KR20190112135A - 생분해성 시아노아크릴레이트를 포함하는 조성물 및 방법 - Google Patents

생분해성 시아노아크릴레이트를 포함하는 조성물 및 방법 Download PDF

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케이시 리-셉시크
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페머시스 인크.
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Abstract

본원에서는 하나 이상의 시아노아크릴레이트, 하나 이상의 고농도 안정화제 및 하나 이상의 자유-라디칼 중합 저해제를 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물을 제조하고 사용하는 방법이 개시된다. 개시된 방법은 그러한 조성물을 제조하고, 예컨대 나팔관과 같은 도관을 폐색하기 위해 그러한 조성물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

생분해성 시아노아크릴레이트를 포함하는 조성물 및 방법
본 출원은 2017년 2월 9일 출원된 미국 가특허출원번호 제62/456,916호의 출원일에 우선권 및 혜택을 주장하며, 그 출원은 그 전체가 여기에 통합되어 있다.
본 개시는 의료용 및 수의학 용도의 시아노아크릴레이트를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
의료 및 연구 분야에서는 시아노아크릴레이트가 조직 접착제로 사용되어 왔다. 관련 기술분야에서 알려진 시아노아크릴레이트는 일반적으로 의도된 용도로 제조되며, 첨가물을 포함할 수 있다. 시아노아크릴레이트는 다음과 같은 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
여기서 R은 알킬기 또는 분자의 에스테르 성분을 형성하는 다른 적절한 치환체이다. 이러한 시아노아크릴레이트는 미국 특허번호 제3,527,224호, 제3,591,676호, 제3,667,472호, 제3,995,641호, 제4,035,334호, 및 제4,650,826호에 개시되어 있으며, 이러한 화합물을 제조하는 것은 관련 기술분야에 알려져 있다. 전형적으로는 살아있는 조직과 함께 사용할 때, R 치환체는 대부분 저급 알킬(즉, C1 내지 C8)이며 해당하는 알킬 시아노아크릴레이트 에스테르는 실온에서 액체다. 저급 알킬 시아노아크릴레이트 에스테르는 크래킹으로 인해 장기적 무결성이 결여된 부서지기 쉬운 중합체를 형성하는 경향이 있다는 것은 공지되어 있다.
일반적인 시아노아크릴레이트 조성물은 수술 봉합과 상처 봉합의 스테이플에 대한 부속물 용도의 것 뿐만 아니라 열상, 찰과상, 화상, 구내염, 소염 및 기타 표면 상처와 같은 표면 상처를 덮고 보호하기 위한 것을 포함한다. 이러한 국소적인 의학적 적용은 시아노아크릴레이트가 중합체층을 형성하여 물집 형성을 억제하고 조직학적 반응(histological response)을 최소화하면서 피부에 필름의 보호막을 제공할 것을 요구한다. 가장 흔하게 사용되는 국소적인 시아노아크릴레이트의 조성물은 옥틸, 부틸 또는 저 함량의 이산화황을 포함하는 블렌드물로 구성되어 있는데, 이는 조직학적 반응을 최소화하면서 중합 속도를 저해하지 않기 위함이다. 가소제와 같은 다른 성분들은 성분들의 양립성과 조성물의 접착성질의 약화에 관한 어려움에도 불구하고 유연성을 증가시키기 위해 조성물에 추가된다.
필요한 것은 조직 반응을 일으켜 도관에 폐색이 형성되도록 하는 조성물이다.
본 개시는 도관 폐색과 같이 의료 및 수의학 용도의 시아노아크릴레이트를 적어도 포함하는 조성물을 포함한다. 특히, 본 개시는 인간이나 다른 동물의 도관 폐색 용도의 시아노아크릴레이트 조성물을 포함한다. 도관은 몸 속의 관이나 혈관과 같은 도관일 수 있다. 소정의 용도에서, 개시된 시아노아크릴레이트 조성물은 도관의 적어도 일부에서 중합된 1개의 시아노아크릴레이트 또는 2개 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하고, 체내에 있는 동안 시간이 지남에 따라 분해되며, 따라서 일단 중합된 물질이 분해되면 조직 내성장(ingrowth) 또는 흉터가 폐색을 유지한다.
도관의 폐색을 달성하기 위해, 여기에서 개시된 조성물은 시아노아크릴레이트 이성질체의 블렌드물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 어떤 면에서, 조성물은 이산화황과 같은 안정화제를 다량으로 더 포함할 수 있으며, 여기에 개시된 생분해성 조성물은 조직 반응을 일으켜 지속적인 폐색을 일으키는 바람직한 반응을 만들어낸다.
본원에서는 인간 또는 동물과 같은 개체 내 도관 폐색과 같은 의료 및 수의학적 방법 용도의 시아노아크릴레이트를 포함하는 생분해성 조성물 및 방법이 개시된다.
본원에서는다음과 같은 세가지 성분을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 개시된다: 1) 시아노아크릴레이트 성분, 2) 안정화제 성분, 및 3) 중합 저해제 성분. 어떤 면에서 조성물은 a) 시아노아크릴레이트 성분 적어도 약 80 wt%(중량 퍼센트) 이상, b) 안정화제 성분 약 500ppm 내지 약 1500ppm, c) 중합 저해제 성분 약 4,000ppm 내지 약 7000ppm을 포함할 수 있으며, 여기서 시아노아크릴레이트 성분은 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 그러한 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 멸균 조성물일 수 있다. 본원에서 개시된 조성물은 액체 조성물로 제조되며, 표적 부위에 상기 액체 조성물이 제공된 후에는 상기 액체 조성물은 중합화를 거쳐 액체 제형 내 성분들의 반응 결과물인 고체 물질을 형성하는 것으로 이해된다. 또한 개시된 조성물은 생분해성(흡수성 또는 재흡수성 조성물로도 알려져 있음)이기 때문에 고체 물질은 시간이 지남에 따라 분해 산물로 변환된다. 액체 제형이 의도되는지, 중합된 물질이 의도되는지 및 분해 산물이 의도되는지는 본원의 개시로 관련 분야의 기술자에게는 명백할 것이다.
본원에서는다음과 같은 세가지 성분으로 필수적으로 구성된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 개시된다: 1) 시아노아크릴레이트 성분, 2) 안정화제 성분, 및 3) 중합 저해제 성분. 어떤 면에서 조성물은 a) 시아노아크릴레이트 성분 약 90중량% 이상; b) 안정화제 성분 약 500ppm 내지 약 1,500ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,000ppm 내지 약 7,000ppm으로 필수적으로 구성될 수 있으며, 여기서 상기 시아노아크릴레이트 성분은 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 그러한 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 멸균 조성물일 수 있다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a)시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 99.9 wt% 또는 80 내지 99.9 wt%의 범위 내에서, 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%; b) 안정화제 성분 약 500 ppm 내지 약 550 ppm; 500 ppm 내지 약 600 ppm; 약 500 ppm 내지 약 650 ppm; 약 500 ppm 내지 약 700 ppm; 약 500 ppm 내지 약 750 ppm; 약 500 ppm 내지 약 800 ppm; 약 500 ppm 내지 약 850 ppm; 약 500 ppm 내지 약 900 ppm; 약 500 ppm 내지 약 950 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1000 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1100 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1200 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1300 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1400 ppm; 또는 약 500 ppm 내지 약 1500 ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,000 ppm 내지 약 4,500 ppm; 4,000 ppm 내지 약 5,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 5,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 또는 약 4,000 ppm 내지 약 7,000 ppm.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a)시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 99.9 wt% 또는 80 내지 99.9 wt%의 범위 내에서, 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%; b) 안정화제 성분 약 1400 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1300 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1200 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1100 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1000 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 900 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 800 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 700 ppm 내지 약 1500 ppm; 또는 약 600 ppm 내지 약 1500 ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,000 ppm 내지 약 4,500 ppm; 4,000 ppm 내지 약 5,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 5,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 또는 약 4,000 ppm 내지 약 7,000 ppm.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a)시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 또는 80 내지 99.5 wt%의 범위 내에서 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%; b) 안정화제 성분 약 500 ppm 내지 약 550 ppm; 500 ppm 내지 약 600 ppm; 약 500 ppm 내지 약 650 ppm; 약 500 ppm 내지 약 700 ppm; 약 500 ppm 내지 약 750 ppm; 약 500 ppm 내지 약 800 ppm; 약 500 ppm 내지 약 850 ppm; 약 500 ppm 내지 약 900 ppm; 약 500 ppm 내지 약 950 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1000 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1100 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1200 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1300 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1400 ppm; 또는 약 500 ppm 내지 약 1500 ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,500 ppm 내지 약 7,000 ppm; 약 5,000 ppm 내지 약 7,000 ppm; 또는 약 6,500 ppm 내지 약 7,000 ppm.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a)시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 99.9 wt% 또는 80 내지 99.9 wt%의 범위 내에서, 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%; b) 안정화제 성분 약 1400 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1300 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1200 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1100 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1000 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 900 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 800 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 700 ppm 내지 약 1500 ppm; 또는 약 600 ppm 내지 약 1500 ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,500 ppm 내지 약 7,000 ppm; 약 5,000 ppm 내지 약 7,000 ppm; 또는 약 6,500 ppm 내지 약 7,000 ppm.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a)시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 99.9 wt% 또는 80 내지 99.9 wt%의 범위 내에서, 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%; b) 안정화제 성분 약 500 ppm, 525 ppm, 550 ppm, 575 ppm, 600 ppm, 625 ppm, 650 ppm, 675 ppm, 700 ppm, 725 ppm, 750 ppm, 775 ppm, 800 ppm, 825 ppm, 850 ppm, 875 ppm, 900 ppm, 925 ppm, 950 ppm, 975 ppm, 1,000 ppm, 1,025 ppm, 1,050 ppm, 1,075 ppm, 1,100 ppm, 1,125 ppm, 1,150 ppm, 1,175 ppm, 1,200 ppm, 1,225 ppm, 1,250 ppm, 1,275 ppm, 1,300 ppm, 1,325 ppm, 1,350 ppm, 1,375 ppm, 1,400 ppm, 1,425 ppm, 1,450 ppm, 1,475 ppm, 또는 1,500 ppm; 및 c) 중합 저해제 성분 약 4,000 ppm, 4,250 ppm, 4,500 ppm, 4,750 ppm, 5,000 ppm, 5,250 ppm, 5,500 ppm, 5,750 ppm, 6,000 ppm, 6,250 ppm, 6,500 ppm, 6,750 ppm, 또는 7,000 ppm.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 본원에서 서로 교환적으로 시아노아크릴레이트 조성물 또는 폐색 조성물로 언급할 수 있다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 적어도 이러한 개시된 성분인, 시아노아크릴레이트 성분, 중합 저해제 및 안정화제를, 시아노아크릴레이트 조성물 자체의 원하는 특성, 조성물의 전달 또는 조성물의 경화(중합) 후 형성된 물질에 영향을 미치는 조합으로 포함할 수 있다. 상이한 시아노아크릴레이트 모노머 또는 각각의 상이한 양이 무엇보다 다음과 같은 목적으로 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 포함될 수 있다: 전하 형태(charge morphology)의 조절; 분자량이나 점도를 포함하되 이에 국한되지 않는 시아노아크릴레이트 조성물의 물성의 변경; 중합체, 플라스틱 및 금속과 같은 다른 물질과 특정 첨가제와 시아노아크릴레이트 조성물의 상호작용의 변경; 적용된 조성물에 대한 조직 반응 또는 응답의 변경; 중합률 또는 중합열을 포함하되 이에 국한되지 않는 조성물의 접착 특성의 조정; 분해 백분율, 분해속도, 및 분해 동안의 포름알데히드 생성을 포함하는, 결과적인 조성물의 분해 프로파일의 조정; 결합 강도, 유연성(pliability), 입도(granularity) 및 점착성(cohesivity)을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 적용된 경화 조성물의 물성 변경.
