CN116726237A - 一种粘附性可吸收淀粉止血微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种粘附性可吸收淀粉止血微球，由淀粉液经乳化交联形成；所述淀粉液包括天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。本发明制备的淀粉止血微球具备吸水速率快、吸水倍率高、组织贴合好、止血快、无不良反应的优点，并且所有成分均可被人体吸收。试验结果表明，本发明制备得到的粘附性可吸收淀粉止血微球的粒径为10～120μm，粒径均匀，具有较高的比表面积，吸液速率在1分钟以内，可辐照灭菌，用于体表伤口止血，外科手术中的毛细血管、小动脉和静脉等创面止血区的辅助止血，具有良好的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种粘附性可吸收淀粉止血微球及其制备方法。
背景技术
医用可吸收止血材料因其使用简单、效果明显等优点，近年来引起了广泛研究。可吸收淀粉止血微球具有操作简便、降解时间短、免疫原性低、无毒副作用等优点，目前广泛应用于医疗器械行业，如Arista、HaemoCer、赛克赛斯、杭州协和等都已取得医疗器械注册证。可吸收淀粉止血微球的止血机理主要是通过物理分子筛原理吸收血液内的水分，将血液中的有形成分凝聚在微球表面，触发内源性止血；同时吸水后膨胀起到机械封堵的作用，效果迅速确切。目前现有技术通过调控组分的分子量、溶液粘度、工艺条件等调节微球表面的结构，增大比表面积，提升可吸收淀粉微球的止血效果，但需调节参数较多，工艺复杂。还有采用复合淀粉来进行止血微球的制备，可吸收淀粉止血微球呈粉末状，粒径在10μm-1000μm不等，虽吸水后体积膨胀，但本身形状为球体粉末，具有很好的流动性，实施止血后在组织表面附着性较差，不可避免造成脱落，易造成可吸收淀粉止血微球的损耗。特别是在部分手术过程中由于心脏搏动、血管收缩舒张，部分出血位点需要消耗大量止血微球进行封堵，造成了大量的可吸收淀粉止血微球消耗。
因此急需开发出具备组织粘附性的可吸收淀粉止血微球，保证凝块形成后可有效封堵出血点，在吸收血液水分的同时保证与出血点处的贴合，更好激发内源性止血因子，快速止血。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种粘附性可吸收淀粉止血微球及其制备方法，制备的淀粉止血微球止血快、吸水速率快、吸水倍率高、组织贴合好。
为达到上述目的，本发明提供了一种粘附性可吸收淀粉止血微球，由混合淀粉液经乳化交联形成；所述淀粉液包括天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。
可选的，所述天然淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、红薯淀粉、木薯淀粉中的一种或多种。
可选的，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠占天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠总量的30％～50％。
可选的，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠的羧甲基取代度在20％～40％，邻苯三酚的改性率为5％～15％。
可选的，所述粘附性可吸收淀粉止血微球的粒径为10～120μm。
本发明采用邻苯三酚对羧甲基淀粉钠进行改性，邻苯三酚结构在血液或体液等微碱性环境中可快速游离出氧自由基，形成化学键合，保证了凝块的封堵效果。本发明通过调节天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠二者的比例，可调节吸液量和吸液速率，可在出血点处快速形成稳定凝块，并可与组织稳固贴合，使止血微球快速、精确作用于出血点，安全可靠，适用于体表创面的止血和临床上手术过程中的止血。
本发明还提供了上述粘附性可吸收淀粉止血微球的制备方法，包括以下步骤：
S1)将天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠在水溶液中混合并在碱性条件下糊化；
S2)将糊化后的淀粉液调节pH值至中性，加入油相、表面活性剂和交联剂，进行乳化交联反应，反应结束后经沉降得到淀粉止血微球。
可选的，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠按照以下方法制备：
将羧甲基淀粉钠的水溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合进行活化，在惰性气体保护下，加入3，4，5-三羟基苯丙氨酸，反应后得到邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。
可选的，所述羧甲基淀粉钠的水溶液的浓度为0.1wt％～0.3wt％。
可选的，所述3，4，5-三羟基苯丙氨酸的加入量为羧甲基淀粉钠质量的1％～10％。
本发明首先将羧甲基淀粉钠溶解于纯化水中，配制成质量分数为0.1％～0.3％的水溶液，调节pH为4～6，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行活化。密闭抽真空后通氮气保护，将3，4，5-三羟基苯丙氨酸溶于纯化水后用注射器混入反应液中，氮气氛围下反应18～24小时，反应液在去离子水中透析2～3天，冷冻干燥后得到邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。
可选的，所述碱性条件由强碱性化合物提供，更优选由NaOH提供。
可选的，所述油相选自液体石蜡、植物油中的一种或多种。
