CN114621398B - 可拉伸氰基丙烯酸酯类组织粘合剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含氰基丙烯酸酯单体和软交联剂的可交联氰基丙烯酸酯粘合剂制剂，使获得的粘合剂膜的具有可拉伸性。本发明的这些氰基丙烯酸酯制剂适用于粘合组织，包括规则运动的组织。
Description
技术领域
本发明总体涉及氰基丙烯酸酯制剂，尤其是那些可用于生物医学应用的组织粘合剂制剂。本发明特别涉及氰基丙烯酸酯制剂，其在聚合后形成可拉伸粘合剂膜，即弹性模量降低、断裂伸长率增强、并优选拉伸强度不受损的可拉伸粘合剂膜。
背景技术
氰基丙烯酸酯组织粘合剂是一种伤口闭合材料，已被开发用于替代缝合线、缝合钉和其他机械紧固件，以重新连接切口并协助受损组织的愈合。这些组织粘合剂具有机械紧固件通常不具备的优点，这些优点包括但不限于易于局部应用、抗菌保护、减少闭合材料与伤口的直接接触、继发性损伤和疤痕，以及在不需要第二次手术的情况下移除伤口闭合材料。氰基丙烯酸酯的粘合特性是由于其特殊的反应性，这有助于它们在组织表面的水分或亲核基团例如-OH或-NH2引发下从低粘度液体快速聚合为固体粘合剂膜。这种快速聚合的性能使其能够在施用后几分钟内粘合被粘合物。
当代医用级组织粘合剂包括正丁基氰基丙烯酸酯，如(AESCULAP，美国)和/>(GluStitch公司，加拿大)，或2-辛基氰基丙烯酸酯，如/>(Ethicon，美国)，并已在全球多个地区得到广泛接受。尽管如此，氰基丙烯酸酯组织粘合剂仍有未解决的缺点，其中最主要的问题是其刚度和脆性。随着2-辛基氰基丙烯酸酯的开发，早期的氰基丙烯酸酯(包括正丁基氰基丙烯酸酯)的明显缺点已得到部分解决。然而，尽管2-辛基氰基丙烯酸酯已经作为一种改进粘合剂出现，但它仍然比活组织差得多。不可靠的机械完整性和应变抗性带来了一些危险，这些危险包括粘合剂膜过早脱落或断裂，甚至出现反应性炎性反应，当氰基丙烯酸酯组织粘合剂用于频繁运动的皮肤(如膝盖、肘部和其他关节上的皮肤)时，所述危险尤其突出。
就拉伸性能方面的问题而言，最初的方法是使用外部增塑剂，其是通过物理方式并入聚合物链的。用于氰基丙烯酸酯的许多增塑剂已在以下文献中描述：授权给Joyner等人的美国第2784127号专利、授权给O’sullivan的美国第3699127号专利、授权给Brinkmann的美国第3961966号专利、授权给Kimura的美国第4364876号专利、授权给Columbus的美国第4444933号专利、授权给Misiak的美国第6977278号专利和授权给Allies等人的英国第1529105号专利等。然而，为了实现所需的柔韧性，这些外部增塑剂的添加量足以导致氰基丙烯酸酯组合物的显著稀释，从而削弱所产生的粘合剂膜的结构完整性及其与皮肤的粘合性。此外，由于增塑剂未与聚合物链结合，可能会发生增塑剂分子向周围环境的迁移，导致皮肤刺激并最终失去柔韧性。实际上，加入外部增塑剂需要在所提到的缺点和增强柔韧性的好处之间进行折衷。
鉴于上述结果，另一种方法是在不依赖外部增塑剂的情况下为粘合剂膜提供柔韧性。这些努力包括内部塑化，其中塑化分子被整合到聚合物主链中。Berger等人的专利申请WO99/18950公开了一种包含较短C1-C8氰基丙烯酸烷基酯单体和较长的C10-C12氰基丙烯酸烷基酯单体的粘合剂制剂。该申请指出通过使用较长的氰基丙烯酸烷基酯将增塑剂整合到聚合物主链中，可以赋予聚合物膜柔韧性，并且不使其丧失粘附力。
Gasser等人的专利申请WO2012/109179中公开了一种基于氰基丙烯酸酯封端的星形聚异丁烯的三官能交联剂，从而赋予粘合剂膜类橡胶特性。该申请公开的粘合剂膜具有54％的伸长率。Kennedy等人的专利US9782433涉及类似的粘合剂组合物。交联剂的三官能度及其在组合物中的显著比例提供了高交联密度，其导致了远远超出伤口闭合粘合剂要求的增强的极限拉伸强度。该公开中的粘合剂膜具有3-6MPa的拉伸强度以及60-70％的伸长率，展示出相对刚性的机械表现，尽管其中掺入有聚异丁烯。
