧品産業のマトリックス又は滑沢剤、軟化剤として、及び塗料産業における分散剤として使用される。これらが、適切な方法でビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルのR2部分に取り込まれると、接着結合に好適な柔軟性を付与することができる。以下の実施例8と9において、PEG2000を中間セグメントとして含有するビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの共重合体マトリックスとしての使用は、良好な柔軟性を有する医療用接着剤を与える。
ビス−α−シアノアクリル酸エステル類の合成は、実質的に同様である。文献(米国特許第3,975,422号、4,012,402号,4,041,061号)に開示されたものと同様の方法が、合成のために使用される。本例では、ビス−α−シアノアクリル酸PLA−PEG−PLAエステルを例として取り上げて記載される。
合成経路:
無水ベンゼン150mlを、250mlの三ツ首フラスコに添加し、ここに、エチルシアノアクリレート60g(0.48モル)とアントラセン87グラム(0.48モル)を、二酸化硫黄ガスの保護下で加え、次に攪拌して溶解させた。反応溶液を加熱し、完全に反応するまで48時間還流させた。次に反応溶液を氷浴中で冷却し、ろ過し、溶媒を留去し、エタノールで再結晶化して、白色の固体2−1(130g)を得た。収率:88.4%。1H NMRスペクトル:δ 7.1-7.5 (m, 16H), δ 4.87 (s, 2H), δ 4.43(s,2H), δ 4.15 (m, 4H), δ 2.80 (dd, 2H), δ 2.21 (dd, 2H), δ 1.27 (t, 6H)。質量スペクトル:321.1(M+18、+NH4+)。
130gの生成物2−1を95%エタノール400mlに溶解し、次に加熱し、完全に溶解するまで還流させた。加熱し3時間還流させている間、3.6モル/LのKOH水溶液を滴下させた。反応溶液を水1500mlに注ぎ、十分に混合した。次に、混合物をDCMで洗浄し、6モル/Lの塩酸でpH=2に調整して固体を沈殿させ、これをろ過し乾燥させて、生成物1−2を104g得た。収率:78.8%。1H NMRスペクトル:δ 7.1-7.5 (m, 16H), δ 4.87 (s, 2H), , δ 4.43(s,2H), δ 2.70 (dd, 2H), δ 2.24 (dd, 2H)。質量スペクトル:274.3(M-1)。
2.14gの製品1−2、4.80g(0.0024モル)の1−1、1。48g(0.0077モル)のEDCI、0.11g(0.0009モル)のDMAP、及びジクロロメタン150mlを250mLの丸底フラスコに加え、室温で7時間反応させた。反応混合物を50mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と50mlの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、濃縮し、次にジクロロメタン−メタノール50:1系を用いてカラム上での分離により精製して、黄色がかった油状液体2−1(4.8g)として生成物を得た。収率:79.5%。1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.1-7.5 (m, 16H), δ 5.1-5.2 (m, 16H), δ 4.29 (m, 6H), δ 3.6-3.7 (m, 160 H), δ 1.54-1.58 (m, 64H)。質量スペクトル: 2163 (M+1)。
0.5g(0.2ミリモル)の生成物2−3、無水マレイン酸0.16グラム(1.6ミリモル)、及びキシレン30mLを50mLのフラスコに加え、攪拌して溶解させた。この溶液に、五酸化リン15mgとヒドロキノン7mgを加え、加熱して140℃の温度で6時間還流させた。次に、反応を停止させ、反応液を室温まで冷却した。キシレンを減圧留去し、反応生成物をベンゼンで溶解し、3回蒸留した。生成物をベンゼンで溶解し、吸引ろ過して不純物を除去し、次にベンゼンを蒸発乾固させた。最後に、生成物をジクロロメタンで溶解し、無水エチルエーテル−ジクロロメタンで結晶化により精製して、白色の固体生成物2−3を得た。
1H NMR スペクトル: 1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.12 (s, 2H), δ 6.71 (s, 2H), δ 5.1-5.2 (m, 16H), δ 4.29 (m, 6H), δ 3.6-3.7 (m, 160 H), δ 1.54-1.58 (m, 64H)。
以下の化合物は、異なる中間セグメントを用いて、実施例1と同様の方法を使用して合成された:
ビス−α−シアノアクリル酸ジエチレングリコールエステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.07 (s, 2H), δ 6.67 (s, 2H), δ 4.44 (t, 4H), δ 3.82 (t, 4 H), 黄色がかった油状液体
ビス−α−シアノアクリル酸テトラエチレングリコールエステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.65 (s, 2H), δ 4.44 (t, 4H), δ 3.80 (t, 4 H), δ 3.66-3.70 (m, 8 H), 黄色がかった油状液体
