KR102138268B1

KR102138268B1 - 의료용 접착제 조성물

Info

Publication number: KR102138268B1
Application number: KR1020190136778A
Authority: KR
Inventors: 박재현; 박상준; 박헌준
Original assignee: (주) 더아이엔지메디칼
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2020-07-28

Abstract

본 발명은 의료용 접착제 조성물에 관한 것으로, 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 같은 긴 단분자를 형성하여 고분자화함으로써 분해 속도를 늦춰 세포독성을 일으키는 분해물을 형성하지 않기 때문에 세포독성이 없는 의료용 접착제를 제공한다. 또한, 본 발명은 빠른 시간 이내에 접착이 완전히 발현되며, 기존의 의료용 접착제에 비해 점착력이 우수하고, 접착 강도가 향상된 의료용 접착제를 제공한다.

Description

의료용 접착제 조성물 {Composition for Medical Adhesive}

본 발명은 외과적 절개로 인한 상처 조직 등에 적용할 수 있는 의료용 접착제 조성물에 관한 것이다.

의료용 접착제란 손상된 조직을 외과적인 수술 없이 접합시키는 조성물이다. 기존에는 봉합사, 스테이플러, 와이어 등 기계적 접합재를 사용하였으나, 이는 염증이나 흉터를 남길 수 있을 뿐만 아니라 비교적 약한 조직에는 사용하기 어려운 문제가 있었다. 이에 따라, 최근에는 봉합사나 스테이플러 대신 의료용 접착제의 사용이 요구되고 있으며, 특히 내시경 분야에서 외과적 수술 후의 창상부위에 봉합이나 누출을 막기 위해 필요성이 대두되고 있다.

의료용 접착제는 자연물을 이용한 천연 접착제와 화학물질을 이용한 합성 혹은 반합성 접착제로 분류된다. 천연 접착제는 생체 적합성이 우수한 장점이 있으나 한정된 공급량 때문에 가격이 비싸고 환자에 따라 알러지 반응을 일으킬 위험이 있다. 반면 합성 또는 반합성 접착제는 가격이 저렴하지만 세포독성이 비교적 높아 생체적합성이 떨어지는 문제가 있다.

특히, 합성 또는 반합성 접착제는 접착력이 강한 장점이 있으나, 수분이 많은 표면에서 점착력이 낮은 한계가 있다. 접착제란 넓은 의미에서 점착제를 포함하지만 접착제는 접착 후 떼어내면 고화된 후의 고체 상태로 접착력이 사라진 상태를 유지한다. 즉, 접착제는 피접착제 표면에서 분자 간의 인력을 충분히 작용시키기 위해 고화되기 전 유동성을 가지며 이후 용제의 휘발, 외부의 열에 의해 접착제가 고화되며 유동성을 잃으며 접착능을 발휘한다. 반면, 점착제는 일시적 접착을 부여하는 것으로, 접착 면을 다시 떼어낼 수 있을 정도의 접착력을 가지는 물질이다. 접착제는 액상에서 고화되며 고상으로 변화하나, 점착제는 반고체(semi-solid) 형태를 유지하며 점탄성적인 성질을 보인다.

의료용 접착제는 봉합사, 스테이플러 등과 달리 2차 감염이 적을 뿐 아니라 통증이 적고 제거가 불필요하여 필요성이 커지고 있으나, 아직까지 조직 등에 따른 요구 조건이나 용도에 따라 적합한 접착제에 대한 연구가 필요한 실정이다.

대한민국 등록특허 제10-1940543호(2019.01.15.)에는 아크릴계 점착 시트, 의료용 점착 테이프 및 제조방법이 기재되어 있다. 대한민국 공개특허 제10-2011-0113539호(2011.10.17.)에는 생분해성 탄성체를 이용한 신축성 시아노아크릴레이트 생체 접착제가 기재되어 있다.

시안화아크릴레이트계 접착제는 세포독성과 염증 반응을 일으키는 문제가 있다. 이에 본 발명은 시안화아크릴레이트계 접착제의 세포독성과 염증 반응을 해결하여 의료용에 적합한 접착제를 개발하여 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 기존 의료용 접착제의 효율을 개선하여 접착 시간을 단축하고도 우수한 접착력을 발휘하는 의료용 접착제를 개발하여 제공하고자 한다.

