CN110267687A - 包括可生物降解的氰基丙烯酸酯的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了制备和使用氰基丙烯酸酯组合物的方法，所述氰基丙烯酸酯组合物包含一种或多种氰基丙烯酸酯、高水平的至少一种稳定剂和至少一种自由基聚合抑制剂。所公开的方法包括制备这样的组合物和使用这样的组合物，例如，用于闭塞管道如输卵管。

Description

包括可生物降解的氰基丙烯酸酯的组合物和方法
相关申请
本申请要求于2017年2月9日提交的美国临时专利申请序列号62/456,916的申请日的优先权和权益，所述美国临时专利申请整体结合于此。
技术领域
本公开涉及用于医疗和兽医用途的包括氰基丙烯酸酯的组合物和方法。
背景技术
在医疗和研究领域，氰基丙烯酸酯已被用作组织粘合剂。本领域已知的氰基丙烯酸酯通常配制用于预期用途，并且可以包含添加剂。氰基丙烯酸酯可以由下式表示：
其中R是烷基或形成该分子的酯组分的其他合适取代基。以下美国专利号中公开了这样的氰基丙烯酸酯：3,527,224；3,591,676；3,667,472；3,995,641；4,035,334；和4,650,826，并且制备这样的化合物在本领域是已知的。典型地，当与活组织一起使用时，R取代基最通常是低级烷基(即C1至C8)并且相应的氰基丙烯酸烷基酯在室温是液体。众所周知的是，氰基丙烯酸低级烷基酯倾向于形成脆性聚合物，其由于裂化而缺乏长期完整性。
常见的氰基丙烯酸酯组合物包括用作伤口闭合中的外科缝合线和缝合钉的辅助物以及用于覆盖和保护表面伤口如撕裂、擦伤、烧伤、口腔炎、溃疡和其他表面伤口的那些。这些局部医疗应用要求氰基丙烯酸酯形成聚合物层以抑制水疱形成并且为皮肤提供膜的保护屏障，同时使组织学响应最小化。最常用的局部氰基丙烯酸酯组合物由辛基、丁基或结合低水平二氧化硫的掺合物组成，以便在使组织学响应最小化的同时不抑制聚合速率。尽管在组分的相容性和组合物的粘合性能的弱化方面存在挑战，但是将其他组分如增塑剂加入到组合物中以增加柔韧性。
所需要的是引发组织反应并且导致在管道中形成闭塞的组合物。
发明概述
本公开包括至少包含氰基丙烯酸酯的组合物，其用于医疗和兽医用途，诸如用于闭塞管道。特别地，本公开包括氰基丙烯酸酯组合物，其用于在人或其他动物中闭塞管道。管道可以是诸如体内的管或脉管的管道。在某些用途中，所公开的氰基丙烯酸酯组合物包含一种氰基丙烯酸酯或两种以上氰基丙烯酸酯，其在管道的至少一部分中聚合，在体内的同时随着时间降解，并且因此一旦聚合的材料已经降解则组织向内生长或瘢痕形成就保持闭塞。
为了实现管道的闭塞，本文公开的组合物可以包含氰基丙烯酸酯异构体的掺合物或混合物。在一个方面，组合物还可以包含大量的稳定剂如二氧化硫，并且本文公开的可生物降解的组合物产生引起组织响应的所需反应，其导致持久的闭塞。
发明详述
本文公开了包括氰基丙烯酸酯的可生物降解的组合物和方法，其用于医疗和兽医方法，诸如在受试者如人或动物中闭塞管道。
本文公开了包含三种组分的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物；1)氰基丙烯酸酯组分；2)稳定剂组分和3)聚合抑制剂组分。在一个方面，组合物可以包含，a)至少约80重量％(重量百分比)以上的氰基丙烯酸酯组分；b)约500ppm至约1,500ppm的稳定剂组分；和c)约4,000ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分，其中氰基丙烯酸酯组分可以包含一种或多种氰基丙烯酸酯。这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以是无菌组合物。应当理解，本文公开的组合物配制为液体组合物，并且在将液体组合物提供到目标部位之后，该液体组合物经历聚合并且形成固体材料，该固体材料是液体制剂中的组分反应的结果。此外，由于所公开的组合物是可生物降解的(也称为可吸收或可再吸收的组合物)，所述固体材料随着时间转化成其分解产物。本领域技术人员将清楚在本文的公开内容中，液体制剂是预期的，聚合的材料是预期的并且分解产物是预期的。
本文公开了可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其基本上由三种组分组成；1)氰基丙烯酸酯组分；2)稳定剂组分和3)聚合抑制剂组分。在一个方面，组合物可以基本上由以下组分组成：a)约90重量％以上的氰基丙烯酸酯组分；b)约500ppm至约1,500ppm的稳定剂组分；和c)约4,000ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分，其中氰基丙烯酸酯组分可以包含一种或多种氰基丙烯酸酯。这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以是无菌组合物。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含：a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5％重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％或在80至99.9重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分；b)约500ppm至约550ppm；500ppm至约600ppm；约500ppm至约650ppm；约500ppm至约700ppm；约500ppm至约750ppm；约500ppm至约800ppm；约500ppm至约850ppm；约500ppm至约900ppm；约500ppm至约950ppm；约500ppm至约1000ppm；约500ppm至约1100ppm；约500ppm至约1200ppm；约500ppm至约1300ppm；约500ppm至约1400ppm；或约500ppm至约1500ppm的稳定剂组分；和c)约4,000ppm至约4,500ppm；4,000ppm至约5,000ppm；约4,000ppm至约5,500ppm；约4,000ppm至约6,000ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；或约4,000ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含：a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5％重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％或在80至99.9重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分；b)约1400ppm至约1500ppm；约1300ppm至约1500ppm；约1200ppm至约1500ppm；约1100ppm至约1500ppm；约1000ppm至约1500ppm；约900ppm至约1500ppm；约800ppm至约1500ppm；约700ppm至约1500ppm；或约600ppm至约1500ppm的稳定剂组分；和c)约4,000ppm至约4,500ppm；4,000ppm至约5,000ppm；约4,000ppm至约5,500ppm；约4,000ppm至约6,000ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；或约4,000ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含：a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、或在80至99.5重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分；b)约500ppm至约550ppm；500ppm至约600ppm；约500ppm至约650ppm；约500ppm至约700ppm；约500ppm至约750ppm；约500ppm至约800ppm；约500ppm至约850ppm；约500ppm至约900ppm；约500ppm至约950ppm；约500ppm至约1000ppm；约500ppm至约1100ppm；约500ppm至约1200ppm；约500ppm至约1300ppm；约500ppm至约1400ppm；或约500ppm至约1500ppm的稳定剂组分；和c)约4,500ppm至约7,000ppm；约5,000ppm至约7,000ppm；或约6,500ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含：a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5％重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％或在80至99.9重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分；b)约1400ppm至约1500ppm；约1300ppm至约1500ppm；约1200ppm至约1500ppm；约1100ppm至约1500ppm；约1000ppm至约1500ppm；约900ppm至约1500ppm；约800ppm至约1500ppm；约700ppm至约1500ppm；或约600ppm至约1500ppm的稳定剂组分；和c)约4,500ppm至约7,000ppm；约5,000ppm至约7,000ppm；或约6,500ppm至约7,000ppm的聚合抑制剂组分。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含：a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5％重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％或在80至99.9重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分；b)约500ppm、525ppm、550ppm、575ppm、600ppm、625ppm、650ppm、675ppm、700ppm、725ppm、750ppm、775ppm、800ppm、825ppm、850ppm、875ppm、900ppm、925ppm、950ppm、975ppm、1,000ppm、1,025ppm、1,050ppm、1,075ppm、1,100ppm、1,125ppm、1,150ppm、1,175ppm、1,200ppm、1,225ppm、1,250ppm、1,275ppm、1,300ppm、1,325ppm、1,350ppm、1,375ppm、1,400ppm、1,425ppm、1,450ppm、1,475ppm或1,500ppm的稳定剂组分；和c)约4,000ppm、4,250ppm、4,500ppm、4,750ppm、5,000ppm、5,250ppm、5,500ppm、5,750ppm、6,000ppm、6,250ppm、6,500ppm、6,750ppm或7,000ppm的聚合抑制剂组分。
一种公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在本文中可以可互换地称为氰基丙烯酸酯组合物或闭塞性组合物。
一种公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以至少包含这些公开的组分，即氰基丙烯酸酯组分、聚合抑制剂和稳定剂，它们的组合影响氰基丙烯酸酯组合物本身、组合物的递送或在组合物固化(聚合)后形成的材料的所需特性。不同的氰基丙烯酸酯单体或不同量的每一种可以包括在可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物中用于以下目的等等：调控电荷形态；改变氰基丙烯酸酯组合物的物理性质，包括但不限于分子量或粘度；改变氰基丙烯酸酯组合物与某些添加剂和其他材料(如聚合物、塑料和金属)的相互作用；改变针对施用的组合物的组织反应或响应；调节组合物的粘合性质，包括但不限于聚合速率或聚合热；调节所得组合物的降解特征(profile)，包括降解百分比、降解速率和降解期间的甲醛产生；改变施用的固化组合物的物理性质，包括但不限于粘结强度、柔韧性、粒度和内聚性(cohesivity)。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组分包括一种或多种类型的氰基丙烯酸酯单体，例如以下通式的2-氰基丙烯酸的单体酯：
其中R1是烃基或取代的烃基；具有下式的基团：
其中R2是具有2-4个碳原子的1,2-亚烷基，R3是具有2-12个碳原子的亚烷基，并且R4是具有1-6个碳原子的烷基；或具有下式的基团：
其中R5具有下式：
或-[C(CH3)2]n-，其中n是值为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的整数，并且R6是有机部分。
在多个方面，烃基和取代的烃基可以是具有1-16个碳原子的直链或支链烷基；被酰氧基、卤代烷基、烷氧基、烷基氧基、卤素原子、氰基或卤代烷基取代的直链或支链Cl-C6烷基；具有2至16个碳原子的直链或支链烯基；具有2至12个碳原子的直链或支链炔基；环烷基；芳基烷基；烷基芳基；和芳基。在另一个方面，烃基和取代的烃基可以是任选地被Cl-C6烷氧基取代的具有1至10个碳原子的烷基；任选地被Cl-C6烷氧基取代的具有2至10个碳原子的烯基；任选地被Cl-C6烷氧基取代的环己基；或任选地被Cl-C6烷氧基取代的苯基。