ビス−α−シアノアクリル酸PEG600エステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.66 (s, 2H), δ 4.43 (m, 4H), δ 3.68 (m, 54H)
ビス−α−シアノアクリル酸PEG1000エステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.71 (s, 2H), δ 4.42-4.44 (m, 4H), δ 3.57-3.80 (m, 90H), 黄色がかった油状液体
ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.09 (s, 2H), δ 6.66 (s, 2H), δ 4.42-4.44 (t, 4H), δ 3.57-3.80 (m, 232H), 白色の固体
ビス−α−シアノアクリル酸PEG4000エステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.66 (s, 2H), δ 4.42-4.44 (m, 4H), δ 3.57-3.80 (m, 360H), 白色の固体
ビス−α−シアノアクリル酸PEG6000エステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.71 (s, 2H), δ 4.32 (t, 4H), δ 3.68-3.70 (m, 604 H), 白色の固体
ビス−α−シアノアクリル酸ブタンジオールエステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.08 (s, 2H), δ 6.66 (s, 2H), δ 4.34 (t, 4H), δ 1.87-1.89 (m, 4H), 白色の固体
ビス−α−シアノアクリル酸オクタンジオールエステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): δ 7.06 (s, 2H), δ 6.62 (s, 2H), δ 4.26-4.29 (t, 4H), δ 1.87-1.89 (m, 4H), δ 1.37-1.42 (m, 8H), 白色の固体
ビス−α−シアノアクリル酸ドデシルグリコールエステル
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 7.06 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.26-4.29 (t, 4H), 1.87-1.89 (m, 4H), 1.37-1.42 (m, 16H), 白色の固体
かつ、すべての生成物は要求される純度を満足した。
この種の化合物は、文献(Li Jingfeng, Sun Xiping, Preparation and Application of α-Cyanoacrylate Adhesives, Chinese Journal of Colloid and Polymer, 1999, 17(3): 33-34; 中国特許CN 87103468A)に報告された一般的方法を使用して、すなわち、シアノアセテートとホルムアルデヒド水溶液とを塩基性触媒の存在下で重合させて低分子量プレポリマーを生成させ、次にこれを脱重合させ高温で減圧下で精製した。n−ブチルシアノアクリレートを例にとると、化学反応式は以下に記載された通りである:
本例に記載された調製物は、本発明の特に好適な調製物である。
1.滅菌:使用したすべての容器を酸(0.5M希硫酸)に浸し、洗浄し、次に高温で滅菌した;n−ブチルシアノアクリレートを、0.22μmの孔サイズを有する有機微孔性ろ過膜(Solarbio Co. Ltd.)を通して無菌ろ過した。
2.乾燥した条件下で、n−ブチルシアノアクリレート5g、及びビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル5gを容器に加え、ボルテックスシェーカーで急速に10分間振盪して、無色透明な液体、すなわち実施例1の医療用接着剤を得た。
3.保存:工程2で得られた医療用接着剤を、乾燥した環境で容器にサブパッケージし、次に容器に窒素やアルゴンなどの不活性ガスを充填した;次に、容器を密封し、冷蔵庫(4℃以下)に保存した;接着剤は、3ヶ月以上安定に保存することができた。
4.使用:工程2で得られた医療用接着剤を直接取るか、又は工程3で保存された医療用接着剤を低温環境から取り出し、室温に戻した;医療用接着剤は、この時点で液体であり、そこに包含されるシアノアクリレート分子は、まだ重合していないモノマーの形であった;塗布、噴霧、滴下等により、医療用接着剤を創傷又は組織などの適用部位に接触させると、医療用接着剤は急速に重合して固体ポリマーを形成し、組織に接着した。硬化時間及びその分解特性は、以下の実施例3、4、5、6でさらに説明される。
いくつかの調製接着剤の調製と組成物
表2に示した調製に従って、本発明の異なる比率の異なる成分を含む医療用接着剤(実施例1で得られたものを除く)が得られ、ここでモノ−/ビス−α−シアノアクリレートは、文献(米国特許第3,975,422号、4,012,402号,4,041,061号;中国特許CN87103468A)に開示されたものと同様の方法を使用して合成された。調製接着剤の分解特性と硬化時間は、以下の実施例3と4に記載された。
調製接着剤の硬化時間の試験