일 면에서 생분해성 시아노아크릴레이트 성분은 하나 이상의 유형의 시아노아크릴산 모노머, 예를 들어, 하기 일반식의 2-시아노아크릴산 에스테르 모노머를 포함한다:
Figure pct00002
여기서 R1은 히드로카르빌기 또는 치환된 히드로카르빌기; 다음과 같은 식을 가진 기이고:
Figure pct00003
여기서 R2는 2-4 개의 탄소 원자를 가진 1,2-알킬렌기이고, R3는 2-12 개의 탄소 원자를 가진 알킬렌기이며, R4는 1-6 개의 탄소 원자를 가진 알킬기; 또는 다음과 같은 식을 가진 기이고:
Figure pct00004
여기서 R5 는 다음 식을 가지거나:
Figure pct00005
또는 - [C(CH3)2]n- 을 가지며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 정수값이고, R6 은 유기 모이어티이다.
다양한 측면에서, 상기 히드로카르빌기 및 치환된 히드로카르빌기는 1-16 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 아실옥시기, 할로알킬기, 알콕시기, 알킬옥시기, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 할로알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 2 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 2 내지 12 개의 탄소 원자 시클로알킬기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기; 아릴알킬기; 알킬아릴기; 및 아릴기일 수 있다. 더 나아간 측면에서는, 상기 히드로카르빌기 및 치환된 히드로카르빌기는 선택적으로 Cl-C6 알콕시기로 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 선택적으로 Cl-C6 알콕시기로 치환된 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 선택적으로 Cl-C6 알콕시기로 치환된 시클로헥실기; 또는 선택적으로 Cl-C6 알콕시기로 치환된 페닐기일 수 있다.
일 면에서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, neo-펜틸, 헥실, n-옥틸, 2-옥틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시이소프로필, 메톡시부틸, 메톡시이소부틸, 알릴, 메탈릴, 크로틸, 프로파르길, 시클로헥실, 벤질, 페닐, 크레질, 2-클로로부틸, 트리플루오르에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 및 2-프로폭시에틸로부터 선택된다.
유기 모이어티 R6는 치환 또는 비치환될 수 있으며 직쇄, 분지쇄 또는 환형, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 더 나아간 측면에서는 그러한 유기 모이어티는 Cl-C8 알킬 모이어티, C2-C8 알케닐 모이어티, C2-C8 알키닐 모이어티, C3-C12 환형지방족 모이어티, 페닐 및 치환된 페닐과 같은 아릴 모이어티, 및 벤질, 메틸벤질, 및 페닐에틸과 같은 아릴알킬 모이어티를 포함한다. 다른 유기 모이어티는 치환된 탄화수소 모이어티, 예컨대 할로(예: 클로로-, 플루오로- 및 브로모-치환된 탄화수소) 및 옥시-(예: 알콕시 치환된 탄화수소) 치환된 탄화수소 모이어티를 포함한다. 더욱 나아간 측면에서는 R6는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 가진 알킬, 알케닐 또는 알키닐 모이어티, 및 그들의 할로-치환된 유도체일 수 있다. 또 더욱 나아간 측면에서는 R6는 4 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 모이어티일 수 있다.
다양한 측면에서 R1 은 1-10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 - AOR7의 식을 갖는 기인데, 여기서 A 는 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 옥시알킬렌 모이어티이고, R7 은 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 모이어티이다. 더 나아간 측면에서 시아노아크릴레이트 성분은 2-옥틸 시아노아크릴레이트, 도데실 시아노아크릴레이트, 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 메틸 시아노아크릴레이트, 3-메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트, 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트, 또는 l-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트, 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 프로필 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 펜틸 시아노아크릴레이트, 헥실 시아노아크릴레이트, 셉틸 시아노아크릴레이트, 옥틸 노닐 시아노아크릴레이트, 데실 2-시아노아크릴레이트, 알릴 시아노아크릴레이트, 메톡시에틸 시아노아크릴레이트, 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 또는 메톡시펜틸 시아노아크릴레이트, 또는 그들의 조합이다. 시아노아크릴레이트 성분은 두개 이상의 메톡시 시아노아크릴레이트 모노머를 포함할 수 있다.
본원에 개시되는 시아노아크릴레이트 모노머는 관련 분야 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 미국특허 제2,721,858호, 제3,254,111호, 제3,995,641호 및 제4,364,876호를 참조하되 그 각각은 시아노아크릴레이트의 합성을 위해 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 본 개시에 사용하기 위한 시아노아크릴레이트 모노머는 알킬, 시클로알킬, 할로겐화, 알케닐 또는 알콕시알킬 2-시아노아크릴레이트를 포함하되 이에 제한되지 않는 지방족 2-시아노아크릴레이트 에스테르를 포함한다. 상기 알킬기는 1-16개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 또는 1-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 적합한 에스테르는 시아노아크릴산의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 2-에틸헥실, 시클로헥실, n-헵틸, n-옥틸, 2-옥틸, 2-메톡시에틸, 메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 및 2-메톡시이소프로필 에스테르 및 그 유사체를 포함한다. 의학적 또는 생체 내(in vivo) 적용에서의 사용을 위해서는 사용되는 모노머는 고순도이다.
예를 들어, 시아노아크릴레이트 성분은 a) 시아노아크릴레이트 성분 약 80.0 wt%, 80.5 wt%, 81 wt%, 81.5 wt%, 82 wt%; 82.5 wt%; 83 wt%; 83.5 wt%; 84 wt%; 84.5 wt%, 86 wt%; 86.5 wt%; 87 wt%; 87.5 wt%, 88 wt%; 88.5 wt%, 89 wt%, 89.5 wt%, 90 wt%, 90.5 wt%, 91 wt%, 91.5 wt%, 92 wt%; 92.5 wt%; 93 wt%; 93.5 wt%; 94 wt%; 94.5 wt%, 96 wt%; 96.5 wt%; 97 wt%; 97.5 wt%, 98 wt%; 98.5 wt%, 99 wt%, 99.5 wt%, 또는 80 내지 99.5 wt%의 범위에서, 80 내지 95 wt%, 80 내지 81 wt%, 80 내지 82 wt%, 80 내지 85 wt%, 84 내지 86 wt%, 85 내지 87 wt%, 86 내지 88 wt%, 87 내지 89 wt%, 88 내지 90 wt%, 90 내지 92 wt%, 91 내지 93 wt%, 90.5 내지 92.5 wt%, 91 내지 93 wt%, 92 내지 94 wt%, 93 내지 95 wt%, 95.5 내지 97.5 wt%, 94 내지 96 wt%, 95 내지 98 wt%, 96 내지 99 wt%, 90 내지 97 wt%, 90 내지 95 wt% 및 90 내지 99.9 wt%을 포함할 수 있으며, 상기 조성물의 약 100 wt%까지 및 80 wt% 및 100 wt% 사이의 모든 범위를 포함할 수 있다.
일 면에서, 시아노아크릴레이트 성분은 본원에 개시된 wt% 및/또는 범위로 둘 이상의 시아노아크릴레이트 모노머의 블렌드물 또는 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 하나의 시아노아크릴레이트 모노머가 메틸 시아노아크릴레이트이고 제2 시아노아크릴레이트 모노머가 에틸 시아노아크릴레이트인 경우, 메틸 시아노아크릴레이트 모노머 및 에틸 시아노아크릴레이트 모노머의 블렌드물 또는 혼합물이 본원에 개시된 것과 같은 시아노아크릴레이트 성분을 형성할 수 있다. 일 면에서, 시아노아크릴레이트 성분은 본원에 개시된 wt% 및/또는 범위로 단일 시아노아크릴레이트 모노머를 포함한다. 예를 들어, 하나의 시아노아크릴레이트 모노머가 메틸 시아노아크릴레이트인 경우, 메틸 시아노아크릴레이트 모노머는 본원에 개시된 것과 같은 시아노아크릴레이트 성분을 형성한다.
일 면에서, 시아노아크릴레이트 조성물의 안정화제 성분이 음이온성 안정화제이다. 안정화제 성분의 예로는 알킬 술피드, 알킬 술페이트, 알킬 술포닐, 알킬 술폰, 알킬 술폭시드, 알킬 술파이트, 술톤(예: a-클로로-a-히드록시-o- 톨루엔술폰산-y-술톤), 이산화황, 삼산화황, 술폰산, 락톤, 삼플루오르화 붕소, 아세트산과 같은 유기산, 3-술폴렌, 메르캅탄, 및 그 유사물, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 용도에서는 안정화제 성분은 하나 이상의 이산화황, 삼산화황, 또는 술폰산, 또는 이들의 조합이다.
일 면에서는 시아노아크릴레이트 조성물은 황화수소, 카르본산, 트리아세틸메탄, 아세트산, 젖산, 벤조산, 디니트로페놀, 포름산, 아질산, 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 클로로아세트산, 인산(오르소, 메타, 또는 파라-인산 포함), 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리니트로페놀(피크르산), 트리플루오로아세트산, 황산, 과염소산, 톨루엔술폰산, 플루오로술폰산, 및 그 유사물과 이들의 혼합물과 같은 산성 안정화 제제를 포함할 수 있으며, 시아노아크릴레이트 조성물에 포함될 수 있다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 음이온성 안정화제 및 산성 안정화제와 같은 하나 이상의 유형의 안정화 제제를 포함할 수 있다.
안정화제 성분은 안정화제 성분 약 500 내지 약 1,500ppm(parts per million)의 농도로 존재할 수 있다. 일 면에서 안정화제 성분은 약 500 ppm 내지 약 550 ppm; 500 ppm 내지 약 600 ppm; 약 500 ppm 내지 약 650 ppm; 약 500 ppm 내지 약 700 ppm; 약 500 ppm 내지 약 750 ppm; 약 500 ppm 내지 약 800 ppm; 약 500 ppm 내지 약 850 ppm; 약 500 ppm 내지 약 900 ppm; 약 500 ppm 내지 약 950 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1000 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1100 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1200 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1300 ppm; 약 500 ppm 내지 약 1400 ppm; 또는 약 500 ppm 내지 약 1500 ppm의 양으로 존재한다. 일 면에서 상기 안정화제 성분은 약 1400 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1300 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1200 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1100 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 1000 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 900 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 800 ppm 내지 약 1500 ppm; 약 700 ppm 내지 약 1500 ppm; 또는 약 600 ppm 내지 약 1500 ppm의 양으로 존재한다. 일 면에서 상기 안정화제 성분은 약 500 ppm 초과; 약 550 pm 초과; 또는 약 600 ppm 초과의 양으로 존재한다. 상기 안정화제 성분은 약 500 ppm, 525 ppm, 550 ppm, 575 ppm, 600 ppm, 625 ppm, 650 ppm, 675 ppm, 700 ppm, 725 ppm, 750 ppm, 775 ppm, 800 ppm, 825 ppm, 850 ppm, 875 ppm, 900 ppm, 925 ppm, 950 ppm, 975 ppm, 1,000 ppm, 1,025 ppm, 1,050 ppm, 1,075 ppm, 1,100 ppm, 1,125 ppm, 1,150 ppm, 1,175 ppm, 1,200 ppm, 1,225 ppm, 1,250 ppm, 1,275 ppm, 1,300 ppm, 1,325 ppm, 1,350 ppm, 1,375 ppm, 1,400 ppm, 1,425 ppm, 1,450 ppm, 1,475 ppm, 또는 1,500 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
일 면에서 시아노아크릴레이트 조성물의 중합 저해제 성분은 자유 라디칼 안정화제이다. 중합 저해제 성분으로서 사용에 적합한 제제는 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA); NMP (n-메틸-피롤리돈), 히드로퀴논; 카테콜; 히드로퀴논 모노메틸 에테르 및 부틸화 히드록시아니솔과 같은 힌더드 페놀; 4-에톡시페놀; 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT, 2,6-디-tert-부틸 부틸페놀), 4-메톡시페놀 (MP); 3-메톡시페놀; 2-tert-부틸-4-메톡시페놀; 및 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀), 및 그 유사체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 어떤 적용에서는 중합 저해제 성분은 BHA 또는 BHT이다.