본 발명은 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 및 n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate)의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 의료용 접착제는, 바람직하게는 n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate) 1 중량부에 대하여, 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 16~20 중량부로 혼합되는 것이 좋다.

본 발명에 있어서, 상기 의료용 접착제는, 바람직하게 하기의 화학식 1의 구조식을 갖는 'D&C Violet(바이올렛)' 또는 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 'D&C White(화이트)'를 더욱 포함하는 것이 좋다.

[화학식 1]

[화학식 2]

본 발명에 있어서, 상기 의료용 접착제는, 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate)를 더욱 포함하는 것이 좋다.

본 발명의 시안화아크릴레이크계 접착제는 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 같은 긴 단분자를 형성하여 고분자화함으로써 분해 속도를 늦춰 세포독성을 일으키는 분해물을 형성하지 않기 때문에 세포독성이 없는 의료용 접착제를 제공한다.

또한, 본 발명은 빠른 시간 이내에 접착이 완전히 발현되며, 기존의 의료용 접착제에 비해 점착력이 우수하고, 접착 강도가 향상된 의료용 접착제를 제공한다.

도 1은 의료용 접착제의 피내반응시험에 따른 멸균생리식염수 용출액 실험 결과이다.
도 2는 의료용 접착제의 피내반응시험에 따른 면실유 용출액 실험 결과이다.

본 발명에 있어서, 상기 의료용 접착제는, 바람직하게 n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate) 1 중량부에 대하여, 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 16~20 중량부로 혼합되는 것이 좋다.

현재까지 상용화된 접착제는 원재료에 따라 자연물 접착제, 합성 또는 반합성 접착제로 구분된다. 자연물 접착제로는 피브린계 등이 있다. 피브린계 접착제는 조직에 상처가 생기면 절단 주변의 모세혈관으로부터 혈액성분과 함께 피브리노겐이 유출되어 피브린을 형성함으로써 상처 주위를 교착시키는 원리를 접착제에 적용한 것이다. 피브린계 접착제는 접착이 빠르고, 접착 부위의 수분에 영향을 받지 않는 등 물리적 장점 이외에도 혈소판과 응고 장해가 없고 조직적합성이 우수하며 적절한 흡수성을 지니는 등의 생물학적 장점이 있으나, 접착력이 약하고 감염 위험이 있을 수 있다.

합성 또는 반합성 접착제로는 젤라틴계, 폴리우레탄계, 시안화아크릴레이트계 등이 있다. 젤라틴계 접착제는 생체 조직을 이용한 접착제로서, 젤라틴(G)과 레조시놀(R)을 포르말린(F)으로 가교시켜 제조하며, 조직 접착성이 우수하나, 가교제로 사용한 포르말린이 생체 내의 단백질에도 가교반응을 일으켜 독성의 위험이 있다.

폴리우레탄계 접착제는 연조직용 접착제로 경화 후 접합부의 유연성이 유지되는 탄성 접착제이다. 생제 조직 표면의 수분을 흡수하여 조직과의 밀착성을 높이고, 물과 반응하여 수 분 이내에 경화되며, 연조직 함몰 봉합부의 응력 집중이 경감되어 안정성이 있으나, 합성 원료인 방향족 디이소시아네이트가 생체에 독성 위험이 있다.

시안화아크릴레이트는 초기에 순간접착제로 사용됐으나, 최근 의료용으로 용도가 넓혀졌다. 그러나, 시안화아크릴레이트는 빠르게 분해되어 조직에 축적되기 때문에 세포독성과 염증 반응을 일으킬 수 있다. 시안화아크릴레이트가 가수분해될 때 시안화아세테이트와 포름알데이하이드를 생성하는데, 이 두 물질이 세포독성의 원인으로 알려져 있다. 긴 알킬 사슬을 가지는 고분자의 분해물은 시안화아세테이트나 포름알데하이드에 비해 독성이 낮은데, 이는 긴 사슬에 의한 입체 장해(steric hindrance)와 높은 소수성 때문에 분해 속도가 느리기 때문이다. 이러한 세포독성 때문에 메틸-시안화아크릴레이트, 에틸-시안화아크릴레이트 등 짧은 사슬의 의료용 사용은 금지되어 있다.