在一个方面，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、正辛基、2-辛基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基异丙基、甲氧基丁基、甲氧基异丁基、烯丙基、甲基烯丙基、巴豆基、炔丙基、环己基、苄基、苯基、甲苯基、2-氯丁基、三氟乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基和2-丙氧基乙基。
有机部分R6可以是取代或未取代的，并且可以是直链、支链或环状的、饱和、不饱和或芳族的。在另一个方面，这样的有机部分包括Cl-C8烷基部分、C2-C8烯基部分、C2-C8炔基部分、C3-C12环脂族部分、芳基部分如苯基和取代的苯基、以及芳基烷基部分如苄基、甲基苄基和苯基乙基。其他有机部分包括取代的烃部分，如卤素(例如，氯-、氟-和溴-取代的烃)和氧基(例如，烷氧基取代的烃)取代的烃部分。在又一个方面，R6可以是具有1至约8个碳原子的烷基、烯基或炔基部分，以及其卤素取代的衍生物。在又一个方面，R6可以是4至8个碳原子的烷基部分。
在多个方面，R1是具有1-10个碳原子的烷基或具有式–AOR7的基团，其中A是具有2-8个碳原子的二价直链或支链亚烷基或氧基亚烷基部分，并且R7是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分。在另一个方面，氰基丙烯酸酯组分是氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸十二烷基酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯、或氰基丙烯酸l-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛基壬酯、2-氰基丙烯酸癸酯、氰基丙烯酸烯丙酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基异丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、或氰基丙烯酸甲氧基戊酯、或其组合。氰基丙烯酸酯组分可以包括两种以上甲氧基氰基丙烯酸酯单体。
本文公开的氰基丙烯酸酯单体可以通过本领域已知的方法制备。例如，参见美国专利号2,721,858、3,254,111、3,995,641和4,364,876，其中每一个通过引用整体结合于此，例如，用于氰基丙烯酸酯合成。对于本公开中使用的氰基丙烯酸酯单体包括脂族2-氰基丙烯酸酯，包括但不限于，烷基、环烷基、卤代、烯基或烷氧基烷基2-氰基丙烯酸酯。烷基可以具有1-16个碳原子、2-8个碳原子或1-4个碳原子。合适的酯包括丙烯酸的甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、异丁酯、正丁酯、仲丁酯、正戊酯、异戊酯、正己酯、异己酯、2-乙基己酯、环己酯、正庚酯、正辛酯、2-辛酯、2-甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、2-乙氧基乙酯和2-甲氧基异丙酯等。对于在医疗或体内应用中的使用，利用的单体具有高纯度。
例如，氰基丙烯酸酯组分可以包含a)约80.0重量％、80.5重量％、81重量％、81.5重量％、82重量％、82,5重量％、83重量％、83.5重量％、84重量％、84.5重量％、86重量％、86.5重量％、87重量％、87.5重量％、88重量％、88.5重量％、89重量％、89.5重量％、90重量％、90.5重量％、91重量％、91.5重量％、92重量％、92,5重量％、93重量％、93.5重量％、94重量％、94.5重量％、96重量％、96.5重量％、97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％或在80至99.5重量％、80至95重量％、80至81重量％、80至82重量％、80至85重量％、84至86重量％、85至87重量％、86至88重量％、87至89重量％、88至90重量％、90至92重量％、91至93重量％、90.5至92.5重量％、91至93重量％、92至94重量％、93至95重量％、95.5至97.5重量％、94至96重量％、95至98重量％、96至99重量％、90至97重量％、90至95重量％和90至99.9重量％范围内的氰基丙烯酸酯组分，可以构成多至组合物的约100重量％，以及在80重量％和100重量％之间的所有范围。
在一个方面，氰基丙烯酸酯组分包括在本文公开的重量％和/或范围内的两种以上氰基丙烯酸酯单体的掺合物或混合物。例如，如果一种氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸甲酯并且第二种氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸乙酯，则氰基丙烯酸甲酯单体和氰基丙烯酸乙酯单体的掺合物或混合物可以形成氰基丙烯酸酯组分，诸如本文公开的那些。在一个方面，氰基丙烯酸酯组分包括在本文公开的重量％和/或范围内的单一氰基丙烯酸酯单体。例如，如果一种氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸甲酯，则氰基丙烯酸甲酯单体形成氰基丙烯酸酯组分，诸如本文公开的那些。
在一个方面，氰基丙烯酸酯组合物的稳定剂组分是阴离子型稳定剂。稳定剂组分的实例包括但不限于以下：烷基硫醚、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯(alkyl sulfonyl)、烷基砜、烷基亚砜、烷基亚硫酸酯、磺内酯(例如，a-氯-a-羟基-o-甲苯磺酸-y-磺内酯)、二氧化硫、三氧化硫、磺酸、内酯、三氟化硼、有机酸，诸如乙酸、3-二氧噻吩烯、硫醇等，及其混合物。在某些应用中，稳定剂组分是二氧化硫、三氧化硫或磺酸中的一种或多种，或其组合。
在一个方面，氰基丙烯酸酯组合物可以包含酸性稳定剂，诸如硫化氢、碳酸、三乙酰基甲烷、乙酸、乳酸、苯甲酸、二硝基苯酚、甲酸、亚硝酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氯乙酸、磷酸(包括正磷酸、偏磷酸或焦磷酸)、二氯乙酸、三氯乙酸、三硝基苯酚(苦味酸)、三氟乙酸、硫酸、高氯酸、甲苯磺酸、氟磺酸等，及其混合物，可以包含在氰基丙烯酸酯组合物中。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有一种或多种类型的稳定剂，如阴离子型稳定剂和酸性稳定剂。
稳定剂组分可以以约百万分之500至约百万分之1,500稳定剂组分的浓度存在。在一个方面，稳定剂组分以约500ppm至约550ppm；500ppm至约600ppm；约500ppm至约650ppm；约500ppm至约700ppm；约500ppm至约750ppm；约500ppm至约800ppm；约500ppm至约850ppm；约500ppm至约900ppm；约500ppm至约950ppm；约500ppm至约1000ppm；约500ppm至约1100ppm；约500ppm至约1200ppm；约500ppm至约1300ppm；约500ppm至约1400ppm；或约500ppm至约1500ppm的量存在。在一个方面，稳定剂组分以约1400ppm至约1500ppm；约1300ppm至约1500ppm；约1200ppm至约1500ppm；约1100ppm至约1500ppm；约1000ppm至约1500ppm；约900ppm至约1500ppm；约800ppm至约1500ppm；约700ppm至约1500ppm；或约600ppm至约1500ppm的量存在。在一个方面，稳定剂组分以大于约500ppm；大于约550pm；或大于约600ppm的量存在。稳定剂组分可以以约500ppm、525ppm、550ppm、575ppm、600ppm、625ppm、650ppm、675ppm、700ppm、725ppm、750ppm、775ppm、800ppm、825ppm、850ppm、875ppm、900ppm、925ppm、950ppm、975ppm、1,000ppm、1,025ppm、1,050ppm、1,075ppm、1,100ppm、1,125ppm、1,150ppm、1,175ppm、1,200ppm、1,225ppm、1,250ppm、1,275ppm、1,300ppm、1,325ppm、1,350ppm、1,375ppm、1,400ppm、1,425ppm、1,450ppm、1,475ppm或1,500ppm的量存在。
在一个方面，氰基丙烯酸酯组合物的聚合抑制剂组分是自由基稳定剂。适合用作聚合抑制剂组分的试剂包括丁基化羟基茴香醚(BHA)；NMP(n-甲基-吡咯烷酮)、氢醌；儿茶酚；氢醌单甲醚和受阻酚如丁基化羟基茴香醚；4-乙氧基苯酚；丁基化羟基甲苯(BHT，2,6-二叔丁基丁基苯酚)、4-甲氧基苯酚(MP)；3-甲氧基苯酚；2-叔丁基-4-甲氧基苯酚；和2,2-亚甲基-双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)等，及其混合物。在某些应用中，聚合抑制剂组分是BHA或BHT。
聚合抑制剂组分可以以约4,000ppm至约7,000ppm的量存在。在一个方面，聚合抑制剂组分以约4,000ppm至约4,500ppm；4,000ppm至约5,000ppm；约4,000ppm至约5,500ppm；约4,000ppm至约6,000ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；约4,000ppm至约6,500ppm；或约4,000ppm至约7,000ppm的量存在。在一个方面，聚合抑制剂组分以约4,500ppm至约7,000ppm；约5,000ppm至约7,000ppm；或约6,500ppm至约7,000ppm的量存在。在一个方面，聚合抑制剂组分以大于约4,000ppm；大于约4,500pm；或大于约5,000ppm的量存在。聚合抑制剂组分可以以约4,000ppm、4,250ppm、4,500ppm、4,750ppm、5,000ppm、5,250ppm、5,500ppm、5,750ppm、6,000ppm、6,250ppm、6,500ppm、6,750ppm或7,000ppm的量存在。
由本公开所设想的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含赋予所需性质(包括粘度、颜色、X-射线不透明度等)所需的添加剂。例如，本公开的组合物可以包括至少一种增塑剂，其向递送的聚合材料赋予柔韧性。一种或多种增塑剂优选地含有很少水分或不含有水分并且不应该显著地影响组合物的聚合。合适的增塑剂在本领域是已知的并且包括在美国专利号2,784,127和4,444,933中公开的那些，所述美国专利的公开内容通过引用整体结合于此。合适的增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、三(2-乙基己基)磷酸酯、三(对甲苯基)磷酸酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异癸酯(DIDA)、己二酸二辛酯(DICA)、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三酸三辛酯、戊二酸二辛酯(DICG)、邻苯二甲酸二辛酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯等，及其混合物。在一个方面，合适的增塑剂可以包括聚合物增塑剂，诸如聚乙二醇(PEG)酯和封端PEG酯或醚，聚酯戊二酸酯和聚酯己二酸酯。在一个方面，增塑剂可以是邻苯二甲酸丁苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、酰基柠檬酸三烷基酯、二羟基和多羟基支化脂族化合物的苯甲酸酯、磷酸三(对甲苯基)酯、其组合等。在一个方面，增塑剂可以是在每个烷基中独立地具有1至10个碳原子的酰基柠檬酸三烷基酯。例如，酰基柠檬酸酰基三烷基酯可以是O-乙酰基柠檬酸三甲酯、O-乙酰基柠檬酸三乙酯、O-乙酰基柠檬酸三正丙酯、O-乙酰基柠檬酸三正丁酯、O-乙酰基柠檬酸三正戊酯、O-乙酰基柠檬酸三正己酯、O-丙酰基柠檬酸三甲酯、O-丙酰基柠檬酸三乙酯、O-丙酰基柠檬酸三正丙酯、O-丙酰基柠檬酸三正丁酯、O-丙酰基柠檬酸三正戊酯、O-丙酰基柠檬酸三正己酯、O-丁酰基柠檬酸三甲酯、O-丁酰基柠檬酸三乙酯、O-丁酰基柠檬酸三正丙酯、O-丁酰基柠檬酸三正丁酯、O-丁酰基柠檬酸三正戊酯、O-丁酰基柠檬酸三正己酯等。在一个方面，增塑剂可以是O-乙酰基柠檬酸三正丁酯。在一个方面，当存在时，柠檬酸三丁酯、己二酸二异癸酯和乙酰基柠檬酸三丁酯的量为多至液体粘合剂组合物的重量的百分之三十(30％)。待使用的量可以由本领域技术人员使用已知的技术确定，而无需进行过度实验。