중합 저해제 성분은 약 4,000 ppm 내지 약 7,000 ppm의 양으로 존재할 수 있다. 일 면에서 중합 저해제 성분은 약 4,000 ppm 내지 약 4,500 ppm; 4,000 ppm 내지 약 5,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 5,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,000 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 약 4,000 ppm 내지 약 6,500 ppm; 또는 약 4,000 ppm 내지 약 7,000 ppm의 양으로 존재한다. 일 면에서 중합 저해제 성분은 약 4,500 ppm 내지 약 7,000 ppm; 약 5,000 ppm 내지 약 7,000 ppm; 또는 약 6,500 ppm 내지 약 7,000 ppm의 양으로 존재한다. 일 면에서 중합 저해제 성분은 약 4,000 ppm 초과; 약 4,500 pm 초과; 또는 약 5,000 ppm 초과의 양으로 존재한다. 중합 저해제 성분은 약 4,000 ppm, 4,250 ppm, 4,500 ppm, 4,750 ppm, 5,000 ppm, 5,250 ppm, 5,500 ppm, 5,750 ppm, 6,000 ppm, 6,250 ppm, 6,500 ppm, 6,750 ppm, 또는 7,000 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
현재의 개시에 의해 완성된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 점도, 색상, X-선 불투명성, 및 기타를 포함하여 원하는 물성을 부여하기 위해 필요한 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어 본 개시의 조성물은 전달된 중합된 물질에 유연성을 부여하는 가소제를 적어도 하나 포함할 수 있다. 가소제(들)은 수분을 거의 함유하지 않거나 전혀 없으며 조성물의 중합에 큰 영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 가소제는 관련 분야에 공지되어 있으며 미국특허 제2,784,127호 및 제4,444,933호에 개시되어 있는 것을 포함하는데, 이들의 개시내용은 여기에 참조로서 통합된 것이다. 적합한 가소제의 예로는 트리부틸 시트레이트(TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 디메틸 세바세이트, 트리에틸 포스페이트, 트리(2-에틸헥실) 포스페이트, 트리(p-크레질) 포스페이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디에틸 세바세이트, 디이소데실 아디페이트(DIDA), 디옥틸 아디페이트(DICA), 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 라우르산, 트리옥틸 트리멜리테이트, 디옥틸 글루타레이트(DICG), 디옥틸 프탈레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 및 그 유사물, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 면에서, 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 에스테르 및 캡화 PEG 에스테르 또는 에테르, 폴리에스테르 글루타레이트 및 폴리에스테르 아디페이트와 같은 중합성 가소제를 포함할 수 있다. 일 면에서 가소제는 부틸 벤질 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸프탈레이트, 트리알킬 아실시트레이트, 디- 및 폴리-히드록시 분지쇄 지방족 화합물의 벤조에이트 에스테르, 트리(p-크레질) 포스페이트, 이들의 조합물 및 유사물일 수 있다. 일 면에서, 가소제는 각 알킬기 내에 1 내지 10개의 탄소 원자를 독립적으로 갖는 아실 트리알킬 시트레이트일 수 있다. 예를 들어, 아실 트리알킬 아실시트레이트는 트리메틸 O-아세틸시트레이트, 트리에틸 O-아세틸시트레이트, 트리-n-프로필 O-아세틸시트레이트, 트리-n-부틸 O-아세틸시트레이트, 트리-n-펜틸 O-아세틸시트레이트, 트리-n-헥실 O-아세틸시트레이트, 트리-메틸 O-프로피오닐시트레이트, 트리-에틸 O-프로피오닐시트레이트, 트리-n-프로필 O-프로피오닐시트레이트, 트리-n-부틸 O-프로피오닐시트레이트, 트리-n-펜틸 O-프로피오닐시트레이트, 트리-n-헥실 O-프로피오닐시트레이트, 트리-메틸 O-부티릴시트레이트, 트리-에틸 O-부티릴시트레이트, 트리-n-프로필 O-부티릴시트레이트, 트리-n-부틸 O-부티릴시트레이트, 트리-n-펜틸 O-부티릴시트레이트, 트리-n-헥실 O-부티릴시트레이트, 및 유사물일 수 있다. 일 면에서 가소제는 트리-n-부틸 O-아세틸시트레이트일 수 있다. 일 면에서, 트리부틸 시트레이트, 디이소데실 아디페이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트인데, 존재하는 경우 액체 접착 조성물의 30중량%까지의 양으로 존재한다. 사용량은 과도한 실험을 하지 않고도 공지의 기술을 이용하여 관련 분야 통상의 기술자가 정할 수 있다.
본 개시의 조성물은 분해 중 활성 포름알데히드 농도 수준을 낮추는 데 효과적인 적어도 하나의 생체 적합성 제제를 포함할 수 있다(생체 내(in vivo) 분해가 되는 조성물; 이러한 화합물을 "포름알데히드 농도 감소제"라고 한다). 본 개시에서 유용한 포름알데히드 스캐빈저 화합물의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 술파이트, 바이술파이트, 암모늄 술파이트 염, 아민, 아미드, 이미드, 니트릴, 카바메이트, 알코올; 메르캅탄, 단백질, 환형 케톤 및 b-디카르보닐기를 갖는 화합물과 같은 활성 메틸렌 화합물, 특정 헤테로시클릭 고리 화합물, 및 유사물과 이들의 혼합물. 포름알데히드 스캐빈저로서 유용한 바이술파이트 및 술파이트는 알칼리 금속염과 암모늄염을 포함한다. 유용한 아민의 예로는 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 아닐린, 벤지딘, 아미노피리미딘, 톨루엔-디아민, 트리에틸렌디아민, 디페닐아민, 디아미노디페닐아민, 히드라진, 히드라지드, 및 유사물과 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 단백질은 콜라겐, 젤라틴, 카제인, 소이빈 단백질, 식물성 단백질, 케라틴, 아교, 및 유사물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 아미드는 우레아, 시아나미드, 아크릴아미드, 벤즈아미드, 및 아세트아미드를 포함한다. 적합한 알코올은 페놀, 1,4-부탄디올, d-소르비톨, 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. b-디카르보닐기를 갖는 적합한 화합물의 예는 말론산, 아세틸아세톤, 에틸아세톤, 아세테이트, 말론아미드, 디에틸말로네이트, 또는 또다른 말론산 에스테르, 및 유사물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 개시의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 특정 용도에 대한 의학적 또는 수의학적 유용성을 개선하기 위해 증점제, 약제, 또는 유사물과 같은 하나 이상의 아주반트 물질을 포함할 수 있다.
적합한 증점제로는 예를 들어 폴리시아노아크릴레이트, 폴리젖산, 폴리-1,4-디옥사-2-온, 폴리옥살레이트, 폴리글리콜산, 락트-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리-3- 히드록시부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리알킬 아크릴레이트, 알킬 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 알킬 메타크릴레이트의 공중합체, 부타디엔, 및 유사물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 알킬 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 예는 폴리(2-에틸헥실 메타크릴레이트) 및 폴리(2-에틸헥실 아크릴레이트), 또한 폴리(부틸메타크릴레이트) 및 폴리(부틸아크릴레이트), 또한 폴리(부틸메타크릴레이트-코-메틸아크릴레이트)와 같은 다양한 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 모노머의 공중합체, 그 유사물, 및 이들의 혼합물이다. 일 면에서, 증점제는 미국 특허 출원 제12/214,791호에 개시된 시아노아크릴레이트의 부분 중합체, 미국 특허 출원 제12/214,794호에 개시된 폴리옥시알킬렌의 트리블록 공중합체를 포함할 수 있다. 많은 용도에서 증점제는 실온에서 시아노아크릴레이트 모노머 조성물 내에서 혼화성인 것이 바람직하다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 증점제를 갖거나 갖지 않고 액체 조성물이 의도한 적용 부위를 넘어 흐르는 것을 멈추거나 점적을 실질적으로 방지하도록 점도를 가지고 있다. 예를 들어, 본원에 개시되는 조성물은 100 cP 미만, 50 cP 미만, 30 cP 미만, 20 cP 미만, 15 cP 미만의 점도, 혹은 약 10 cps 내지 약 20 cP, 약 10 cP 내지 약 30 cP, 또는 약 20 cP 내지 약 30 cP, 약 10 cP 내지 약 40 cP, 약 20 cP 내지 약 40 cP의 범위의 점도를 가질 수 있다. 점도계, 콘 및 플레이트와 같이 점도를 측정하기 위해 표준과 기기가 알려져 있다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 사전-혼합 및 멸균되어 제공되므로, 초기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 멸균 후의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물 혹은 사용 기간 동안 및/또는 사용 유통기한(shelf-life)이 거의 다한 근처에서의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 경우보다 낮은 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 초기의 혼합된 멸균 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 19 cP 이하, 혹은 18 cP 이하, 혹은 17 cP 이하, 16 cP 이하, 혹은 15 cP 이하의 점도를 가질 수 있는 반면, 사용 가능 유통기한 동안 이후의 혼합된 멸균 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 30 cP 이하, 혹은 29 cP 이하, 혹은 28 cP 이하, 27 cP 이하, 혹은 26 cP 이하, 25 cP 이하, 혹은 24 cP 이하, 혹은 23 cP 이하, 혹은 22 cP 이하, 혹은 21 cP 이하, 혹은 20 cP 이하의 점도를 가질 수 있다.
많은 알려진 시아노아크릴레이트 조성물은 사용 순간까지 분리되어야 하는 성분들을 가지고 있다. 예를 들어, 많은 접착제는 두 가지 성분을 혼합한 후 즉시 사용해야 할 필요가 있는데 이는 성분들의 혼합 시점에서 중합이 발생하고 조성물의 적용은 그 중합이 빠르게 완료되기 전에 수행해야 하기 때문이다. 이는 제공된 용기 내에서의 중합을 방지하기 위해 성분들에 대한 앰플 또는 별도의 용기를 제공할 것을 필요로 한다.
이러한 시아노아크릴레이트 조성물과 달리, 본원에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 시아노아크릴레이트 성분이 안정화제 성분 및 중합화 저해제와 같은 다른 성분과 함께 하나의 용기 내에서 제공되도록 혼합 상태로 하나의 용기 내에서 제공되어 표적 부위에 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 제공하기 전에 사용자가 중합화를 시작하기 위한 혼합을 할 필요가 없다. 시아노아크릴레이트 성분은 거기서 하나 이상의 시아노아크릴레이트 모노머를 포함할 수 있다. 또한 개시된 조성물의 이러한 혼합 상태는 사용 시 중합화를 시작하기 위해 즉시 혼합되어야 하는 시아노아크릴레이트 조성물에 대조적으로 "사전-혼합된 것"이라고 언급할 수도 있다. 이해할 수 있는 바와 같이, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 사용자가 초음파투과성 입자와 같은 성분을 추가하고자 할 경우 그 입자는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 혼합될 수 있지만, 이 혼합은 시아노아크릴레이트 모노머의 중합을 시작하기 위해 수행되는 것은 아니다.
일 면에서, 본원에서 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 여기에서 개시된 용기와 같은 용기 내에서 조성물을 제공함으로써 액체 상태로 제공될 수 있다. 여기서 언급된 바와 같이, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 예를 들어, 두 가지 시아노아크릴레이트 모노머를 혼합함으로써 제조되는데, 그 조성물은 사용되기 전까지 운송 및 보관 중에 비중합 상태에서 액체 상태로 유지된다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 체내 내강 또는 표면과 같은 수분 함유 환경에 적용될 때까지 액체 상태로 남아 있다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 연장된 유통기한을 갖는데 이 기간 동안 그 조성물은 사용의 기준과 표준을 충족시킨다. 예를 들어, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 0.5 년 이상, 0.6 년 이상, 0.7 년 이상, 0.8 년 이상, 0.9 년 이상, 1.0 년 이상, 혹은 1.2 년 이상, 혹은 1.5 년 이상의 유통기한을 가질 수 있다. 예를 들어, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 0.5 년, 0.7 년, 0.9 년, 1.0 년, 1.2 년, 또는 1.5 년의 유통기한을 가질 수 있다. 형성된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 그 조성물의 제공을 위해 보건 규제가 허락하는 것 보다 더 긴 기간 적절하게 기능할 수 있다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 접착력을 개선하기 위해 관련 분야에서 알려진 가교제를 첨가할 수 있다. 여기에 참조로서 통합된 미국특허 제3,940,362호를 참조한다.