試験方法:実施例1と2の異なる調製物の医療用接着剤を、室温で、ブタ皮片の1つの表面に少量滴下し、別のブタ皮片をその上に急速に重ねた;2つのブタ皮片をそれぞれ反対方向に引っ張って、これらの間の接着を試験した。2つのブタ皮片の間の接着の生成の開始から、ある時間重ねた後の2つのブタ皮片間の液体接着剤の完全な硬化までの時間を硬化時間とした。
分解特性の試験
試験方法:実施例1と2の医療用接着剤番号J1〜J11(各100mg)を、それぞれガラスプレート2.5×3cm上に滴下した。完全に硬化後、医療用接着剤を真空下で乾燥し、秤量して最初の重量を得た。ガラスプレートをpH7.2〜7.4の0.1Mリン酸緩衝液(PBS緩衝液、K2HPO4・3H2O 1.85g/L、KH2PO4 0.24g/L、NaCl 8.00g/L、KCl 0.20g/L)、又はウシ血清(Beijing Yuanheng Jinma Biotechnology Development Co., Ltd.、新生児ウシ血清)を満たした円錐フラスコに入れた。円錐フラスコを、分解のために37.5℃の恒温振盪テーブルの上に置いた。14日後、残存固体を秤量した。結果は、分解特性を評価するために使用された。すなわち、残存固体が少ないほど、分解された量は多く、接着結合の分解が大きかった。これらの試料を平行して試験し、得られたデータを平均した。結果を以下の表3に示した。
調製接着剤J01の分解生成物の分析
実施例4に記載されたように、本発明の特に好適な調製接着剤J01が、その中で14日間分解されていたPBS溶液を蒸発乾固した。溶液中に含まれる調製接着剤J01の分解生成物は、分子排除クロマトグラフィー(GPC)、1H−NMR、及び生体質量スペクトルを使用して試験された。
ラットにおける腸管接着分解試験
2群の成体ラット(各6匹)を取った。腹腔を開き、小腸の一部を持ち上げ、生分解性糸で体から約1cm離して広げ、逆「U」字形にした。本発明の特に好適な調製物J01と対照(n−ブチルシアノアクリレート)(各20μL)を糸に沿って小腸の表面に滴下させた。接着結合が完全に硬化しかつ小腸が互いに接着後(約1分)、小腸を腹腔に戻し、続いて縫合した。生体組織の正常な治癒時間は、約7〜10日であった。2週間後、小腸自体と接着結合の変化を観察するために、再度小腸を広げた。結果は図6に示された。調製接着剤J01で接着した小腸の色と形が実質的に正常な状態まで回復し、一方大きな固体接着結合は観察されなかったことがわかる。これは、接着結合が充分に分解され、小腸組織に大きな変化を引き起こさなかったことを示した。これに対して、対照の接着剤で接着した小腸については、部分的な腸の本体がまだ一緒に接着していることが観察され、腸組織が著しく過形成を有し、有意に厚くなったことが観察された。これは、体内における制御用接着剤の長期の存在が、それが分解されることができなかったため、異物反応をもたらし、過増殖(hyperblastosis)を引き起こしたことを示した。
図6は、この例における腸断片の写真である。
TEM試験
20mgの接着剤(A、対照としてn−ブチルシアノアクリレート;B、調製接着剤J01(ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル:n−ブチルシアノアクリレート 1:1、すなわち実施例1中の調製接着剤))を、再蒸留アセトン1mLに溶解して均一な溶液を得て、これを100倍希釈した。希釈液0.5mLを取り、脱イオン水0.5mLと混合した。アセトンを留去し、水を1mLになるまで補足して、0.1mg/mL希釈液を得た。この希釈液15μlを電子顕微鏡の銅製蜘蛛の巣状物の上に落とし、15分間靜置した。次に、ろ紙で吸収させて水を除去した。リンタングステン酸5μLで2分間染色した後、試料を透過型電子顕微鏡で観察した。結果は、n−ブチルシアノアクリレートAがこの条件下で、比較的固形化した密な細孔構造(図7−Aを参照)を形成し、一方、調製接着剤J01が細孔構造(図7−Bを参照)を有する比較的緩い不規則な形状を与えることを示した。これはさらに、ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステルの添加により、調製接着剤J01により形成されたポリマーが、分解に対してより良好な比較的緩い接着結合構造を有することを実証した。
接着結合の柔軟性の比較
5匹の成体ラットの背中を脱毛し、腹部麻酔を施した。背中に4つの調製接着剤を均一に順番に各約2cm2塗抹した(A、対照としてn−ブチルシアノアクリレート;B、ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステル;n−ブチルシアノアクリレート1:5(J02);C、ビス−α−シアノアクリル酸エステルPEG2000;n−ブチルシアノアクリレート1:1(J01);D、ビス−α−シアノアクリル酸エステルPEG2000エステル:n−ブチルシアノアクリレート5:1(J17))。ラットは、それぞれ正常食で飼育し、皮膚表面上に与えられた接着結合が観察された。結果(図8参照)は、調製接着剤B、C、及びDの重合により得られた接着結合がすべて、対照とは異なる程度に良好な柔軟性を発揮することを示した。対照の接着結合は比較的硬質で、ラットの皮膚表面に硬質のしわを示し、ラットが動くと落下しやすかった。対照的に、調製接着剤の重合によって得られた接着結合は比較的軟質であり、ラットの皮膚表面に硬質なしわを示さず、接着結合は、皮膚が曲がっても脱落しにくかった。
