CN104958781A - 一种化学医用粘合剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化学医用粘合剂组合物及其制备方法。该组合物是由氰基丙烯酸酯、增塑剂、增粘剂、稳定剂和其它助剂组成。该化学医用粘合剂组合物可在阴离子引发条件下迅速发生聚合，并产生粘合胶粘能力，粘合强度高，粘接时放热低，良好环保性能，粘接膜可降解并完全排除体外。因此作为生物降解医用粘合剂，可用于各种创伤粘合、大面积创伤止血，以及内脏及软组织伤口闭合等，使用方便。

Description

一种化学医用粘合剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用高分子材料领域，具体涉及一种可生物降解的化学医用粘合剂组合物及其制备方法。

背景技术

医用粘合剂是医用高分子的一个分支，它以生物组织为粘合对象，人体绝大部分组织、器官在治疗过程中都可以应用粘合技术取代部分缝合，结扎操作，不必麻醉；伤口愈合后自动脱落，医用粘合剂自身无菌，并有抑菌作用，感染情况很少发生。由于它对某些疾病疗效显著，独具特色，操作方便，受到临床医生的欢迎。

目前，医用粘合剂在临床中有十分重要的作用，作为粘合剂、止血剂、封闭剂、栓塞剂已广泛应用于人体组织，经大量的基础实验及临床应用已证明其效果确切、安全可靠，为临床手术提供了一种创新、有效、方便、微创的方法和手段。在外科手术中，医用胶粘剂用于某些器官和组织的局部粘合和修补；手术后缝合处微血管渗血的制止；骨科手术中骨骼、关节的结合与定位；齿科手术中用于牙齿的修补。在计划生育领域中，医用粘合剂更有其他方法无可比拟的优越性，如用胶粘剂粘堵输精管或输卵管，既简便、无痛苦，又无副作用，必要时还可以很方便地重新疏通。

依据临床使用要求，目前仍以较早开发的氰基丙烯酸酯粘合剂最为适用。它是一种以高纯度的氰基丙烯酸酯为主体的化学胶，组织相容性好，对人体无毒、无害，使用时在组织和血液等中含有的阴离子物质存在下，能迅速固化形成一层薄膜，达到快速黏合、止血、封闭创面、止痛消炎的作用。

专利CN103585671公开了一种甲醛浓度低、粘接强度高、粘结膜韧性好，对组织刺激性小的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其配方由氰基丙烯酸酯、柠檬酸酯、甲醛抑制剂、对苯二酚、二氧化硫组成。专利CN103432623A公开了一种固化迅速、粘接强度大、对人体无毒副作用的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其由a-氰基丙烯酸正辛酯、聚甲基丙烯酸甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、对甲苯磺酸和对苯二酚组成。上述专利由于配方技术中含有二氧化硫、对苯二酚、聚甲基丙烯酸甲酯等物质，致使产品在制备及使用过程中存在或多或少的不足之处，如配方中以二氧化硫和(或)对苯二酚为稳定剂，而二氧化硫作为气体，在配制过程中难以控制用量，而其用量还将进一步影响产品的固化速度；同时对苯二酚见光易变色，毒性较大，从而存在产品稳定问题；再如调整医用粘合剂粘度过程中，通常采用聚甲基丙烯酸甲酯作为增粘剂加入体系，由于不能够进行降解，从而使得产品适应范围受到限制。因此，产品制备过程中存在配方量难以准确把控及配方有些组分的不降解问题，进一步可能将导致成型产品使用时固化速度不理想，粘合强度不足，降解性能差和稳定性差等一些问题。

专利CN1418706A公开了一种固化速度适中，对各种创伤、手术切口具有快速粘合作用的氰基丙烯酸酯医用粘合剂，其配方由氰基丙烯酸正丁酯、癸二酸二甲酯、对苯二酚及对甲苯磺酸和邻苯二甲酸二辛酯构成。其配方虽采用非气态物质进行配制产品，然该专利仍然存在一些不足，如粘度较低、粘合强度不够等。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于克服已有医用粘合剂制备时质量管控带来的不易缺陷；及限于体外使用和(或)粘接强度不足等缺点，提供一种制备方便、固化速度适中、粘接强度高，可体内降解的化学医用粘合剂组合物及其制备方法，其组合物包括：