尽管为了改善其他性能，美国第4012402号专利公开了一种双官能团双氰基丙烯酸亚烷基二醇酯，其在共聚时与氰基丙烯酸单体产生交联。该发明涉及交联粘合剂膜的改进粘合剂和内聚强度，并着重于其压缩性能。该发明还表明所述聚合物的抗湿性显著增强。
因此，本领域亟需一种组织粘合剂，其在聚合后能够形成可拉伸粘合剂膜，即形成弹性模量降低、断裂伸长率增强、并优选拉伸强度不受损的可拉伸粘合剂膜。
发明内容
如上所述，现有的组织粘合剂具有各种各样的缺点。因此，本领域亟需一种在聚合后能够形成可拉伸粘合剂膜的组织粘合剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种可交联的组织粘合剂制剂，特别是氰基丙烯酸酯粘合剂制剂，由于所引入的交联剂的柔软性和功能性，其可以聚合形成可拉伸的粘合剂膜。
本发明的另一个目的是提供包含最小比例交联剂的组织粘合剂制剂，以防止氰基丙烯酸酯单体的显著稀释，从而避免其反应性和粘合特性的下降。
为此，在本发明的第一方面，提供了一种组合物，其包含：
(a)作为聚合物单体的式(I)所示的单官能氰基丙烯酸酯：
其中，R1为未取代的或者取代的直链或者支链烷基；
(b)作为交联剂的式(II)所示的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯：
其中：
n为4-30之间的任一整数；
R2为-(R3-O-R4)m-，其中，R3和R4各自独立地选自直链或者支链C1-C10烷基；
m为1-10之间的任一整数。
在本发明的第二方面，提供了一种交联聚合物，所述交联聚合物是由本发明第一方面的组合物在引发剂的作用下形成的。
在本发明的第三方面，提供了一种粘合剂制剂，其包含本发明第一方面的组合物。
在本发明的第四方面，提供了根据本发明第一方面的组合物或本发明第三方面的粘合剂制剂在生物医学中的应用。
在本发明的第五方面，提供了一种处理受试者的损伤组织的方法，所述方法包括：将本发明第一方面的组合物或将本发明第三方面的粘合剂制剂施用于损伤组织处。
在本发明的第六方面，提供了一种根据本发明第一方面的组合物或根据本发明第三方面的粘合剂制剂，其用于处理受试者的损伤组织。
本发明具有以下一个或者多个技术效果：
本发明的组合物或粘合剂制剂，由于引入了所述交联剂，因此所形成的粘合剂膜是一种可拉伸粘合剂膜，其具有低的弹性模量，增强的断裂伸长率，且拉伸强度不受损。
本发明的组合物或粘合剂制剂，由于其中仅引入了少量交联剂，因此氰基丙烯酸酯单体不会被显著稀释，从而可以确保粘合剂膜的结构完整性及其与皮肤的粘合性。
本发明的组合物或粘合剂制剂，其中所述交联剂两端的反应活性基团可以促进聚氰丙烯酸酯链之间的快速交联，而不需要通常使用的加热或紫外线照射。
本发明的组合物或粘合剂制剂所形成的可拉伸粘合剂膜具有良好的化学稳定性。
由于本发明的组合物或粘合剂制剂的上述性质，因此可以被施用于因事故或者外科手术导致的组织损伤处，特别适合施用于经常出现张力的组织，如膝盖、肘部和其他关节处的皮肤。
本发明的组合物或粘合剂制剂也可用于其他生物医学应用，特别是用于将监测装置如传感器或探测器连接到组织上以进行健康监测。
附图说明
本发明附图与本发明的实施例一起提供了对本发明的进一步解释，并且构成说明书的一部分。显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施方案，而并不构成对本发明的限制。对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的实施方案。
图1为本发明的交联聚合物的示意图。
图2是根据本发明的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯的1H NMR光谱。
图3示出本发明的液体胶粘剂(样品3)在等价于一年的加速老化试验中的化学稳定性测试的NMR谱。
图4为示出本发明的可交联粘合制剂(样品3)在聚合前和聚合后的变化的FTIR谱。