특정 용도에 대해서는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 염료나 안료와 같이 착색제 소량을 더 함유할 수 있다. 적합한 염료는 안트라센 유도체 및 기타 복합 구조체, 구체적으로, l-히드록시-4-[4-메틸페닐아미노]-9,10 안트라센디온 (D&C violet No. 2); 9-(오카르복시페닐)-6-히드록시-2,4,5,7-테트라이오도-3H-잔텐-3-온-, 디소듐 염, 모노하이드레이트 (FD&C Red No. 3); 6-히드록시-5-[(4-술포페닐)악소]-2-나프탈렌-술폰산의 디소듐 염 (FD&C Yellow No. 6,); 2-(1,3 디히드로-3-옥소-5-술포-2H-인돌-2-일리딘)-2,3-디히드로-3옥소-1H-인돌-5 술폰산 디소듐 염 (FD&C Blue No. 2); 및 1,4-비스(4-메틸아닐리노)안트라센-9,10-디온 (D&C Green No. 6)을 제한없이 포함한다. 일 면에서, 그 염료는 D&C Violet No. 2, FD&C Blue No. 2, 및 D&C Green No. 6이다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 폐색이 초음파 검사, 형광투시법, 또는 X-선 기술로 모니터될 수 있도록 초음파 투과성 또는 방사선비투과성 화합물이나 입자를 포함할 수 있다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 알킬 파라벤 및 그들의 염, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 소듐, 프로필파라벤 소듐, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 및 유사물과 같은 추가적인 안정화제 또는 보존제를 더 포함할 수 있다. 기타 적합한 보존제는 하이드로퀴논, 파이로카테콜, 레조르시놀, 4-n-헥실 레조르시놀, 벤조산, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 디히드로아세트산, o-페닐페놀, 페놀, 페닐에틸 알코올, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 디히드로아세테이트, 소듐 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살, 티몰, 크레졸, 페닐머큐릭 보레이트, 및 페닐머큐릭 나이트레이트와 같은 페닐머큐릭 화합물을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 항미생물제를 유효량으로 더 포함할 수 있다. 적합한 항미생물제는 클로르헥시딘 및 그 염과 같은 항균제, 전형적인 항생제, 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 방부제, 포비돈 요오드 같은 요오드가 함유된 중합체, 비구아니딘 화합물, 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀과 같은 페놀 화합물 , 아크리딘 화합물, 염화 벤잘코늄과 같은 4차 암모늄 화합물, 세틸프리도스포어 및 제피란, 폴리이소시아네이트와 가교된 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 질산은과 같은 중금속 염류, 및 글루타르알데히드와 같은 알데히드 화합물을 포함한다.
특정한 적용시에서는, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 작용 부위에 전달시 열, 빛, 또는 다른 개질에 의해 활성화되는 중합 개시제 또는 가속제를 추가로 함유할 수 있다. 그러한 개시제 또는 가속제는 관련분야에 알려져 있다. 여기에 참조로서 통합된 미국 특허 제6,143,805로를 참조한다. 예를 들어, 중합 가속제는 칼리자렌 및 옥사칼리자렌, 실라크라운, 크라운 에테르, 시클로덱스트린 및 그 유도체, 폴리에테르, 지방족 알코올, 다양한 지방족 카르복시산 에스테르, 벤조일 퍼옥사이드, 트리에틸 아민, 디에틸 아민, 부틸 아민, 이소프로필 아민, 트리부틸 아민과 같은 아민 화합물, N,N,-디메틸 아닐린, N,N-디에틸 아닐린, N,N-디메틸-p-톨루이딘, N,N-디메틸-m-톨루이딘, N,N-디메틸-o-톨루이딘, 디메틸 벤질 아민, 피리딘, 피콜린, 비닐 피리딘, 에탄올아민, 프로판올아민 및 에틸렌 디아민, 알킬 암모늄염, 아미드-결합 암모늄염, 에스테르-결합 암모늄염, 에테르-결합 암모늄염 및 알킬이미다졸리늄염과 같은 4차 암모늄염, 시클로 황화합물 및 유도체, 및 폴리알킬렌 옥시드 및 유도체로부터 선택할 수 있다.
일 면에서, 가속제로서 크라운 에테르는 시아노아크릴레이트 조성물 내에 포함될 수 있다. 클라운 에테르의 예는 15-크라운-5, l8-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 트리벤조-18-크라운-6, 디시클로헥실- 18-크라운-6, 벤조-l 5-크라운5, 디벤조-24-크라운-8, 디벤조-30-크라운-l0, 아심-디벤조-22-크라운-6, 디메틸실라-11 크라운-4, 디메틸실라-14-크라운-5, 디메틸실라-17-크라운-6, 디벤조-14-크라운-4, 디시클로헥실24-크라운-8, 아심-디벤조-22-크라운-6, 시클로헥실-12-크라운-4, l ,2-데칼릴-15-크라운-5, l,2-나프토-l 5-크라운-5, 3,4,5-나프틸-l6-크라운-5, l,2-메틸-벤조-18-크라운-6, l,2-메틸벤조-5,6-메틸벤조-l8-크라운-6, l,2-t-부틸-18-크라운-6, l,2-비닐벤조-15-크라운-5, l,2-비닐벤조-18-크라운-6, l,2-t-부틸-시클로헥실-18-크라운-6, 및 l,2-벤조-l,4-벤조-5산소-20-크라운-7을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 면에서, 시아노아크릴레이트 조성물에 첨가되는 중합 가속제의 양은 약 10 ppm-6000 ppm의 양이다. 예를 들어, 중합 가속제는 액체 접착 조성물의 약 40 ppm-5000 ppm, 및 더 바람직하게는 약 60 ppm-4000 ppm의 양으로 존재할 수 있다. 사용할 중합 가속제의 양은 과도한 실험없이도 공지의 기술을 이용하여 관련 분야의 통상의 기술자가 결정할 수 있다.
임의의 특정한 이론에 얽매이지 않기를 바라며, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 예를 들어 상피층 및, 나팔관과 같은 신체 도관의 자궁관근층(근육층)에 대한 두 층에서 세포 및/또는 조직 반응을 유도한다고 생각된다. 이러한 신체의 층들과, 중합된 시아노아크릴레이트 조성물의 화학적 및 물리적 접촉에 의해 유발되는 세포 및/또는 조직 반응은 몇 주에서 몇 달 동안 발생할 수 있다. 그것이 시간이 지남에 따라 조직에 대한 장기적인 반응의 기능을 수행하는 동안, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 점차 분해된다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않기를 바라지만, 그 분해 과정은 고체화된(중합된) 조성물과 상피층의 계면에서 시작된다고 생각된다. 시간이 지남에 따라 상피층에서의 중합된 조성물의 화학 결합은 점막의 분비 세포에 의해 생성되는 분비물과 수분에 지속적으로 노출될 것이다. 그 노출은 중합된 조성물의 점진적인 분해와 제거로 이어진다. 중합된 조성물의 분해 및 배출과 함께 도관의 노출되고 반응하는 근육 층, 예를 들어 도관의 반대쪽에 있는 층이 서로 직접 접촉하고, 치유시 함께 어닐링하여 영구적인 폐색을 형성하고 도관을 닫는다. 중합된 시아노아크릴레이트는 도관의 초기 폐색을 형성하며, 시아노아크릴레이트 조성물은 분해되어 도관을 떠나지만, 영향을 받는 조직은 영구적인 폐색을 형성한다.
임의의 특정한 이론에 얽매이지 않기를 바라지만, 본원에서 개시된 시아노아크릴레이트 조성물은 주로 에스테르 가수 분해에 의해 분해된다고 생각된다. 예를 들어 메톡시프로필 시아노아크릴레이트는 연쇄 절단 분해 경로에 의해 분해되는 시아노아크릴레이트보다 더 친수성 시아노아크릴레이트인 것이 샬라비 및 샬라비(Shalaby and Shalaby)에 의해 밝혀졌다(Chapter 5, Cyanoacrylate-based Systems as Tissue Adhesives. Absorbable and Biodegradable Plymers, 2004. CRC Press LLC). 에스테르기의 가수분해 하에서 메톡시프로필 시아노아크릴레이트는 포름알데히드를 형성하지 않고 수용성 부산물을 생성한다. 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 중합은 사슬 펜던트 에스테르기의 가수분해 및, 수용성, 분비성 부산물의 형성에 기초한다. 일부 부산물은 알코올인데, 검출할 수 있는 아세테이트 생성이 없고/또는 포름알데히드 수준이 매우 낮다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 플라스틱, 알루미늄 또는 유리로 만들어진 용기를 포함하되 이에 국한되지 않는 용기에 넣어 보관할 수 있다. 용기의 예로는, 파우치, 바이알, 면봉 또는 조성물을 보관하는 용기 상의 어플리케이터 팁과 같은 어플리케이터, 앰플, 주사기, 피펫 및 시아노아크릴레이트 조성물을 전달할 수 있는 의료 장치의 구성품을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
본 개시의 품목은 여기에서 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 예를 들어, 품목(여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 용기)은 의료장치의 구성품일 수 있다. 그러한 의료장치 용기의 구성품은 거기에 함유된 시아노아크릴레이트 조성물도 멸균할 수 있도록 멸균할 수 있다. 본 개시의 시아노아크릴레이트 조성물은 비중합 상태에서 일정 시간 동안 함유될 수 있으며, 점막과 같은 신체 표면에 적용하면 시아노아크릴레이트 모노머의 중합이 진행된다.
그러한 품목, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 용기를 의료장치와 함께 키트 내에 제공할 수 있다. 본 개시의 키트는 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물과 의료 장치, 예를 들어 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 전달할 수 있는 의료장치를 함유하는 품목을 포함한다. 선택적으로, 그 품목은 건조제를 동반한다. 건조제는 용기 내에 제공될 수 있다. 예를 들어 건조제는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 적어도 유통기한(shelf-life) 기간 동안 수분을 흡수할 수 있는 실리카 겔 또는 기타 알려진 건조제일 수 있다. 실리카 겔은 규산나트륨으로 합성하여 만들어진 이산화 규소의 과립성, 유리성, 다공성 형태이다. 실리카겔의 대부분의 적용시에는 건조시켜야 하는데, 이 경우엔 실리카 제로겔(xerogel)이라고 일컫는다. 실용 목적으로는 실리카겔은 실리카 제로겔과 종종 서로 교체가능하다. 분자 체(molecular sieve)는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 용기와 함께 제공되는 건조제-유사 물질의 또 다른 예다.
임의의 적합한 용기 내에 건조제가 제공될 수 있다. 예를 들어, 건조제는 높은 습도 강도를 가지고 기체와 냄새 모두에 투과성인 폴리에틸렌 섬유 시트로 만들어진 파우치내에 제공될 수 있다. 일 예가 DuPont사에 의한 Tyvek®이며 적절한 건조제는 예를 들어 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63178, USA로부터 상업적으로 구할 수 있다. 예를 들어, 파우치는 1그램의 건조제를 함유할 수 있는데, 이는 최소 그 중량의 25% 또는 0.25g을 흡수할 수 있다.
