CN114949333B - 一种uv聚合型氰基丙烯酸酯组织胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶及其制备方法。包括：将α‑氰基丙烯酸酯、有机酸酯、光引发剂混合后，除氧、UV固化反应后，加入阻聚剂混合，得到所述组织胶。本发明提供一种氰基丙烯酸酯组织胶，通过在UV下进行自由基聚合来得到氰基丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯共混的结构，从而提高粘度的同时，不会影响组织胶在体内的阴离子聚合效率，从而控制本发明得到的组织胶，与直接使用氰基丙烯酸酯的组织胶在后续阴离子聚合后粘结强度保持稳定的同时，保证柔韧性、安全性，避免组织胶自由基聚合对后续医用的影响。
Description
技术领域
本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶及其制备方法。
背景技术
静脉曲张作为发病率最高的一种血管疾病，常见于下肢腿部静脉曲张。下肢静脉曲张是指静脉的异常扩张和迂曲，主要因为静脉内压力增高，超过了静脉壁的承受力所致，是一种不会自行痊愈的血管瓣膜疾病。当静脉变弱以及扩大时，静脉的瓣膜不能正确地关闭，这导致静脉回流以及损害从腿部引流静脉血液。
当静脉回流较严重时，首要的治疗方法为在回流的源头(例如，诸如大隐静脉)处消除回流。如果病变的静脉被封闭或移除，则血液会自动地更新路线至其它静脉，而不会对患者造成任何负面影响。而常用的无创性方法中，射频和激光烧蚀二者都具有例如烧伤和神经损伤的副作用，而泡沫硬化疗法虽然是相对无创性的，但是已知的是泡沫硬化疗法具有高的复发率和潜在的不期望的副作用。
通过对下肢静脉曲张的微创介入治疗，如氰基丙烯酸酯组织胶可用于静脉曲张血管栓塞，并借助超声“显影”可将静脉曲张微创介入手术在可视状态下完成。但目前使用的氰基丙烯酸酯组织胶常用于食道胃底静脉曲张、创面止血用等，具有交底粘度，难以用于下肢静脉曲张治疗，而目前提高粘度的方法，如加入PMMA树脂、二氧化硅纳米粒子、聚乳酸、橡胶粒子等，因引入了其他材料，会影响生物安全性和物理化学性能的平衡。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法，包括：
将α-氰基丙烯酸酯、有机酸酯、光引发剂混合后，除氧、UV固化反应后，加入阻聚剂混合，得到所述组织胶。
作为本发明一种优选的技术方案，所述α-氰基丙烯酸酯的结构式如式(1)所示：
R为CnH2n+1(1≤n≤20，如1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20)，可列举的有，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、正癸基、十二烷基、二十烷基等，不做具体限定。
本发明提供一种组织胶的制备方法，通过控制α-氰基丙烯酸酯进行自由基聚合来控制粘度变化，得到较高粘度的同时，发明人还发现，利用其单体中的α碳上高极性的腈基和酯基的作用，促进α碳和弱亲核性的物质(如构成生物体组织的各种细胞的含有大量的氨基的蛋白质)迅速发生阴离子聚合，使双键电子云密度降低，同时使聚合体形成多极性中心，瞬间聚合反应使液态的粘合剂瞬间变成固态的粘合媒介物。且通过选择低聚合热以及更长碳链(聚合速度慢)的α-氰基丙烯酸酯，如α-氰基丙烯酸正丁酯(聚合热为4.58kJ/mol)，相比于α-氰基丙烯酸乙酯(聚合热8.8kJ/mol)的52％可减少阴离子聚合时放热，避免对组织的热损伤。
作为本发明一种优选的技术方案，所述医用胶的制备原料中，α-氰基丙烯酸酯的重量百分数为45-85％，优选55-80％，更优选65-75％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述医用胶的制备原料中，有机酸酯的重量百分数为15-55％；优选20-45％，更优选25-35％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机酸酯的结构式如式(2)所示：
Z为烷基或衍生物、芳基或衍生物、环烷基或衍生物、P＝O中的至少一种，R1为直链烷基或支链烷基，碳原子数≤10，如1、2、4、6、8、10，1≤m≤4，如1、2、3、4。所述烷基衍生物、芳基衍生物、环烷基衍生物为至少一个碳原子被O、NH、S等取代或者至少一个碳原子连接的氢原子被烷基、羟基、氨基、巯基、烷氧基取代得到，不做具体限定，优选地，所述Z的碳原子数小于等于15，如(1≤p≤10)、/> (0≤q≤15)等，其中标*部位为和有机酸酯中C＝OO连接部位。
本发明不对光引发剂做具体限定，可列举的有，2959，TPO，I184。其中优选FDA批准的2959。所述光引发剂占α-氰基丙烯酸酯的质量分数为5-20ppm。
作为本发明一种优选的技术方案，所述除氧可通过通入惰性气体除氧，如氮气、氩气等(气道需用过滤膜除尘)，所述除氧时间为0.5-2h。
作为本发明一种优选的技术方案，所述UV固化使用紫外灯固化，所述紫外灯的功率为30-50W，个数为2～5根。
作为本发明一种优选的技术方案，所述固化至粘度为400cPs-3000cPs，优选500cPs-2000cPs，更优选500cPs-1500cPs时，关闭紫外灯，通入氧气终止自由基聚合，降温至室温后，加入阻聚剂。
本发明不对阻聚剂做具体限定，可为自由基阻聚剂，如位阻较小的醌类阻聚剂，位阻较大的醌类阻聚剂；阴离子阻聚剂，如高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸等强酸性物质，优选对甲苯磺酸；气相阻聚剂，如氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮等酸性气体，优选二氧化硫，不做具体限定。
作为本发明一种优选的技术方案，所述阻聚剂占α-氰基丙烯酸酯的质量分数为100-5000ppm，优选250-2500ppm，更优选200-900ppm。
本发明第二个方面提供了一种所述的UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法制备得到的组织胶。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明提供一种氰基丙烯酸酯组织胶，通过在UV下进行自由基聚合来得到氰基丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯共混的结构，从而提高粘度的同时，不会影响组织胶在体内的阴离子聚合效率，从而控制本发明得到的组织胶，与直接使用氰基丙烯酸酯的组织胶在后续阴离子聚合后粘结强度保持稳定的同时，保证柔韧性、安全性，避免组织胶自由基聚合对后续医用的影响。