本公开的组合物可以包括至少一种生物相容剂，其在降解期间有效减低活性甲醛浓度水平(对于经历体内降解的组合物；这样的化合物称为“甲醛浓度降低剂”)。可用于本公开的甲醛清除剂化合物的实例包括但不限于以下：亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，亚硫酸铵盐，胺，酰胺，酰亚胺，腈，氨基甲酸盐，醇；硫醇，蛋白质，活性亚甲基化合物如环酮和具有b-二羰基的化合物，某些杂环化合物等，及其混合物。可用作甲醛清除剂的亚硫酸氢盐和亚硫酸盐包括碱金属盐和铵盐。可用的胺的实例包括脂族胺和芳族胺，诸如苯胺、联苯胺、氨基嘧啶、甲苯二胺、三乙二胺、二苯胺、二氨基二苯胺、肼、酰肼等，及其混合物。合适的蛋白质包括胶原、明胶、酪蛋白、大豆蛋白、植物蛋白、角蛋白、胶(glue)等，及其混合物。合适的酰胺包括脲、氰胺、丙烯酰胺、苯甲酰胺和乙酰胺。合适的醇包括苯酚、1,4-丁二醇、d-山梨糖醇和聚乙烯醇。合适的具有b-二羰基的化合物的实例包括丙二酸、乙酰丙酮、乙基丙酮、乙酸酯、丙二酰胺、丙二酸二乙酯或另一种丙二酸酯等，及其混合物。
本公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以含有一种或多种辅助物质，诸如增稠剂、药剂等以改善对于特定应用的医疗或兽医利用。
合适的增稠剂包括例如，聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二氧杂-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚-3-羟基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸烷基酯、丁二烯等的共聚物，及其混合物。甲基丙烯酸烷基酯和丙烯酸烷基酯的实例是聚(甲基丙烯酸2-乙基己酯)和聚(丙烯酸2-乙基己酯)，以及聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，以及多种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体的共聚物，诸如聚(甲基丙烯酸丁酯-共-丙烯酸甲酯)等，及其混合物。在一个方面，增稠剂可以包括如在美国专利申请序列号12/214,791中公开的氰基丙烯酸酯的部分聚合物，和如在美国专利申请序列号12/214,794中公开的聚氧化烯烃的三嵌段共聚物。在许多应用中，期望的是增稠剂在室温下可混溶在氰基丙烯酸酯单体组合物中。
在一个方面，在具有或不具有增稠剂的情况下，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物具有这样的粘度，使得液体组合物停止流出到预期的施用部位之外或基本上被防止滴落。例如，本文公开的组合物可以具有小于100cP、小于50cP、小于30cP、小于20cP、小于15cP的粘度，或在约10cp至约20cP、约10cP至约30cP、或约20cP至约30cP、约10cP至约40cP、约20cP至约40cP范围内的粘度。用于测量粘度的标准和装置是已知的，诸如粘度计、以及锥板流变仪(cone and plate)。由于提供的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物是预混合的且无菌的，所以初始的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有比灭菌后的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物更低的粘度或者比在其使用期间和/或接近其保存期限结束时的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物更低的粘度。例如，初始的混合的经灭菌的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有小于或等于19cP、或小于或等于18cP、或小于或等于17cP、小于或等于16cP、或小于或等于15cP的粘度，而在其可用的保存期限中一定时间后，混合的经灭菌的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有小于或等于30cP、或小于或等于29cP、或小于或等于28cP、小于或等于27cP、或小于或等于26cP、小于或等于25cP、小于或等于24cP、小于或等于23cP、小于或等于22cP、小于或等于21cP、小于或等于20cP的粘度。
许多已知的氰基丙烯酸酯组合物具有必须保持分开直至使用时的组分。例如，许多粘合剂需要两个组分混合，然后当在混合时发生聚合时立即使用，并且组合物的施用必须在聚合快速完成之前进行。这需要为这些组分提供安瓿或单独的容器，以防止在所提供的容器中的聚合。
与这些氰基丙烯酸酯组合物不同，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物以混合状态提供，使得该可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物提供在一个容器中，其中氰基丙烯酸酯组分连同其他组分如稳定组分和聚合抑制剂组分提供在一个容器中，并且在将该可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物提供至目标部位之前不需要由使用者进行混合以引发聚合。氰基丙烯酸酯组分可以包括其内的一种或多种氰基丙烯酸酯单体。所公开的组合物的这种混合状况在本文中也可以称为“预混合的”，其与必须在使用时立即混合以引发聚合的氰基丙烯酸酯组合物相反。如可以理解的，使用者应该希望将组分添加至可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，诸如超声透过的(sonolucent)粒子，所述粒子可以混合到可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物中，但是并未进行这种混合以引发氰基丙烯酸酯单体的聚合。
在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以通过在容器(如本文公开的容器)中提供组合物而以液体状态提供。如本文中提及的，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物例如通过将两种氰基丙烯酸酯单体混合来配制，并且在运输和储存期间直至使用时组合物都保持为液体，处于未聚合状态。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物保持液体状态直至施用至含水环境，诸如体腔或体表。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物具有延长的保存期限，在此时间内组合物满足使用的标准和规范。例如，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有0.5年以上、0.6年以上、0.7年以上、0.8年以上、0.9年以上、1.0年以上、或1.2年以上、或1.5年以上的保存期限。例如，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有0.5年、0.7年、0.9年、1.0年、1.2年或1.5年的保存期限。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以比对于提供组合物的医疗保健法规许可更长时间地起作用。为了提高所形成的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的内聚强度，可以加入本领域已知的交联剂。参考美国专利号3,940,362，其通过引用结合于此。
对于某些应用，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还可以含有少量的着色剂如染料或颜料。合适的染料包括蒽的衍生物和其他复杂结构，具体地，非限制性地，l-羟基-4-[4-甲基苯基氨基]-9,10蒽二酮(D&C紫色2号(D&C violet No.2))；9-(邻羧基(ocarboxy)苯基)-6-羟基-2,4,5,7-四碘-3H-呫吨-3-酮-二钠盐一水合物(FD&C红色3号(FD&C RedNo.3))；6-羟基-5-[(4-磺基苯基)偶氮]-2-萘-磺酸的二钠盐(FD&C黄色6号(FD&C YellowNo.6))；2-(1,3二氢-3-氧代-5-磺基-2H-吲哚-2-亚基)-2,3-二氢-3氧代-1H-吲哚-5磺酸二钠盐(FD&C蓝色2号(FD&C Blue No.2))；和1,4-二(4-甲基苯胺基)蒽-9,10-二酮(D&C绿色6号(D&C Green No.6))。在一个方面，染料是D&C紫色2号、FD&C蓝色2号和D&C绿色6号。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含超声透过的或不透射线的化合物或粒子，使得闭塞可以通过超声检查、荧光检查或x-射线技术监测。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还可以包含另外的稳定剂或防腐剂，诸如对羟基苯甲酸烷基酯或其盐、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。其他合适的防腐剂包括氢醌、焦儿茶酚、间苯二酚、4-正己基间苯二酚、苯甲酸、苄醇、氯丁醇、脱氢乙酸、邻苯基苯酚、苯酚、苯乙醇、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚、甲酚、苯汞化合物如硼酸苯汞和硝酸苯汞。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还可以包含有效量的抗微生物剂。合适的抗微生物剂包括抗菌剂如氯己定及其盐，典型的抗生素，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，杀菌剂(antiseptics)，含碘聚合物如聚维酮碘，双胍(biguanidine)化合物，苯酚化合物如5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚，吖啶化合物，季铵化合物如苯扎氯铵、cetylpridospores和苯甲烃铵(zephiran)，与聚异氰酸酯交联的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，重金属盐如硝酸银，和醛化合物如戊二醛。
对于某些应用，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以另外地含有聚合引发剂或加速剂，其通过热、光或对递送至作用部位的其他改性激活。这样的引发剂和加速剂在本领域中是已知的。参考美国专利号6,143,805，其通过引用结合于此。例如，聚合加速剂可以选自杯芳烃和氧杂杯芳烃，硅杂冠醚(silacrown)，冠醚，环糊精及其衍生物，聚醚，脂族醇，各种脂族羧酸酯，过氧苯甲酰，胺化合物如三乙胺、二乙胺、丁胺、异丙胺、三丁胺、N,N,-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基-对甲苯胺、N,N-二甲基-间甲苯胺、N,N二甲基-邻甲苯胺、二甲基苄胺、吡啶、甲基吡啶、乙烯基吡啶、乙醇胺、丙醇胺和乙二胺，季铵盐如烷基铵盐、酰胺键合的铵盐、酯键合的铵盐、醚键合的铵盐和烷基咪唑啉鎓盐，环硫化合物和衍生物，以及聚氧化烯烃和衍生物。
在一个方面，作为加速剂的冠醚可以包括在氰基丙烯酸酯组合物中。冠醚的实例包括但不限于，15-冠-5、l8-冠-6、二苯并-18-冠-6、三苯并-18-冠-6、二环己基-18-冠-6、苯并-15-冠5、二苯并-24-冠-8、二苯并-30-冠-l0、不对称-二苯并-22-冠-6、二甲基硅杂-11冠-4、二甲基硅杂-14-冠-5、二甲基硅杂-17-冠-6、二苯并-14-冠-4、二环己基24-冠-8、不对称-二苯并-22-冠-6、环己基-12-冠-4、l,2-萘烷基(decalyl)-15-冠-5、l,2-萘并-l5-冠-5、3,4,5-萘基-l6-冠-5、l,2-甲基-苯并-18-冠-6、l,2-甲基苯并-5,6-甲基苯并-l8-冠-6、l,2-叔丁基-18-冠-6、l,2-乙烯基苯并-15-冠-5、l,2-乙烯基苯并-18-冠-6、l,2-叔丁基-环己基-18-冠-6和l,2-苯并-l,4-苯并-5氧-20-冠-7。
在一个方面，添加至氰基丙烯酸酯组合物的聚合加速剂的量为约10ppm-6000ppm的量。例如，聚合加速剂可以以液体粘合剂组合物的约40ppm-5000ppm并且更优选约60ppm-4000ppm的量存在。待使用的聚合加速剂的量可以由本领域普通技术人员使用已知的技术确定，而无需进行过度实验。
尽管不希望受任何特定理论的束缚，但是据信，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在管道的两层中诱导细胞和/或组织反应，例如，对身体管道如输卵管的上皮层和对输卵管肌层(肌层)两者。通过聚合的氰基丙烯酸酯组合物与这些体层的化学和物理接触诱导的细胞和/或组织反应可以在数周至几个月的持续时间内发生。虽然它随着时间的推移发挥其对组织的延长反应的功能，但是可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物逐渐降解。尽管不希望受任何特定理论的束缚，但是认为降解过程在固化(聚合)的组合物和上皮层的界面处开始。随着时间的推移，聚合的组合物在上皮层处的化学键将持续暴露于由粘膜的分泌细胞产生的水分和分泌物。暴露导致聚合的组合物逐渐分解和移除。随着聚合的组合物的降解和排出，管道的暴露和反应的肌层(例如在导管的相对侧上的那些)彼此直接接触，并且在愈合中，一起韧化(anneal)以形成持久的闭塞并且关闭管道。聚合的氰基丙烯酸酯形成管道的初始闭塞，并且尽管氰基丙烯酸酯组合物降解并离开管道，但是受影响的组织形成持久的闭塞。
