KR101515872B1 - 시아노아크릴레이트와 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 기본으로 하는 상처 치유 조성물 - Google Patents

시아노아크릴레이트와 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 기본으로 하는 상처 치유 조성물 Download PDF

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Abstract

시아노아크릴레이트를 비롯하여 1,1-이치환된 단량체와 같은 안정화된 중합성 단량체와 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인 상처 치유제를 포함하는 단량체성 접착제 조성물; 및 상기 조성물의 제조 방법.

Description

시아노아크릴레이트와 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 기본으로 하는 상처 치유 조성물 {WOUND HEALING COMPOSITIONS BASED ON CYANOACRYLATES AND 5,5-DISUBSTITUTED HYDANTOINS, INCLUDING PHENYTOIN}
본 발명은, 상처 치유 촉진제, 즉 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 살균가능한 안정한 액체 접착제 조성물, 및 상업적 및 의학적 용도의 상기한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
상처 관리는 의학 전문가들에게 가장 도전적인 과제들 중 하나이다.
과거, 다수의 상처 치유제들과 국소 상처 관리 방법들이 개발되어 왔다. 일부 전통적인 상처 치유제들은, 현재는 덜 광범위하게 사용되고 있기는 하지만, 일부 임상적인 상처 치료 분야들에서는 여전히 유익하다. 이러한 상처 치유 방법은, 국소적으로 사용되거나, 또는 상처 치유를 촉진하기 위해 드레싱에 혼용되는, 포비돈-요오드, 은 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드로 구성된 액체 또는 반고체 제형을 포함한다. 상처를 치유하기 위한 부가적인 전통적인 방법들은 생리식염수, 질산은 연고 및 거즈, 면, 울 및 합성 또는 천연 붕대를 비롯한 드레싱제를 포함한다.
대부분의 전통적인 상처 치유 방법들은 현대적인 상처 관리 기법들로 대체되고 있으며, 상처 치유를 촉진하기 위한 방법 및 제제의 개발에 투입되는 연구들이 증가하고 있다.
생리 활성 화합물을 국소 적용하는 것이 상처를 치유하는데 효과적인 방법인 것으로 입증되고 있다. 이러한 활성 화합물로는 성장 인자, 미토겐 및 호르몬이 있다. 그러나, 이러한 적용 방법은 활성 화합물의 용량을 조절하기 어렵고, 화합물이 쉽게 분해된다. 예를 들어, 카펜터 등의 미국 특허 출원 공개번호 20060188486에서는, 제어된 속도로 상처 치유제를 방출하는 상처 치유용 폴리머 조성물이 개시되었다. 여기에 언급된 상처 치유제는 단백질성 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 항증식제, 항미생물제, 항염증제, 조직 그래프트 및 상처 치유 세포이다.
상처 치유를 촉진하는 현대적인 방법들 중에서 가장 대중적인 한가지 방법은 단량체와 폴리머 조직 접착제를 이용하는 방법이다. 이러한 접착제로는 1,1-이치환된 에틸렌 단량체와 폴리머, 예컨대 α-시아노아크릴레이트가 있다. 이러한 단량체 및 폴리머의 접착 특성이 발굴된 이래, 치료 속도, 형성되는 결합의 세기 및 이의 상대적인 사용 용이성으로 인해, 광범위한 용도가 확인되고 있다. α-시아노아크릴레이트 접착제들은, 이러한 특징들로 인해, 상업적으로, 그리고 가정에서, 플라스틱, 고무, 유리, 금속 및 목재에 사용하는 것을 비롯하여, 의학 분야 이외에도, 여러가지 용도로 주로 사용되고 있다.
조직 접착제들은 국소 상처 치유제로 널리 연구되고 있다. 시아노아크릴레이트 접착제는, 봉합사 및 기타 상처 봉합제와 비교하여, 비슷한 수준의 미용적인 성과를 나타내며, 보다 중요하게도 상처 봉합 속도가 빠르다 (Quinn et al. JAMA, 277, 1527-30, 1997). 또한, 시아노아크릴레이트 조직 접착제는 얼굴 열상을 피부 봉합하는 미용적인 외양 측면에서 바람직한 방법일 수 있는 것으로, 확인되고 있다 (Simon et al. J. Emerg. Med. 16, 185, 1998). 시아노아크릴레이트 접착제는, 신속한 상처 봉합성 및 양호한 미용성 외에도, 봉합사 또는 스테이플 보다 감염율이 낮은 장점이 있다. 또한, 최근 FDA로부터 승인받은 상업적으로 이용가능한 SurgiSeal® 국소 피부 접착제, 즉 2-옥틸시아노아크릴레이트는, 상처 치유에 유익할 수 있는 바람직한 수증기 전달률 (WVTR)을 나타낸다 (SurgiSeal ® topical skin adhesive is manufactured by Adhezion Biomedical, LLC, Wyomissing, Pa.).
이러한 특징의 근원은 파악되지 않았지만, 시아노아크릴레이트 조성물은 본래 일부 항미생물 활성을 가지고 있는 것으로 확인되고 있다. 특히, 시아노아크릴레이트 조성물은 자체적으로 이 조성물내에서 일부 타입의 미생물들의 증식을 방지하는 것으로 생각된다. 이러한 특성은 제한적이기 때문에, 시아노아크릴레이트 접착제를 이용한 상처 치유를 더욱 강화하기 위해, 시아노아크릴레이트 조직 접착제에 여러가지 상처 치유제를 혼합한다. 예를 들어, 나랑 등의 미국 특허 공개번호 20050042266와, 그레프 등의 미국 특허들 제 5,684042호, 제 5,762,919호, 제 5,811,091호 및 제 5,783,177호에서는, 상처 치유를 촉진하기 위해 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에 유효량의 항미생물제를 혼합할 수 있음을 언급하고 있다.
아스킬 등의 미국 특허 제 6,214,332호에서는, 상피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자(transforming growth factor), 각질형성 세포 성장 인자 및 섬유모세포 성장 인자 등의 성장 인자와 같은 약제를 추가로 포함할 수 있는 항미생물성 시아노아크릴레이트 에스테르 조성물을 개시하였다. 그러나, 시아노아크릴레이트 접착제에 약제를 혼합하는 것은 대체적으로 어려운 일이다. 대부분의 약제들이 시아노아크릴레이트에 용해되지 않는다. 게다가, 대부분은 아니지만, 많은 약제들은 저해제로서 또는 개시제로서 작용함으로써 단량체 조성물의 중합 속도에 부정적으로 작용하기도 한다. 즉, 시아노아크릴레이트는 경화 (중합)가 방지되거나 또는 조기에 중합되게 유도됨으로써, 시아노아크릴레이트의 저장 수명 안정성이 부적절하게 감소되거나 저하될 수 있다. 아울러, 약제의 혼합은 조성물의 점성과 경화 시간 및 결합 세기 측면에서 시아노아크릴레이트에서 나타나는 성능에 영향을 미칠 수 있다. 그 외에도, 단백질 기반의 약제는, 그레프 등의 미국 특허 제 5,684,042에 기술된 바와 같이, 단백질과 시아노아크릴레이트의 결합으로 인해, 불활성화될 수도 있다. 따라서, 상처 치유를 촉진시킨다는 측면에서 보다 우수한 방법들과 조성물들이 여전히 필요한 실정이다.