图5示出未经改性的氰基丙烯酸酯粘合剂和本研究中的交联粘合剂(样品3)在粘合强度方面的比较结果。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施方案对本发明进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本申请中给出的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，且后者在本发明的保护范围内。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在对本发明进行详细描述之前，提供以下定义以更好地理解本发明。
在提供数值范围的情况下，例如浓度范围、百分比范围或比率范围，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限与下限之间的、到下限单位的十分之一的各中间值以及在所述范围内的任何其他所述值或中间值均包含在所述主题内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且此类实施方案也包括在所述主题内，受限于所述范围中的任何特定排除的极限值。在所述范围包括一个或两个极限值的情况中，排除那些所包括的极限值中的任一个或两个的范围也包括在所述主题中。
在整个申请中，很多实施方案使用表述“包含”、“包括”或者“基本/主要由……组成”。表述“包含”、“包括”或“基本/主要由……组成”通常情况下可以理解为开放式表述，表示不仅包括该表述后面具体列出的各元素、组分、组件、方法步骤等外，还包括其他的元素、组分、组件、方法步骤。另外，在本文中，表述“包含”、“包括”或者“基本/主要由……组成”在某些情况下也可以理解为封闭式表述，表示仅包括该表述后面具体列出的各元素、组分、组件、方法步骤，而不包括任何其他的元素、组分、组件、方法步骤。此时，该表述等同于表述“由……组成”。
为了更好地理解本教导并且不限制本教导的范围，除非另外指出，否则在说明书和权利要求中使用的表示数量、百分比或比例的所有数字以及其他数值在所有情况下都应理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非相反地指出，否则在以下说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数为近似值，其可以根据寻求获得的所需性质而变化。每个数值参数应该至少根据所报告的有效数字的数值并通过应用普通的舍入技术来进行解释。
如背景技术部分所述，现有的组织粘合剂存在着各种各样的缺点。因此，本领域亟需一种粘合剂，其在聚合后能够形成可拉伸粘合剂膜，从而可以应用于组织，特别是经常出现张力的组织。
因此，本发明的一个目的是提供一种可交联的组织粘合剂制剂，其除了包含单体组分之外，还包含具有极软聚合物区段和反应性端基的交联组分，所述交联组分在所述单体组分的快速聚合期间与所述单体组分形成交联，从而提高所得聚合物膜的拉伸强度并赋予所述聚合物膜柔韧性。
本发明的另一个目的是提供包含最小比例交联剂的组织粘合剂制剂，以防止氰基丙烯酸酯单体的显著稀释，从而避免其反应性和粘合特性的下降。
因此，在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)作为聚合单体的式(I)所示的单官能氰基丙烯酸酯：
其中，R1为未取代的或者取代的直链或者支链烷基；
(b)作为交联剂的式(II)所示的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯：
其中：
n为4-30之间的任一整数；
R2为-(R3-O-R4)m-，其中，R3和R4各自独立地选自直链或者支链C1-C10亚烷基；
m为1-10之间的任一整数。
在一个优选的实施方案中，R1可以为未取代的或者取代的C1-C10烷基。作为一个示例，R1可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、或癸基。
在一个更优选的实施方案中，R1可以为辛基，更优选为2-辛基。