尽管不希望受任何特定理论的束缚，但是据信本文公开的氰基丙烯酸酯组合物主要通过酯水解降解。例如，Shalaby和Shalaby(第5章，Cyanoacrylate-based Systems asTissue Adhesives(作为组织粘合剂的基于氰基丙烯酸酯的体系).Absorbable andBiodegradable Plymers,2004.CRC Press LLC)发现氰基丙烯酸甲氧基丙酯是比通过断链降解途径降解的氰基丙烯酸酯更亲水的氰基丙烯酸酯。在其酯基团的水解下，氰基丙烯酸甲氧基丙酯产生水溶性副产物，同时不形成甲醛。氰基丙烯酸甲氧基丙酯的聚合基于链悬的酯基团的水解以及水溶性的可排泄的副产物的形成。一些副产物是醇，不存在可检测的乙酸酯产生和/或存在极低水平的甲醛。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以放入并且储存在容器中，包括但不限于由塑料、铝或玻璃制成的容器。容器的实例包括但不限于小袋，小瓶，涂抹器如拭子或其中容纳有组合物的容器上的涂抹器尖端，安瓿，注射器，移液管，以及能够递送氰基丙烯酸酯组合物的医疗装置的组件。
本公开的制品包括容纳有本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器。例如，制品(容纳有本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器)可以是医疗装置的组件。可以对这样的医疗装置容器组件进行灭菌，以使其中容纳的氰基丙烯酸酯组合物也被灭菌。本公开的氰基丙烯酸酯组合物能够以未聚合的状态被容纳一定量的时间，并且当施用至体表如粘膜时，进行氰基丙烯酸酯单体的聚合。
这样的制品，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器，可以在具有医疗装置的试剂盒中提供。本公开的试剂盒包括容纳有所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的制品和医疗装置，例如能够递送可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的医疗装置。任选地，制品伴有干燥剂。干燥剂可以在其容器中提供。例如，干燥剂可以是硅胶或能够在可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的至少保存期限内吸收水分的其他已知的干燥剂。硅胶是由硅酸钠合成制得的粒状的、玻璃质的、多孔的形式的二氧化硅。硅胶的大多数应用需要其是干燥的，在这种情况下将其称为二氧化硅干凝胶。出于实用目的，硅胶通常可与二氧化硅干凝胶互换。分子筛是与可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器一起提供的干燥剂样材料的另一个实例。
可以在任何合适的容器中提供干燥剂。例如，干燥剂可以提供在由聚乙烯纤维片制成的小袋中，该聚乙烯纤维具有高湿强度并且对气体和气味二者是可透过的。一个实例是DuPont的并且适当的干燥剂可从例如Sigma-Aldrich,St.Louis,MO 63178,USA商购获得。例如，小袋可以容纳有1克的干燥剂，其可以吸附其重量的最少25％或0.25g。
在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器包括包含聚合物材料的容器。例如，这样的容器可以由聚丙烯(PP)多相嵌段共聚物制成或至少衬有聚丙烯(PP)多相嵌段共聚物。这样的材料可从Borealis,Wagramer Strasse 17-19,1220Vienna,Austria获得。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以在聚丙烯或聚丙烯共聚物圆柱形容器中提供，该圆柱形容器类似于注射器主体，具有柱塞和任选的帽以封闭注射器主体的另一端。柱塞可以由这样的材料制成或者至少将与可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物接触的部分由这样的材料制成，所述材料不粘附可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物并且不导致可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物引发聚合或发生降解。例如，柱塞和/或其接触部分可以由塑料例如PTFE制成。容器的相对端(例如，注射器出口)的帽封可以由这样的材料制成，所述材料不粘附可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物并且不导致可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物引发聚合或发生降解。例如，帽封和/或其接触部分可以由塑料例如HDPE制成。
在实施方案中，容纳组合物的容器可以是多种材料的单层或多层构造。在一个方面，与可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物接触的最内层由聚合物或共聚物构成。容器的单层或多层构造可以是适于储存和递送液体粘合剂组合物的任何材料的任何组合。举例来说，合适的材料包括聚合物、共聚物、热塑性聚合物、塑料、腈聚合物和共聚物，以及金属，例如箔。
合适的热塑性聚合物包括聚烯烃，其包括但不限于聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)，以及聚酯，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。任何种类的聚乙烯都是合适的，包括高密度聚乙烯(HDPE)、高密度交联聚乙烯(HDXLPE)、交联聚乙烯(XLPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)和极低密度聚乙烯(VLDPE)、高分子量聚乙烯(HMWPE)、超低分子量聚乙烯(ULMWPE)和超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以在合适的容器中提供，其中合适的意指在将可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物提供到含水环境之前不引起或不允许可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物发生聚合的容器。
将可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物置于其合适的容器内。尽管不希望受任何特定理论的束缚，但是一些人认为氰基丙烯酸酯组合物是自灭菌的，因为它们不需要经历灭菌条件而安全且有效地用于活体。本公开设想了已经历和未经历灭菌条件的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。对于医疗保健法规，通常，在经历灭菌条件后提供本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。例如，在放入合适的容器中后，然后将容纳可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器进行灭菌。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含氰基丙烯酸酯组分，其包含一种氰基丙烯酸酯化合物或单体或者氰基丙烯酸酯化合物或单体的掺合物或混合物，在本文中称为一种氰基丙烯酸酯或多种氰基丙烯酸酯。例如，氰基丙烯酸酯组分可以包含一种氰基丙烯酸酯或氰基丙烯酸酯的掺合物或混合物中的多于一种氰基丙烯酸酯。本公开的氰基丙烯酸酯组分可以包含一种或多种这样的氰基丙烯酸酯，其与具有短侧基、快速聚合和快速降解的甲基-2-氰基丙烯酸酯相比，以及与具有长侧基、缓慢聚合和非常缓慢降解的氰基丙烯酸2-辛酯和乳酰基氰基丙烯酸丁酯的掺合物相比，具有长侧基、相对缓慢的聚合和缓慢的降解。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由30重量％(±5％)氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯和70重量％(±5％)氰基丙烯酸戊酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由内酯组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由二硝基苯酚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由60重量％(±5％)氰基丙烯酸壬酯和40重量％(±5％)氰基丙烯酸2-辛酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由碳酸组成的稳定组分，其量为约400ppm至约800ppm的量；和由氢醌组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由50重量％(±5％)正丁基-2-氰基丙烯酸酯和50重量％(±5％)氰基丙烯酸庚酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约400ppm至约800ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-正丙酯和50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-正丙酯和70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约600ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约5000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-正丙酯和30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基-异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至6000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由40重量％(±5％)氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和60重量％(±5％)氰基丙烯酸戊酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由乙酸组成的稳定组分，其量为约600ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约5000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：由大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：包含大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基丙酯的氰基丙烯酸酯组分；包含二氧化硫的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和包含丁基化羟基茴香醚的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：由大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：包含大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基异丙酯的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚(BHA)组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由大于95重量％或大于99重量％的氰基丙烯酸甲氧基异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：包含至少70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和至少30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：包含至少30重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和至少70重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：包含至少50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基丙酯和至少50重量％(±5％)氰基丙烯酸甲氧基异丙酯的氰基丙烯酸酯组分；由二氧化硫组成的稳定组分，其量为约500ppm至约700ppm的量；和由丁基化羟基茴香醚组成的聚合抑制剂组分，其量为约4000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由60重量％(±5％)氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和40重量％(±5％)氰基丙烯酸戊酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由乙酸组成的稳定组分，其量为约600ppm至约700ppm的量；和由儿茶酚组成的聚合抑制剂组分，其量为约5000ppm至7000ppm。
