CN114432488A - 一种双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、制备方法及其应用 - Google Patents

一种双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、制备方法及其应用，该可注射水凝胶以羧甲基壳聚糖、2‑甲酰基苯硼酸和槲皮素为原料，三个组分在0.01mol/L PBS7.4缓冲溶液中互相交联，形成了可注射水凝胶。水凝胶中的可逆的亚胺键和硼酸酯键赋予了该凝胶的自愈合性能，同时极大地改善了天然小分子药物槲皮素易被氧化的特性。该水凝胶成分均具有良好的生物相容性，羧甲基壳聚糖和槲皮素的协同作用增强了本发明的抗菌、抗炎、抗氧化性能。本发明通过协同作用提高了复合材料的抗菌、抗炎及抗氧化性能，能减少皮肤伤口疤痕形成，在抗菌材料、防腹腔黏膜粘连和伤口敷料等领域有广阔的应用前景。

Description

一种双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、制备方法 及其应用
技术领域
本发明涉及超分子水凝胶相关技术领域，具体是一种双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、制备方法及其应用。
背景技术
槲皮素是一种常见于水果和蔬菜中的天然多酚黄酮类化合物，以其强大的抗炎和抗氧化活性而广为人知。但是槲皮素分子为共轭的平面结构，两个苯环上分别有两个羟基，使得分子间氢键作用力很强，和其他大多数黄酮一样，槲皮素即使是在高温下水溶性也很差，同样的，酚羟基与其他羟基也应该能形成较强的氢键作用。多数有关于槲皮素的报道开发其在抗肿瘤，抗氧化、抗炎，抗病毒等生物活性及医药价值。
2-甲酰基苯硼酸，其分子上具有醛基和氨基两种功能基团，可以作为交联剂，其自身具有硼酸键，可以与含有邻二羟基的物质形成可逆的动态硼酸酯键。自身的醛基也可与氨基基团形成可逆的动态亚胺键，具有广阔的应用前景。
羧甲基壳聚糖(Carboxymethyl chitosan)是一种亲水性的天然高分子。具有良好的广谱抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌和病毒的生长繁殖。同时，羧甲基壳聚糖具有促进凝血的作用，可用作止血剂。此外，它还可用于伤口愈合，有减少伤口细菌增长，吸收伤口渗出物、不易脱水收缩等作用，是优良的伤口愈合敷料成分。因此，羧甲基壳聚糖是基于伤口愈合的功能性生物材料之一，作为药物缓释基质有很大的优越性，在抗菌消炎领域起到协同作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好抗氧化抗炎作用的复合型超分子杂化水凝胶、制备方法及其应用，该复合型超分子水凝胶具有可注射性、自愈合性、可涂抹的性能，在腹腔黏膜及伤口敷料方面的有良好的应用前景。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，由羧甲基壳聚糖溶液、2-甲酰基苯硼酸溶液、2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液以及0.01mol/L PBS缓冲溶液制备而成。
作为本发明进一步的方案：所述羧甲基壳聚糖溶液的溶剂为超纯水，所述羧甲基壳聚糖溶液的质量分数为4％-8％。
作为本发明进一步的方案：所述2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液中2-甲酰基苯硼酸的浓度范围为1％-4％，槲皮素的浓度范围为0.08-4mg/ml。
作为本发明进一步的方案：所述PBS缓冲溶液的溶剂为超纯水，所述PBS缓冲溶液的pH为7.4，浓度为0.01mol/L。
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；用超纯水溶解羧甲基壳聚糖，磁力搅拌以加速其溶解，配成羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，PBS缓冲溶液的制备；用Na2HPO4和NaH2PO4溶液配置成0.01mol/L pH7.4的PBS缓冲溶液；
步骤3，2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；先用0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液溶解2-甲酰基苯硼酸，超声加快溶解；溶解完全后再加入槲皮素粉末，在水浴下搅拌直至槲皮素完全溶解，得到2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液；
步骤4，将羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液等体积混合，在室温形成水凝胶。
作为本发明进一步的方案：所述步骤1中，所述壳聚糖溶液的质量分数为4％-8％；步骤3中，所述PBS缓冲溶液的pH为7.4，浓度为0.01mol/L。
作为本发明进一步的方案：所述步骤3中水浴温度为50-70℃，搅拌速度为100-300rmp/s。
作为本发明进一步的方案：所述步骤4，取一定体积如200μL所述羧甲基溶液加入至洁净的离心管中，快速加入等体积的如200μL的所述2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液，迅速涡旋摇匀，涡旋速度为500-1000rmp/s，涡旋时间为0-30s；待所述混合溶液混合均匀，立即形成所述自愈合可注射杂化水凝胶。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明制备的复合型天然产物杂化水凝胶，生物相容性良好，易降解，无细胞毒性。