在另一个实施方案中，R1可以是经C1-4烷氧基取代的C1-C10烷基，所述C1-4烷氧基可以为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
此外，多种氰基丙烯酸酯单体均可以用于本发明中，例如在例如授权给Rabinowitz的美国专利3527224、授权给Hawkins等人的美国专利3591676、授权给Halpern的美国专利3667472号、授权给Kronenthal等人的美国专利399564以及Berger等人的WO99/18950等中公开的那些氰基丙烯酸酯单体，以上每一份专利/专利申请的全部内容通过引用纳入本文中。在组织表面存在水分或亲核基团例如羟基或者氨基的情况下，这些氰基丙烯酸酯单体容易通过阴离子或两性离子机制聚合。聚合后，生成的膜与多种被粘附物包括活组织结合。
在一个实施方案中，所述氰基丙烯酸酯选自甲基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸酯酯、正丙基氰基丙烯酸酯、异丙基氰基丙烯酸酯、正丁基氰基丙烯酸酯、异丁基氰基丙烯酸酯、正己基氰基丙烯酸酯、正辛基氰基丙烯酸酯、2-辛基氰基丙烯酸酯、2-甲氧基乙基氰基丙烯酸酯、2-乙氧基乙基氰基丙烯酸酯、或2-丙氧基乙基氰基丙烯酸酯。
在一个优选的实施方案中，所述单官能氰基丙烯酸酯为正丁基氰基丙烯酸酯或2-辛基氰基丙烯酸酯。
除了上文述及的单官能氰基丙烯酸酯单体外，在本发明中还额外引入了作为交联剂的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯。
首先，聚己内酯是一种广泛与刚性聚合物共聚以提高聚合物弹性的极具柔性的聚酯。因此将聚己内酯掺入氰基丙烯酸酯基组织粘合剂膜会使其玻璃化转变温度朝正常体温方向降低。此外，考虑到的是，由于组织工程领域中对聚己内酯广泛的研究报告了其优异的生物相容性，因此可以预期该粘附膜的生物相容性得到增强。进一步地，不同于现有技术中加入通过物理方式发挥作用的增塑剂，在本发明中，聚己内酯的两端具有反应性氰基丙烯酸酯基团，因此能够与单官能氰基丙烯酸酯单发生化学交联反应，从而被整合到粘合剂膜的聚合物网络中。因此，与现有的组织粘合剂相比，由本发明产生的粘合剂膜不仅具有更低的刚度和脆性，而且还具有可靠的机械完整性和应变抗性、以及充足的柔韧性。
另外，聚醚基团的存在赋予所述交联剂与单官能氰基丙烯酸酯聚合形成的交联聚合物以额外的柔韧性。
本发明的交联剂——双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯——能够溶解在所述的单官能氰基丙烯酸酯溶液中。当二者发生共聚反应时，交联剂两端的反应性氰基丙烯酸酯基团有助于聚氰基丙烯酸酯链之间的快速交联，而无需通常的加热或紫外线照射。
在本发明中，氰基丙烯酸酯组织粘合剂的典型刚度和脆性问题通过内部塑化和交联来解决，以获得能够形成具有较低弹性模量、增加断裂伸长率和提高极限拉伸强度的聚合物网络的粘合剂制剂。通过向氰基丙烯酸酯中添加少量交联剂来实现性能的改善，有效地最小化其中氰基丙烯酸酯的稀释。该策略可使粘合膜弹性化，而不会对粘合剂的重要特性尤其是粘合强度、拉伸强度、快速聚合和保质期造成不利影响。
在本发明中，聚己内酯的聚合度，即式(II)中的“n”，可以为4-30之间的任一整数，例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。需理解，一方面，较低聚合度(例如聚合度小于4)的聚己内酯将增加存在的氰基丙烯酸酯端基的量。由于该端基的量对应于交联位点的数量，因此，这将增加弹性模量，使粘合剂更硬；另一方面，较高聚合度(例如聚合度高于30)的聚己内酯将减少交联位点的数量，这将延长聚合时间并显著降低拉伸强度。以上两种情况都会产生不期望的结果。因此，优选地，聚己内酯的聚合度在4-30之间。
在一个实施方案中，R3和R4可以各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、或亚癸基。在一个优选的实施方案中，R3和R4均为亚乙基。