ラット/モルモットの皮膚切開損傷の接着試験
5匹の成体ラットと5匹のモルモットの背中を脱毛し、腹部麻酔を施した。背中を消毒した後、背線の横約1cmに長さ約2cmの縦切開を、筋肉層に深く入れた。止血後、皮膚切開をきつく合わせ、次に本発明の特に好適な調製接着剤J01を、迅速に創傷皮膚表面に均一に塗布し、約30秒間固定し、こうして創傷を互いに充分接着させた。背中の反対側に、同じ大きさの切開部を切断し、そして創傷を同じ方法で対照接着剤n−ブチルシアノアクリレートで処置した。最後に、手術部位をガーゼを使用して包帯を巻いた。図9と図10はそれぞれ、術後1日目と7日目のラットとモルモットの創傷治癒の状態を示し、左の創傷は実施例1の調製接着剤で処置し、右の創傷は対照接着剤で処置した。図8は、創傷を処置しなかった比較例を示した。経時的に観察されたように、本発明の調製接着剤と対照接着剤の両方で処置した創傷を閉じ、ラット及びモルモットの毎日の運動では、創傷離開や2次出血は発生せず、付着部位で感染は発生しなかった。さらに、調製接着剤J01は、対照よりもはるかに優れた接着結合の柔軟性を有した。試験の一週間後に、処置した動物は、良好な創傷治癒を示し、創傷の実質的に顕著な存在を示さなかった。対照的に、未処置の創傷はゆっくり回復し、裂開で露出していた。何匹かの動物は、創傷感染で死亡したことが、試験で観察された。
イヌの皮膚と胃切開損傷の接着試験
試験成体イヌ(Experimental Animal Center of Academy of Military Medical Sciencesから購入した)の首と背中を脱毛し、消毒した。左側に約4cmの長さで縦の切開を、筋肉層まで深く入れた。止血後、切開をきつく合わせ、2針で縫合し、次に本発明の実施例1の調製接着剤を、迅速に創傷皮膚表面に均一に塗布し、約30秒間固定し、こうして創傷を互いに充分接着させた。同一位置の反対側に、同じ大きさの切開部を切断し、これも2針で縫合した。その後、創傷をn−ブチルシアノアクリレートを用いて同じ方法で処置した。経時的に観察されたように、試験の一週間後に、イヌの創傷は良好な治癒を示し、離開や2次出血は発生せず、付着部位に感染は発生しなかった。さらに、調製接着剤は、n−ブチルシアノアクリレートよりも優れた接着結合の柔軟性を有した。
筋肉内注射後の分解試験
20羽の健康なウサギ(Experimental Animal Center of Academy of Military Medical Sciencesから購入した)を、30mg/kgのペントバルビタールを用いて静脈麻酔した。真皮を破壊することなく、後ろ足に対して横に皮膚上で10mm切開して筋肉を露出させ、次に接着剤30μLを筋肉内注射した。同じウサギの左右の脚部に、それぞれ実施例1の調製接着剤と対照接着剤n−ブチルシアノアクリレートを注射した。皮膚の縫合後、ウサギに通常通り餌を与えた。手術後1日、14日と75日目に、皮膚を切開して、接着剤の状態や分解を観察した。75日後、注射部位を組織病理学的観察に付した。
本発明の特に好適な調製接着剤J01と対照接着剤は、筋肉内に注入された後、急速に重合して、筋肉中で固体ポリマーを生成した。1日後、解剖して試料を採取した。両群の接着結合ともに凝結塊の形態であって、対照群における接着結合がより硬く骨状であることが観察された。14日後に採取した試料は、J01群の接着結合が柔らかくなり、接着剤結合が溶解すると部分的に吸収され、一方、対照群における接着結合は溶解せず、硬度が実質的に変化しないことを示した。75日後に採取した試料は、調製接着剤J01の凝結塊が肉眼では完全に消失し、生検で粒状残渣のみが存在した。この結果は以下を明らかにした:J01群の接着結合は分解され、組織によって吸収され、時間をかけて組織によって完全吸収されることができた;対照的に、75日後の対照接着結合は、14日後に視覚的に同様であり、依然として骨様残渣で硬い質感を示した(図12を参照)。
ラットにおける腸管急騰圧縮試験
20匹のSDラット(Experimental Animal Center of Academy of Military Medical Sciencesから購入した)を、45mg/kgのペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射して麻酔し、腹部を脱毛した。腹腔を開き、45mmの小腸片を取り出した。小腸の一端を絹糸で結紮し、他端を切断して小切開を作成し、次にこれを、圧力計、張力変換器とともに三方管に接続した。直径2mmの注射針を使用して、小腸に小さな穴を開けた。綿で排水をクリーニング後、5uLの医療用接着剤を塗布して小さな穴を迅速に閉じ、次に、3分間放置後試験を行った。小さな穴から空気漏れで小腸が傷害されるまで圧力を徐々に上昇させた。この時点で圧力値はちょうど最大許容圧力であった。各群7匹の動物がいたが、平均値と分散を計算した。
皮膚縮合試験
試験の24時間前に、4羽の健康なウサギを背線の両側を硫化ナトリウムで脱毛して、約8×8cm2の脱毛領域を得た。本発明の特に好適な調製接着剤J01と対照接着剤n−ブチルシアノアクリレートの0.1mLを、それぞれ直径2.5cmの4つの異なる円形領域に適用し、均一になるまでゆっくりかつ注意深く塗布した。次に、塗抹領域を2層のゲージで覆い、非刺激性テープ及び包帯で固定した。4時間後、試験試料を温水で除去した。次に、それぞれ1時間目、24時間目、48時間目、及び72時間目に、皮膚反応を観察した。評価は、皮膚紅斑、浮腫反応積算強度及び刺激強度の点で行った。試験終了後、塗抹皮膚を生検に付した。