2)本发明制备的双重动态共价交联的杂化水凝胶具有适合的硬度，弹性和粘性，适合皮肤涂抹，利于皮肤的吸收。
3)本发明中利用2-甲酰基苯硼酸提高了槲皮素的溶解性和稳定性。
4)本发明制备的水凝胶中含有亚胺键和硼酸酯键两种动态共价化学键，赋予了水凝胶的自愈合和可注射性能。
5)本发明制备过程中没有添加任何还原剂与分散剂，绿色环保。
6)本发明制备方法简单，无副产物，成本低廉，可商品化，适于大规模生产。
7)本发明制备的复合型超分子水凝胶中的羧甲基壳聚糖和槲皮素协同作用，增强了水凝胶的抗菌性和抗氧化性能，能有效促进伤口愈合，将会在防腹腔黏膜粘连、抗菌剂与伤口敷料方面等领域有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明中双重动态化学键价交联的杂化水凝胶中涉及的反应物的分子结构图。
图2为本发明中双重动态共价交联的杂化水凝胶的反应机理图。
图3为本发明中双重动态化学键交联的杂化水凝胶的扫描电子显微镜(SEM)图。
图4为本发明实施例1中的双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶、羧甲基壳聚糖、2-甲酰基苯硼酸和槲皮素的傅里叶红外(FTIR)谱图。
图5为本发明中双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的流变测试图。
图6为本发明中双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的宏观自愈合和可注射行为示意图。
图7为本发明中不同槲皮素浓度的水凝胶的药物缓释实验结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本发明实施例中，一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备，二者的分子结构图如图1，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；用超纯水溶解羧甲基壳聚糖，磁力搅拌以加速其溶解，配成羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；先用0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液溶解2-甲酰基苯硼酸，超声加快溶解。溶解完全后，再加入槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到黄色透明的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液。
步骤3，将羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液等体积混合，在室温下30s之内得到双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，本步骤的反应机理如图2。
实施例2：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；称取0.6g羧甲基壳聚糖溶于9.4mL超纯水中，磁力搅拌以加速其溶解，配成质量分数为6％的羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；称取两份0.32g 2-甲酰基苯硼酸分别溶于19.68mL 0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液中，超声加快溶解。溶解完全后，再分别加入0、1.6和3.2mg槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌，直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到2-甲酰基苯硼酸浓度为1.6％、槲皮素浓度分别为0、0.8mg/mL和1.6mg/mL的混合溶液。
步骤3，将6％的羧甲基壳聚糖溶液和三种不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液分别等体积混合，在室温下得到羧甲基壳聚糖浓度为3％，2-甲酰基苯硼酸浓度为0.8％，槲皮素浓度分别为0、0.4mg/mL、0.8mg/mL的三种不同槲皮素浓度的水凝胶(C3F0.8Q0、C3F0.8Q0.4、C3F0.8Q0.8)。
将三种不同槲皮素浓度的自愈合可注射水凝胶进行电镜扫描。
扫描电镜的实验步骤：
将水凝胶分别装入24孔板中，放入-20℃冰箱中冷冻12h，再放入冻干机中干燥12h，得到冻干的凝胶样品，将凝胶样粘在导电胶上进行SEM扫描，由于生物样品导电性差，扫描之前要喷金处理。
图3为基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶电镜扫描结果；如图所示，呈现出松散且多孔的内部结构，孔的结构为无规则型，随着槲皮素浓度的逐渐增加使得水凝胶的交联网络密度有一定程度地增加(如图3所示)。