在一个实施方案中，m可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任一整数。在一个优选的实施方案中，m为1。
在一个优选的实施方案中，所述交联剂的数均分子量可以为500-5000。如果交联剂过小，即数均分子量低于500，则会增加氰基丙烯酸酯端基的数量，而该端基的数量对应于交联位点的数量。因此，这将增加弹性模量，使粘合剂更硬；而如果交联剂过大，即数均分子量高于5000，例如为10000，则会具有减少的交联位点的数量，这将延长聚合时间并显著降低拉伸强度。以上两种情况均是不希望的。
在一个优选的实施方案中，所述交联剂的数均分子量可以为1000-3000。
本发明的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯可根据例如授权给Kronenthal等人的美国专利US3995641和授权给Kennedy等人的US9901658中所述的方法步骤制备双官能的聚己内酯二醇的双氰基丙烯酸酯，所述两份专利通过引用并入本文。以氰基丙烯酸和聚己内酯二醇为前体材料制备了这种双官能的双氰基丙烯酸酯交联剂。最初，氰基丙烯酸和蒽之间的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应形成加合物，从而保护氰基丙烯酸酯的反应性乙烯基键。或者，取代氰基丙烯酸，单官能氰基丙烯酸酯由蒽保护，然后由碱(优选KOH)水解并被酸化以形成相同加合物。另一方面，使用二醇作为聚合引发剂和酸性有机催化剂(优选甲烷磺酸)，通过己内酯单体的开环聚合制备聚己内酯二醇。在作为偶联剂的碳二亚胺和作为催化剂的4-二甲氨基吡啶的存在下，用氰基丙烯酸的蒽加合物酯化聚己内酯二醇。保护性蒽基最终通过马来酸酐处理去除，从而得到聚己内酯二醇的双氰基丙烯酸酯。
本发明人还意外地发现：一方面，如果交联剂的总量不足2.5％(重量)，例如为1％，则不能赋予理想的柔韧性，也不能提供足够的交联来维持或增加拉伸强度；另一方面，如果交联剂的总量超过10％(重量)，则可以观察到显著稀释对拉伸强度和聚合时间存在的不利影响。而这也是作为组织粘合剂特别是作为用于频繁运动组织处的组织粘合剂是特别不期望的。因此，在一个优选的实施方案中，以重量计，所述组合物包含2.5％-10％的所述单官能氰基丙烯酸酯单体，并且包含90％-97.5％的所述交联剂。在一个进一步优选的实施方案中，所述组合物包含5％的所述单官能氰基丙烯酸酯单体，并且包含95％的所述交联剂。当所述组合物包含此比例的聚合单体和交联剂时，能够保持本发明组合物或粘合剂制剂的反应性和粘合剂特性，而不会出现如现有技术中因大量添加增塑剂而导致氰基丙烯酸酯组合物的显著稀释并因此削弱所产生的粘合剂膜的结构完整性及其与皮肤的粘合性的问题。
在第二方面，本发明提供了一种交联聚合物，所述交联聚合物是由本发明第一方面的组合物在引发剂的作用下形成的。
在本发明中，引发剂可以是例如组织如皮肤上的水或者亲核基团如羟基或者氨基。因此，在一个实施方案中，所述引发剂为水或者亲核基团如羟基或者氨基。
在本发明的组合物与引发剂接触时，能够快速聚合从而形成膜。所谓“快速聚合”是指在将本发明组合物施用于组织后五分钟内，液体制剂会转化固体粘附膜。本发明的交联聚合物如图1所示。术语“交联”在本发明中是指使用一种不同的聚合物在聚合物链之间进行连接，从而有效地形成聚合物网络。与现有技术中单独使用氰基丙烯酸酯单体聚合获得的交联聚合物相比，由本发明组合物形成的交联聚合物具有降低的弹性模量和显著提高的断裂伸长率，但是其拉伸强度与现有的交联网络相比是相当的。
因此，在一个实施方案中，所述交联聚合物具有小于等于60MPa的弹性模量。
在一个实施方案中，所述交联聚合物具有至少380％的断裂伸长率。
在一个实施方案中，所述交联聚合物具有至少6.9MPa的拉伸强度。
另外，本发明的交联聚合物具有良好的稳定性，在等价于一年的时间里没有观测到化学位移的明显变化。
在第三方面，本发明提供了一种粘合剂制剂，包含第一方面所述的组合物。
可以理解，上文针对第一方面的组合物进行的描述也同样适用于本发明这一方面的粘合剂制剂。因此，为简洁和突出发明点，相关内容在此不再赘述。