다른 상처 치유 촉진제로는 페니토인이 있다. 페니토인은 디페닐히단토인 또는 5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온으로도 일컬어지는데, 간질병 환자의 치료에 효과적인 항경련제로서 1937년에 처음으로 치료제로서 출시되었다. 발작에 대한 페니토인 치료제는 일반적인 부작용으로 섬유성 치은 (잇몸) 과증식을 발생시키는 것으로 확인되었다. 이는 페니토인이, 섬유모세포의 반응성 아군(sub-papulation)이 콜라겐을 다량 합성하도록 자극함으로써 발생되는 것으로 보인다. 즉, 상처 치유에 있어서의 페니토인의 상당한 잠재성은 결합 조직에 대한 페니토인의 명백한 자극 효과로부터 유래된다.
켈리 등의 미국 특허 공개번호 20090022779에서는 상처 부위에 국소 적용하기 적합한 젤 베이스의 페니토인 제형을 언급하였다. 언급된 조성물은 젤의 수성 성분에 용해된 페니토인과 페니토인을 흡착한 고형 분말을 포함한다. 이 젤 제제는 알긴산, 키토산 및 이의 유도체, 및 카보머로부터 선택될 수 있다.
생체내 임상 연구들에서, 국소 페니토인이 상처 치유제로서 유용하다는 것이 입증된 바 있다. 수술 상처를 가진 치주 질환 환자에게 페니토인을 적용하는, 제어된 임상 실험에서, 페니토인이 상처의 치유를 촉진시키고, 염증과 통증을 완화시키는 것으로 보고되었다 (Shapiro, Exp. Med. Surg. 16, 41-53, 1958). 또한, 많은 임상 실험들에서, 페니토인 치료제가, 대부분 어렵고 만성적인 상처인, 수술 상처, 화상, 압박 궤양(pressure ulcer), 외상으로 인한 상처, 욕창(decubitus ulcer), 정맥 울혈성 궤양 및 당뇨병성 궤양을 비롯하여, 다양한 유형의 상처를 치유하는데 유익한 효과를 가지고 있는 것으로 입증되었다 (Naeini et al. J. Anim. Vet. Adv. 12, 1537-1545, 2008; Talas et al. Biochem. Pharmacol. 57, 1085-1094, 1999; Bhatia et al., Dermatol. Online J. 10, 5, 2004; Scheinfeld Dermatol. Online J. 9, 6, 2003). 페니토인은 상처 치유에 유익한 과립 조직의 형성을 향상시킴으로써 조직 증식을 자극하는 효과를 나타내는 것으로 생각된다.
페니토인은 상처 치유를 촉진하는 것 외에도, 항미생물 특성을 가지고 있으며, 많은 임상 실험들에서 입증된 바와 같이 상처에서의 박테리아 증식을 감소시키는 것으로 확인되었다 (Pendse et al. Int. J. Dermatol. 32, 214-7, 1993). 아울러, 국소 페니토인 치료제는 이의 막-안정화 특성으로 인해 환자에게 편안함을 신속하게 제공해주므로, 상처 부위에 적용하였을 때 국소 통증을 완화시킬 수 있다. 또한, 페니토인은 염증과 상처의 삼출을 완화할 수 있다. 페니토인은 상처 치유제로서 신경 재생을 촉진할 수도 있을 것이다. 다른 이점으로, 페니토인은, 합성 성장 인자들로 구성된 혼합물 등의 고가의 대안제에 비해, 사용하기 안전하며, 비용 효율적이며, 쉽게 이용가능하다.
페니토인의 확증된 상처 치유 촉진 효능을 고려하면, 효과적인 페니토인의 상처 치료 특성을 국소 상처에 편리하고, 안정적으로, 효과적으로 그리고 재현가능한 방식으로 제공할 수 있다.
아울러, 약제를 포함하지만, 접착제 조성물의 성능을 해치지 않는, 특히 의학적 용도의 개선된 접착제 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은, 의학 분야에 사용하기 위한, 상처 치유 촉진제로서 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는, 살균가능하며, 안정적이며, 중합가능한 시아노아크릴레이트 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 상처 치유 촉진제 5,5-이치환된 히단토인을 시아노아크릴레이트 접착제와 혼합하여, 상처 봉합 및/또는 치유 과정 중에 상기 촉진제를 상처 부위로 전달 및 방출할 수 있는 새로운 조성물을 개시하였다. 시아노아크릴레이트 접착 막과 상처를 치유하기 위한 5,5-이치환된 히단토인 이들 2가지의 바람직한 특징들은 지금까지 경험하지 못한 강화된 상처 치유 효과와 탁월한 상처 관리 기법을 제공해 줄 것이다.
본 발명은 시아노아크릴레이트 접착제와 5,5-이치환된 히단토인 2가지의 조합 효과를 구현한다. 시아노아크릴레이트의 천연적인 항균 특징은, 상처 봉합 및 물리적인 막 장벽 특성 외에도, 화합물, 즉 5,5-이치환된 히단토인, 특히 페니토인의 조직 생장 자극 특성, 항미생물 특성, 마취 특성 및 항염증 특성에 의해 강화된다.
본 발명의 시아노아크릴레이트 접착제는, 상처나 절개부에 국소 적용된 후 경화되어, 촉진제 약물의 제어되고 느린 방출을 제공하는 폴리머 막을 형성한다.
무균 조성물의 제조는 안정화된 중합가능한 단량체와 상처 치유제로 구성된 균질한 용액을 용기에 넣고, 용기를 밀봉한 다음, 용기와 혼합물을 살균하는 과정을 포함한다. 본 발명에 따라 제조, 포장 및 살균된 조성물은, 종래의 접착제 조성물과 비교하여, 안정적이며, 확장된 용도를 가진다.
또한, 본 발명은, 접착제의 조기 중합을 야기하지 않으면서, 치유 촉진제를 시아노아크릴레이트 단량체의 액체 접착제 조성물에 균질하게 혼합하는 방법을 제공한다. 치유 촉진제와 시아노아크릴레이트 조성물의 불균질한 혼합물을 승온된 온도로 가열하는 단계와, 촉진제를 혼합하기 전에 시아노아크릴레이트 단량체를 바람직한 안정화제로 안정화하는 단계 ("예비-안정화")의 조합을 통해, 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 안정적이고 균질한 시아노아크릴레이트 용액이 만들어진다. 이와 같이 제조된 치유 촉진제를 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물은 또한 살균할 수 있으며, 보존 수명이 연장될 수 있다.