(A)氰基丙烯酸酯；

(B)增塑剂；

(C)增粘剂；

(D)稳定剂；

(E)其他助剂；

下面对本发明的技术方案作进一步详细说明。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的氰基丙烯酸酯(A)选自氰基丙烯酸丁酯，由于a-氰基丙烯酸正丁酯是美国FDA和欧洲各国批准用于体内应用的唯一医用产品，故为了保证产品用于体内，优选自a-氰基丙烯酸正丁酯。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的增塑剂(B)可选自：邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯二甲酸二癸酯等邻苯二甲酸酯类；癸二酸二甲酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等癸二酸酯类；柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯等柠檬酸酯类。

这些增塑剂可以单独或混合两种以上使用。

本发明中，增塑剂优选邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、癸二酸二辛酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯等，特别优选邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二辛酯。其中柠檬酸酯三丁酯单体作为增塑剂时，由于其结构中含有-OH，推测引发氰基丙烯酸酯单体聚合，从而进一步可增加体系粘度。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中增塑剂含量相对于组合物优选自0.5wt％-5wt％,更优选自1wt％-2.5％wt％.其中所选增塑剂含有以上邻苯二甲酸酯类化合物时，以组合物重量份100计，其用量优选0.0001-0.1份，更优选自0.005-0.01份。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的增粘剂(D)选自聚氰基丙烯酸酯类、聚乳酸、聚乙二醇等；优选聚氰基丙烯酸酯和聚乳酸，其中，从体系相容性方面考虑的话，进一步优选自聚氰基丙烯酸酯类增粘剂，而考虑产品使用时安全性和降解速度等因素，更优选自聚a-氰基丙烯酸正丁酯。增粘剂选自聚a-氰基丙烯酸正丁酯时，其聚合单体为a-氰基丙烯酸正丁酯与配方中主体单体相同，从而不仅保证体内使用时的安全性，而且保证产品的可降解性和相容性。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中增塑剂选自以上聚氰基丙烯酸丁酯时，以组合物重量份100计，其用量优选0.5-10份，更优选1.5-5份。

本发明提供的化学医用粘合剂组合物中的稳定剂(D)选自对甲苯磺酸和对甲氧基苯酚。稳定剂的目的在于抑制单体在储存期的聚合反应，且稳定剂的存在对产品不会产生不良影响。

本发明所述的化学医用粘合剂组合物中稳定剂含量占组合物含量优选自0.001％-5.0％，更优选自0.005％-1.5％。

本发明所述化学医用粘合剂组合物中，若有需要，可进一步添加一种或多种生物制剂及生物相容剂等，如甲醛抑制剂。

本发明所述化学医用粘合剂组合物采用三步法制备，步骤如下：1)灭菌：将所有用到的容器全部用酸浸泡后洗净、高温灭菌；2)配胶：在干箱中，以氰基丙烯酸酯为100重量份计，首先称量氰基丙烯酸酯10-20份、增塑剂0.5-5份、增粘剂1.0-5.0份，在25-60℃,100-120r/min下进行搅拌混合0.5-3h后，加入稳定剂0.001-0.5份，150-200r/min高速混合10-30min，最后补加剩余量的氰基丙烯酸酯并150-200r/min高速混合10-30min，制得胶液。3)过滤：采用0.22um有机滤膜对配制的胶液进行过滤除菌，容器密闭常温保存即可。

具体实施方式

实施例

以下实施例将对本发明做进一步的说明，但非用以限制本发明的范围，任何所属领域的技术人员，在不违背本发明的精神下所作的修改及变化，均于本发明的范围。

根据本发明所述的化学医用粘合剂制备方法制备组合物(一)，具体步骤如下：在干箱(水含量≤1ppm，氧含量≤1ppm，惰性气体)中，以a-氰基丙烯酸正丁酯为100重量份计，首先将a-氰基丙烯酸正丁酯20份、增粘剂聚a-氰基丙烯酸正丁酯2.5份、增塑剂柠檬酸三正丁酯1.5份，加入经过用0.5M稀硫酸浸泡后洗净，高温灭菌后的玻璃容器中在40℃、120r/min下进行搅拌混合45min后，加入稳定剂0.01份对甲氧基苯酚和0.05份对甲苯磺酸，进行150r/min高速混合20min，最后补加剩余量氰基丙烯酸酯，待补加完毕后，180r/min高速混合25min,并通过0.22um有机滤膜过滤除菌后，制得氰基丙烯酸医用粘合剂。

按上述制备方法，调配组合物(二)～(四)，组合物(一)～(四)配方组成如表1所示：

表1 组合物一至组合物四的配方组份

A1：a-氰基丙烯酸正丁酯(上海纳谦，分析纯)