한편, 시아노아클레이트는 짧은 시간에 실온에서 수분에 의해 경화되고 멸균이 가능하여 수술실에서 사용할 수 있으며, 외관이 투명하고 접착 강도가 크다. 또한 지혈효과가 있으며 상처부위를 외부로부터 격리시키는 장벽 역할을 하기 때문에 항균효과가 있다. 다만, 충격에 약하고 내열성, 내수성이 떨어지며 분해되는 시간이 오래 걸린다는 단점이 있다.

이에 본 발명은 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate)와 n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate)를 혼합하여 상기 문제점을 해결하였다.

본 발명은 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 같은 긴 단분자를 형성하여 고분자화함으로써 분해 속도를 늦춰 세포독성을 일으키는 분해물을 형성하지 않도록 하였다. 이는 본 발명의 의료용 접착제가 고화된 후 피부에 흡수되며 7~10일 이내에 세포독성을 일으키는 분해물을 형성하지 않아, 다른 화학물질에 비해 비교적 낮은 독성을 갖는다.

또한, n-부틸 시아노아크릴레이트와 같은 단분자는 분해속도가 빨라 접착력 유지 시간(Adhesive setting time, 화학적 또는 물리적 작용에 의하여 접착 강도가 발현되어 일정한 접착력을 발휘할 때까지 걸리는 시간)을 단축할 수 있으며, 비교적 높은 점도를 보여 의료용 접착제로서 적절한 접착력을 발현할 수 있었다. 또한, n-부틸 시아노아크릴레이트는 일정한 수분 존재 하에서도 접착력을 발현할 수 있었다.

또한, 본 발명은 바람직하게 가소제를 더욱 포함하는 것이 좋다. 가소제를 첨가할 경우 본 발명 의료용 접착제의 유연성과 탄력성을 증가시킬 수 있기 때문이다. 본 발명에서는 가소제로 바람직하게 하기 하기의 화학식 1의 구조식을 갖는 'D&C Violet(바이올렛)' 또는 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 'D&C White(화이트)'를 더욱 포함하는 것이 좋다. D&C Violet(바이올렛)를 첨가할 경우 보라색이 일부 염색되어 육안으로 식별 가능한 장점이 있으나, 투명한 접착제를 제조하고자 할 경우 D&C White(화이트)를 이용할 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

또한, 본 발명에 있어서, 바람직하게는 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate)를 더욱 포함하는 것이 좋다. 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate)는 첨가제로, 세포독성을 억제하는 효과가 있다.

한편, 본 발명의 의료용 접착제는 본 발명은 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 85.5~94.5 중량%, n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate) 4.74~5.24 중량%, D&C Violet(바이올렛) 또는 D&C White(화이트) 0.002~0.006 중량% 및 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate) 4.75~5.25 중량%로 혼합되는 것이 좋다. 상기 배합범위를 벗어날 경우 세포독성이 나타날 수 있으며, 접착강도가 떨어질 수 있다.

또한, 본 발명의 의료용 접착제는 세포배양액에 희석하여 사용할 수 있다. 희석하여 사용할 경우 독성이 감소되나, 미관, 봉합 터짐, 감염 방지 등과 같은 부분에서 희석 전과 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.

이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.

[실시예 1 : 의료용 접착제 조성물의 제조]

용기를 고온 살균한 뒤, 에틸렌 옥사이드 가스(ethylene oxide gas)로 멸균하였다. 의료용 의료용 접착제 조성물 전체 중량에 대하여, 2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 90 중량%, n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate) 4.996 중량%, D&C Violet(하기 화학식 1) 0.004 중량% 및 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate) 5 중량%를 멸균된 용기에 넣고 잘 섞이도록 혼합하여 의료용 접착제 조성물을 제조하였다.

[화학식 1]

상기에서 제조한 의료용 접착제에 대하여, 접착력 유지 시간(Adhesive setting time, 화학적 또는 물리적 작용에 의하여 접착 강도가 발현되어 일정한 접착력을 발휘할 때까지 걸리는 시간), 점도(Absolute viscosity, 대한약전 일반시험법 중 점도측정법), 접착 강도(Wound closure strength, ASTM F2458)를 측정하여 아래 표 1에 나타내었다. 비교예 1은 존슨앤존스(미국)의 제품(제품명: 연조직접착용접착제)을 사용하였다. 각각의 측정 시료는 5개를 사용하였으며, 최저치와 최대치를 기재하였다.