또한, 본 발명은, 어플리케이터(applicator)와 상처 치유 촉진제로서 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 제형을 포함하는, 살균된 시아노아크릴레이트 접착제 조성물을 적용하기 위한 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 살균된 상처 치유용 시아노아크릴레이트 액체 조성물을 조직에게 적용하여, 막을 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상처를 치료하기 위한 제형과 방법에 관한 것이다. 본 발명은 페니토인 등의 상처 치유 촉진제, 즉 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 제공한다. 또한, 촉진제 및 시아노아크릴레이트 단량체의 불균질한 혼합물을 약간 승온된 온도로 가열함으로써, 치유 촉진제를 시아노아크릴레이트 단량체와 혼합하는 방법을 제공한다. 시아노아크릴레이트 단량체와 치유 촉진제를 포함하는 제형에 바람직한 중합 저해제를 적량으로 사용하여 예비-안정화한다. 상기 제형은 적합한 살균 방법으로 살균하여, 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 제형을 상처 봉합 등의 상처 치료 및 상처 치유 개선과 관련된 의학 분야에서 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 살균된 시아노아크릴레이트 제형은 적어도 2년의 장기적이고 안정적인 보존 수명을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 의학적 상황에 이용하기 적합하지만, 수술 절개부의 치유 과정을 촉진하기 위해서는 수술 실무에 특히 적용가능하여야 할 것으로 생각된다. 아울러, 시아노아크릴레이트와 5,5-이치환된 히단토인 2가지를 기초로 한 이러한 조성물이 만성적인 상처나 치유에 내성을 나타내는 상처를 치료하는데 가장 유익할 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명에서, 시아노아크릴레이트의 상처 봉합력 및 기타 공지된 효과와 더불어, 촉진제의 상처 치유 활성을 가진 본 조성물이, 상처 치유를 전반적으로 개선시킬 수 있을 것이다. 본 액체 시아노아크릴레이트 접착제는, 상처나 수술 절개부에 국소 적용된 후, 경화되어, 조직 생장 자극 특성, 항미생물 특성 및 기계적인 장벽 특성을 구비한 폴리머 막을 형성한다. 시아노아크릴레이트 폴리머 내부에 5,5-이치환된 히단토인을 병합함으로써, 촉진제 약제의 제어되고 느린 방출을 달성할 수 있다.
상처 치유제 또는 촉진제는 하기 식 I로 표시되는 5,5-이치환된 히단토인으로서, 이때 R은 임의의 알킬 또는 방향족기이며, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 각 R 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
Figure 112013012040702-pct00001
식 I
바람직한 촉진제는 페니토인으로도 알려져 있는 5,5-디페닐히단토인, 5,5-디페닐-2,4-이미다졸리딘디온, 5,5-디페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 파난틴(phanantin), 딘토인(dintoin) 및 딜란틴(dillantin)이다. 페니토인의 구조는 식 II로 표시된다.
Figure 112013012040702-pct00002
식 II
상처 치유를 보조하거나 상처 치유를 촉진하기 위한 의학적 용도로 사용하는데 바람직한 페니토인 특징은 다중 기능성이거나 또는 동시에 2가지 이상의 이점을 제공할 수 있다는 것이다. 전술한 바와 같이, 이의 기능으로는, 국소 통증을 완화하기 위한 마취제로서, 상처에서의 삼출 또는 유출을 완화하기 위한 제제로서, 및 염증을 경감하기 위한 항염증제로서, 조직 생장을 자극하는 기능을 포함한다. 아울러, 이는 상처 및/또는 조직에 대한 박테리아 감염을 줄이기 위한 항미생물제로서 작용한다. 항미생물성은 박테리아, 진균, 바이러스 및 미생물 포자 등의 미생물을 파괴하여, 이의 발생과 병리학적 작용을 방지하는 것을 의미한다.
본원에서, 상처 치유 촉진제의 유효량을 예비-안정화한 단량체성의 시아노아크릴레이트 접착제 액체 조성물에 혼합하여, 균질한 액체 접착제 생성물을 만든다. 고형물, 5,5-이치환된 히단토인을 상기 액체 시아노아크릴레이트 단량체에 첨가하고, 이의 불균일한 혼합물은 실온에서 시아노아크릴레이트에 용해되지 않으므로, 일정 기간 동안 약간 높은 온도에서 교반하여 균질한 혼합물을 만든다.
적정 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃, 보다 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 90℃, 및 보다 더 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 이러한 고온에서 계속적으로 교반하면, 시아노아크릴레이트 단량체와 상처 치유 촉진제로 구성된 혼합물은 약 1 내지 2시간 이내에 균질한 용액이 된다. 이때 표준 혼합 장치와 기술들이 적합하다. 페니토인 등의 5,5-이치환된 히단토인은 주요 화학 공급사들로부터 쉽게 구입가능하다.
본 발명의 구현예에 있어서, 시아노아크릴레이트 조성물에 혼합되는 5,5-이치환된 히단토인의 양은 시아노아크릴레이트 타입에 따라 달라질 것이다. 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 더 많은 치유 촉진제를 시아노아크릴레이트가 첨가된 용액에 용해시킬 수 있다. 2-옥틸시아노아크릴레이트와 혼합하는 경우, 일반적으로, 페니토인은 (용액내 모든 구성 성분들의 총량을 기준으로) 약 0.05% 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.3%, 가장 바람직하게는 약 0.1% 내지 0.2%의 양으로 존재한다. n-부틸 시아노아크릴레이트 단량체와 혼합하는 경우, 페니토인은 약 0.1% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 0.8%, 보다 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 0.5%의 양으로 존재한다. 단량체 및 폴리머와 관련하여, 당해 기술 분야의 당업자들은, 사용되는 특정 시아노아크릴레이트에 첨가할 수 있는 5,5-이치환된 히단토인의 양을 몇가지 일상적인 실험을 통해 정할 것이다.
접착제 조성물에 하나 이상의 단량체를 포함시킬 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 단량체는, 쉽게 중합하여, 예컨대 음이온 중합하여, 또는 유리 라디컬 중합하여, 폴리머를 형성할 수 있다. 바람직한 단량체는 식 III으로 표시되는 1,1-이치환된 에틸렌 단량체를 포함한다:
Figure 112013012040702-pct00003
상기 식에서, X와 Y는 각각 강력한 전자 끄는 기(electron withdrawing group)이고, R은 H 또는 -CH=CH2이거나 또는 X나 Y가 시아노기인 경우 R은 C1-C4 알킬기이다.
식 (I)의 범위에 포함되는 단량체의 예로는 α-시아노아크릴레이트, 비닐리덴 시아나이드, 비닐리덴 시아나이드의 C1-C4 알킬 동족체, 디알킬 메틸렌 말로네이트, 아실아크릴로니트릴, 비닐 설피네이트 및 식 CH2=CX'Y'의 비닐 설포네이트를 포함하며, 상기 X'은 -SO2R' 또는 -SO3R'이고, Y'은 -CN, -COOR', -COCH3, -SO2R' 또는 -SO3R'이고, R'은 H 또는 하이드로카르빌이다.
본 발명에 사용하기 바람직한 식 (III)의 단량체는 α-시아노아크릴레이트이다. 이들 단량체는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 식 (IV)로 표시된다:
Figure 112013012040702-pct00004
(IV)
상기 식에서,
R2은 수소이고,
R3는 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌기; 식 --R4--O--R5--O--R6을 포함하는 기, 또는 식
Figure 112013012040702-pct00005
을 포함하는 기이되,
R4는 탄소수 2-4의 1,2-알킬렌기이고, R5는 탄소수 2-12의 알킬렌기이고, R6는 탄소수 1-6의 알킬기이고, R7은
Figure 112013012040702-pct00006
또는 -[C(CH3)2]n-이고, n은 탄소수 1-10, 바람직하게는 탄소수 1-8이고, R8은 유기 모이어티이다.
적합한 하이드로카르빌 및 치환된 하이드로카르빌기의 예로는, 탄소수 1-16의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 아실옥시기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 할로알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C16 알킬기; 탄소수 2-16의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 탄소수 2-12의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기; 사이클로알킬기; 아릴알킬기; 알킬아릴기; 및 아릴기를 포함한다.