일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 용기는 중합체 물질을 포함하는 용기를 포함한다. 예를 들어, 그러한 용기는 폴리프로필렌(PP) 헤테로상 블록 공중합체로 만들거나 적어도 그것으로 안을 댈 수 있다. 그와 같은 물질은 오스트리아 비엔나 주 1220 와그라머 스트라세 17-19, 보레알리스에서 구할 수 있다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 주사기 본체와 유사한 폴리프로필렌 또는 폴리프로필렌 공중합체 원통형 용기에 제공될 수 있는데, 이것은 플런저들과, 선택적으로 주사기 본체의 다른 쪽 끝을 닫는 캡이 있다. 플런저는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물과 접촉할 수 있는 부분 또는 적어도 그런 부분으로 만들어지고, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 부착하지 않고 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 중합을 개시하거나 분해를 유발하지 않는 물질로 만들 수 있다. 예를 들어 플런저 및/또는 그것의 접촉 부분은 플라스틱, 예컨대 PTFE로 만들 수 있다. 용기의 반대쪽 끝(예: 주사기 배출구)의 캡 폐쇄체는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 부착하지 않고 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 중합을 개시하거나 분해를 유발하지 않는 물질로 만들 수 있다. 예를 들어 캡 폐쇄체 및/또는 그것의 접촉 부분은 플라스틱, 예컨대 HDPE로 만들 수 있다.
일 구체예에서, 조성물을 담는 용기는 다양한 재료의 단층 또는 다층 구조체일 수 있다. 일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물과 접촉하는 최내부층은 중합체 또는 공중합체로 구성되어 있다. 용기의 단층 또는 다층 구조체는 액체 접착 조성물의 저장 및 전달에 적합한 임의의 물질의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들어, 적합한 물질로는 중합체, 공중합체, 열가소성 중합체, 플라스틱, 니트릴 중합체 및 공중합체, 및 호일과 같은 금속을 포함한다.
적합한 열가소성 중합체는 폴리올레핀을 포함하는데 이에는 폴리에틸렌(PE), 및 폴리프로필렌(PP), 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET)와 같은 폴리에스테르를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌의 임의의 유형이 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 고밀도 가교 폴리에틸렌(HDXLPE), 가교 폴리에틸렌(XLPE), 중밀도 폴리에틸렌 (MDPE), 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE), 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 및 극저밀도 폴리에틸렌 (VLDPE), 고분자 폴리에틸렌 (HMWPE), 초저분자 폴리에틸렌 (ULMWPE) 및 초고분자 폴리에틸렌 (UHMWPE)를 포함하여 적절하다. 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 적합한 용기 내에 제공되는데, 여기서 적합한이란 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 수분-함유 환경에 제공하기에 앞서 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 중합을 유발 또는 허용하지 않는 용기를 말한다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 적합한 용기 안에 둔다. 어떤 특정한 이론에 한정되기 바라지 않지만, 생체에서 사용하기에 안전하고 효과적인 살균 조건을 거칠 필요가 없다는 점에서, 시아노아크릴레이트 조성물은 자가 멸균된다고 어떤 이론에 따르면 생각된다. 본 개시는 살균 조건을 거치고 거치지 않은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 고려하는 것이다. 보건 규정을 위해서는 일반적으로 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 멸균 조건을 거친 후 제공된다. 예를 들어, 적절한 용기에 넣은 후, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 용기는 멸균된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 하나의 시아노아크릴레이트 화합물 또는 모노머 또는 시아노아크릴레이트 화합물 또는 모노머의 블렌드물이나 혼합물을 포함하는 시아노아크릴레이트 성분을 포함하며 본원에서는시아노아크릴레이트(들)로 언급된다. 예를 들어 시아노아크릴레이트 성분은 시아노아크릴레이트의 블렌드물이나 혼합물 내에 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 본 개시의 시아노아크릴레이트 성분은 짧은 측쇄 기를 가지고, 빠른 중합 및 빠른 분해의 메틸-2-시아노아크릴레이트와 대비하여, 및 긴 측쇄 기를 가지고, 느린 중합 및 매우 느린 분해의 2-옥틸 시아노아크릴레이트 및 부틸 락토일 시아노아크릴레이트의 블렌드물과 대비하여 긴 측쇄 기를 가지고, 상대적으로 느린 중합 및 느린 분해의 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 2-부티옥시에틸 시아노아크릴레이트 30 wt% (±5%) 및 펜틸 시아노아크릴레이트 70 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 락톤으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 디니트로페놀로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 노닐 시아노아크릴레이트 60 wt% (±5%) 및 2-옥틸 시아노아크릴레이트 40 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 400 ppm 내지 약 800 ppm의 양으로 카르본산으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 히드로퀴논으로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%) 및 셉틸 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 400 ppm 내지 약 800 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시-n-프로필 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%) 및 메톡시-이소-프로필 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시-n-프로필 시아노아크릴레이트 30 wt% (±5%) 및 메톡시-이소-프로필 시아노아크릴레이트 70 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 600 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 5000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시-n-프로필 시아노아크릴레이트 70 wt% (±5%) 및 메톡시-이소-프로필 시아노아크릴레이트 30 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 6000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트 40 wt% (±5%) 및 펜틸 시아노아크릴레이트 60 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 600 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 아세트산으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 5000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황을 포함하는 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔을 포함하는 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔(BHA)로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 95 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 70 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 30 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 적어도 70 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 적어도 30 wt% (±5%)를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 30 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 70 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 적어도 30 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 적어도 70 wt% (±5%)를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 메톡시프로필 시아노아크릴레이트 적어도 50 wt% (±5%) 및 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트 적어도 50 wt% (±5%)를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분, 약 500 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 이산화황으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 4000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 부틸화 히드록시아니솔로 구성된 중합 저해제 성분을 포함한다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트 60 wt% (±5%) 및 펜틸 시아노아크릴레이트 40 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 600 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 아세트산으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 5000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 카테콜로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
일 면에서, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%) 및 펜틸 시아노아크릴레이트 50 wt% (±5%)로 구성된 시아노아크릴레이트 성분, 약 600 ppm 내지 약 700 ppm의 양으로 아세트산으로 구성된 안정화제 성분, 및 약 5000 ppm 내지 7000 ppm의 양으로 카테콜로 구성된 중합 저해제 성분으로 구성된다.
여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 기능 특성에 의해 정의될 수 있다. 인간 및 동물에서 도관 폐색의 방법에 적합한 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 예컨대 ISO 표준에 의해 측정되는 생체적합성(biocompatibility) 특성화 시험을 또는 모든 그러한 시험을 통과하고 예를 들어 ISO 10993-5:2009로 측정되는 바와 같은 세포독성 시험은 실패하는 조성물을 포함한다. 본 개시의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하며 감작(sensitization) (예를 들어, ISO 10993-10:2010로 측정), 자극(irritation)(예를 들어, ISO 10993-10:2010로 측정), 질 자극(vaginal irritation) (예를 들어, ISO 10993-10:2010로 측정), 발열원성(pyrogenicity)(예를 들어, ISO 10993-11:2010로 측정), 전신 급성 독성(systemic acute toxicity)(예를 들어, ISO 10993-11:2010로 측정), 전신 아만성 독성(systemic sub-chronic toxicity)(예를 들어, ISO 10993-11:2010로 측정), 유전독성(genotoxicity) (예를 들어, ISO 10993-3:2003로 측정), 설치류 혈액 소핵 시험(rodent blood micronucleus assay) (예를 들어, ISO 10993-3:2003로 측정), 및 마우스 림프종 변이원성(mouse lymphoma mutagenesis) (예를 들어, ISO 10993-3:2003로 측정)을 위한 2 이상의 생체적합성 시험을 통과하고, 세포 독성 시험(예를 들어, ISO 10993-5:2009로 측정)은 실패한다. 인간 또는 동물 치료를 위해 사용하는 조성물은 사용에 안전하다고 간주하기 위해서는 이들 목록화한 생체적합성 시험을 통과해야 하며, 따라서 일 면에서, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 이들 시험(감작, 자극, 질 자극, 발열원성, 전신 급성 독성, 전신 아만성 독성, 유전독성, 설치류 혈액 소핵 시험, 및 마우스 림프종 변이원성) 각각을 통과하고 세포 독성 시험은 실패해야 한다.
예를 들어 도관 폐색용으로 여기에 개시된 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하며 예를 들어 ISO 10993-5:2009로 측정되는 바와 같이 세포독성 시험에 실패하며, 예를 들어 ISO 10993-3:2003로 측정되는 바와 같이 유전독성에 대한 생체적합성 시험을 통과한다. 도관 폐색을 위한 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제를 포함하며, 예를 들어 ISO 10993-5:2009로 측정되는 바와 같이 세포독성 시험에 실패하며, 예를 들어 ISO 10993-3:2003로 측정되는 바와 같이 유전독성에 대한 생체 적합성 시험은 적어도 통과한다.
일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 예를 들어, 알려진 시아노아크릴레이트 조성물, 히스토아크릴(Histoacryl)에 비해 낮은 중합열을 갖는다. Aesculap AG, Am AESCULAP-Platz, D-78532 Tutlingen/Donau, AT와 같은 상업적 공급자로부터 입수가능한 히스토아크릴은 부틸 시아노아크릴레이트을 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물이다. 일 예에서, 돼지피부 파우치를 사용하여 몸통 도관을 시뮬레이션한 결과, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 돼지피부에 투여한 후 밝혀진 온도 증가(여기서 중합열)는 1℃ 미만(즉 약 0.7℃)인 반면, 히스토아크릴의 온도 증가(여기서 중합열)는 6.7 ℃이었다. 일 면에서는, 예를 들어 도관 폐색용으로 여기에 개시된 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하며 6 ℃ 미만, 5 ℃ 미만, 4 ℃ 미만, 3 ℃ 미만, 2 ℃ 미만, 1 ℃ 미만, 또는 약 0.5 ℃ 내지 약 6 ℃의 범위에서, 및 그 사이의 모든 범위의 낮은 중합열 온도를 갖는다. 일 면에서는, 예를 들어 도관 폐색용으로 본원에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하며 0.5 ℃ 내지 1.0 ℃의 범위에서의 낮은 중합열 온도를 갖는다. 중합열은 예를 들어 ASTM D3418-12e1에 기초하여 시차주사열량분석법(differential scanning calorimetry)에 의해 측정할 수 있다.
일 면에서, 예를 들어 도관 폐색용으로 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하는데 급속한 인 비트로 경화(cure) 시간 또는 설정(setting) 시간을 갖지만 유해한 열을 방출하지 않는다. 경화 시간 또는 설정 시간은 조성물의 적어도 일부분의 중합 속도를 일컫는다. 예를 들어, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 돼지 나팔관에서 시험하였고 투여된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 완전한 경화는 2분에 보였다. 일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 투여된 조성물의 적어도 일부분에 대해 10초 이상, 15초 이상, 20초 이상, 30초 이상, 40초 이상, 50초 이상, 60초 이상, 70초 이상, 90초 이상, 100초 이상, 110초 이상 또는 120초 이상의 경화시간을 갖는다. 일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 2분 이하, 110초 미만, 100초 미만, 90초 미만, 80초 미만, 70초 미만, 60초 미만, 50초 미만, 40초 미만, 30초 미만, 25초 미만, 20초 미만, 15초 미만 또는 10초 미만의 경화 시간을 갖는다. 일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 10초 및 120초 사이의 경화 시간(또는 설정 시간)을 갖는다.
일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 중합되었을 때 유연하다. 유연성은 프리-밴드 시험으로 평가할 수 있는데, 여기에서는 조성물이 막대로 중합되고 그 막대가 180°구부러진다. 손상 또는 변화 정도는 막대의 파열, 표면 상태 및 균열에 의해 기록된다. 실험에서, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 중합된 막대를 히스토아크릴 블루(부틸 시아노아크릴레이트)의 중합된 막대와 비교하였고, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 손상이나 큰 변화 없이 180도 구부러진 반면 히스토아크릴 블루 막대는 180도 구부러짐에 도달하기 전에 산산조각이 났다. 일 면에서, 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 이러한 시험으로 측정되는 바와 같이 중합후에 유연하다.