急性毒性試験
雄マウスのみを、強制経口投与群に含めた。室温を約24℃に維持しながら、投与の24時間前にマウスを絶食させた。強制経口投与のために、0.5%CMC水溶液を用いて、本発明の特に好適な調製接着剤J01のポリマー粉末を懸濁した。マウスの強制経口投与量は50mL/kg(最大許容量)であった。致死用量範囲は、少数の動物を用いた試験に従って、予め推定した。1〜2g/kgの用量範囲で、毒性反応は発生しなかった。最終的には、最大許容用量の10g/kgが投与された。投与後14日間観察した後、病理変化の視覚的観察及び動物の体重の動的変化の統計量のために、マウスを屠殺した。
抗菌試験
細菌(黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、枯草菌(Bacillus subtilis)、大腸菌(Escherichia coli)の細菌株は、Beijing Institute of Pharmacology and ToxicologyからDr. Wang Chenhongにより供与された)を寒天培地に広げた。10μlの本発明の特に好適な調製接着剤J01を培地の表面に落とし、自然に重合させた。接着結合が完全に硬化後、培地を37℃の恒温で18時間インキュベートし、次に肉眼で観察した。
Claims (11)
- モノ−α−シアノアクリレートと、ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルとを含む医療用接着剤であって、ここで、
モノ−α−シアノアクリレートの構造は、式I:
(1)Xは酸素原子であり、R1は、
1〜30個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキル;
アシルオキシ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基で置換された、1〜30個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキル基;
2〜30個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルケニル基;
2〜30個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキニル基;
シクロアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、及びアリール基、
からなる群から選択される;
(2)Xは酸素原子であり、及びX−R1は、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(mPEG)基であり、ここで、R1は(CH2CH2O)nCH3として表され、ここで、nは1〜100の整数であり];
ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの構造は、式II:
X−R2−Xは、2つのα−シアノアクリロイル部分の間に挟まれた中間分子断片を表し、ポリエチレングリコール(PEG)、PLA−PEG−PLAブロック共重合体、及びPGA−PEG−PGAブロック共重合体から選択され;
Xは、酸素原子であり;
ここで、X−R2−Xで示される中間分子断片が、ポリエチレングリコールである場合、R2の構造は式III
で示され;
医療用接着剤中、モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルの重量比は1:9〜9.9:0.1である];
任意選択的に、該医療用接着剤は医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、医療用接着剤。 - X−R2−Xで示される中間分子断片が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体である場合、R2の構造は式IV
Rxがすべて−Hである場合、断片はポリグリコール酸であり;
Rxがすべて−CH3である場合、断片はポリ乳酸であり;
Rxが−Hと−CH3の両方である場合、断片は乳酸−グリコール酸共重合体であり;
qは、0〜100の整数であり;
R3は、アミノアルコール分子、例えばアミノペンチルアルコール、アミノヘキシルアルコール、エチレングリコール、ブタンジオール、又はPEGから選択されるリンカーアームである];
で示される、請求項1に記載の医療用接着剤。 - X−R2−Xで示される中間分子断片が、ポリヒドロキシ酸とポリグリコール化合物とのブロック共重合体である場合、R2の構造は式V
mは、0〜50であり;
nは、1〜100であり;
ここで、ポリエチレングリコール
で示される、請求項1に記載の医療用接着剤。 - 以下の処方:
ビス−α−シアノアクリル酸(PLA−PEG−PLA)エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1;又は
ビス−α−シアノアクリル酸PEG4000エステル:n−オクチルα−シアノアクリレート 1:1