유기 모이어티 R8은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 직쇄, 분지형 또는 환형의, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 유기 모이어티의 예로는 C1-C8 알킬 모이어티, C2-C8 알케닐 모이어티, C2-C8 알키닐 모이어티, C3-C12 지환족 모이어티, 페닐 및 치환된 페닐과 같은 아릴 모이어티, 및 벤질, 메틸벤질 및 페닐에틸과 같은 아랄킬 모이어티를 포함한다. 그외 유기 모이어티로는 할로 (예, 클로로-, 플루오로- 및 브로모-치환된 탄화수소) 및 옥시-(예, 알콕시 치환된 탄화수소) 치환된 탄화수소 모이어티 등의 치환된 탄화수소 모이어티를 포함한다. 바람직한 유기 라디칼은 탄소수 약 1-8의 알킬, 알케닐 및 알키닐 모이어티, 및 이의 할로-치환된 유도체이다. 특히 탄소수 4-8의 알킬 모이어티가 바람직하다.
식 (IV)의 시아노아크릴레이트 단량체에서, R3는 바람직하게는 탄소수 1-10의 알킬기 또는 식 -AOR9의 기이며, 이때 A는 탄소수 2-8의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 알킬렌 또는 옥시알킬렌 모이어티이고, R9은 탄소수 1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 모이어티이다. 식 -AOR9으로 표시되는 기의 예로는 1-메톡시-2-프로필, 2-부톡시 에틸, 이소프로폭시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸을 포함한다. 본 발명에 사용되는 바람직한 α-시아노아크릴레이트 단량체는 2-옥틸 시아노아크릴레이트 및 부틸 시아노아크릴레이트이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 시아노아크릴레이트 단량체는 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 제 2,721,858호 및 제 3,254,111호에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문헌은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 이러한 방법의 한가지로, 예를 들어, 염기성 축합 촉매의 존재 중에 승온된 온도에서 시아노아세테이트를 포름알데하이드와 반응시켜, 저분자량의 폴리머를 제조하는 공정을 포함한다. 해중합 (또는 분해) 단계는 산성 및 음이온성 저해제의 존재 중에 고온 및 고진공 하에 수행하여, 라디칼 및 산성 저해제의 존재 중에 고온 및 고진공 하에 증류할 수 있는 단량체 조산물을 수득한다. 그런 후, 바람직한 구현예에서, 증류한 2-시아노아크릴레이트 단량체를 유리 라디칼 및 산성 저해제로 조직화하여, 필요한 안정성과 기타 바람직한 물성을 구비하게 한다.
적절한 안정화 없이, 5,5-이치환된 히단토인이 시아노아크릴레이트의 조기 중합을 유도할 수 있다. 상처 치유 촉진제를 용해하기 위해 가열하였을 때, 시아노아크릴레이트 단량체의 조기 중합을 방지하고 촉진제를 포함하는 시아노아크릴레이트 제형의 장기적인 안정성을 제공하기 위해, 시아노아크릴레이트 단량체는 5,5-이치환된 히단토인의 첨가 전에 유리 라디칼 및 음이온성 안정화의 조합물로 안정화한다 ("예비-안정화"). 본 발명의 구현예에서, 바람직한 일차적인 유리 라디칼 안정화제는 부틸화된 하이드록실 아니솔 (BHA)이다. 다른 유리 라디칼 안정화제로는 하이드로퀴논; 카테콜; 하이드로퀴논 모노메틸 에테르 및 입체장애 페놀(hindered phenol), 예컨대, 부틸화된 하이드록시아니솔; 4-에톡시페놀; 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT, 2,6-디-tert-부틸 부틸페놀), 4-메톡시페놀 (MP); 3-메톡시페놀; 2-tert-부틸-4 메톡시페놀; 2-tert-부틸-4-메톡시페놀; 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
사용되는 안정화제의 양은 과도한 실험없이도 공지 기법을 이용하여 당해 기술 분야의 당업자가 정할 수 있다. MP는 약 1 ppm 내지 약 4000 ppm, 바람직하게는 약 100 내지 약 2000 ppm의 양으로 사용된다. 하이드로퀴논은 약 1 ppm 내지 약 2500 ppm, 바람직하게는 약 50 ppm 내지 약 1500 ppm의 양으로 사용된다. BHT는 약 1 ppm 내지 약 10000 ppm, 바람직하게는 약 500 ppm 내지 약 5000 ppm의 양으로 사용된다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 5,5-이치환된 히단토인을 첨가하기 전에 시아노아크릴레이트 단량체를 예비-안정화하기 위해 바람직한 음이온성 안정화제는, 약 2 ppm 내지 약 500 ppm, 바람직하게는 약 10 ppm 내지 약 200 ppm의 양의 이산화황이다. 다른 음이온성 안정화제로는 매우 강한 산을 포함할 수 있으며, 그 예로는 과염소산, 염산, 브롬화수소산, 톨루엔설폰산, 플루오로설폰산, 인산, 오르소, 메타 또는 파라-인산, 트리클로로아세트산 및 황산이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 매우 강한 산은 약 1 ppm 내지 약 250 ppm, 바람직하게는 약 5 ppm 내지 약 50 ppm의 양으로 사용된다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 상처 치유 촉진제 및 안정화된 중합성 단량체를 포함한다. 상기 중합성 단량체와, 전체 조성물은 액체 형태이며, 접착 특성을 제공한다. 당해 기술 분야에 공지된 다른 성분들도 이의 공지된 효과를 위한 조성물에 기지량(known amount)으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 조성물은 증점제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 증점제로는 폴리시아노아크릴레이트, 시아노아크릴레이트의 부분 폴리머, 폴리카프롤락톤, 알킬아크릴레이트와 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리알킬 아크릴레이트, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-카프롤락톤 공중합체, 폴리오르소에스테르, 알킬 메타크릴레이트와 부타디엔의 공중합체, 폴리옥살레이트, 및 2개의 폴리옥시에틸렌 친수성 체인이 양쪽에 위치한 폴리옥시프로필렌 트리블럭 공중합체가 있다. 바람직한 증점제는 미국 특허 공개번호 2009/0318583에 개시된 시아노아크릴레이트 부분 폴리머와 미국 특허 공개번호 2009/0317353에 개시된 폴리옥시알킬렌 트리블럭 공중합체이다. 바람직하게는, 증점제는 실온에서 시아노아크릴레이트 단량체 조성물과 혼화가능하다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 중합 촉진제를 포함할 수 있다. 적합한 중합 촉진제는 칼릭사렌(calixarene) 및 옥사칼릭사렌, 실라크라운(silacrown), 크라운 에테르, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 폴리에테르, 지방족 알코올, 다양한 지방족 카르복시산 에스테르, 벤조일 퍼옥사이드, 아민 화합물, 예컨대 트리에틸 아민, 디에틸 아민, 부틸 아민, 이소프로필 아민, 트리부틸 아민, N,N-디메틸 아닐린, N,N-디에틸 아닐린, N,N-디메틸-p-톨루이딘, N,N-디메틸-m-톨루이딘, N,N-디메틸-o-톨루이딘, 디메틸 벤질 아민, 피리딘, 피콜린, 비닐 피리딘, 에탄올아민, 프로판올아민 및 에틸렌 디아민, 4급 암모늄 염, 예컨대 알킬 암모늄 염, 아미드-결합형 암모늄 염, 에스테르 결합형 암모늄 염, 예컨대 알킬 암모늄 염, 아미드-결합형 암모늄 염, 에스테르-결합형 암모늄 염, 염 및 알킬이미다졸리늄 염, 사이클로설퍼 화합물 및 유도체, 및 폴리알킬렌 옥사이드 및 유도체이다.