일 면에서, 예를 들어 도관 폐색용으로 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하는데 적어도 유전독성에 대한 생체적합성 시험을 통과하며 세포독성에 대한 생체적합성 시험은 실패하고, 0.5 ℃ 내지 1.0 ℃의 낮은 중합열 온도 범위를 가지고, 30cP 이하의 점도, 10 초 및 30 초 사이의 경화 또는 설정 시간을 가지며, 유연성이고, 유통기한이 0.5년 초과이며, 선택적으로 그 조성물은 멸균할 수 있다.
본 개시의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 의료 및 수의학 용도에 적합하다. 그러한 적용을 위한 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 바람직하게는 멸균한다. 따라서 본 개시는 여기에 기술된 바와 같이 멸균 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함한다. 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 통상의 기술에 의해 멸균될 수 있다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 멸균은 화학적, 물리적 및 방사선 조사 방법을 포함하되 이에 제한되지 않는 방법으로 수행된다. 화학적 방법의 예로는 에틸렌 옥시드에 대한 노출이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 방사선 조사 방법의 예로는 감마선 조사, 전자 빔 조사 및 마이크로파 조사가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 멸균 방법은 화학적 멸균과 전자빔 멸균이다. 예를 들어, 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 적합한 용기는 전자 빔 처리를 하는 10-20 kGy로 멸균할 수 있다. 그러한 멸균 방법은 관련 기술 분야에서 알려져 있으며, 예를 들어 ISO 11137-2에서 교시하고 있다. 일반적으로 본 개시의 방법은 적어도 시아노아크릴레이트 성분, 안정화제 성분 및 중합 저해제 성분을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 몸 위 부위나 체내에, 예를 들어 도관 폐색을 위한 도관 내부나 근처에 제공 및/또는 투여나 적용하는 것을 포함한다. 일 면에서, 예를 들어 포유류의 생식관의 도관의 폐색을 위한 예시적인 조성물이 여기에 개시된다. 그러한 조성물은 인간이나 다른 동물의 기타 생리적 체계와 생물학적 부위에서 사용될 수 있는 바, 그러한 부위가 자연적으로 그곳에 있거나, 예를 들어 외과적 방법으로 만들어졌거나 불문하는데, 그러한 사용은 본 개시에 의해 고려되는 것이다.
본 개시의 일 면은 표적 부위에, 예를 들어 자궁의 자궁각 면(cornual aspect of the uterus)에서부터 각 나팔관에까지 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 투여하는, 포유류 암컷에 대한 피임 방법들을 포함하는데, 여기서 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 각 나팔관에 폐색을 일으킬 수 있는 것이다.
체관 폐색이 필요한 하나의 영역은 나팔관 폐색에 의한 생식력 조절이다. 암컷에게서 자연적으로 발생하는 불임의 1차적인 원인은 난소에서 자궁까지 난관의 막힘이라는 것은 관련 기술 분야에서 공지되어 있다. 이런 자연적인 상태를 가진 암컷들은 보통 그것이 존재한다는 것을 깨닫지 못하고 불임 이외에 어떠한 부작용도 겪지 않는다.
자연적으로 발생하는 난관 폐색의 관찰에 근거하여 외부 개입에 의한 관 폐색의 생성은 암컷 불임을 유발하는 효과적인 수단이다. 1980년대 초에는 나팔관의 폐색에 의한 암컷 불임을 위해 메틸 시아노아크릴레이트의 시아노아크릴레이트 조성물을 이용하였다. 이 고반응성 시아노아크릴레이트를 안정시키기 위해, 고농도의 산을 이용했다. 이 조성물은 허용 가능한 유효율보다 낮은 메틸 시아노아크릴레이트 물질의 취급이 어렵고, 메틸 시아노아크릴레이트 물질의 복수의 적용이 필요했기 때문에 상업적으로 전혀 성공적이지 않았다.
나팔관에 폐색을 만들기 위해 폐색 조성물을 사용하는 것은, 각각의 전체 내용이 여기에 통합되어 있는 제8,048,086호; 제8,048,101호; 제8,052,669호; 제8,316,853호; 제8,316,854호; 제8,336,552호; 제8,324,193호; 제8,695,606호; 제9,034,053호; 제8,726,906호; 제9,220,880호, 및 그에 우선권을 주장하는 출원들에 기재된 바와 같이, 자궁내 카테터를 통해 비수술적으로 전달될 수 있었다면 이상적이었을 것이다. 영구적인 불임을 달성하기 위한 비수술적 옵션은 제한되며 장기적 폐색을 만들기 위해 영구 임플란트를 나팔관에 두는 것을 포함한다. 퀴나크린의 사용은 관상 상피의 흉터를 만들고 관 막힘을 유발하기 위해 잘 확립되어 있으나 도관에 담을 수 없어 복막강으로 유출될 수 있다는 점에서 상당한 한계가 있다.
예를 들어, 일 면에서, 방법은 카테터 또는 하나 이상의 카테터를 포함하는 전달 시스템을 사용하여 액체 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 자궁강 자궁각(uterine cavity cornua)에 전달하여 나팔관으로 유도하는 것을 포함한다. 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 유효량이 전달되는데, 액체 시아노아크릴레이트 조성물의 약 0.3 내지 1.0 mL를 포함할 수 있으며, 또는 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 mL가 전달될 수 있다. 더 크거나 더 작은 양이 전달될 수 있지만, 이 방법은 전체 나팔관을 채우는 것이 아니라, 예를 들어 관의 중간(벽내측) 부분에 최소로 전달하고 나팔관의 근위부에 폐색을 형성하는 것이다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 자궁강과 나팔관(들)의 조직과 유체에 접촉하면 중합(고화)된다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 중합된 시아노아크릴레이트 성분의 화학적 결합 및 물리적 접촉으로 인해 주로 각막 영역과 관강 둘레의 상피 안감에 고착되는 것으로 생각된다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 상피의 기복 구조 내의 공간을 차지한다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 중합과정 도중과 이후에 표적 영역에 실질적으로 국한되어 있다고 생각된다. 이는 부분적으로는 제어된, (예컨대, 느린) 방식과 구분된 부피로 시아노아크릴레이트 조성물을 전달하기 때문이다. 관련 분야 통상의 기술자는 중합성 조성물을 전달하는 방법을 이해할 것이다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 상피 안감과 나팔관의 자궁관근층(근육층) 둘다에 세포 및/또는 조직 염증형 반응을 유도한다고 생각된다. 세포 및/또는 조직 반응은 관형 라이닝 둘레와 화학적 및 물리적 접촉을 함으로써 유도되며 몇 주 동안 지속될 수 있다. 장기적 세포 및/또는 조직 반응은 세포 손상의 짧은 지속 기간, 특히 자궁관내막보다 더 느리게 재생되는 자궁관근층에서 발생하는 전형적인 재생 치유 작용을 방지한다. 단기적 염증을 고치는 전형적인 섬유소용해 없이는 반응조직이 기능조직으로 치유되지 않고, 대신 비기능적 흉터조직의 형성이 일어난다. 중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 몇 주 동안 조직에 장기적인 반응을 제공하는 반면, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 점차 분해된다. 시간이 지나면서 중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 표면 결합이 점막의 분비 세포에 의해 생성되는 수분과 분비물에 지속적으로 노출될 것으로 생각된다. 이러한 노출은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 점진적인 분해 및 제거로 이어진다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 나팔관 영역에서 일단 제거되면 관강 소실 및 흉터에 의해 폐색이 발생한다. 중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 분해되므로 부서지는 중합된 물질의 분해 산물 및/또는 고체 조각들이 관액에 의해 또한 자궁친화적 섬모 박동(pro-uterine ciliary beat)에 의해 자궁강 방향으로 이동한 다음 질 밖으로 나올 것으로 예상된다.
비수술적으로 자궁내 카테터를 통해 전달되는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물로 나팔관을 성공적으로 폐색시키기 위해 다음과 같은 것이 바람직하다:
멸균 전 및 멸균 후 보관시에 및 전달 도중에 액체 형태로 남아 있는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 형성되므로 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 안정적으로 제조할 수 있으며 조기 중합화를 겪지 않는다;
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 나팔관(들)과 같이 표적 부위로 향하거나 그런 부위로 유도된 자궁 내 카테터를 통해 이동하고 전달되기 위해 적합한 점도를 가질 수 있다;
일단 나팔관(들)과 같은 표적 부위에 전달되면 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 급속히, 예를 들어 몇 초 이내에 중합하여 표적 부위, 예컨대 나팔관으로부터 이동되는 것을 방지한다;
그 결과로 경화된 중합체(중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물 물질)는 국소적인 반응을 이끌어 낼 수 있으며, 한편 중합체는 분해, 붕괴 및/또는 파산되기 시작한다;
그 결과로 경화된 중합체(중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 물질)는 내구성이 부족할 수 있으며, 시아노아크릴레이트 조성물에 대한 도관의 반응 및 그 치료 반응으로 인해 도관으로부터 흘러 시간이 경과함에 따라 내구성이 있는 폐색을 허용할 수 있다; 그리고
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 투여되고 그 결과로 경화된 조성물은 폐색 조성물이 제공되는 개체에 대해서는 무독성 및 생체 적합성이지만 정자와 같은 다른 세포에는 유해할 수 있다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물도 자연적으로 초음파투과성이거나 공기나 기체의 미세거품과 같은 물질이나 거품의 유입에 의해 초음파투과성이 향상되도록 개질될 수 있다. 이러한 미세거품은 조성물 내에 존재하거나 조성물이 고체 형태로 중합될 때 존재할 수 있다.
여기에 개시된 방법은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 폐색을 위한 부위 또는 그 근처에 투여하는 것과, 그 부위에서 시아노아크릴레이트 조성물이 현장(in situ) 중합되도록 하는 것을 포함하는 것이다. 방법은 폐색 부위를 보는 것을 더 포함할 수 있다. 방법은 그 부위의 폐색이 발생한 것을 시험하는 것을 더 포함할 수 있다. 하나 이상의 포유류 나팔관에 시아노아크릴레이트 조성물을 전달하기 위한 전달 방법은 미국 특허 제8,048,086호; 제8,048,101호; 제8,052,669호; 제8,316,853호; 제8,316,854호; 제8,336,552호; 제8,324,193호; 제8,695,606호; 제9,034,053호; 제8,726,906호; 제9,220,880호 및 그에 우선권을 주장하는 출원들에서 교시되고 있으며, 그 각각은 여기에 그 전체가 통합되어 있다. 나팔관을 평가하는 방법이 관련 분야에서 알려져 있으며 이는 미국 특허 제9,554,826호 및/또는 USSN l 3/292,990을 포함할 수 있는데, 그 각각은 여기에 그 전체가 통합되어 있다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 전달에 두 개의 카테터가 사용되는 방법에서는, 동일한 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 두 개의 용기, 예를 들어 두 개의 주사기가 제공될 수 있다.
포장 및 멸균
여기에 개시된 조성물 및 방법을 위해 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 멸균 상태로 제공될 수 있다. 멸균 시 멸균된 조성물이 멸균 상태로 출하될 수 있도록 포장된 조성물에 대한 멸균 기법을 실시한다면 바람직할 것이다. 시아노아크릴레이트 에스테르를 포함하는 조성물은 조직이나 유체에 접촉하면 종종 급속히 중합되고, 종종 즉각적으로 중합이 시작된다.
생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물과 반응하지 않고, 조기 중합, 즉 표적 부위에 조성물이 제공되기 전의 중합을 유발하지 않는 용기내에 제공될 수 있다. 적합한 물질의 용기의 예들이 여기에 개시되어 있다.