如上所述，本发明的粘合剂制剂可以用于粘合受损组织，例如因为事故或者外科手术而组织上引起的伤口。因此，在一个实施方案中，为加速康复考虑，所述组织粘合剂制剂还可以包含用于促进伤口愈合的活性成分和/或抗微生物剂。所述活性成分可以是例如生长因子，包括但不限于成纤维细胞生长因子、骨生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、巨噬细胞衍生生长因子、肺泡衍生生长因子、单核细胞衍生生长因子等。所述抗微生物剂可以是例如抗菌剂、抗生素、抗真菌剂、和/或抗病毒剂中的一种或者多种。
在一个优选的实施方案中，所述粘合剂制剂为组织粘合剂制剂，用于粘合受试者的损伤组织。在本发明中，术语“组织”泛指活体软组织，例如皮肤、肌肉和血管。作为示例，损伤组织可以是由于事故出现的伤口，也可以是由于外科手术而出现的伤口。另外，本发明的粘合剂制剂，由于包含本发明第一方面的组合物，因此相对于现有技术的粘合剂制剂，由其生成的交联聚合物网络具有更好的柔韧性和/或可拉伸性，具体表现改善的弹性模量、断裂伸长率和拉伸强度。为此，本发明的粘合剂制剂还特别适用于受试者频繁活动部位的部位例如膝盖、肘部和其他关节处的皮肤。因此，在一个实施方案中，所述粘合剂制剂用于粘合受试者的频繁活动部位的组织，例如膝盖、肘部和其他关节处的皮肤创口。
在第四方面，本发明提供了根据本发明第一方面的组合物或第三方面的粘合剂制剂在生物医学中的应用。
本发明组合物或粘合剂制剂在生物医学中的应用，包括基于治疗目的的应用，例如用于粘合或闭合受损组织如皮肤上的伤口，也包括基于非治疗目的的应用，例如用于连接监测装置至组织。
因此，在一个实施方案中，所述组合物或者所述粘合剂制剂用于连接监测装置至组织。所述监测装置可以是例如传感器、探测器等。通过本发明的组合物或粘合剂制剂，可以将这类监测装置牢固地固定于身体的某个部位，从而实现对该部位或其附近的组织进行监测的目的。
在第五方面，本发明提供了一种处理受试者的损伤组织的方法，所述方法包括：将本发明第一方面的组合物或第三方面的粘合剂制剂施用于损伤组织处。
在一个实施方案中，所述损伤组织是由于事故或者外科手术引起的损伤组织。
在一个进一步的实施方案中，所述损伤组织为受试者频繁活动部位的组织，例如膝盖、肘部和其他关节处的皮肤。
本发明的组合物或粘合剂制剂可以通过例如喷涂、涂抹等方式施用于受试者的损伤组织处。如上文所描述的那样，在施用后非常短的时间里，例如五分钟内，所述组合物或粘合剂制剂就会形成粘合剂膜，覆盖于损伤组织上，从而闭合损伤组织处的伤口，促进其愈合。并且，可以理解的是，在包含促进伤口愈合的活性成分和/或抗微生物剂的情况下，还可以进一步促进伤口愈合和/或防止微生物在损伤组织处繁殖。
在第六方面，提供了本发明第一方面的组合物或第三方面的粘合剂制剂，其用于处理受试者的损伤组织。
在一个实施方案中，所述损伤组织是由于事故或者外科手术引起的损伤组织。
在一个进一步的实施方案中，所述损伤组织为受试者的频繁活动部位的组织，例如膝盖、肘部和其他关节处的皮肤。
同本发明第五方面所述，本发明的组合物或粘合剂制剂可以通过例如喷涂、涂抹等方式施用于受试者的损伤组织处。因此，在一个实施方案中，所述组合物或粘合剂制剂可以配制为例如液剂形式。
实施例
下面将参考以下实施例并结合附图对本发明进行详细的描述。需理解，给出以下实施例仅仅是出于仅以示例方式来对本发明进行说明，而无意于对本发明的范围进行限制，本发明的保护范围以随附权利要求为准。并且，本领域技术人员理解，在不背离本发明的精神和主旨的情况下，可以对本发明的技术方案进行修改。若并未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
在下面的实施例中，使用以下缩写：
Mn：数均分子量
PCL bisCA：R2为-CH2-O-CH2的聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯(其玻璃转化温度约为-20℃)
OCA：2-辛基氰基丙烯酸酯