적합한 크라운 에스테르로는, 15-크라운-5; 18-크라운-6; 디벤조-18-크라운-6; 트리벤조-18-크라운-6; 디사이클로헥실-18-크라운-6; 벤조-15-크라운-5; 디벤조-24-크라운-8; 디벤조-30-크라운-10; asym-디벤조-22-크라운-6; 디메틸실라-11-크라운-4; 디메틸실라-14-크라운-5; 디메틸실라-17-크라운-6; 디벤조-14-크라운-4; 디사이클로헥실-24-크라운-8; asym-디벤조-22-크라운-6; 사이클로헥실-12-크라운-4; 1,2-데칼릴-15-크라운-5; 1,2-나프토-15-크라운-5; 3,4,5-나프틸-16-크라운-5; 1,2-메틸-벤조-18-크라운-6; 1,2-메틸벤조-5,6-메틸벤조-18-크라운-6; 1,2-t-부틸-18-크라운-6, 1,2-비닐벤조-15-크라운-5; 1,2-비닐벤조-18-크라운-6; 1,2-t-부틸-사이클로헥실-18-크라운-6; 및 1,2-벤조-1,4-벤조-5-산소-20-크라운-7이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 크라운 에테르 화합물은 18-크라운-6이다.
적합하게는, 크라운 에테르는 최대 2000 ppm, 바람직하게는 50 내지 1000 ppm, 더 바람직하게는 100 내지 500 ppm의 양으로 사용된다. 사용량은 과도한 실험없이도 공지 기법을 이용하여 당해 기술 분야의 당업자가 결정할 수 있다.
본 발명의 조성물은 염료(dye), 안료(pigment) 및 안료 염료(pigment dye)와 같은 소량의 착색제를 더 포함할 수 있다. 적합한 염료로는 안트라센의 유도체와 기타 복합 구조체(complex structure)를 포함한다. 이러한 염료로는, 1-하이드록시-4-[4-메틸페닐아미노]-9,10 안트라센디온 (D&C violet No. 2); 9-(o-카르복시페닐)-6-하이드록시-2,4,5,7-테트라요오도-3H-크산텐-3-온-, 디소듐염, 모노하이드레이트 (FD&C Red No. 3); 6-하이드록시-5-[(4-설포페닐)아조]-2-나프탈렌-설폰산 (FD&C Yellow No. 6)의 디소듐염; 2-(1,3 디하이드로-3-옥소-5-설포-2H-인돌-2-일리딘)-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-인돌-5 설폰산 디소듐염 (FD&C Blue No. 2); 및 1,4-비스(4-메틸아닐리노)안트라센-9,10-디온 (D&C Green No. 6)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 시아노아크릴레이트 조성물에 가소제를 포함시킬 수 있다. 가소제는 바람직하게는 어떠한 수분도 포함하지 않으며, 시아노아크릴레이트 조성물의 안정성에 부정적으로 작용하지 않아야 한다. 적합한 가소제의 예로는, 트리부틸 사이트레이트 (TBS), 아세틸 트리부틸 사이트레이트 (ATBC), 디메틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 포스페이트, 트리(2-에틸-헥실)포스페이트, 트리(p-크레실)포스페이트, 디이소데실 아디페이트 (DIDA), 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디옥틸 아디페이트 (DICA), 이소프로필 미리세이트, 부틸 스테아레이트, 라우르산, 트리옥틸 트리멜리에이트, 디옥틸 글루타트레이트 (DICG) 및 이의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 가소제는 0 내지 30%, 바람직하게는 1% 내지 20%, 더 바람직하게는 2% 내지 10%의 양으로 사용되는 트리부틸 사이트레이트, 디이소데실 아디페이트 및 아세틸 트리부틸 사이트레이트이다.
본 발명에서 확인된 바와 같이, 승온된 온도에서 시아노아크릴레이트 단량체에 혼합된 5,5-이치환된 히단토인은, 용액이 실온으로 냉각된 후, 시아노아크릴레이트 단량체로부터 석출되지 않는다. 이러한 점은, 시아노아크릴레이트 단량체 중의 균질한 치유 촉진제 용액이 실온에서 조직에 균등하게 배분될 수 있으며 타겟 부위에 대해 보다 효과적인 약물 전달을 달성할 수 있기 때문에, 중요하다.
아래 표 1은 승온된 온도에서 페니토인을 여러가지 시아노아크릴레이트 단량체 용액과 혼합한 결과를 요약하여 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 페니토인은 실온에서는 2-옥틸 시아노아크릴레이트 (OCA) 단량체에 용해되지 않는다. 승온된 온도에서는, 페니토인은 2-옥틸 시아노아크릴레이트 (OCA)와 n-부틸 시아노아크릴레이트 (BCA) 둘다에 용해된다. 또한, 흥미롭게도 페니토인은 장쇄 알킬 시아노아크릴레이트 (OCA) 보다 단쇄 알킬 시아노아크릴레이트 (BCA)에 더 잘 용해되는 것으로 나타났다.
표 1: 페니토인과 여러가지 시아노아크릴레이트의 혼합
제형 OCA BCA 페니토인 혼합 온도 (℃) 혼화성
1a 100% 0% 0.50% RT 불용성
1b 100% 0% 0.12% 80 가용성
1c 80% 20% 0.15% 70 가용성
1d 0 100% 0.30% 80 가용성
페티노인을 포함하는 본 발명의 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 액체 조성물의 안정성은, 약 13일간 80℃ 오븐에서 수행하는, 노화 가속 검사를 통해 검증되었다. 계산을 토대로, 80℃에서 13일간의 노화 가속은 보존 수명 2년에 해당하며, 80℃에서 1일간의 노화 가속은 약 56일에 해당한다. 노화 검사 전체 공정에서, 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 샘플들은 모두 일관된 유동성을 유지하였다. 점도는 안정성의 척도 (산업 기준)로서, 샘플의 안정성을 아래 표 2에 나타낸다. 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물의 점도는 Brookfield DV-II+ Pro 점도계로 측정하였다. 매 측정 후 방추형의 샘플 챔버를 아세톤으로 세척하였다. 시아노아크릴레이트 조성물 약 7 ml을 샘플 챔버에 넣고, 챔버를 정위치로 옮겼다. 샘플을 샘플 챔버에서 평형화한 후, 모터를 작동시켰다. 언급된 조성물의 점도는 3번 측정하였다. 다음 샘플을 측정하기 전에 임의의 잔류물을 아세톤으로 제거하였다.
표 2. 80℃에서 노화 가속 전 (0일) 및 후 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 점도
제형 페니토인의 양 시아노아크릴레이트 노화 가속 전 및 후의 평균 점도 (cps)
0일 3일 6일 13일
2a 0.1% OCA 6.07 6.72 7.29 8.80
2b 0.1% OCA/BCA 4:1 5.32 4.32 6.07 8.66
2c 0.15% OCA 6.84 7.95 9.50 22
2d 0.15% OCA/BCA 4:1 5.38 5.58 6.40 7.47
2e 0.12% OCA 7.57 8.27 9.02 16.57
2f 0.12% OCA/BCA 4:1 5.32 5.74 6.39 6.82
2g 0.12% BCA 4.77 5.27 5.58 10.13
2h 0.30% BCA 5.36 5.96 6.46 8.74
페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 점도는 노화 가속이 진행됨에 따라 증가하지만, 13일 후 노화시킨 샘플의 점도는 어플리케이터로부터 접착제의 배분력에 영향을 미치지 않는 허용가능한 범위내였다. 실제, 가장 바람직한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 점도는 노화 가속 후 매우 약간 증가되었는데, 이는 상기 접착제 조성물이 매우 안정적임을 시사한다.