を重量比で有する、請求項1に記載の医療用接着剤。 - モノ−α−シアノアクリレートと、ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルとを含む医療用接着剤であって、ここで、モノ−α−シアノアクリレートが、n−ブチルα−シアノアクリレートおよびn−オクチルα−シアノアクリレートからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり、ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルが、ビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステルである上記医療用接着剤。
- 請求項5に記載の医療用接着剤であって、モノ−α−シアノアクリレートがn−ブチルα−シアノアクリレートであり;ビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルがビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステルであり;及び、n−ブチルα−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸PEG2000エステルの重量比が1:1である、医療用接着剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療用接着剤であって、増粘剤、安定剤、架橋を開始する熱開始剤及び/又は光開始剤及び加速剤、着色剤、可塑剤、防腐剤、放熱剤、生体適合性物質、及び繊維強化材料から選択される1種又はそれ以上の補助剤を任意に含み、さらに1種又はそれ以上の生物学的作用物質又は治療薬を任意に含み、
ここで、可塑剤は、ポリエチレングリコールエステル、末端がキャップされたポリエステル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、グルタル酸ジオクチル、トリグリセリド、シュウ酸ジオクチル、リン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;
増粘剤は、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリアクリル酸アルキルエステル、ポリメタクリル酸アルキルエステルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;
防腐剤は、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クロロクレゾールからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;
冷却剤は、モノマーとの混和性の液体を含み、これは、重合中に蒸発し、組成物から熱を放出し;
繊維強化材料は、天然ゴム又は合成ゴムからなる群から選択され;
安定剤は、陰イオン性安定剤及びフリーラジカル安定剤を含み、ここで、陰イオン性安定剤は、メタリン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アルキルスルホン酸、五酸化リン、塩化鉄(III)、酸化アンチモン、2,4,6−トリニトロフェノール、チオール、アルキルスルホニル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、亜硫酸アルキル、スルトン、二酸化硫黄、三酸化硫黄からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;及び、フリーラジカル安定剤は、ヒドロキノン、及びカテコールからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;
着色剤は、染料及び顔料からなる群から選択され、PGAミクロフィブリル、コラーゲンミクロフィブリル、セルロースミクロフィブリル、及びオレフィン系ミクロフィブリルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーを含み;
生物学的作用物質又は治療薬は、抗炎症性鎮痛剤、鎮静剤、局所麻酔薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗潰瘍剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、天然由来のタンパク質又は遺伝子操作タンパク質、多糖類、糖タンパク質又はリポタンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド薬、抗体、抗原、化学療法剤、凝固剤と止血剤、例えば、プロトロンビン、トロンビン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、凝固因子、組織因子、コラーゲン、ゼラチン、バソプレシン、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、血小板活性化因子、及び止血活性を有する合成ペプチドからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーであり;
生体適合性物質はまた、重亜硫酸ナトリウムであり;
重合開始剤又は促進剤は、求核性官能基を有する分子、有機物もしくは無機物、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーである、
ことを特徴とする、医療用接着剤。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の医療用接着剤を調製するための方法であって、
モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルを適切な重量比で均一に混合する工程と;
任意に、混合の前に、無菌ろ過、オートクレーブ滅菌又は放射線滅菌により滅菌する工程と;
任意に、均一な混合は以下の方法で行われる:モノ−α−シアノアクリレートとビス−α−シアノアクリル酸ジオールエステルと、及び補助剤(存在する場合)を容器に入れ、機械的に攪拌又は急速に振盪し、任意に、全ての成分が溶解され均一に混合されるまで、外部から80℃以下の温度で加熱して溶解を促進して、完全に透明の液体、すなわち医療用接着剤を得る工程、
を含む方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療用接着剤を保存するための方法であって、
該医療用接着剤を低温環境に置き、ここで、低温が4℃以下であり、そして水分から隔離して保存することを含む、方法。 - 創傷接着、止血、内臓及び軟組織の創傷縫合、被覆、漏洩停止、硬質組織の固定、及び組織工学的に作成された材料の調製のための医療用製品の調製のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療用接着剤の使用。
- アニオンの作用下での、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療用接着剤の架橋共重合により得られる医療用接着剤ポリマーであって、微量のアニオンが、血液、体液、組織、皮膚中の−OH、−NH2であることを特徴とするポリマー。
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CN105079856B (zh) | 2015-08-11 | 2017-12-01 | 沈伟 | 一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途 |
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WO2019156227A1 (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 東亞合成株式会社 | 水易解体性接着剤組成物 |
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JP2023028461A (ja) * | 2021-08-19 | 2023-03-03 | デクセリアルズ株式会社 | 粘着剤形成用組成物及びその製造方法、並びに粘着剤組成物 |
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US4041061A (en) | 1975-11-18 | 1977-08-09 | Johnson & Johnson | Modified cyanoacrylate monomers and methods of preparation |
US4041063A (en) * | 1975-11-18 | 1977-08-09 | Johnson & Johnson | Modified cyanoacrylate monomers and methods of preparation |
CN1019295B (zh) | 1987-05-13 | 1992-12-02 | 西安化工研究所 | 高纯度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的制备方法 |
GB8729140D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Lingner & Fischer Gmbh | Adhesive |
US5328687A (en) | 1993-03-31 | 1994-07-12 | Tri-Point Medical L.P. | Biocompatible monomer and polymer compositions |
US5624669A (en) | 1993-03-31 | 1997-04-29 | Tri-Point Medical Corporation | Method of hemostatic sealing of blood vessels and internal organs |
ES2135073T3 (es) * | 1994-06-06 | 1999-10-16 | Henkel Kgaa | Procedimiento para la obtencion de biscianoacrilatos. |
US5504252A (en) * | 1995-05-05 | 1996-04-02 | Loctite Corporation | Synthesis of cyanoacrylate esters by oxidation of aromatic selenyl cyanopropionates |
US6217603B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-04-17 | Closure Medical Corporation | Methods of applying monomeric compositions effective as wound closure devices |