实施例3：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；称取0.6g羧甲基壳聚糖溶于9.4mL超纯水中，磁力搅拌以加速其溶解，配成质量分数为6％的羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；称取两份0.32g 2-甲酰基苯硼酸分别溶于19.68mL 0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液中，超声加快溶解。溶解完全后，再分别加入0和3.2mg槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌，直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到2-甲酰基苯硼酸浓度为1.6％、槲皮素浓度分别为0和1.6mg/mL的混合溶液。
步骤3，将6％的羧甲基壳聚糖溶液和两种不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液分别等体积混合，在室温下得到槲皮素浓度为0和0.8mg/mL的自愈合可注射水凝胶。
步骤4，将得到的水凝胶置于-20℃冷冻，然后放入冻干机冻干12h，得到冻干的凝胶样，再用研钵研磨成粉末。
傅里叶红外测试实验步骤：把真空干燥后的羧甲基壳聚糖、槲皮素、2-甲酰基苯硼酸和凝胶粉末与一定质量的溴化钾压片，得到片状的样品，进行红外测试，得到傅里叶红外谱图如图4。
实施例4：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；称取0.6g羧甲基壳聚糖溶于9.4mL超纯水中，磁力搅拌以加速其溶解，配成质量分数为6％的羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；称取两份0.32g 2-甲酰基苯硼酸分别溶于19.68mL 0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液中，超声加快溶解。溶解完全后，再分别加入0、1.6和3.2mg槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌，直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到2-甲酰基苯硼酸浓度为1.6％、槲皮素浓度分别为0、0.8mg/mL和1.6mg/mL的混合溶液。
步骤3，将6％的羧甲基壳聚糖溶液和三种不同槲皮素浓度的2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液分别等体积混合，在室温下得到槲皮素浓度分别为0、0.4mg/mL和0.8mg/mL的自愈合可注射水凝胶(C3F0.8Q0、C3F0.8Q0.4、C3F0.8Q0.8)，将得到的水凝胶制成厚度为1cm，直径为50mm的圆形薄片。
用流变仪测试该水凝胶的粘弹性、剪切变稀和自愈合性能。
具体测试步骤一：将实施例四中制备的水凝胶圆片放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为1％，角频率为1-100rad/s。如图5(a)所示，当储能模量大于损耗模量时是凝胶状，当储能模量小于损耗模量时是溶液状。储能模量和损耗模量随角频率的增加而增加，具有频率依赖性，说明是动态交联，且随着槲皮素的浓度的增加，储能模量不断增加，说明槲皮素增加了交联密度。
具体测试步骤二：将实施例四中制备的水凝胶圆片放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为0.1-1000％，角频率为6.28rad/s。如图5(b)所示，在应变0.1-500％范围内该水凝胶处于线性粘弹区。
具体测试步骤三：将实施例四中制备的水凝胶圆片放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，角频率为6.28rad/s，低应变为1％，时间120s，高应变为1000％，时间60s。如图5(c)所示，1％低应变时，样品处于凝胶状；当应变增到1000％高应变时，样品处于溶液状态；回到1％低应变时，储能模量大于损耗模量，样品恢复凝胶状。此过程可重复多次，说明该水凝胶具有剪切变稀和自修复性能。
具体测试步骤四：将实施例四中制备的水凝胶圆片放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为1％，剪切速率为0.1-100s-1，如图5(d)所示，粘度与剪切变稀曲线表现出该凝胶剪切变稀的特性。
实施例5：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；称取0.6g羧甲基壳聚糖溶于9.4mL超纯水中，磁力搅拌以加速其溶解，配成质量分数为6％的羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；称取0.32g 2-甲酰基苯硼酸分别溶于19.68mL0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液中，超声加快溶解。溶解完全后，再分别加入1.6mg槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌，直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到2-甲酰基苯硼酸浓度为1.6％、槲皮素浓度0.8mg/mL的混合溶液。
步骤3，将6％的羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液等体积混合，在室温下得到的水凝胶(C3F0.8Q0.4)。将CFQ水凝胶制成两份厚度为1cm，直径为50mm的圆形薄片。其中一份用罗丹明B染成红色。
水凝胶的宏观自愈合行为测试步骤：