본 발명에 있어서, 임의의 적합한 어플리케이터를 사용하여 조성물을 보관하고, 병에 걸린 피부 영역에 적용할 수 있다. 적합한 어플리케이터와 패킹 시스템은 이의 내용물의 무균성과 완전성을 유지하는 모든 용기일 수 있다. 또한, 바람직한 용기는 방사선 조사를 비롯하여 선택한 살균 방법에 적합한 용기이다. 적합한 용기를 포함하여 물질들은 바람직하게는 최대 살균 조사량의 방사선 조사에 대해 안정적이다. 또한, 적정 용기는 시아노아크릴레이트 단량체 조성물과 상용가능하도록 바람직하게는 수분 장벽을 제공한다. 적정 어플리케이터는, 비제한적인 예로서 면봉, 바이얼, 파우치, 주사기, 앰플 또는 병 등의 적절한 수단을 구비한 임의의 용기 구성, 표면, 또는 용기로부터 시아노아크릴레이트 조성물을 분배하여 피부에 적용하기 위한 팁 형태일 수 있다.
구현예들에서, 본 발명의 조성물에 바람직한 패키지 또는 용기는 폴리머 및 금속을 비롯하여 여러가지 물질들로 구성된 다중 층을 구비한다. 내부 층이 니트릴 폴리머이고, 외층이 폴리프로필렌인 용기가 가장 바람직하다. 또한, 적합한 패키지 본체는 니트릴 폴리머로 이루어진 내층과 알루미늄으로 이루어진 외층으로 구성될 수 있다. 니트릴 폴리머 물질은 바람직하게는 공중합체 조성, 구체적으로, 2-프로펜산, 메틸 에스테르, 1,3-부타디엔과의 폴리머 및 BP Petrochemicals사에서 상표 "BAREX"로 판매되는 2-프로펜니트릴이다. BAREX® 폴리머는 안에 보관된 시아노아크릴레이트 접착제 제품의 안정성을 보장하는 엄격한 장벽 특성을 제공한다. BAREX® 폴리머는 이의 특수한 장벽 특성으로 인해 본 발명에 따른 패키지 본체의 구축에 사용하기 위한 이상적인 내층 물질이다. BAREX® 폴리머는 모든 수준의 상대적인 습도에서 산소에 대해 엄격한 장벽이 된다. 이는, 주변 환경의 습도와 무관하게, 산소에 대해 일관된 엄격한 장벽을 유지함을 보장한다. 아울러, BAREX® 폴리머의 수증기 장벽 특성은 다른 플라스틱 패키징 물질과 유사하며, 궁극적으로 본 발명에 따라 이를 보강하는 외층에 의해 강화된다.
본 발명은 구현예들에서 1회용 용기에 적용가능하며, 상처 치유제의 첨가에 의해 선택적인 살균 처리를 보완함으로써, 조성물의 장기간의 높은 수준의 무균성과 안정성을 유지하는데 바람직한 어플리케이터에 적용될 수 있다. 마찬가지로, 구현예에서, 본 발명은, 또한, 조성물의 1차 사용시 초기 무균성이 상실됨에도 불구하고, 미생물 작용에 대한 조성물의 장기간의 높은 수준의 무균성과 안정성을 유지하는데 바람직한, 다회용 용기나 어플리케이터가 적합할 수 있다.
본 발명의 상처 치유제의 항미생물 특성은, 조성물을 사용하기 전에, 중합성 단량체 조성물에 존재하거나 증식할 수 있는 미생물을 파괴하도록 작용할 수 있다. 본 발명의 상처 치유제의 항미생물 특성은 적용 부위와 주변부의 미생물을 파괴하고, 뒤이어 상처나 절개부와 같은 원하는 적용 부위에서 조성물이 중합되게 작용한다. 전술한 바와 같이, 수많은 항미생물제들이 또한 중합 저해제로서도 작용하지만, 본 발명의 상처 치유제는 그렇게 작용하지 않으며 단량체 물질의 중합에는 영향을 미치지 않는다.
의학적 이용을 위한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 바람직하게는 무균성이다. 단량체 조성물 및/또는 이의 용기 및/또는 패키징의 살균은, 비제한적인 예로서, 화학 기법, 물리 기법 및 조사 기법 등의 임의 방법으로 달성할 수 있다. 화학적 방법의 예로는 에틸렌 옥사이드 및 하이드로겐 퍼옥사이드에 노출시키는 방법이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 물리적 방법의 예로는 열 (건식 또는 습식) 또는 레토르트 캐닝(retort canning)에 의한 살균 방법이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 조사 방법의 예로는 감마 방사선 조사, 전자빔 조사, 및 마이크로웨이브 조사가 있으나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 살균 방법은 비제한적인 예로서 전자빔 (E-빔), 감마 방사선 조사 및 X-선과 같은 화학적 및 조사 방법이다.
조성물을 E-빔 조사로 살균하는 경우, 접착제 조성물을 살균하는데 충분한 적용 조사량은 전형적으로 약 5 kGy 내지 50 kGy, 더 바람직하게는 약 12 kGy 내지 25 kGy이다. E-빔 조사는 바람직하게는 주변 대기 분위기에서 수행되며, 조사 노출 시간은 바람직하게 60초 이내이다. 킬로 와트 (KW)로 측정되는 광선을 발생시키는 선형 가속장치 등의 임의의 표준 파워 소스가 적합하다. 빔 파워가 클수록 더 많은 제품 분량을 처리할 수 있다. 본 발명의 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 약 2 KW 내지 약 30 KW, 바람직하게는 약 5 KW 내지 약 20 KW, 더 바람직하게는 약 10 KW 내지 약 20 KW 범위의 빔 파워로 조사 처리한다. E-빔 조사는 전형적으로 고에너지 전자의 사용을 수반한다. 빔 에너지는 백만 내지 천만 전자 볼트 (MeV), 바람직하게는 3 MeV 내지 10 MeV, 더 바람직하게는 5 MeV 내지 10 MeV의 범위이다.
생물부하(bioburden)를 줄이기 위해, 본 발명의 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 E-빔으로 살균하기 전에 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과할 수 있다. 본 발명의 접착제 조성물은 또한 최종 E-빔 조사를 수행하기 전에 열 또는 에틸렌 옥사이드로 살균할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 살균 보증 수준 (SAL) 10-3 이상을 제공하도록 살균 처리된다. 이는, 살균 처리 후 살균되지 않은 것이 1개 존재할 확률이 1/1000이라는 의미이다. 바람직한 구현예들에서, 살균 보장 기준은 적어도 10-4, 10-5, 또는 10-6일 수 있다. 본 발명의 시아노아크릴레이트 접착제 조성물을 살균한 후, 이의 살균 수준은 항세균 및 항진균 검사를 통해 분석하였다. 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 등의 시험 미생물로 검사하였을 때, 미생물의 증식은 관찰되지 않았으며, 이는 본 발명의 조성물이 무균성임을 의미한다.