在一个方面，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物由以下各项组成：由50重量％(±5％)氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和50重量％(±5％)氰基丙烯酸戊酯组成的氰基丙烯酸酯组分；由乙酸组成的稳定组分，其量为约600ppm至约700ppm的量；和由儿茶酚组成的聚合抑制剂组分，其量为约5000ppm至7000ppm。
本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以通过功能特性限定。适用于人和动物中的管道闭塞的方法的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包括通过一个或所有生物相容性表征测试(例如，如通过ISO标准测量的)并且不能通过细胞毒性测试(例如，如通过ISO 10993-5:2009测量的)的组合物。本公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含氰基丙烯酸酯组分、稳定组分和聚合抑制剂组分，并且通过两种以上的用于敏化(例如，如通过ISO 10993-10:2010测量的)、刺激(例如，如通过ISO 10993-10:2010测量的)、阴道刺激(例如，如通过ISO 10993-10:2010测量的)、致热原性(例如，如通过ISO 10993-11:2010测量的)、全身急性毒性(例如，如通过ISO 10993-11:2010测量的)、全身亚慢性毒性(例如，如通过ISO 10993-11:2010测量的)、基因毒性(例如，如通过ISO 10993-3:2003测量的)、啮齿动物血微核测定(例如，如通过ISO 10993-3:2003)和小鼠淋巴瘤诱变(例如，如通过ISO10993-3:2003测量的)的生物相容性测试，并且不能通过细胞毒性测试(例如，如通过ISO10993-5:2009测量的)。用于人或动物治疗的组合物必须通过用于使用安全考虑的这些列出的生物相容性测试，因此在一个方面，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物必须通过这些测试(敏化、刺激、阴道刺激、致热原性、全身急性毒性、全身亚慢性毒性、基因毒性、啮齿动物血微核测定和小鼠淋巴瘤诱变中的每一个，并且不能通过细胞毒性测试。
本文公开的组合物(例如，用于管道闭塞)包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，并且不能通过细胞毒性测试(例如，如通过ISO 10993-5:2009测量的)，并且通过用于基因毒性的生物相容性测试(例如，如通过ISO 10993-3:2003测量的)。用于管道闭塞的组合物包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，并且不能通过细胞毒性测试(例如，如通过ISO 10993-5:2009测量的)，并且通过至少用于基因毒性的生物相容性测试(例如，如通过ISO 10993-3:2003测量的)。
在一个方面，例如，相比于已知的氰基丙烯酸酯组合物Histoacryl，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物具有低聚合热。可从商业供应商如Aesculap AG,AmAESCULAP-Platz,D-78532Tuttlingen/Donau,AT获得的Histoacryl是包含氰基丙烯酸丁酯的氰基丙烯酸酯组合物。在一个实例中，使用猪皮小袋模拟身体管道，在将可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物施用至猪皮后发现的温度增加(本文中的聚合热)低于1℃(即，在大约0.7℃)，而Histoacryl的温度增加(本文中的聚合热)为6.7℃。在一个方面，本文公开的组合物(例如，用于管道闭塞)包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，并且具有低于6℃、低于5℃、低于4℃、低于3℃、低于2℃、低于1℃或者在约0.5℃至约6℃范围内以及其间的所有范围内的低聚合热温度。在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物(例如，用于管道闭塞)包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，并且具有在0.5℃至1.0℃范围内的聚合热温度。聚合热可以通过差示扫描量热法，例如，基于ASTM D3418-12e1测量。
在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物(例如，用于管道闭塞)包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，其具有快速体外固化时间或凝固时间，但是不释放有害的热。固化时间或凝固时间是指至少一部分的组合物的聚合速率。例如，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在猪输卵管中进行测试并且在2分钟时看到所施用的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物完全固化。在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的至少一部分所施用组合物的固化时间为大于或等于10秒、大于或等于15秒、大于或等于20秒、大于或等于30秒、大于或等于40秒、大于或等于50秒、大于或等于60秒、大于或等于70秒、大于或等于80秒、大于或等于90秒、大于或等于100秒、大于或等于110秒或大于或等于120秒。在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物具有2分钟以下、小于110秒、小于100秒、小于90秒、小于80秒、小于70秒、小于60秒、小于50秒、小于40秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒或小于10秒的固化时间。在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物具有10秒至120秒的固化时间(或凝固时间)。
在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在聚合时是柔韧的。柔韧性可以通过自由弯曲测试评价，其中将组合物聚合成棒并且将棒弯曲180°。损坏或变化的程度通过该棒的断裂、表面状况和破裂来记录。在实验中，将所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的聚合棒与Histoacryl Blue(氰基丙烯酸丁酯)的聚合棒进行比较，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物弯曲180度而没有损坏或显著变化，而Histoacryl Blue棒在达到180度弯曲之前成为碎片。在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在聚合后是柔韧的(如通过该测试测量的)。
在一个方面，本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物(例如，用于管道闭塞)包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分，其至少通过用于基因毒性的生物相容性测试，不能通过用于细胞毒性的生物相容性测试，具有在0.5℃至1.0℃范围内的低聚合热温度，具有小于或等于30cP的粘度、10秒至30秒的固化或凝固时间，是柔韧的，并且具有大于0.5年的保存期限，并且任选地，该组合物可以被灭菌。
本公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物适合用于医疗和兽医应用。用于这样的应用的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物优选是无菌的。因此，本公开包括如本文中所述的无菌的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以通过常用技术灭菌。氰基丙烯酸酯(cyanoacryolate)粘合剂组合物的灭菌通过包括但不限于化学、物理和辐照方法的方法完成。化学方法的实例包括但不限于暴露于环氧乙烷。辐照方法的实例包括但不限于γ辐照、电子束辐照和微波辐照。优选的灭菌方法是化学灭菌和电子束灭菌。例如，容纳所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的合适的容器可以通过10-20kGy剂量电子束处理进行灭菌。这样的灭菌方法在本领域是已知的，并且例如由ISO11137-2教导。通常，本公开的方法包括将可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物(其至少包含氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分和聚合抑制剂组分)提供和/或施用或涂敷至身体上或身体中的部位，例如在用于闭塞管道的管道中或附近。在一个方面，本文公开了用于闭塞管道(例如哺乳动物的生殖道)的示例性组合物。这样的组合物可以用于人或其他动物的其他生理系统和生物部位，无论这样的部位是天然在那里的还是例如通过手术方式已经形成的，并且本公开设想了这样的用途。
本公开的一个方面包括雌性哺乳动物的避孕方法，其将可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物施用至目标部位，例如，从子宫角方面进入每个输卵管，其中可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物能够在每个输卵管中产生闭塞。
需要体管闭塞的一个领域是通过闭塞输卵管来控制生育。在本领域熟知的是，女性自然发生不育的主要原因是从卵巢到子宫的输卵管阻塞。具有这种自然状态的女性通常甚至不会意识到它存在并且除了不育之外不遭受任何不良副作用。
基于对天然存在的输卵管闭塞的观察，通过外部干预形成输卵管闭塞是引起女性绝育的有效手段。在20世纪80年代早期，氰基丙烯酸甲酯的氰基丙烯酸酯组合物通过闭塞输卵管而用于女性绝育。为了稳定这种高反应性氰基丙烯酸酯，使用高水平的酸。由于处理氰基丙烯酸甲酯材料困难、低于可接受的有效率以及需要使用氰基丙烯酸甲酯材料的多次应用，因此该组合物从未在商业上可行。
如果闭塞组合物可以通过子宫内导管非手术地递送，则利用该闭塞组合物在输卵管中形成闭塞将是理想的，所述子宫内导管如8,048,086；8,048,101；8,052,669；8,316,853；8,316,854；8,336,552；8,324,193；8,695,606；9,034,053；8,726,906；9,220,880以及要求其优先权的申请中所述的那些，这些申请中的每一个整体结合于此。实现永久性绝育的非手术选择是有限的，并且涉及将永久性植入物沉积到输卵管中以形成长期闭塞。奎纳克林(quinacrine)的使用已经很好地建立以形成输卵管上皮的瘢痕并且导致输卵管阻塞，但是具有显著的局限性，因为它不是管道可容纳的，使得溢出至腹膜腔。
例如，在一个方面，一种方法包括：使用导管或包含一个或多个导管的递送系统将液体的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物递送到子宫腔角中，并且导向输卵管。递送有效量的本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，并且可以包含约0.3至1.0mL的液体氰基丙烯酸酯组合物，或可以递送0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0mL。可以递送更大或更小的量，但是该方法不考虑填充整个输卵管，而是最少地递送到例如管的间质(壁内)部分并且在输卵管的近端部分中形成闭塞。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在与子宫腔和输卵管中的组织和流体接触时聚合(固化)。据信，由于聚合的氰基丙烯酸酯组合物的化学键合和物理接触，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物主要粘附至角膜区域和管腔周缘的上皮衬里。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物占据上皮的起伏结构内的空间。
据信，在聚合过程期间和之后，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物基本上被限制在目标区域。这可能部分地归因于以受控(例如，缓慢)方式和以离散体积递送氰基丙烯酸酯组合物。本领域技术人员将理解如何递送可聚合组合物。