w/v：体积重量比
w/w：重量比
实施例1
配制粘合剂制剂，各混合物中包含链长度不同的交联剂，具体含量如下表。交联剂PCL bisCA的Mn通过1H NMR光谱法粗略确定，例如，如图2所示Mn的交联剂。该光谱法也确定了连接在交联剂末端上的活性氰基丙烯酸酯基团的存在。较大Mn的交联剂会引起较小的交联度，因为每单位重量的交联剂上出现的OCA基团更少。为制备交联剂混合物，通过将PCLbisCA加入OCA中得到的悬液在60℃加热，直至获得均一溶液。含有PCL bisCA的混合物与不含PCL bisCA的混合物相比表现出升高的粘度。粘度的升高可以避免粘合剂从粘合剂施用工具和目标施用区域中流失。
表1.粘合剂制剂的组成
实施例2
粘合剂制剂的保质期是通过在升高的温度下加速老化来模拟其在减少的时间内的实时老化来估计的。进行加速老化的条件由题为“医疗器械无菌屏障系统加速老化的标准指南(Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems forMedical Devices)”的ASTM F1980具体规定。参考标准建议，对于保守老化因子2.0，在80℃下加速老化8天的时间段相当于在25℃储存一年。
因此，通过1H NMR光谱法来确定样品3在八天加速老化测试后的货架稳定性(图3)，通过该方法还检测了PCL bisCA和氰基丙烯酸酯基团重复单元中OCA和PCL bisCA的改变。通过6.6ppm和7.0ppm处的1H NMR峰面积的下降来监控对氰基丙烯酸酯基团的影响，6.6ppm和7.0ppm处均对应于氰基丙烯酸酯中的质子。另一方面，基于1.4ppm、2.3ppm和4.0ppm处的与己内酯相关的质子峰评价对重复单元的影响。
测试结果显示，经老化的可交联制剂在存储期间可以抵抗完全的聚合，如通过氰基丙烯酸酯下降27％的质子峰所证明的，作为对比，在未经改性的纯OCA样本中，质子峰下降了10％。测试结果还显示，交联剂的重复单元的峰没有明显偏移。改性制剂中的粘度变化也发生在未改性制剂中，但是在所述试验条件下所有制备的制剂中均未形成聚合物。基于这些结果，表明添加PCL bisCA对制剂没有显著影响。所描述指标的不显著变化表明在推荐的低于25℃的储存温度下具有至少1年的货架期。
实施例3
本实施例评估了来自实施例1的氰基丙烯酸酯制剂(样品1-4)的在环境条件下的聚合时间。聚合时间是指从将引发剂添加到氰基丙烯酸酯制剂至从中可见形成厚的固体膜(交联聚合物膜)之间的时间段。每2克制剂使用10微升0.1％w/v季铵盐引发剂溶液。获得了粘合剂在聚合前后的FTIR谱，以确定单体和交联剂两者中的氰基丙烯酸酯峰在加入引发剂之后是否会发生反应。
测量的聚合时间，除了样品4，其余样品均落在推荐的针对组织粘合剂环境的时间内。对于样品3，在1614cm-1、983cm-1和803cm-1(对应于氰基丙烯酸酯基团的C＝C)处的FTIR峰消失(图4)，这一现象支持交联发生在所需聚合时间框内的主张。
表2.氰基丙烯酸酯制剂的聚合时间
实施例4
本实施例的目的是评估由实施例1中的制剂聚合而成的交联聚合物膜的拉伸和粘合性能。
每个膜的单轴应力-应变曲线使用拉伸试验机在100N负载并以0.05mm/min的十字头速度测量。在25℃下进行拉伸试验，重复三次。
结果示于表3。从表3所示的测量的性能来看，除了样品4和5外，别由样品2-3和6-8形成的交联聚合物膜在断裂伸长率和极限拉伸强度方面相对于对照(样品1)均有相当大的改善，而其弹性模量显著降低，但仍远高于活组织的模量。
另外，使用猪皮作为粘合基材，通过单抗剪试验测量由样品3形成的聚合物膜的粘合强度。通过将0.050mL的制剂均匀涂抹在一对6cm x 3cm猪皮的粘合区域上以制备粘合剂粘合，同时避免粘合剂溢出基材边缘。试样在37℃适应30分钟，然后以100毫米/分钟的十字头速度将它们拉开至破坏。
结果示于图5。从该图中可以看出，尽管粘合剂制剂中的OCA浓度降低，但由于机械性能得到增强，使用交联剂改性的粘合剂表现出的粘合强度与使用未改性粘合剂可获得的粘合强度是相当的。
表3.拉伸性能测试