성능	실시예 1	비교예 1
접착력 유지 시간	10~16 초	55~60 초
점도	34~49 cP	20~35 cP
접착 강도	14 N 이상	10 N 이상

비교예 1은 접착력을 발휘할 때까지 걸리는 시간이 1분에 가까웠으나, 본 발명의 의료용 접착제는 16초 이내에 접착이 완전히 발현되어, 비교예 1에 비해 약 5배 빠른 것으로 측정되었다. 또한, 본 발명의 의료용 접착제는 비교예 1에 비해 점도가 높아 점착력이 우수하고, 접착 강도가 1.4배 향상되어 접착력이 현저히 증진된 점을 확인하였다.

[실시예 2 : 가소제로 D&C White를 이용한 의료용 접착제 조성물의 제조]

본 실시예에서는 상기 실시예 1에서 사용한 D&C Violet 대신 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 D&C White를 이용하여 의료용 접착제 조성물을 제조하였다. 상기 실시예 1과 동일하게 제조한 결과 투명한 의료용 접착제를 제조할 수 있었다.

[화학식 2]

[실험예 1 : 의료용 접착제의 세포독성시험]

본 실험에서는 상기 실시예 1에서 제조한 의료용 접착제의 세포독성시험을 진행하였다. 본 시험은 식품의약품안전처 고시 제2018-93호(2018년 11월 21일)'비임상시험관리기준' 및 ISO 10993-5 'Test for in vitro cytotoxicity'(Adopted 1^st June 2009)에 따라 실시하였다. 양성대조물질로 0.1% ZDEC Polyurethane Film(반투명한 고체형 필름)을 사용하였으며, 음성대조물질로 High-density poly-ethylene Film(흰색 고체형 필름, Hatano Research Institute)을 사용하였다. 구체적인 실험 조건은 아래 표 2에 나타내었다.

시험계
사용세포	L-929 (NCTC clone 929)
형태학적 특성	Mus musculus 수컷에서 유래한 섬유아세포(Fibroblasts)
성장 특성	접착성(adherent) 세포
입수 방법	2019년 03월 19일 한국세포주은행
배양방법	배양액 : 1X MEM nutrient mixture(10% 우태아혈청(FBS)과 1% Antibiotic-Antimycotic이 포함된 MEM 배지) 배양조건 : 5% CO₂, 37℃ 에서 3~4일마다 계대배양 배가시간 : 약 24시간
시험방법
시험물질(상기 실시예 1에서 제조한 의료용 접착제)의 용출	용출비율 : 6 cm²/ml 용출온도 : (37±1) ℃ 용출시간 : (24±2) 시간 용출용매 : 1X MEM nutrient mixture
공시험액의 용출	시험물질을 넣지 않은 용출병에 용출용매를 넣고 교반하여 용출 용출비율 : 10 ml 용출온도 : (37±1) ℃ 용출시간 : (24±2) 시간 용출용매 : 1X MEM nutrient mixture
대조물질의 용출	양성대조물질 및 음성대조물질을 용출병에 넣고 교반하여 용출 용출비율 : 6 cm²/ml 용출온도 : (37±1) ℃ 용출시간 : (24±2) 시간 용출용매 : 1X MEM nutrient mixture

지름이 35mm인 6-well plate에 1×10⁵ cells/ml의 세포를 2ml씩 분주하여 약 24시간 배양하였다. 각각의 well을 도립현미경을 이용하여 confluent monolayer가 80% 이상 형성되었음을 확인하였고 오염되지 않았음을 확인하였다. 기존 배양액을 제거하고, 시험액, 공시험액 및 대조액 각 2ml를 3 개의 well에 각각 분주하였다(시험액, 공시험액, 양성 및 음성대조액은 하나의 농도 단계로 3 반복시험을 적용). 그 후 (37±1) ℃에서 (48±2) 시간 배양한 후, 세포를 광학현미경(LEICA, DMI3000B)을 이용하여 관찰하였다. 광학현미경으로 배양세포를 관찰한 뒤, 아래 표 3의 등급에 따라 판단하였다.