据信，所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在输卵管的上皮衬里和输卵管肌层(肌层)两者中诱导细胞和/或组织炎症类型反应。细胞和/或组织反应通过与输卵管衬里周缘的化学和物理接触诱导，并且可以持续数周。延长的细胞和/或组织反应防止了可能在较短持续时间的细胞损伤中，尤其是在比输卵管内膜更慢地再生的输卵管肌层中发生的典型再生愈合作用。在没有修复短期炎症的典型纤维蛋白溶解的情况下，反应组织将不会与功能性组织愈合，而是发生非功能性瘢痕组织的形成。虽然聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在数周内对组织提供延长的反应，但是可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物逐渐降解。据认为，随着时间的推移，聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的表面键将持续暴露于由粘膜的分泌细胞产生的水分和分泌物。这种暴露导致可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物逐渐分解和移除。一旦可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物从输卵管区域移除，则通过管腔闭合和瘢痕形成而出现闭塞。预期当聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物降解时，脱落的聚合材料的降解产物和/或固体碎片将通过输卵管流体和子宫前(pro-uterine)纤毛摆动在子宫腔的方向上行进，然后离开阴道。
为了利用通过子宫内导管非手术地递送的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物提供输卵管的成功闭塞，以下是期望的：
在灭菌前和灭菌后以及在递送期间储存时可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物保持为液体形式，因此，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以配制成是稳定的并且不发生过早聚合；
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以具有合适的粘度以行进通过子宫内导管并且通过子宫内导管递送，所述子宫内导管导向目标部位(如输卵管)处或目标部位(如输卵管)中；
一旦递送至目标部位如输卵管，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以快速聚合，例如在数秒内聚合，以防止从目标部位例如输卵管移动；
所得的固化聚合物(聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物材料)可以引发局部反应，同时聚合物开始降解、分解和/或碎裂；
所得的固化聚合物(聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯材料)可以缺乏耐久性，随着时间从管道脱落，使得由于管道对氰基丙烯酸酯组合物的响应及其愈合反应而允许持久的闭塞；和
施用可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，并且所得的固化组合物对于向其提供闭塞组合物的受试者是无毒的和生物相容的，但是对其他细胞如精子可能是有害的。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物也可以是天然的超声透过的，或者可以通过引入材料或气泡如空气或气体的微泡而改性以具有增强的超声透过性。这些微泡可以存在于组合物中，或者可以在组合物聚合成固体形式时存在。
本文公开的方法包括在用于闭塞的部位处或附近施用可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物并且使氰基丙烯酸酯组合物在所述部位原位聚合。一种方法还可以包括查看闭塞部位。一种方法还可以包括测试已经出现所述部位的闭塞。在美国专利号8,048,086；8,048,101；8,052,669；8,316,853；8,316,854；8,336,552；8,324,193；8,695,606；9,034,053；8,726,906；9,220,880以及要求其优先权的申请(这些申请中的每一个整体结合于此)中教导了用于将氰基丙烯酸酯组合物递送到一个或多个哺乳动物输卵管的递送方法。用于评价输卵管的方法在本领域是已知的，并且可以包括美国专利号9,554,826和/或USSN 13/292,990(每一个整体结合于此)。在其中两个导管用于递送可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的方法中，可以提供相同的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的两个容器，例如两个注射器。
包装和灭菌
对于本文公开的组合物和方法，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以无菌地提供。将期望的是，灭菌技术在包装的组合物上进行，使得在灭菌时，灭菌的组合物能够无菌地运输。含有氰基丙烯酸酯的组合物通常在与组织或流体接触时迅速聚合，通常即刻开始聚合。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以在容器中提供，该容器不与可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物反应并且不引起过早聚合(即在将组合物提供到目标部位之前的聚合)。本文公开了合适材料的容器的实例。
试剂盒
本公开包括试剂盒，所述试剂盒包含本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物(该组合物容纳在容器内)并且任选地还包含干燥剂。试剂盒还可以包括其使用的书面说明书。本文公开的组合物可以在具有用于递送可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的医疗装置的试剂盒中提供。这样的试剂盒还包括使用医疗装置和可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的书面说明书。试剂盒可以包括在合适容器中的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，任选地还包括干燥剂，和用于递送可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的医疗装置以及该组合物和医疗装置的使用说明。
本文公开了组合物、方法、制品、试剂盒和医疗装置，其包括可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中该氰基丙烯酸酯组分为80重量％以上；b)在500ppm至1500ppm范围内的稳定剂组分；和c)在4000至7000ppm范围内的聚合抑制剂组分。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中氰基丙烯酸酯组分包括至少两种氰基丙烯酸酯单体。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛基壬酯、2-氰基丙烯酸癸酯、氰基丙烯酸烯丙酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基异丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基戊酯或其组合。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中稳定剂组分包括烷基硫醚、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯、烷基砜、烷基亚砜、烷基亚硫酸酯、磺内酯、二氧化硫、三氧化硫、磺酸、内酯、三氟化硼、乙酸、或3-二氧噻吩烯、硫醇或其组合。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中稳定剂组分包括二氧化硫或三氧化硫。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中聚合抑制剂组分包括丁基化羟基茴香醚(BHA)；氢醌；儿茶酚；氢醌单甲醚和受阻酚如丁基化羟基茴香醚；4-乙氧基苯酚；丁基化羟基甲苯(BHT，2,6-二叔丁基丁基苯酚)、4-甲氧基苯酚(MP)；3-甲氧基苯酚；2-叔丁基-4-甲氧基苯酚；或2,2-亚甲基-双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)，或其组合。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中聚合抑制剂组分包括BHA或BHT。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含硫化氢、碳酸、三乙酰基甲烷、乙酸、苯甲酸、二硝基苯酚、甲酸、亚硝酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氯乙酸、磷酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三硝基苯酚、三氟乙酸、硫酸、高氯酸、甲苯磺酸或氟磺酸，或其组合。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包含增塑剂、生物相容剂、增稠剂、药剂、交联剂、染料或颜料、防腐剂、抗微生物剂、或聚合引发剂或加速剂。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中该组合物是无菌的。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中该组合物被容纳在作为医疗装置的组件的容器中。
公开了试剂盒，其中试剂盒包含一种或多种本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。试剂盒可以包含这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物是无菌的，意指该组合物通过本文公开的程序和方法已被灭菌。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中氰基丙烯酸酯组分为90重量％以上；b)在500ppm至1500ppm范围内的稳定剂组分；和c)在4000至7000ppm范围内的聚合抑制剂组分。
所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中氰基丙烯酸酯组分为90重量％以上；b)在500ppm至1500ppm范围内的稳定剂组分；和c)在4000至7000ppm范围内的聚合抑制剂组分，其中在ISO测试条件下，该组合物不能通过中性红细胞毒性测试(如通过ISO 10993-5:2009测量的)，并且通过用于至少基因毒性的生物相容性测试(如通过ISO 10993-3:2003测量的)。所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括这样的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，该组合物不能通过细胞毒性测试，并且通过用于敏化(如通过ISO 10993-10:2010测量的)、刺激(如通过ISO 10993-10:2010测量的)、阴道刺激(如通过ISO 10993-10:2010测量的)、致热原性(如通过ISO 10993-11:2010测量的)、全身急性毒性(如通过ISO 10993-11:2010测量的)、全身亚慢性毒性(ISO 10993-11:2010测量的)、基因毒性(如通过ISO 10993-3:2003测量的)、啮齿动物血微核测定(如通过ISO 10993-3:2003测量的)和小鼠淋巴瘤诱变(如通过ISO10993-3:2003测量的)的生物相容性测试中的每一个。
所公开的用于闭塞受试者中的一个或多个管道的方法可以包括在用于闭塞的部位处或附近施用所公开的无菌的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物并且将所述组合物保持在所述部位，使得该可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物聚合并且在管道中提供临时的聚合的闭塞，并且随着时间的推移，聚合的材料降解并且在所述部位处形成细胞闭塞。
医疗装置的组件可以包括容纳所公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器。组件可以包括这样的组件，其中容器、可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物或两者是无菌的。
定义
如本文使用的，术语“管道”应是指在生物系统中运送气体、流体或固体的任何管、导管或通道，无论是天然的还是合成的。