아래 표 3은 표 2와 동일한 일부 바람직한 시아노아크릴레이트 조성물에 E-빔으로 조사하여 살균하기 전과 후의 점도를 나타낸다. 본 발명의 조성물에서는 유의한 점도 변화는 관찰되지 않았다. 이들 조성물의 점도는 살균 후 매우 약간 증가되었는데, 이는 조성물에 대한 살균 영향이 미미함을 시사한다.
표 3. 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 살균 전과 후의 점도
제형 점도 (cps)
살균 전 살균 후
2a 6.07 6.94
2b 5.32 6.04
2d 5.38 6.12
2f 5.32 6.33
본 발명의 조성물에서의 살균 전과 후에 측정한 점도의 변화는 적절하게는 약 0% 내지 100%, 바람직하게는 약 0% 내지 약 80%, 더 바람직하게는 약 0% 내지 약 40%이다. 시아노아크릴레이트 조성물은 점도가 대개 살균 후 변한다고 문헌에 보고된 바 있어, 접착제 조성물이 살균시에 그대로 유지된다는 것은 장점이다. 종래에 보고된 시아노아크릴레이트 접착제들은 살균시 점도가 400% 이상 증가하는 것으로 확인되었다. 아울러, 종종 시아노아크릴레이트 접착제의 점도를 의도적으로 높이기 위해 살균을 이용하기도 한다. 본 발명의 조성물 및 조성물의 제조 방법은 살균으로 인해 관찰되는 시아노아크릴레이트 접착제의 점도 변화를 최소화한다.
전형적으로, 의학적 목적으로, 접착제는 보존 수명이 1년 이상이어야 하지만, 보존 수명이 이 보다 길어지면 제조사와 소비자 모두에게 경제적 이득은 증가한다. 본원에서, 보존 수명은, 용기와 용기내 조성물이 주변 분위기 (대략 실온) 또는 그 보다 낮은 분위기에서, 조성물과 용기를 의도한 목적 및 방식으로 사용할 수 없는 수준까지 조성물 및/또는 용기를 퇴화시키지 않으면서, 유지시킬 수 있는 용기 및 조성물의 시간적 양을 지칭한다. 즉, 조성물 및 용기 중 한가지 또는 둘다에서 일부 분해가 이루어질 수 있지만, 조성물 및/또는 용기를 더 이상 사용할 수 없을 수준까지는 아니어야 한다. 본원에서, "연장된 보존 수명"은 보존 수명이 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 18개월, 더 바람직하게는 적어도 24개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 30개월임을 지칭한다.
살균 후 전술한 동일한 제형들 중 일부의 안정성을 평가하기 위해, 노화 가속 검사를 수행하였다. 본원에서, "안정성"은 제조되는 조성물이 예정된 시간 동안 상업적으로 허용가능한 형태로 유지된다는 것을 의미한다. 즉, 조성물은 조기에 중합되거나 또는 형태가 바뀌거나 조성물이 의도한 용도로 사용하지 못하는 상태로 분해되지 않는다. 따라서, 조성물의 점도 변화로 측정할 수 있는 바와 같이, 조성물의 중합 또는 농후가 일부 발생할 수 있지만, 이러한 변화는 조성물을 파괴하거나 유효성을 상당히 손상시킬만큼 광범위하진 않다. 노화 가속 검사는 13일간 오븐 80℃에서 수행하였다. 계산을 토대로, 80℃에서 13일간의 노화 가속은 보존 수명 2년에 해당하며, 80℃에서 1일간의 노화 가속은 약 56일에 해당한다. 노화 검사 전 공정에서, 시아노아크릴레이트 접착제 샘플들은 모두 일관된 유동성과 양호한 색상을 유지하였다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 점도는 노화 가속이 진행됨에 따라 약간 증가하였는데, 이는 살균시 발생하는 시아노아크릴레이트 조성물의 조기 중합이 거의 없어 의학적 적용에 특히 적합하다는 것을 의미한다. 노화 가속 0일, 3일, 6일, 10일 및 13일째 조성물의 평균 점도는 각각 6.04, 7.66, 9.91, 14.8 및 24.7 센티푸아즈 (cps)였다. 아울러, 노화 가속 종료시 이러한 약간의 점도 증가는 시아노아크릴레이트 접착제의 성능이나 어플리케이터로부터의 조성물의 배분 역량에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되며, 이는 이들 살균 처리한 시아노아크릴레이트 조성물이 적어도 2년의 보존 수명을 제공한다는 것을 의미한다.
이에, 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 본 발명의 접착제 조성물은 의학 분야에서 사용하기에 안정적인 보존 수명을 제공한다. 본 발명의 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 안정성, 즉 보존 수명은 노화 가속 검사, 포장 및 살균 공정 중에도 유지되었다. 바람직한 구현예에서, 단량체의 유용성에 영향을 미칠 수 있는 단량체 접착제 액체 조성물의 유의한 수준의 중합은 실질적으로 발생하지 않는다.
본 발명의 시아노아크릴레이트 조성물의 바람직한 경화 시간(set time) 범위는 약 5 내지 약 120초, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 80초, 보다 더 바람직하게는 약 15 내지 약 70초의 범위이다.
본 발명은, 상처 치유 촉진제로서 5,5-이치환된 히단토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물을 적용하기 위한, 시아노아크릴레이트 조성물을 유효량으로 포함하는 어플리케이터를 비롯한, 키트를 추가로 제공한다. 임의의 적합한 어플리케이터를 사용하여 본 발명의 조성물을 병에 걸린 피부 영역에 적용할 수 있다. 적합한 어플리케이터는 비제한적인 예로서 면봉, 바이얼, 또는 적정 수단을 구비한 임의의 구성 등의 임의의 용기, 표면 또는 용기로부터 시아노아크릴레이트 조성물을 보관 및 전달하기 위한 팁 형태일 수 있다. 키트는 비제한적인 예로서 수술 도구, 기타 약제 및 이용 설명서를 비롯하여, 특정 용도에 맞도록 적절한 다른 실무적인 요소를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명을 다른 치료제나 약제와 함께 사용한다면, 시아노아크릴레이트 조성물과 상기 치료제에 대해 별개의 용기가 제공될 수 있다. 개개 어플리케이터는 무균 상태를 유지하기 위해 각각 포장될 수 있다. 예를 들어, 각 어플리케이터는 플라스틱 또는 임의의 다른 적절한 동봉용 물질로 포장될 수 있다. 그런 후 여러개의 어플리케이터를 운송용 박스에 담을 수 있다.
본 발명의 시아노아크릴레이트 조성물은 특히 상처 치유를 촉진한다는 측면에서 의학적인 용도에 사용하기 적합하다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은, 사용시, 봉합할 조직에 액체로 적용된 다음, 조직과 접촉시 중합하여 항미생물 장벽 막을 형성할 수 있다. 시아노아크릴레이트 조성물에 혼합된 5,5-이치환된 히단토인이 피부 적용 시 및 적용 후 상처 치유 과정을 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 다른 내용, 이점 및 새로운 특징들이 본 발명의 아래 실시예들에 따라 수행함으로써 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명해질 것이다. 본 실시예들은 본 발명의 전체 특성을 보다 명확하게 설명하기 위해 포함된 것일 뿐 본 발명을 예시하거나 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 시아노아크릴레이트 조성물의 보존 수명 안정성은 노화 가속 검사로 평가하였다. 80℃에서 13일간의 노화 가속은 실온에서의 2년에 해당한다. 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 단량체 샘플을 오븐에 80℃에서 두었다. 이들 접착제들의 안정성을 평가하기 위한 점도 및 경화 시간을 측정하기 위해, 3일, 6일, 10일 및 13일에 샘플을 취하였다.