등급	반응도	배양세포의 상태
0	없음(None)	세포질내 과립(intracytoplasmic granule)의 분리, 세포 용해 없음, 세포성장의 저해 없음.
1	아주미약 (Slight)	세포의 모양이 둥글게 되고, 느슨하게 부착되어 있으며, 세포질 내 과립이 소실되었거나, 형태에 변화를 보인 세포가 20 %를 넘지 않음. 때때로 용해된 세포가 존재하고 약간의 성장 저해가 관찰됨.
2	미약(Mild)	세포의 모양이 둥글게 되고, 세포질 내 과립이 소실된 세포가 50 %를 넘지 않고, 광범위한 세포 용해는 보이지 않음. 세포의 성장 저해가 50 %를 넘지 않음.
3	중증도 (Moderate)	세포의 모양이 둥글게 되었거나 용해된 세포가 70 %를 넘지 않음. 세포층이 완전히 파괴되지는 않았으나 50 % 이상의 성장 저해를 보임.
4	심함(Severe)	세포층이 거의 또는 완전히 파괴 됨.

상기 표 3에 따라 양성 대조군은 세포독성의 정성적 형태학적 등급이 '4'가 되어야 하며, 음성대조액은 '0' 또는 '1'이 되어야 한다. 세포독성의 정성적 형태학적 등급이 '2' 를 초과하는 경우 세포독성이 있는 것으로 판단하였다.

본 시험의 시험액, 공시험액, 양성 및 음성 대조액은 하나의 농도단계를 적용한 다음 세포독성의 반응성에 대한 등급을 산출하였으며 반응등급은 아래 표 4에 나타내었다.

노출시간	시험물질			대조물질
	시험물질			공시험액			음성			양성
	A	B	C	A	B	C	A	B	C	A	B	C
48	1	1	1	0	0	0	0	0	0	4	4	4

상기 표 4에서 보듯이, 본 발명의 의료용 접착제의 세포독성 반응등급은 1등급으로 적합함을 확인하였다.

[실험예 2 : 의료용 접착제의 피내반응시험]

본 실험에서는 상기 실시예 1에서 제조한 의료용 접착제의 피내반응시험을 진행하였다.

본 시험은 식품의약품안전처 고시 제2018-93호(2018. 11. 21.)'비임상시험관리기준', 식품의약품안전처 고시 제2019-4호(2019. 01. 18.)'의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격' 및 ISO 10993-10 'Test for irritation and skin sensitization 중 'Animal intracutaneous (intradermal) reactivity test'(Adopted Aug. 2010)에 따라 실시하였다. 음성대조물질로 대한멸균생리식염수(0.9% sodium chloride, SC) 및 면실유(Cotten seed oil, CSO)를 사용하였다. 구체적인 실험 조건은 아래 표 5에 나타내었다.

용출조건	용출비율 : 6 cm²/ml 용출온도 : (37±1) ℃ 용출시간 : (72±2) 시간 용출물의 전처리 : 슬라이드글라스(2.5cm×7.5cm)에 시험물질을 얇게 도포하여 10분간 경화시킨 후 사용
용출용매	극성 용매 : 대한멸균생리식염수(SC) 비극성 용매 : 면실유(CSO)
용출액	시험액 : 용출용매에 시험물질(상기 실시예 1에서 제조한 의료용 접착제)을 넣고 용출조건으로 용출한 용출액 대조액 : 용출용매를 용출조건으로 용출한 용출액

특정병원균 부재(SPF) New Zealand White 토끼 수컷 3마리의 등부위 피부를 좌, 우로 구분하고 시험액 및 대조액을 투여하였다. 투여 4~18시간 전에 토끼의 등뼈 양쪽으로 충분한 거리를 확보할 수 있는 부위를 제모한 뒤, 좌측에는 멸균생리식염수 및 면실유 시험액 0.2ml를 각각 5개소에 적당한 간격으로 피내투여하였고, 우측에는 멸균생리식염수 및 면실유 대조액 0.2ml를 각각 5개소에 적당한 간격으로 피내투여하였다.