如本文使用的，“闭塞”是指部分或完全地阻断气体、流体或固体通过管道的运输。如本文使用的，术语“闭塞”是指管道内的阻塞，其中这样的阻塞导致气体、流体或固体通过管道运输的部分限制或完全中断。如本文使用的，“引发闭塞的材料”和“可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物”可互换使用，并且是指能够通过在其中引起闭塞而闭塞管道的组合物。如本文使用的，引发闭塞的材料意指放置或插入到管道中的初始组合物(例如，可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物)形成初始闭塞，并且利用暴露，该材料通过其与管道组织的相互作用诱导或引起管道闭合或闭塞，使得先前经过管道的材料(诸如流体或固体)不再能够经过闭塞区域中的管道。在管道中形成的闭塞可以包含或可以不包含引发闭塞的材料的组分。例如，当引发闭塞的材料已经生物降解时，闭塞可以仅包括受试者的细胞或细胞材料。最初，在将引发闭塞的材料提供至管道后，该部位处的闭塞可以包括可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，并且随着可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物降解，保留在闭塞部位处的引发闭塞的材料/氰基丙烯酸酯组合物越少。该术语的含义可以从它在句子中的使用来确定。氰基丙烯酸酯组合物、可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物、闭塞组合物、氰基丙烯酸酯材料、引发闭塞的材料、引发闭塞的组合物和闭塞材料是本文中可互换地开始(START)使用的术语。在初始阶段，在递送液体的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物之后，闭塞可以主要由聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物形成。随着时间的推移，当聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物分解或从递送部位移除时，由细胞反应和瘢痕组织或通过该部位的细胞的愈合结果形成闭塞。
本公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物可以包括其是液体、半固体、凝胶、固体及其组合的材料。氰基丙烯酸酯材料可以包括在管道的所需部位处原位固化的组合物。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还可以包括原位聚合的材料，其中聚合可以在管道的部位处或在放置于部位之前引发。
如本文使用的，化合物(包括有机化合物)的命名可以使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS命名推荐给出。当存在一个或多个立体化学特征时，可以采用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学优先级、EIZ规格等。如果给出名称，本领域技术人员可以通过使用命名惯例的化合物结构的系统性还原，或通过商业上可获得的软件如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation，U.S.A)而容易地确定化合物的结构。
如说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基或残基的混合物等。
说明书和总结性权利要求中对组合物中特定要素或组分的重量份的提及表示该要素或组分与组合物或制品中的任何其他要素或组分之间以重量份表示的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且无论该化合物中是否含有其他组分，它们都以这样的比率存在。
除非存在相反的具体说明，否则组分的重量百分比(重量％)基于其中包含该组分的制剂或组合物的总重量。
如本文使用的，当化合物被称为单体或化合物时，应当理解，这不被解释为一个分子或一个化合物。例如，两个氰基丙烯酸酯单体是指两种不同的氰基丙烯酸酯单体，而不是两个分子。
如本文使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
如本文使用的，术语“约”、“近似”和“在或约”意指所讨论的量或值可以是指定的精确值或提供如权利要求所述或本文所教导的等效结果或效果的值。换言之，应当理解，量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是并且不必是精确的，而根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，使得获得等效的结果或效果。在一些情况下，不能合理地确定提供等效结果或效果的值。在这样的情况下，通常理解，如本文使用的，“约”和“在或约”意指标称值表明±10％变化，除非另有说明或推断。通常，量、尺寸、配方、参数或其他数量或特征是“约”、“近似”或“在或约”，无论是否明确地表明是这样的。应当理解，在定量值之前使用“约”、“近似”或“在或约”时，除非另外特别说明，否则该参数还包括具体的定量值本身。
如本文使用的，“固化”意指在放置或插入在管道中的所需部位后氰基丙烯酸酯材料的物理、化学或物理和化学性质的变化，并且如通常对于聚合物材料所理解的，“固化”意指组合物从液体转变为固体或半固体。
如本文使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生儿受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。在一个方面，哺乳动物受试者是人。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。在所公开的方法的一些方面，在施用氰基丙烯酸酯组合物之前，受试者已经被诊断出需要包括闭塞管道的治疗。在一些方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断出需要施用氰基丙烯酸酯组合物。
如本文使用的，术语“施用(administering/administration)”是指向受试者提供所公开的氰基丙烯酸酯组合物的任何方法。
如本文使用的，术语“包含(comprises/comprising)”、“包括(includes/including)”、“含有(containing)”、“特征在于”、“具有(has/having)”或其任何其他变形旨在涵盖非排他性包含。例如，包括要素列表的过程、方法、制品或设备不是必需仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的或者这样的过程、方法、制品或设备固有的其他要素。
过渡短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分，将权利要求封闭为包括除了通常与之相关的杂质之外的所述那些的材料。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的一个分句中，而不是紧接在前序之后时，它仅限制该分句中提及的要素；其他要素不从作为整体的权利要求中排除。
过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制至指定的材料或步骤，以及不对要求保护的发明的基本和新颖特征产生实质性影响的那些材料或步骤。‘基本上由……组成’的权利要求处于以‘由……组成’形式撰写的封闭式权利要求和以‘包含’形式撰写的完全开放式权利要求之间的中间地位。如本文定义的任选添加剂(处于适用于这样的添加剂的水平)以及少量杂质并未通过术语“基本上由……组成”而从组合物中排除。
当本文使用诸如“包含”的开放式术语描述组合物、方法、结构或者组合物、方法或结构的一部分时，除非另有说明，该描述还包括“基本上由组合物、方法、结构或者组合物、方法或结构的一部分的要素组成”或“由组合物、方法、结构或者组合物、方法或结构的一部分的要素组成”的实施方案。
冠词“一种(a)”和“一个(an)”可以与本文所描述的组合物、方法或结构的多种要素和组分结合使用。这仅仅是为了方便并且给出组合物、方法或结构的一般意义。这样的描述包括要素或组分中的“一个或至少一个”。此外，如本文使用的，单数冠词还包括对多个要素或组分的描述，除非从特定上下文明显排除了复数。
术语“约”意指量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是并且不必是精确的，而根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，量、大小、配方、参数或其他数量或特性是“约”或“近似的”，无论是否明确地表明是这样的。
如本文使用的，术语“或”是包含性的；换言之，短语“A或B”意指“A、B或A和B二者”。更具体地，通过以下中的任一项满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)并且B为真(或存在)；或者A和B二者都为真(或存在)。例如，术语如“要么A要么B”和“A或B中的一个”在本文中表示排他性的“或”。
另外，除非另有明确说明，否则本文所提及的范围包括它们的端点。此外，当量、浓度或其他值或参数作为范围、一个或多个优选范围或者上限优选值和下限优选值的列表给出时，这应理解为具体地公开了由任意一对的任意范围上限或优选值和任意范围下限或优选值形成的所有范围，而不管是否单独地公开了这样的对。本发明的范围不限于在限定范围时记载的具体值。
当本文使用术语“本领域技术人员已知的”、“常规的”或同义词语或短语来描述材料、方法或机械时，该术语表示本说明书涵盖在提交本申请时常规的材料、方法和机械。还涵盖了目前不是常规的、但是在本领域中已经认识到适合于类似目的的材料、方法和机械。
除非另有说明，否则所有百分比、份数、比率等量均以重量限定。
本文中包括的所有专利、专利申请和参考文献通过引用以其整体具体地并入。
当然，应当理解，前述内容仅涉及本公开的优选实施方案，并且在不背离本公开中阐述的本公开的精神和范围的情况下，可以在其中进行大量修改或改变。
通过本文包含的实施例进一步举例说明本发明，这些实施例不应以任何方式解释为对其范围施加限制。相反地，应清楚地理解，可以采用多种其他实施方案、修改及其等价物，其中在阅读本文的描述之后，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，本领域技术人员将被建议所述其他实施方案、修改及其等价物。
实施例
实施例1：在兔输卵管植入研究中52周的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物
该研究涉及本文公开的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的手术递送。可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物例如通过以下方式制备：预混合所有组分，即0.42g氰基丙烯酸甲氧基丙酯(MPCA)和0.18g氰基丙烯酸甲氧基异丙酯(MIPCA)以形成氰基丙烯酸酯组分、稳定剂组分(0.0004g SO2与0.003g BHA(丁基化羟基茴香醚))、聚合抑制剂，从而形成可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。制备足够量的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，并且使用改良的PICC-NATE导管将其递送到筛选的兔输卵管中以模拟在人中的使用并且测试在体内输卵管中的原位聚合。评价了在可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在输卵管中存在和从输卵管中降解出来的过程中对动物的影响。该研究的终点是评价由氰基丙烯酸酯组合物形成的输卵管闭塞的程度和性质，从而通过评价在氰基丙烯酸酯组合物存在和降解期间随着时间的局部组织反应来评估氰基丙烯酸酯组合物的安全性，以表征测试品随着时间的降解特征，以及提供有限的全身毒理学数据。
用可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物对37只新西兰白色雌兔成功用药。在处理的几天内对4只实施安乐死。对7只假处理动物和27只处理动物进行病理学分析。时间点为2周和4周、3个月、6个月和12个月。
不存在全身毒性效应。除局部细胞反应外，不存在不利的局部组织效应。在3个月和6个月时，在60％的输卵管中存在完全的输卵管闭塞。氰基丙烯酸酯材料在3-6个月内大部分降解，在12个月时几乎没有残留物质。该研究证实，氰基丙烯酸酯组合物在输卵管中引起异物响应，这产生瘢痕组织而阻塞输卵管。未观察到施用至兔输卵管产生任何全身毒性征兆，并且所述施用产生局部的治疗相关效应，包括炎症、坏死和愈合响应，主要限于28天时间点。在90天和180天时间点，主要观察到这些变化的强度降低或未观察到这些变化。
实施例2：细胞毒性ISO 10993-5的测试