B1：柠檬酸三正丁酯(百灵威，分析纯)

B2：邻苯二甲酸二辛酯(国药，分析纯)

C1：聚a-氰基丙烯酸正丁酯(自制)

D1：对甲氧基苯酚(国药，分析纯)

D2：对甲苯磺酸(百灵威，分析纯)

性能评价

进一步，通过对本发明实施方式配制成的化学医用粘合剂组合物与市售产品进行相关性能评测对比，来说明本发明提供化学医用粘合剂组合物具有固化速度适中、粘接强度大、可体内降解等特性。

1)固化时间测试：

在恒温恒湿的洁净工作室下，取0.3g/L的碳酸氢钠溶液50ml加入至直径为90mm的表面皿中，用一定规格的滴管吸取医用粘合剂，在高于液面5cm处滴下一滴，记录胶液完全固化成膜时的时间。

2)伤口闭合强度测试：

依据YY/T 0729.4-2009测试方法进行评测；

3)稳定性测试：

采用目测方式，观察常温放置于密闭容器的产品形态，若出现絮状物时，则不稳定。

4)降解性测试：

将医用粘合剂，滴于载玻片上，待其完全固化后，真空干燥并称重，将载玻片至于装有PH7.3-7.4的0.2M磷酸盐缓冲液的锥形瓶中，将锥形瓶放于37.5℃恒温摇床中进行降解，14天后称量测定剩余固体含量，以此作为其降解性能的评测，即剩余固体越少，被降解量越大，表示胶体的降解能力越强。

5)成膜性测试：

按固化速度测定方法，化学粘合剂完全固化成膜后，固化膜不易碎裂，则表示成膜性合格。评测标准如下：

○表示固化后，膜平，无收缩；

×表示固化后，膜平，有收缩；

根据本发明提到的众所周知的评测方式对所调配的化学医用胶粘合剂组合物及市售产品(比较例选自康派特医用胶)进行相关评测，所得结果如下表2所示

表2 性能测试结果

由表2可知，同市售产品相比，本发明本提供的化学医用粘合剂组合物具有伤口闭合强度大、成膜性好、降解明显等优势，从而使得其用于生物组织时，效果更优。

尽管已结合目前认为是可实践的示例性实施方式说明了本发明，但应理解的是，本发明不限于公开的实施方式，相反，本发明旨在涵盖包含在所附权利要求书的精神和范围内的各种修改和等价组合。

Claims (9)

1.一种化学医用粘合剂组合物，其特征在于包含以下组分（以重量份计）：

氰基丙烯酸酯    90.0-99.0

增塑剂          0.5-5.0

增粘剂          1.0-10.0

其他助剂        0.001-5.0。

2.根据权利要求1所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的氰基丙烯酸酯可以为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯中的任意一种或几种。

3.根据权利要求2所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的氰基丙烯酸酯为氰基丙烯酸正丁酯。

4.根据权利要求3所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的氰基丙烯酸酯为a-氰基丙烯酸正丁酯

根据权利要求1所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的增塑剂可选自以下化合物：邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸环己酯、邻苯二甲酸二苯甲酯、邻苯二甲酸二癸酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯中任意一种或多种。

5.根据权利要求1所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的增粘剂可选自以下化合物：聚氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸正辛酯、聚乳酸、聚乙二醇中的任意一种或多种。

6.根据权利要求1所述的化学医用粘合剂组合物，其特征在于所述的其他助剂中包含对甲氧基苯酚和对甲苯磺酸。

7.根据权利要求1-7任一项所述的化学医用粘合剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）灭菌：将所有用到的容器用酸浸泡后洗净、高温灭菌或射线消毒灭菌；2）配胶：在干箱中，首先，将部分氰基丙烯酸酯、增塑剂、增粘剂加入到容器中，在25-80℃，100-120r/min条件下进行搅拌混合0.5h-3h，然后加入其他助剂（如稳定剂），150-200r/min高速混合搅拌均匀10-30min，最后补加氰基丙烯酸酯，150-200r/min高速混合10-30min,制得透明胶液；

3）过滤，采用0.22um有机滤膜对配制的胶液进行过滤除菌，容器密闭常温保存即可。

8.根据权利要求8所述的化学医用粘合剂组合物的制备方法，其特征在于：所述搅拌混合温度为25-45℃，优选35-45℃。

9.根据权利要求9制备的化学医用粘合剂组合物，其特征在于，所述医用粘合剂的伤口闭合强度为5-20N，固化时间为2-25s。