페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물의 점도는 Brookfield DV-II+ Pro 점도계로 측정하였다. 매 측정 후 방추형의 샘플 챔버를 아세톤으로 세척하였다. 시아노아크릴레이트 조성물 약 7 ml을 샘플 챔버에 넣고, 챔버를 정위치로 옮겼다. 샘플을 샘플 챔버에서 평형화한 후, 모터를 작동시켰다. 언급된 조성물의 점도는 3번 측정하였다. 다음 샘플을 측정하기 전에 임의의 잔류물을 아세톤으로 제거하였다.
경화 시간은, 피부 표면을 이소프로판올로 젖신 살균 거즈로 닦아 준비한 돼지 피부 (4 x 4 제곱 인치)를 이용하여 측정하였다. 이러한 과정은 모든 오일성 물질들이 돼지 피부에서 제거되었다. 그런 후, 표면을 살균 거즈로 닦아, 이소프로판올을 제거하였다. 돼지 피부에 시아노아크릴레이트 조성물의 박막을 적용한 후, 스톱 워치로 경과 시간을 기록하였다. 막을 장갑 낀 손가락으로 건드렸을 때 액체 전이(liquid transfer)가 발생하지 않는 시점으로 결정되는 막이 건조되었을 때 시간을 정지시켜, 경화 시간을 기록하였다.
실시예
실시예 1
온도계와 자기 교반 막대가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 18-크라운-6을 270 ppm으로 포함하는 2-옥틸 시아노아크릴레이트 단량체 118.7 g을 BHA와 SO2로 안정화시킨 후, 페니토인 0.12 g과 혼합하여, 80℃에서 약 2시간 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 석출은 관찰되지 않았으며, 수득되는 시아노아크릴레이트 조성물은 맑고 균질한 용액이었다.
실시예 2
80% 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 20% n-부틸 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 단량체 혼합물을 BHA와 SO2로 안정화하였다. 이 시아노아크릴레이트 혼합물 251.1 g을 페니토인 0.25 g과 3구 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 수득되는 불균질한 혼합물을 78℃로 가열하고, 페니토인이 모두 시아노아크릴레이트 단량체에 용해될 때까지 약 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 균질한 용액을 실온에서 밤새 교반하여, 시아노아크릴레이트 단량체와 페니토인의 혼화성을 체크하였다. 용액에 SO2 10 ppm을 첨가하여, 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물을 안정화하였다.
실시예 3
온도계와 자기 교반 막대가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, BHA와 SO2로 안정화한 n-부틸 시아노아크릴레이트 단량체 115.6 g을 페니토인 0.35 g과 혼합하여, 눈으로 보이는 페니토인 고체 입자들이 모두 n-부틸 시아노아크릴레이트에 용해될 때까지 80℃에서 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 석출은 관찰되지 않았으며, 수득되는 시아노아크릴레이트 조성물은 맑고 균질한 용액이었다. 수득되는 조성물의 점도와 경화 시간은 각각 5.36 cps 및 14초였다.
실시예 4
유리 라디칼 및 음이온성 안정화제로서 BHA 및 SO2가 각각 첨가된 2-옥틸 시아노아크릴레이트 단량체 115.8 g을 페니토인 0.116 g과 3구 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 페니토인 백색 분말들이 모두 2-옥틸 시아노아크릴레이트 단량체에 용해될 때까지 제조되는 혼합물을 약 1시간 동안 70℃에서 교반하여, 페니토인을 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물을 제조하였다. 용액을 실온을 냉각시킨 후, 페니토인의 석출은 관찰되지 않았다.
본 발명은 바람직한 구현예들을 참조하여 설명되어 있지만, 본 발명이 제시된 구체적인 예들로 한정되는 것은 아니며, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명의 사상과 범위내에서 다른 구현예들과 변형을 생각할 수 있다.

Claims (19)

  1. 접착성 단량체 조성물(monomeric adhesive composition)로서,
    유리 라디칼 안정화제와 음이온성 안정화제의 조합물에 의해 안정화된 α-시아노아크릴레이트 단량체 및 페니토인의 균질한 혼합물을 포함하고, 상기 페니토인의 함량은 상기 조성물에 대해 0.05 중량% 내지 0.3 중량%이며,
    상기 조성물은 살균 처리된 조성물이고,
    상기 살균 처리된 조성물은 13일간 80℃에서 보관시에도 유동성을 일정하게 유지함(fluid consistency)을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 중합 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 증점제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 α-시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트, n-부틸 시아노아크릴레이트, 및 80 중량%의 2-옥틸 시아노아크릴레이트와 20 중량%의 n-부틸 시아노아크릴레이트로 구성된 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유리 라디칼 안정화제가 부틸화된 하이드록실 아니솔 (butylated hydroxyl anisole)인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 안정화제가 상기 조성물에 대해 2 ppm 내지 500 ppm의 이산화황인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 안정화제가 상기 조성물에 대해 10 ppm 내지 200 ppm의 이산화황인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 안정화제가, 상기 조성물에 대해 1 ppm 내지 250 ppm의, 과염소산, 염산, 브롬화수소산, 톨루엔설폰산, 플루오로설폰산, 인산, 오르소-, 메타- 또는 파라-인산, 트리클로로아세트산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 안정화제가, 상기 조성물에 대해 5 ppm 내지 50 ppm의, 과염소산, 염산, 브롬화수소산, 톨루엔설폰산, 플루오로설폰산, 인산, 오르소-, 메타- 또는 파라-인산, 트리클로로아세트산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 페니토인을 조성물에 대해 0.1 중량% 내지 0.2 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 방사선 조사(irradiation)에 의해 살균 처리된 조성물인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 E-빔 조사(E-beam irradiation)에 의해 살균 처리된 조성물인 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 살균 처리 후 점성이 0% 내지 40% 증가하는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 접착성 단량체 조성물의 제조 방법으로서,
    α-시아노아크릴레이트 단량체를 유리 라디칼 안정화제와 음이온성 안정화제를 사용하여 예비-안정화시키는 단계;
    상기 예비-안정화시킨 α-시아노아크릴레이트 단량체를, 60℃ 내지 90℃의 온도에서, 조성물에 대해 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 페니토인과 혼합하여, 균질한 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 균질한 혼합물을 살균하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 접착성 단량체 조성물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 단량체 조성물 및
    상기 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 용기는 니트릴 폴리머를 포함하는 내부 층과 폴리프로필렌 또는 알루미늄을 포함하는 외층을 구비한 어플리케이터(applicator)를 포함하며;
    상기 조성물이 상기 어플리케이터내에서 살균 처리되는 것을 특징으로 하는 키트.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상처의 치료와 봉합에 사용되는 것을 특징으로 하는 접착성 단량체 조성물.
  19. 삭제
KR1020137003416A 2010-08-11 2011-08-09 시아노아크릴레이트와 페니토인을 비롯한 5,5-이치환된 히단토인을 기본으로 하는 상처 치유 조성물 KR101515872B1 (ko)

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