具体测试步骤一：将两个不同颜色的水凝胶圆片分别切成两半，再将两种不同颜色的半圆片拼合，静置5min左右，再用镊子夹起来，观察到两个半圆片已经愈合在一起，如图6(a)所示。
具体测试步骤二：采用直径1cm注射针管注射水凝胶，观察到水凝胶具有可注射性能，如图6(b)所示。
实施例6：
一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备，包括羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸-槲皮素混合溶液，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；称取0.6g羧甲基壳聚糖溶于9.4mL超纯水中，磁力搅拌以加速其溶解，配成质量分数为6％的羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液的制备；称取0.32g 2-甲酰基苯硼酸分别溶于19.68mL0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液中，超声加快溶解。溶解完全后，再分别加入1.6mg和3.2mg槲皮素粉末，在50-70℃水浴下搅拌，直至槲皮素完全溶解，搅拌速度为100-300rmp/s，得到2-甲酰基苯硼酸浓度为1.6％，槲皮素浓度0.8mg/mL和1.6mg/mL的混合溶液。
步骤3，将6％的羧甲基壳聚糖溶液和两种2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液等体积混合，在室温下得到槲皮素浓度分别为0.4mg/mL和0.8mg/mL的CFQ0.4和CFQ0.8水凝胶。
步骤3，取2mL上述水凝胶置于5mL离心管中，加入1mL的PBS缓冲溶液(PH＝7.4)，置于恒温水浴摇床中振荡缓释，温度37℃，振荡速度100rmp/min；在不同时间节点取出0.2mL上层缓释溶液，同时再往离心管补加0.2mL等温的新鲜PBS缓冲溶液(PH＝7.4)；利用紫外分光光度计测试缓释液的吸光度，计算出药物的累计缓释量，绘制药物累计释放曲线。如图7所示为两种水凝胶(CFQ0.4和CFQ0.8)的药物缓释曲线。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，其特征在于：由羧甲基壳聚糖溶液、2-甲酰基苯硼酸溶液、2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液以及0.01mol/L的PBS缓冲溶液制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，其特征在于：所述羧甲基壳聚糖溶液的溶剂为超纯水，所述羧甲基壳聚糖溶液的质量分数为4％-8％。
3.根据权利要求1所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，其特征在于：所述2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液中2-甲酰基苯硼酸的浓度为1％-4％，槲皮素的浓度为0.08-4mg/ml。
4.根据权利要求1所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶，其特征在于：所述PBS缓冲溶液的溶剂为超纯水，所述PBS缓冲溶液的pH为7.4，浓度为0.01mol/L。
5.一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，羧甲基壳聚糖溶液的制备；用超纯水溶解羧甲基壳聚糖，磁力搅拌，配成羧甲基壳聚糖溶液；
步骤2，PBS缓冲溶液的制备；用Na2HPO4和NaH2PO4溶液配置成0.01mol/L pH7.4的PBS缓冲溶液；
步骤3，2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液的制备；先用0.01mol/L的pH7.4的PBS缓冲溶液溶解2-甲酰基苯硼酸，超声加快溶解；溶解完全后再加入槲皮素粉末，在水浴下搅拌直至槲皮素完全溶解，得到2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液；
步骤4，将羧甲基壳聚糖溶液和2-甲酰基苯硼酸和槲皮素混合溶液等体积混合，在室温形成水凝胶。
6.根据权利要求5所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，所述壳聚糖溶液的质量分数为4％-8％；步骤3中，所述PBS缓冲溶液的pH为7.4，浓度为0.01mol/L。
7.根据权利要求5所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤3中水浴温度为50-70℃，搅拌速度为100-300rmp/s。
8.根据权利要求5所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤4，取一定体积所述羧甲基溶液加入至洁净的离心管中，快速加入等体积的所述2-甲酰基苯硼酸/槲皮素混合溶液，迅速涡旋摇匀，涡旋速度为500-1000rmp/s，涡旋时间为0-30s；待所述混合溶液混合均匀，形成所述自愈合可注射杂化水凝胶。
9.根据权利要求1-4任一所述的一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶的应用，其特征在于：所述一种基于双重动态化学键交联的自愈合可注射水凝胶在抗菌材料、防腹腔黏膜粘连和伤口敷料制备中的应用。
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