키트
본 개시는 여기에 개시되고, 용기 내에 담겨 있으며, 선택적으로 건조제를 더 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 그 키트는 그 사용에 대한 서면 지침을 더 포함할 수 있다. 여기에서 개시된 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 전달하기 위한 의료장치와 함께 키트 내에 제공될 수 있다. 그러한 키트에는 의료장치의 사용에 대한 서면 지침과 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 또한 포함된다. 키트는 적합한 용기내에 있는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되, 선택적으로 건조제와, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 전달하기 위한 의료장치 및 그 조성물과 의료 장치의 사용에 대한 지침을 더 포함할 수 있다.
본원에는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하는 조성물, 방법, 물품, 키트 및 의료 장치가 개시되어 있다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트가 80wt% 이상; b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및 c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함한다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 두개 이상의 시아노아크릴레이트 모노머를 포함하는 것이다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 상기 시아노아크릴레이트 모노머는 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 프로필 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 펜틸 시아노아크릴레이트, 헥실 시아노아크릴레이트, 셉틸 시아노아크릴레이트, 옥틸 노닐 시아노아크릴레이트, 데실 2-시아노아크릴레이트, 알릴 시아노아크릴레이트, 메톡시에틸 시아노아크릴레이트, 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 메톡시펜틸 시아노아크릴레이트, 또는 이들의 조합이다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 안정화제 성분이 알킬 술피드, 알킬 술페이트, 알킬 술포닐, 알킬 술폰, 알킬 술폭시드, 알킬 술파이트, 술톤, 이산화황, 삼산화황, 술폰산, 락톤, 삼불화붕소, 아세트산, 또는 3-술폴렌, 메르캅탄, 또는 이들의 조합이다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 안정화제 성분은 이산화황 또는 삼산화황을 포함한다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 중합 저해제 성분은 부틸화 히드록시 아니솔(BHA); 히드로퀴논; 카테콜; 히드로퀴논 모노메틸 에테르 및 부틸화 히드록시아니솔과 같은 힌더드 페놀; 4-에톡시페놀; 부틸화 히드록시톨루엔(BHT, 2,6-디-tert-부틸 부틸페놀), 4-메톡시페놀(MP); 3-메톡시페놀; 2- tert-부틸-4-메톡시페놀; 또는 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀), 또는 이들의 조합이다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 중합 저해제 성분이 BHA 또는 BHT를 포함한다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 황화수소, 카르본산, 트리아세틸메탄, 아세트산, 벤조산, 디니트로페놀, 포름산, 아질산, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 클로로아세트산, 인산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리니트로페놀, 트리플루오로아세트산, 황산, 과염소산, 톨루엔술폰산, 또는 플루오로술폰산 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 가소제, 생체적합성 제제, 증점제, 약제, 가교제, 염료 또는 안료, 보존제, 항미생물제, 또는 중합 개시제 또는 가속화제를 포함할 수 있다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 상기 조성물은 멸균되어 있다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하되 여기서 상기 조성물은 의료 장치의 구성품인 용기에 함유되어 있다.
키트도 개시되는데 여기서 상기 키트는 여기에 개시된 하나 이상의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함한다. 키트는 멸균되어 있는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함할 수 있는데, 이는 상기 조성물이 여기에 개시된 방법 및 공정에 의해 멸균되었음을 의미하는 것이다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 90wt% 이상; b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및 c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함한다.
개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 90wt% 이상; b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및 c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함하되, 상기 조성물은 중성 레드 세포독성 시험(ISO 10993-5:2009로 측정)은 통과하지 않고 적어도 유전독성에 관한 생체적합성 시험(ISO 10993-3:2003으로 측정)은 통과하는 것이다. 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 세포독성 시험을 실패하고 감작(ISO 10993-10:2010로 측정), 자극(ISO 10993-10:2010로 측정), 질 자극(ISO 10993-10:2010로 측정), 발열원성(ISO 10993-11:2010로 측정), 전신 급성 독성(ISO 10993-11:2010로 측정), 전신 아만성 독성(ISO 10993-11:2010로 측정), 유전독성(ISO 10993-3:2003로 측정), 설치류 혈액 소핵 시험(ISO 10993-3:2003로 측정), 및 마우스 림프종 변이원성(ISO 10993-3:2003로 측정)을 위한 각각의 생체적합성 시험은 통과하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함할 수 있다.
개체 내에서 하나 이상의 도관을 폐색하는 개시된 방법은 폐색을 위한 부위 또는 그 부근에 개시된 멸균 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 투여하는 단계, 및 상기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 중합하여 도관 내에 일시적으로 중합된 폐색을 제공하되 시간이 지남에 따라 그 중합된 물질이 분해되어 상기 부위에서 세포적 폐색이 형성되도록 상기 부위에 상기 조성물을 유지하는 단계를 포함한다.
의료 장치의 구성품은 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 용기를 포함할 수 있다. 상기 구성품은 용기, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물, 또는 그 둘 다가 멸균되어 있는 구성품을 포함할 수 있다.
정의
여기에서 사용하는 바와 같이 "도관"이라는 용어는 생물학적 시스템에서 기체, 액체 또는 고체를 운반하는 자연적 또는 인공적인 임의의 관, 도관 또는 통로를 일컫는다.
여기에서 사용하는 바와 같이 "폐색"은 기체, 유체 또는 고체를 도관을 통해 수송하는 것을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 것을 말한다. 여기서 사용되는 "폐색"이라는 용어는 도관 내에서 차단을 말하는데 여기서 그러한 차단은 도관을 통한 기체, 유체 또는 고체의 수송이 부분적으로 제한되거나 완전히 중단되도록 한다. 여기에 사용되는 바와 같이 "폐색-개시 물질"과 "생분해성 시아노아크릴레이트 조성물"은 서로 교체가능하게 사용되며, 도관 안에서 폐색을 일으켜 도관을 폐색할 수 있는 조성물을 말한다. 여기서 사용하는 바와 같이 폐색-개시 물질은 도관에 배치되거나 삽입되어 초기 폐색을 형성하는 초기 조성물(예: 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물)을 의미하며, 노출시 그 물질은 도관의 조직과의 상호작용을 통해 도관을 폐쇄 또는 폐색시키도록 하여 유체나 고체와 같이 원래 도관을 이동한 물질이 폐색 영역에서는 도관을 더 이상 이동할 수 없도록 하는 것이다. 도관에 형성된 폐색은 폐색-개시 물질의 성분을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 폐색은 폐색-개시 물질이 생분해됨에 따라 개체의 세포 또는 세포 물질만을 포함할 수 있다. 초기에는 도관에 폐색-개시 물질을 제공한 후 그 부위에서의 폐색은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함할 수 있으며, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 분해됨에 따라 그 폐색 부위에는 폐색-개시 물질/시아노아크릴레이트 조성물이 덜 남는다. 그 용어의 의미는 문장내에서 사용되는 것으로부터 결정할 수 있다. 시아노아크릴레이트 조성물, 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물, 폐색 조성물, 시아노아크릴레이트 물질, 폐색-개시 물질, 폐색-개시 조성물 및 폐색 물질이 본원에서는서로 교체가능하게 개시(START)로 사용되는 용어이다.
초기 단계에서, 액체 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 전달 후, 폐색은 주로 중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 의해 형성될 수 있다. 시간이 흐르면서 중합된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 부서지거나 전달 부위에서 제거됨에 따라 폐색은 세포 반응과 흉터 조직 또는 그 부위의 세포에 의한 치유 결과에 의해 형성된다.
본 개시의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 액체, 반고체, 젤, 고체 및 그 조합인 물질을 포함할 수 있다. 시아노아크릴레이트 물질은 도관의 원하는 부위에서 현장(in situ) 경화되는 조성물을 포함할 수 있다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물은 현장(in situ) 중합되는 물질을 더 포함할 수 있는데 여기서는 도관 부위에서 또는 그 부위에 배치되기 전에 중합이 개시될 수 있다.
여기에서 사용하는 바와 같이, 유기 화합물을 포함한 화합물에 대한 명명은 관례적 이름(common names), IUPAC, IUBMB, 또는 명명에 대한 CAS 권장사항을 사용하여 주어질 수 있다. 1개 이상의 입체화학적 특성이 존재할 때 입체화학을 위한 칸-인골드-프렐로그 규칙(Cahn-Ingold-Prelog rules)을 사용하여 입체화학적 우선 순위, EIZ 규격 등을 지정할 수 있다. 관련 분야 통상의 기술자는 이름이 주어질 경우 명명 관례를 사용한 화합물 구조의 체계적 감소 또는 CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)와 같이 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어에 의해 화합물의 구조를 쉽게 확인할 수 있다.
명세서와 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", "하나의" 및 "그"는 문맥상 분명히 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "관능기", "알킬" 또는 "잔기"에 대한 참조는 그러한 관능기, 알킬, 또는 잔기, 및 유사물 2개 이상의 혼합물을 포함한다.
명세서의 참조와 결론적인 청구범위에서 조성물 내의 특정 요소나 성분의 중량부에 대한 언급은 중량부가 표현된 조성물이나 품목 내에서 요소나 성분 및 임의의 다른 요소나 성분 간의 관계를 나타내는 것이다. 따라서 성분 X의 2 중량부 및 성분 Y의 5중량부를 함유하는 화합물에서 X와 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가적인 성분이 그 화합물에 함유되어 있는지에 관계없이 그러한 비율로 존재하는 것이다.
성분의 중량 백분율(wt.%)은, 특별히 반대로 명시하지 않는 한, 그 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량에 기초한다.
여기에서 사용하는 바와 같이, 화합물을 모노머 또는 화합물이라고 할 때, 이것은 하나의 분자 또는 하나의 화합물로 해석되지 않는 것으로 이해된다. 예를 들어, 두 개의 시아노아크릴레이트 모노머는 두 개의 분자가 아닌 두 개의 상이한 시아노아크릴레이트 모노머를 가리킨다.
여기에서 사용된 바와 같이, "선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는 후속적으로 기재하는 사건이나 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없는 것을 의미하며, 그 기재에는 해당 사건이나 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우가 포함된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "약", "대략" 및 "약간"이라는 용어는 문제의 양이나 값이 지정된 정확한 값 또는 청구범위에 적시되거나 여기에서 교시한 것과 균등한 결과나 효과를 제공하는 값이 될 수 있음을 의미한다. 즉, 양, 크기, 제형, 파라미터 및 기타 수량 및 특성은 정확하지 않고 정확할 필요가 없으며, 원하는 대로 허용오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등등, 및 균등한 결과나 효과가 얻어지도록 하는 관련 분야에서 통상의 기술자에 알려진 기타 요인들을 반영하여 근사치 및/또는 더 크거나 더 작을 수 있다. 어떤 상황에서는 균등한 결과나 효과를 제공하는 값을 합리적으로 결정할 수 없다. 이러한 경우, 여기서 사용하는 바와 같이 "약"과 "대략"은 달리 표시하거나 추론하지 않는 한 지시된 액면값±10%의 변동을 의미하는 것으로 일반적으로 이해된다. 일반적으로 양, 크기, 제형, 파라미터 또는 기타 수량 또는 특성은 그렇다고 명시하든 않든 "약", "약간", 또는 "대략"이다. 정량적 값 앞에 "약", "약간", 또는 "대략"이 사용되는 경우, 파라미터도 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 구체적인 정량적 값 그 자체를 포함하고 있는 것으로 이해된다.
여기에서 사용하는 바와 같이, "경화(cure)"는 도관 내 원하는 부위에 배치 또는 삽입한 후 시아노아크릴레이트 물질의 물리적, 화학적, 또는 물리적 및 화학적 물성 변화를 의미하며, 중합체 물질에 대해 일반적으로 이해되는 바와 같이 "경화"는 액체로부터 고체 또는 반-고체로 조성물이 변환되는 것을 의미한다.