US6010714A (en) | 1996-11-22 | 2000-01-04 | Closure Medical Corporation | Non-thermogenic heat dissipating biomedical adhesive compositions |
US20050245966A1 (en) * | 1997-12-17 | 2005-11-03 | Hammerslag Julius G | Controlled viscosity tissue adhesive |
US6512023B1 (en) | 1998-06-18 | 2003-01-28 | Closure Medical Corporation | Stabilized monomer adhesive compositions |
DE19845152A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-20 | Merck Patent Gmbh | Bioabbaubare Polyester-Oligomere |
HUP0104526A3 (en) * | 1998-12-02 | 2003-07-28 | Henkel Kgaa | Substance for bonding, coating and sealing, consisting of cyanoacrylates and aldehyde or ketone condensation products |
US6620846B1 (en) | 2000-08-02 | 2003-09-16 | Closure Medical Corporation | Absorbable adhesive compositions |
US6699940B2 (en) | 2001-12-04 | 2004-03-02 | Poly Med, Inc. | Cyanoacrylate-capped heterochain polymers and tissue adhesives and sealants therefrom |
JP2004019780A (ja) | 2002-06-17 | 2004-01-22 | Mitsubishi Fuso Truck & Bus Corp | ボールジョイント |
JP3852395B2 (ja) | 2002-11-06 | 2006-11-29 | 東亞合成株式会社 | 2−シアノアクリレート用硬化判定剤及び硬化判定方法 |
GB0227043D0 (en) * | 2002-11-20 | 2002-12-24 | Smith & Nephew | Angiogenic medical cyanoacrylate |
JP2004261590A (ja) * | 2003-02-12 | 2004-09-24 | Sanyo Chem Ind Ltd | 医療用接着剤 |
WO2005000985A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-01-06 | Medlogic Global Limited | Antimicrobial phenol containing cyanoacrylate adhesive compositions |
US7238828B2 (en) | 2005-03-24 | 2007-07-03 | Ethicon, Inc. | Absorbable α-cyanoacrylate compositions |
US8182647B2 (en) | 2007-07-23 | 2012-05-22 | Cohera Medical, Inc. | Hydrophilic biodegradable adhesives |
EP2742875B1 (en) * | 2007-11-14 | 2016-02-24 | Adhezion Biomedical, LLC | Cyanoacrylate tissue adhesives |
CN101468212A (zh) * | 2008-05-05 | 2009-07-01 | 孙丽华 | 一种氰基丙烯酸异丁酯医用胶制备及应用 |
US20110117047A1 (en) * | 2008-06-23 | 2011-05-19 | Adhezion Biomedical, Llc | Cyanoacrylate tissue adhesives with desirable permeability and tensile strength |
GB2465610A (en) * | 2008-11-25 | 2010-05-26 | Ethicon Inc | Medical adhesive composition comprising a alpha-cyanoacrylate monomer and a NSAID |
JP5267571B2 (ja) * | 2008-12-25 | 2013-08-21 | 東亞合成株式会社 | 接着剤組成物 |
US20110152924A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Michel Gensini | Oxidized regenerated cellulose adhesive tape |
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