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Claims (21)
1.一种组合物，以重量计，其包含：
(a)95％-97.5％的作为聚合单体的式(I)所示的单官能氰基丙烯酸酯：
其中，R1为未取代的或者取代的C1-C10烷基；
(b)2.5％-5％的作为交联剂的式(II)所示的双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯：
其中：
n为4-30之间的任一整数；
R2为-(R3-O-R4)m-，其中，R3和R4各自独立地选自直链或者支链C1-C10亚烷基；
m为1-10之间的任一整数；
所述双官能聚己内酯二醇双氰基丙烯酸酯的数均分子量为1000-3000。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，R1为辛基。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，R1为2-辛基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，R3和R4各自独立地为亚乙基。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，m为1。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述单官能氰基丙烯酸酯选自甲基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸酯、正丙基氰基丙烯酸酯、异丙基氰基丙烯酸酯、正丁基氰基丙烯酸酯、异丁基氰基丙烯酸酯、正己基氰基丙烯酸酯、正辛基氰基丙烯酸酯、2-辛基氰基丙烯酸酯、2-甲氧基乙基氰基丙烯酸酯、2-乙氧基乙基氰基丙烯酸酯、或2-丙氧基乙基氰基丙烯酸酯。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述单官能氰基丙烯酸酯为正丁基氰基丙烯酸酯或2-辛基氰基丙烯酸酯。
8.一种交联聚合物，所述交联聚合物是由权利要求1-7中任一项所述的组合物在引发剂的作用下形成的。
9.根据权利要求8所述的交联聚合物，其中，所述引发剂为水或者亲核基团。
10.根据权利要求9所述的交联聚合物，其中，所述亲核基团是羟基或者氨基。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的交联聚合物，其中，所述交联聚合物具有小于等于60Mpa的弹性模量。
12.根据权利要求8-10中任一项所述的交联聚合物，其中，所述交联聚合物具有至少380％的断裂伸长率。
13.根据权利要求8-10中任一项所述的交联聚合物，其中，所述交联聚合物具有至少6.9MPa的拉伸强度。
14.一种粘合剂制剂，包含权利要求1-7中任一项所述的组合物。
15.根据权利要求14所述的粘合剂制剂，其中，所述粘合剂制剂还包含用于促进伤口愈合的活性成分和/或抗微生物剂。
16.根据权利要求14或15所述的粘合剂制剂，其中，所述粘合剂制剂为组织粘合剂制剂，用于粘合受试者的损伤组织。
17.根据权利要求16所述的粘合剂制剂，其中，所述粘合剂制剂用于粘合受试者的频繁活动部位的组织的皮肤创口。
18.根据权利要求17所述的粘合剂制剂，其中，所述组织为膝盖、肘部和其他关节处。
19.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物或根据权利要求14-18中任一项所述的粘合剂制剂基于非治疗目的在生物医学中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述组合物或者所述粘合剂制剂用于连接监测装置至组织。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述监测装置是传感器或探测器。
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