测定哺乳动物细胞培养物(小鼠成纤维细胞L929)响应于暴露于如实施例1使用的聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的测试品(测试品)的提取物的潜在生物反应性。在具有10％胎牛血清的最低必需培养基(MEM)(称为完全MEM)中，在37±1℃提取测试品达24±2小时。类似地制备阴性和阳性对照。一式六份地，将在96孔板中生长的L929细胞的维持培养基替换为测试品和对照品的100％(纯)提取物，并且将细胞在37±1℃温育24至26小时。经由细胞摄取活体染料中性红(NR)的能力来测量暴露于提取物后的细胞活力。将该染料加入至细胞，以主动地结合到活细胞中。活细胞的数量与提取后通过光度测量确定的颜色强度相关联。在暴露时间后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞，并且向每个测试孔中加入无菌中性红培养基(50微克/mL，在不含酚红的MEM中)，并且将细胞在37±1℃的温育箱中温育3±0.2小时。然后用PBS洗涤细胞，并且向每个孔中加入150微升的乙醇/乙酸溶液以提取NR。然后测量每个孔的光密度(OD)。
阴性对照是HDPE(阴性对照塑料)并且阳性对照是天然橡胶。还使用了未处理的对照，无添加的塑料或材料。
暴露于100％(纯)测试品提取物的细胞的活力百分比为17％。暴露于阴性和阳性对照品的细胞的活力百分比分别大于和小于70％，证实测定的有效性。基于方案标准和ISO10993-5指南，测试品不满足测试要求并且被认为具有细胞毒性效应。
体外细胞毒性研究证实，来自聚合的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的浸出物在细胞活力方面产生显著的降低。这种细胞毒性伴随着在肌肉中观察到的局部植入部位反应性，但是在皮下组织中未观察到，并且在皮内注射或施加到兔的阴道中后聚合物的提取物不是刺激性的。当与作为FDA批准的组织粘合剂的Histoacryl(氰基丙烯酸丁酯)对照植入物所产生的反应相比时，局部植入部位反应性在特性上是轻微的。观察到的局部刺激和细胞毒性可能归因于结合到聚合物中的氰基丙烯酸酯。
实施例3：子宫切除术前测试
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物在人受试者中的植入在用于人实验的全部合适方案下进行。通过使用本文公开的装置向至少输卵管的角膜提供可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物来预处理经历子宫切除术的人类女性。使用以下可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物100重量％MCPA(氰基丙烯酸酯组分)、BHA5000ppm(聚合抑制剂组分)和2260SO2(稳定剂组分)。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物50重量％MCPA和50重量％MIPCA(氰基丙烯酸酯组分)、BHA 5000ppm(聚合抑制剂组分)和2260SO2(稳定剂组分)。
可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物70重量％MCPA和30重量％MIPCA(氰基丙烯酸酯组分)、BHA 5000ppm(聚合抑制剂组分)和2260SO2(稳定剂组分)。
在施用可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物之后28天或29天时进行具有双侧输卵管切除术的经腹全子宫切除术，并且通过显微镜和组织病理学检查输卵管。一些受试者显示出存在聚合的组合物，其他受试者显示出局部炎症和愈合响应，并且看到完全愈合响应与闭塞的输卵管。在输卵管中观察到对可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的响应的范围为存在一些材料到不存在材料，轻微的炎症细胞模式到显著的炎症细胞模式，以及由炎症愈合反应引起的管腔闭塞。当材料存在时，还存在炎症反应性细胞。一名患者的输卵管显示出间质段中2mm长度的70-90％狭窄、随后为2mm长度的100％闭塞，过渡到2mm长度的50-80％狭窄的峡部段，并且进展到18mm长度的完全管腔闭塞(100％)。在三个输卵管中显示出完全管腔闭塞，并且另外两个显示出50-90％的闭塞。炎症响应通常与聚合组合物的存在相关联。

Claims (30)

1.一种可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含，
a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中所述氰基丙烯酸酯组分为80重量％以上；
b)稳定剂组分，所述稳定剂组分在500ppm至1500ppm的范围内；和
c)聚合抑制剂组分，所述聚合抑制剂组分在4000至7000ppm的范围内。
2.根据权利要求1所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述氰基丙烯酸酯组分包括至少两种氰基丙烯酸酯单体。
3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛基壬酯、2-氰基丙烯酸癸酯、氰基丙烯酸烯丙酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基异丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基戊酯或其组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述稳定剂组分包括烷基硫醚、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯、烷基砜、烷基亚砜、烷基亚硫酸酯、磺内酯、二氧化硫、三氧化硫、磺酸、内酯、三氟化硼、乙酸、或3-二氧噻吩烯、硫醇或其组合。
5.根据权利要求4所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述稳定剂组分包括二氧化硫或三氧化硫。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述聚合抑制剂组分包括丁基化羟基茴香醚(BHA)；氢醌；儿茶酚；氢醌单甲醚和受阻酚如丁基化羟基茴香醚；4-乙氧基苯酚；丁基化羟基甲苯(BHT，2,6-二叔丁基丁基苯酚)、4-甲氧基苯酚(MP)；3-甲氧基苯酚；2-叔丁基-4-甲氧基苯酚；或2,2-亚甲基-双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)，或其组合。
7.根据权利要求6所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述聚合抑制剂组分包括BHA或BHT。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还包含硫化氢、碳酸、三乙酰基甲烷、乙酸、苯甲酸、二硝基苯酚、甲酸、亚硝酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氯乙酸、磷酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三硝基苯酚、三氟乙酸、硫酸、高氯酸、甲苯磺酸或氟磺酸，或其组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还包含增塑剂、生物相容剂、增稠剂、药剂、交联剂、染料或颜料、防腐剂、抗微生物剂、或聚合引发剂或加速剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物是无菌的。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物被容纳在作为医疗装置的组件的容器中。
12.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-11中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物是无菌的。
14.一种可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含，
a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中所述氰基丙烯酸酯组分为90重量％以上；
b)稳定剂组分，所述稳定剂组分在500ppm至1500ppm的范围内；和
c)聚合抑制剂组分，所述聚合抑制剂组分在4000至7000ppm的范围内。
15.一种可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物包含：
a)包含至少一种氰基丙烯酸酯的氰基丙烯酸酯组分，其中所述氰基丙烯酸酯组分为90重量％以上；
b)稳定剂组分，所述稳定剂组分在500ppm至1500ppm的范围内；和
c)聚合抑制剂组分，所述聚合抑制剂组分在4000至7000ppm的范围内，
其中所述组合物不能通过中性红细胞毒性测试(如通过ISO10993-5:2009测量的)，并且通过一种或多种生物相容性测试，包括至少用于基因毒性的生物相容性测试(如通过ISO10993-3:2003测量的)。
16.根据权利要求15所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述氰基丙烯酸酯组分包括至少两种氰基丙烯酸酯单体。
17.根据权利要求15或16所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛基壬酯、2-氰基丙烯酸癸酯、氰基丙烯酸烯丙酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基异丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基戊酯或其组合。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述稳定剂组分包括烷基硫醚、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯、烷基砜、烷基亚砜、烷基亚硫酸酯、磺内酯、二氧化硫、三氧化硫、磺酸、内酯、三氟化硼、乙酸、或3-二氧噻吩烯、硫醇或其组合。
19.根据权利要求18所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述稳定剂组分包括二氧化硫或三氧化硫。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述聚合抑制剂组分包括丁基化羟基茴香醚(BHA)；氢醌；儿茶酚；氢醌单甲醚和受阻酚如丁基化羟基茴香醚；4-乙氧基苯酚；丁基化羟基甲苯(BHT，2,6-二叔丁基丁基苯酚)、4-甲氧基苯酚(MP)；3-甲氧基苯酚；2-叔丁基-4-甲氧基苯酚；或2,2-亚甲基-双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)，或其组合。
21.根据权利要求20所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述聚合抑制剂组分包括BHA或BHT。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还包含硫化氢、碳酸、三乙酰基甲烷、乙酸、苯甲酸、二硝基苯酚、甲酸、亚硝酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氯乙酸、磷酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三硝基苯酚、三氟乙酸、硫酸、高氯酸、甲苯磺酸或氟磺酸，或其组合。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物还包含增塑剂、生物相容剂、增稠剂、药剂、交联剂、染料或颜料、防腐剂、抗微生物剂、或聚合引发剂或加速剂。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物是无菌的。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物被容纳在作为医疗装置的组件的容器中。
26.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求15至25中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物是无菌的。
28.一种闭塞受试者的一个或多个管道的方法，所述方法包括在用于闭塞的部位处或附近施用根据权利要求1-26中任一项所述的无菌的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物并且将所述组合物保持在所述部位，以使所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物聚合并且在所述管道中提供临时的聚合的闭塞，并且随着时间，所述聚合的材料降解并且在所述部位处形成细胞闭塞。
29.一种医疗装置的组件，所述医疗装置的组件包括容纳根据权利要求1-25中任一项所述的可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物的容器。
30.根据权利要求29所述的组件，其中所述容器、所述可生物降解的氰基丙烯酸酯组合物或二者是无菌的。
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