附图说明
图1为本发明提供的组织胶制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
实施例
以下结合图1对本发明作进一步详细描述。其中实施例和对比例中医用胶的测试方法为：
(1)粘结强度测试方法：按照YY/T0729组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分：搭接-剪切拉伸承载强度进行试验；
(2)柔韧性能测试方法：在直径为90mm的水槽中，加入0.3g/L碳酸氢钠溶液50mL，用滴管吸取医用胶在1cm高度处滴下0.5mL，10秒后取出形成的膜；
(3)细胞毒性测试方法：将医用胶膜和浸提液介质按照1.25cm2/mL的比例，在37℃下浸泡24小时得到试验液，浸提液介质为MEM培养基，按照GB/T16886.5进行试验；
(4)皮内刺激测试方法：将医用胶膜和浸提液介质按照3cm2/mL的比例，在37℃下浸泡72小时得到试验液，浸提液介质为生理盐水，按照GB/T16886.10进行试验；
(5)过敏性测试方法：按照GB/T16886.10规定的封闭敷贴法进行试验。
其中实施例和对比例中α-氰基丙烯酸酯、有机酸酯的结构式分别如表1所示。
表1
实施例1：
称取45gα-氰基丙烯酸酯，55g柠檬酸三甲酯，0.045g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时，开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到500cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在600cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入10mg 2,6-二叔丁基苯酚(DTBP)，大约200-300ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例1医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度10.8MPa，在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，同样也达到临床医用胶要求。
对照例1：
称取45gα-氰基丙烯酸酯，55g有机酸酯，再加入10mg 2,6-二叔丁基苯酚(DTBP)(大约200-300ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例1医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度11.0MPa，对比实施例1强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
实施例2：
称取85gα-氰基丙烯酸酯，15g有机酸酯，0.085g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时后开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到1100cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在1200cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入40mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，大约500ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例2医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度17.7MPa。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
对照例2：
称取85gα-氰基丙烯酸酯，15g有机酸酯，再加入40mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(大约500ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例2医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度17.5MPa，对比实施例2强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
实施例3：
称取75gα-氰基丙烯酸酯，25g有机酸酯，0.075g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时后开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到1100cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在1200cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入40mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，大约500ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例3医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度16.6MPa。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
对照例3：
称取75gα-氰基丙烯酸酯，25g有机酸酯，再加入40mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(大约500ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例3医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度16.8MPa，对比实施例3强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
实施例4：