피내반응의 관찰은 투여 직후, 24±2, 48±2 및 72±2 시간에 홍반 및 가피, 부종 등의 피부에 나타나는 반응을 관찰하였고, 24±2, 48±2 및 72±2 시간에 사진촬영을 실시하였다. 피내 반응의 평가는 아래 표 6에 따라 채점하였다.

홍반과 가피 형성		부종 형성
반응	점수	반응	점수
홍반 없음	0	부종이 없음	0
아주 약간의 홍반 (거의 지각할 수 없음)	1	아주 약간의 부종 (거의 지각할 수 없음)	1
명확한 홍반	2	명확한 부종 (분명히 부풀어 올라 부종 부위의 경계가 명확함)	2
중간 정도의 홍반	3	중간 정도의 부종 (대략 1mm 정도 부풀어 오름)	3
심한 홍반(짙은 붉은색)~홍반 등급을 매기기 어려운 가피 형성	4	심한 부종 (1mm 이상 부풀어 오르고 노출범위 이상으로 확장됨)	4
최대 가능한 자극 점수 : 8

피내반응에 대한 판정은 각 동물의 시험액 투여부위와 대조액 투여부위의 시간대별(투여 후 24 ± 2, 48 ± 2 및 72 ± 2 시간) 점수(홍반과 가피 및 부종 점수)를 각각 합하였다. 시험액 투여부위와 대조액 투여부위의 점수를 계산하기 위해, 각 총합을 15 (3 번 관찰 시점 × 5 개의 시험액 또는 대조액 투여부위)로 나누었다. 이 후, 전체 평균을 구하기 위해 시험액 투여부위와 대조액 투여부위의 모든 점수의 값을 더하고 3 (사용 시험동물 마리수)으로 나누어 각 시험액 투여부위와 대조액 투여부위의 평균 점수를 구하였다. 최종 시험물질의 평균 점 수를 얻기 위해서 시험액 평균 점수에서 대조액 평균 점수를 뺐다. 산출 방법의결과, 평균 점수 차이가 1.0 을 초과하게 현저하게 클 경우 피내반응이 있는 것으로 판정하였다. 시험 결과는 도 1 및 도 2에 나타내었다.

도 1에서 보듯이, 멸균생리식염수 용출액에서, 홍반 및 가피, 부종은 관찰되지 않았다.

도 2에서 보듯이, 면실유 용출액에서, 투여 직후에는 홍반 및 가피가 관찰되지 않았으나, 24 ± 2, 48 ± 2 및 72 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 홍반) 9 례가 관찰되었다. 대조액 투여 직후에는 홍반 및 가피가 관찰되지 않았으나, 24 ± 2, 48 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 홍반) 9 례, 72 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 홍반) 8 례가 관찰되었다. 또한, 투여 직후에는 부종이 관찰되지 않았으나, 24 ± 2, 48 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 부종) 9 례, 72 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 부종) 6 례가 관찰되었다. 대조액 투여 직후에는 부종이 관찰되지 않았으나, 24 ± 2, 48 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 부종) 9 례, 72 ± 2 시간에 1점(아주 약간의 홍반) 6 례가 관찰되었다.

시험액 및 대조액 투여 후 24 ± 2, 48 ± 2 및 72 ± 2 시간의 피내 반응 평가 결과, 멸균생리식염수 시험액과 대조액의 평균 점수 차이가 '0.0', 면실유 시험액과 대조액의 평균 점수 차이가 '0.0'으로 산출되었다. 따라서, 본 발명의 의료용 접착제는 피내반응이 없는 것으로 확인되었다.

Claims

2-옥틸 시아노아크릴레이트(2-Octyl Cyanoacrylate) 85.5~94.5 중량%, n-부틸 시아노아크릴레이트(n-Butyl Cyanoacrylate) 4.74~5.24 중량%, 가소제 0.002~0.006 중량% 및 첨가제 4.75~5.25 중량%를 포함하며,
상기 가소제는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 'D&C Violet(바이올렛)' 또는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 'D&C White(화이트)'이며,
상기 첨가제는 트리부틸 O-아세틸시트레이트(Tributyl O-Acetylcirate)인 것을 특징으로 하는 세포 독성이 없는 의료용 접착제 조성물.
[화학식 1]

[화학식 2]
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