可选的，所述表面活性剂选择司盘80、司盘60中的一种或多种。
可选的，所述表面活性剂的用量为反应液总体质量的3.0wt％-5.0wt％。
可选的，所述交联剂选自环氧氯丙烷。
可选的，所述交联剂的用量为反应液总体质量的0.3wt％-0.5wt％。
可选的，反应结束后进行沉降，抽去上层清液，沉降组分首先用乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种洗涤3-5次。再用无水乙醇和注射用水交替洗涤3～5次，烘干即得淀粉止血微球。
所述烘干的温度优选为30～50℃。
烘干后，可选的，还包括过筛、乙醇的氢氧化钠溶液清洗、注射用水清洗、烘干，得到最终产品。
与现有技术相比，本发明提供了一种粘附性可吸收淀粉止血微球，由淀粉液经乳化交联形成；所述淀粉液包括天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。本发明制备的淀粉止血微球具备吸水速率快、吸水倍率高、组织贴合好、止血快、无不良反应的优点，并且所有成分均可被人体吸收。试验结果表明，本发明制备得到的粘附性可吸收淀粉止血微球的粒径为10～120μm，粒径均匀，具有较高的比表面积，吸液速率在1分钟以内，可辐照灭菌，用于体表伤口止血，外科手术中的毛细血管、小动脉和静脉等创面止血区的辅助止血，具有良好的市场应用前景。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的粘附性可吸收淀粉止血微球及其制备方法进行详细描述。
邻苯三酚改性羧甲基淀粉钠的制备
羧甲基淀粉钠的邻苯三酚改性：首先将20.0g羧甲基淀粉钠溶解于注射用水中，配制成0.3％wt的水溶液，控制pH，通过盐酸/氢氧化钠调节pH为5.5，后加入2.2g【1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐】(EDC〃HCl)与2.2gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化半小时，密闭抽真空后通氮气保护，称量2.0g的3，4，5-三羟基苯丙氨酸溶于注射用水，用注射器注射入反应液中，氮气氛围下搅拌反应24小时，反应液在注射用水中透析3天，冷冻干燥后得到邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠，性状为淡黄色。
实施例1
1.将80.0g马铃薯淀粉溶解于纯化水中，不断搅拌，后加入5mol/L氢氧化钠溶液1L，控制转速为15转/分，计时搅拌4小时，后静置；
2.将步骤1得到的淀粉液通过盐酸调节至pH为中性，加入40.0g邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠(取代度为20％，邻苯三酚改性率为5％)，搅拌溶解；
3.在反应釜中加入4.5kg的液体石蜡，调节搅拌转速在200转/分，称取225.0g司盘80倒入反应釜中，使其均匀分散，后将步骤2制备的混合淀粉液匀速倒入反应釜中，搅拌20-40分钟后加入15.0g环氧氯丙烷交联，继续搅拌反应24小时；
4.反应结束后沉降，抽去上层清液，沉降组分用乙酸乙酯和无水乙醇分别洗涤3次，50℃烘干可得粗品；
5.将粗品通过120目和500目药典筛过筛，后采用50％乙醇氢氧化钠溶液清洗三次，烘干得到具备组织粘附性可吸收淀粉止血微球；
6.将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
实施例2
1.将80.0g马铃薯淀粉溶解于纯化水中，不断搅拌，后加入5mol/L氢氧化钠溶液1L，控制转速为15转/分，计时搅拌4小时，后静置；
2.将步骤1得到的淀粉液通过盐酸调节至pH为中性，加入40.0g邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠(取代度为30％，邻苯三酚改性率为10％)，搅拌溶解；
3.在反应釜中加入4.5kg的液体石蜡，调节搅拌转速在200转/分，称取225.0g司盘80倒入反应釜中，使其均匀分散，后将步骤2制备的混合淀粉液匀速倒入反应釜中，搅拌20-40分钟后加入15.0g环氧氯丙烷交联，继续搅拌反应24小时；
4.反应结束后沉降，抽去上层清液，沉降组分用乙酸乙酯和无水乙醇分别洗涤3次，50℃烘干可得粗品；
5.将粗品通过120目和500目药典筛过筛，后采用50％乙醇氢氧化钠溶液清洗三次，烘干得到具备组织粘附性可吸收淀粉止血微球；
6.将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
实施例3
1.将80.0g马铃薯淀粉溶解于纯化水中，不断搅拌，后加入5mol/L氢氧化钠溶液1L，控制转速为15转/分，计时搅拌4小时，后静置；
2.将步骤1得到的淀粉液通过盐酸调节至pH为中性，加入40.0g邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠(取代度为40％，邻苯三酚改性率为15％)，搅拌溶解；
3.在反应釜中加入4.5kg的液体石蜡，调节搅拌转速在200转/分，称取225.0g司盘80倒入反应釜中，使其均匀分散，后将步骤2制备的混合淀粉液匀速倒入反应釜中，搅拌20-40分钟后加入15.0g环氧氯丙烷交联，继续搅拌反应24小时；
4.反应结束后沉降，抽去上层清液，沉降组分用乙酸乙酯和无水乙醇分别洗涤3次，50℃烘干可得粗品；
5.将粗品通过120目和500目药典筛过筛，后采用50％乙醇氢氧化钠溶液清洗三次，烘干得到具备组织粘附性可吸收淀粉止血微球；
6.将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
实施例4