称取55gα-氰基丙烯酸酯，45g有机酸酯,0.055g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时后开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到1100cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在1200cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入40mg对羟基苯甲醚，大约800ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例4医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度12.6MPa。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
对照例4：
称取55gα-氰基丙烯酸酯，45g有机酸酯，再加入40mg对羟基苯甲醚(大约800ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例4医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度12.4MPa，对比实施例4强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用要求。
实施例5：
称取75gα-氰基丙烯酸酯，25g有机酸酯,0.075g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时后开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到1100cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在1250cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入50mg对羟基苯甲醚，大约700ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例5医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度14.6MPa。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
对照例5：
称取75gα-氰基丙烯酸酯，25g有机酸酯，再加入50mg对羟基苯甲醚(大约600ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例5医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度14.5MPa，对比实施例5强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用要求。
实施例6：
称取70gα-氰基丙烯酸酯，30g有机酸酯,0.035g光引发剂2959，机械搅拌，通氮气除氧1小时后开启紫外灯(紫外灯强度：4根40W紫外灯光)大约20分钟后通过扭矩值显示粘度开始增加，达到1100cPs粘度，关闭紫外灯，调整三通气阀，改通氧气(停止通氮气)。通过氧气淬灭溶液中自由基，从而终止聚合反应。粘度略有上升，大概停止在1350cPs。温度大概增加小于5oC，待溶液温度回至室温后，加入50mg对羟基苯甲醚，大约800ppm/α-氰基丙烯酸酯重量。
对实施例6医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度14.2MPa。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用胶要求。
对照例6：
称取70gα-氰基丙烯酸酯，30g有机酸酯，再加入50mg对羟基苯甲醚(大约700ppm/α-氰基丙烯酸酯重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cPs。
对对照例6医用胶粘合性能及临床研究结果表明，粘结强度14.4MPa，对比实施例6强度无显著性差异。在水面成的膜柔韧性好，能挑起，并能对折且不断，弯折不易断，细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，达到临床医用要求。
由测试结果可知，本发明提供的制备方法可通过光引发自由基聚合方式得到高粘度的组织胶的同时，不引入额外的增粘物质，能最大程度上保证配方的安全性的同时，避免组织胶中部分聚氰基丙烯酸酯的影响，使得后续阴离子聚合过程后，得到细胞毒性合格，皮内刺激合格，过敏性合格，具有好的粘结性和柔韧性。
Claims (5)
1.一种UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法，其特征在于，包括：
将α-氰基丙烯酸酯、有机酸酯、光引发剂混合后，除氧、UV固化反应后，加入阻聚剂混合，得到所述组织胶；
所述α-氰基丙烯酸酯的重量百分数为45-85％；
所述有机酸酯的重量百分数为15-55％；
所述光引发剂占α-氰基丙烯酸酯的质量分数为5～200ppm；
所述固化至粘度为400cPs-3000cPs时，关闭紫外灯，通入氧气终止自由基聚合，降温至室温后，加入阻聚剂；
所述α-氰基丙烯酸酯的结构式如式(1)所示：
R为CnH2n+1，1≤n≤20；
所述有机酸酯的结构式如式(2)所示：
R1为直链烷基或支链烷基，1≤m≤4；Z为 (1≤p≤10)、/>0≤q≤15，其中标*部位为和有机酸酯中C＝OO连接部位。
2.根据权利要求1所述的UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法，其特征在于，所述UV固化使用紫外灯固化，所述紫外灯的功率为30-50W，个数为2～5根。
3.根据权利要求1所述的UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂选自自由基阻聚剂、阴离子阻聚剂、气相阻聚剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂占α-氰基丙烯酸酯的质量分数为100-5000ppm。
5.一种根据权利要求1～4任意一项所述的UV聚合型氰基丙烯酸酯组织胶的制备方法制备得到的组织胶。
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