1.将60.0g马铃薯淀粉溶解于纯化水中，不断搅拌，后加入5mol/L氢氧化钠溶液1L，控制转速为15转/分，计时搅拌4小时，后静置；
2.将步骤1得到的淀粉液通过盐酸调节至pH为中性，加入60.0g邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠(取代度为40％，邻苯三酚改性率为15％)，搅拌溶解；
3.在反应釜中加入4.5kg的液体石蜡，调节搅拌转速在200转/分，称取225.0g司盘80倒入反应釜中，使其均匀分散，后将步骤2制备的混合淀粉液匀速倒入反应釜中，搅拌20-40分钟后加入15.0g环氧氯丙烷交联，继续搅拌反应24小时；
4.反应结束后沉降，抽去上层清液，沉降组分用乙酸乙酯和无水乙醇分别洗涤3次，50℃烘干可得粗品；
5.将粗品通过120目和500目药典筛过筛，后采用50％乙醇氢氧化钠溶液清洗三次，烘干得到具备组织粘附性可吸收淀粉止血微球；
6.将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
实施例5
1.将60.0g马铃薯淀粉溶解于纯化水中，不断搅拌，后加入5mol/L氢氧化钠溶液1L，控制转速为15转/分，计时搅拌4小时，后静置；
2.将步骤1得到的淀粉液通过盐酸调节至pH为中性，加入60.0g邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠(取代度为40％，邻苯二酚改性率为15％)，搅拌溶解；
3.在反应釜中加入4.5kg的液体石蜡，调节搅拌转速在200转/分，称取225.0g司盘80倒入反应釜中，使其均匀分散，后将步骤2制备的混合淀粉液匀速倒入反应釜中，搅拌20-40分钟后加入15.0g环氧氯丙烷交联，继续搅拌反应24小时；
4.反应结束后沉降，抽去上层清液，沉降组分用乙酸乙酯和无水乙醇分别洗涤3次，50℃烘干可得粗品；
5.将粗品通过120目和500目药典筛过筛，后采用50％乙醇氢氧化钠溶液清洗三次，烘干得到具备组织粘附性可吸收淀粉止血微球；
6.将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
对比例1
以未经邻苯三酚改性的可吸收淀粉止血微球和马铃薯淀粉为原料，其余步骤同实施例1，制备可吸收淀粉止血微球。
将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
对比例2
制备邻苯二酚改性羧甲基淀粉钠
制备过程与邻苯三酚改性羧甲基淀粉钠的区别仅在于将3，4，5-三羟基苯丙氨酸替换为盐酸多巴胺。
以邻苯二酚改性羧甲基淀粉钠和马铃薯淀粉为原料制备可吸收淀粉止血微球，步骤同实施例1。
将所制备的粘附性可吸收淀粉止血微球进行大鼠肝脏出血模型试验，结果见表1。
表1实施例1～5以及对比例1～2大鼠肝脏出血模型试验结果
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种粘附性可吸收淀粉止血微球，其特征在于，由淀粉液经乳化交联形成；所述淀粉液包括天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。
2.根据权利要求1所述的粘附性可吸收淀粉止血微球，其特征在于，所述天然淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、红薯淀粉、木薯淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的粘附性可吸收淀粉止血微球，其特征在于，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠占天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠总量的30％～50％。
4.根据权利要求1所述的粘附性可吸收淀粉止血微球，其特征在于，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠的羧甲基取代度在20％～40％，邻苯三酚的改性率为5％～15％。
5.根据权利要求1所述的粘附性可吸收淀粉止血微球，其特征在于，所述粘附性可吸收淀粉止血微球的粒径为10～120μm。
6.权利要求1～5任一项所述的粘附性可吸收淀粉止血微球的制备方法，包括以下步骤：
S1)将天然淀粉和邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠在水溶液中混合并在碱性条件下糊化；
S2)将糊化后的淀粉液调节pH值至中性，加入油相、表面活性剂和交联剂，进行乳化交联反应，反应结束后经沉降得到淀粉止血微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠按照以下方法制备：
将羧甲基淀粉钠的水溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合进行活化，在惰性气体保护下，加入3，4，5-三羟基苯丙氨酸，反应后得到邻苯三酚改性的羧甲基淀粉钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述羧甲基淀粉钠的水溶液的浓度为0.1wt％～0.3wt％；
所述3，4，5-三羟基苯丙氨酸的加入量为羧甲基淀粉钠质量的1％～10％。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述油相选自液体石蜡、植物油中的一种或多种；
所述表面活性剂选择司盘60、司盘80中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自环氧氯丙烷。
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