여기에서 사용하는 바와 같이, "개체"라는 용어는 포유류, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물이 될 수 있다. 그러므로 여기에 개시된 방법의 개체는 인간, 인간이 아닌 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 성인 및 신생아 개체는 물론, 수컷이든 암컷이든, 태아도 커버하는 것으로 의도되어 있다. 일 면에서는, 포유류 개체는 인간이다. 환자란 질병이나 장애로 고통받는 개체를 말한다. "환자"라는 용어는 인간과 수의학적 대상을 포함한다. 개시된 방법의 일부 측면에서는 개체가 시아노아크릴레이트 조성물의 투여에 앞서 도관 폐쇄를 포함하는 치료법의 필요성을 진단받았다. 어떤 면에서는, 개체는 투여 단계 전에 시아노아크릴레이트 조성물의 투여가 필요하다고 진단받았다.
여기에서 사용하는 바와 같이, "투여하는"과 "투여"라는 용어는 개체에 대해 개시된 시아노아크릴레이트 조성물을 제공하는 임의의 방법을 말한다.
여기에서 사용된 바와 같이, "포함한다", "포함하는", "내포한다", "내포하는", "함유하는", "을 특징으로 하는", "갖는다", "갖는" 또는 이들의 기타 임의의 변형은 비배타적 내포를 커버하는 것으로 의도되었다. 예를 들어 구성요소 목록을 포함하는 방법, 공정, 물품, 또는 장치가 반드시 그러한 구성요소들에 제한될 필요는 없으며, 명시적으로 목록화되지 않거나 그런 방법, 공정, 물품, 또는 장치에 고유한 다른 요소들을 내포할 수 있다.
"으로 구성된다"라는 전환적 문구는 청구항에서 구체화되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성분을 제외하여 통상적으로 그에 관련된 불순물을 제외하고 적시된 물질 이외의 물질이 포함되는 청구를 차단한다. "으로 구성된다"라는 문구가 청구항의 전제부 바로 다음이 아니라 주체의 구절에 나타날 경우 그 구절 내에서 개시된 요소만을 한정하는 것이며; 다른 요소들은 전체적으로 그 청구항으로부터 제외되지 않는다.
"으로 필수적으로 구성된"이라는 전환적 문구는 청구항의 범위를 구체화된 물질이나 단계 및 청구된 발명의 기초적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 한정시킨다. "으로 필수적으로 구성된" 청구항은 "으로 구성된"의 형식으로 기재되는 폐쇄형 청구항과 "포함하는"의 형식으로 기재되는 완전개방형 청구항의 중간 지점을 점유한다. 여기서 정의되는 바와 같이 선택적인 첨가제는 그러한 첨가제에 대해 적당한 수준에서이며, 그리고 소량의 불순물은 "으로 필수적으로 구성된"라는 용어에 의해 조성물로부터 제외되지 않는다.
조성물, 조성물의 공정, 구조, 또는 부분, 공정, 또는 구조가 "포함하는"과 같이 개방형-말단 용어를 사용하여 여기에 기재되는 경우, 달리 기술하지 않는 한 상기 기재는 그 조성물의 구성요소, 그 조성물의 공정, 구조, 또는 부분, 공정, 또는 구조"로 필수적으로 구성된" 또는 "로 구성된" 구체예를 또한 포함한다.
"한", "하나의"란 관사가 여기에 기재된 조성물, 방법 또는 구조의 다양한 성분이나 요소와 연관되어 사용될 수 있다. 이는 단지 편리함을 위한 것이고 조성물, 방법 또는 구조의 일반적인 느낌을 주기 위한 것이다. 그와 같은 기재는 그 요소나 성분의 "하나 또는 적어도 하나"를 내포한다. 더욱이 여기서 사용하는 바와 같이 단수적 관사는 복수가 배제되는 구체적인 상황에서 명백한 것이 아니라면 요소나 성분의 복수적인 기재를 또한 포함한다.
용어 "약"은 양, 크기, 제형, 파라미터 및 기타 수량 및 특성이 정확하지 않고 정확할 필요가 없으며, 원하는 대로 허용오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등등, 및 관련 분야에서 통상의 기술자에 알려진 기타 요인들을 반영하여 근사치 및/또는 더 크거나 더 작을 수 있다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 파라미터 또는 기타 수량 또는 특성은 그렇다고 명시하든 않든 "약", 또는 "대략"이다.
여기에서 사용하는 "또는"이라는 용어는 내포적이다. 즉, "A 또는 B"라는 문구는 "A, B, 또는 A와 B 둘 다"라는 뜻이다. 보다 구체적으로, 조건 "A 또는 B"는 다음 중 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재)이고 B는 거짓(또는 부존재)이다; A는 거짓(또는 부존재)이고 B는 참(또는 존재); 또는 A와 B는 모두 참(또는 존재)이다. 예를 들어, 배타적인 "또는"은 여기서 "A이거나 B"와 "A 또는 B 중 하나"와 같은 용어로 지정된다.
또한, 여기에 명시된 범위는 달리 명시되지 않는 한 종점을 포함한다. 또한 양, 농도 또는 기타 값 또는 파라미터가 범위, 하나 이상의 바람직한 범위 또는 상위 선호 값과 하위 선호 값의 목록으로 제공될 경우, 이는 임의의 상한 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 또는 바람직한 값의 임의의 쌍으로부터 형성된 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것이며 그러한 쌍이 별개로 개시되어 있는지는 무관한 것으로 이해해야 한다.
물질, 방법 또는 기계가 여기에서 "관련 기술분야에서 기술자에게 알려진", "종래의" 또는 그 동의어 단어 또는 구와 함께 기재되는 경우, 이 용어는 본 출원을 출원할 때 종래의 것인 물질, 방법 및 기계가 이러한 기재에 의해 포함됨을 의미한다. 또한 현재는 종래의 것이 아니지만 유사한 목적에 적합한 것으로 관련 기술 분야에서 인식될 물질, 방법 및 기계도 포함된다.
달리 명시되지 않은 한 모든 백분율, 부, 비율 및 이와 유사한 양은 중량으로 정의된다.
여기에 포함된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전체가 참조로서 구체적으로 통합된다.
물론 전술한 내용은 본 개시의 선호되는 구체예에만 관련되며, 본 개시에 명시된 개시의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 그 안에서 수많은 수정이나 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시는 여기에 포함된 실시예에 의해 추가적으로 설명되며, 실시예가 그 범위에 제한을 가하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다. 반대로, 여기서의 기재를 읽은 후에는 다양한 다른 구체예, 수정 및 그것들의 균등물에 대해 가질 수 있는 수단이 본 개시의 정신 및/또는 첨부된 청구 범위로부터 벗어나지 않고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 수 있다는 점을 분명히 이해해야 한다.
실시예
실시예 1. 토끼 난관 이식 연구에서 52주 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물
관련 연구는 여기에 개시된 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물의 외과적 전달을 포함했다. 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물은 예를 들어 모든 성분인, 시아노아크릴레이트 성분을 형성하는 메톡시프로필 시아노아크릴레이트(MPCA) 0.42g과 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트(MIPCA) 0.18g, 안정화제 성분인 SO2 0.0004g과 BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 0.003g, 중합 저해제를 사전 혼합하여 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물을 형성함으로써 만들었다. 충분한 양의 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물을 만들고 개량된 PICC-NATE 카테터를 사용하여 선별된 토끼 난관에 전달하여 인간에서의 사용을 모방하고 생체 내(in vivo) 난소에서 현장(in situ) 중합을 시험하였다. 난관에서 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물의 존재, 및 그것의 난관으로부터 분해 과정에서 동물에 미치는 영향을 평가하였다. 연구의 종점에서는 시아노아크릴레이트 조성물로 생성된 관 폐색의 정도와 성질을 평가하고, 시아노아크릴레이트 조성물의 존재 및 분해 동안 시간에 따른 국소 조직 반응을 평가하여 상기 시아노아크릴레이트 조성물의 안전성을 평하하며, 시간에 따라 시험 품목의 분해 프로파일을 규명하고, 제한된 전신 독성학 데이터를 제공하였다.
37마리의 뉴질랜드 암컷 흰토끼에 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물을 성공적으로 투여하였다. 치료 후 수일 내에 4 마리를 안락사시켰다. 7마리의 가짜 처리된(sham-treated) 동물들과 27마리의 치료된 동물들이 병리학적 분석을 받았다. 시점은 2 및 4 주, 3 개월, 6 개월 및 12 개월이었다.
전신 독성 효과는 없었다. 국소 세포 반응 이외에 유해적인 국소 조직 효과가 없었다. 3개월과 6개월에 난관 60%에 완전한 관형 폐색이 존재하였다. 시아노아크릴레이트 물질은 대부분 3-6개월 만에 분해되었으며, 잔류 물질도 12개월에 거의 남아 있지 않았다. 이 연구는 시아노아크릴레이트 조성물이 난관 내에서 이물질 반응(foreign body response)을 유도했고, 이로 인해 난관을 차단하기 위한 흉터 조직이 생겼다는 것을 입증했다. 토끼 난관으로의 투여는 전신독성의 징후가 나타나지 않았으며 염증, 괴사, 및 치유반응을 포함한 국소 치료 관련 효과를 대체로 28일 시점까지 제한된 것으로 생성하였다. 이러한 변화는 강도가 감소하는 것으로 대체로 관찰되었거나 또는 90일 및 180일 시점에서 관찰되지 않았다.
실시예 2. 세포독성을 위한 시험 ISO 10993-5
실시예 1에서 사용된 중합된 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물(시험 품목)의 시험 품목의 추출물에 대한 노출 반응으로 포유류 세포 배양(마우스 섬유아세포 L929)의 잠재적인 생물학적 반응성을 결정하였다. 시험 품목은 10% 소태아 혈청을 갖는 최소 필수 배지(MEM)(완전 MEM으로 칭함)에 37±1℃에서 24±2시간 동안 추출했다. 음성 및 양성 대조군도 유사하게 준비하였다. 96웰 플레이트에서 기른 L929 세포의 유지 배지를 6개의 복제체(replicates)로 시험품목과 대조군 품목 100%(Neat) 추출물로 교체하고 그 세포들을 37±1℃에서 24시간 내지 26시간동안 인큐베이트하였다. 추출물에 노출된 후 세포의 생존가능성은 필수 염료, 중성 레드(Neutral Red)(NR)를 흡수하는 그것들의 능력을 통해 측정하였다. 이 염료는 생존가능한 세포에 능동적으로 통합되도록 세포에 첨가되었다. 생존가능한 세포의 수는 추출 후 광도 측정에 의해 결정된 색 강도에 연관된다. 노출 시간 후 PBS(인산 완충 식염수)로 세포들을 세척하고 각 시험 웰에 멸균 중성 레드 배지(페놀 레드 없이 MEM 내 50 마이크로그램/mL)를 첨가하였고, 세포들을 37±1℃의 인큐베이터에서 3±0.2시간동안 인큐베이트하였다. 그리고 나서 세포들은 PBS로 세척하고, NR을 추출하기 위해 각 웰에 150 마이크로리터의 에탄올/아세트산 용액을 첨가하였다. 이어 각 웰의 광밀도(OD)를 측정하였다.
음성 대조군은 HDPE(음성 대조군 플라스틱)였고 양성 대조군은 천연 고무였다. 플라스틱이나 물질이 첨가되지 않은 미처리 대조군도 또한 사용되었다.
100% (Neat) 시험 품목 추출물에 노출된 세포의 생존가능성 백분율은 17%였다. 음성 및 양성 대조군 품목에 노출된 세포의 생존가능성 백분율이 각각 70% 초과이고 미만이어서 검사 유효성을 확인하였다. 프로토콜의 기준과 ISO 10993-5 지침에 근거하면, 시험 품목은 시험의 요건을 충족하지 못하므로 세포독성 효과가 있는 것으로 간주된다.
시험관내(in vitro) 세포독성 연구는 중합된 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물에서 삼출액은 세포 생존력을 현저히 감소시킨다는 것을 보여주었다. 이 세포독성은 근육에서 국소 이식 부위 반응이 관찰되는 것을 동반했지만 피하조직에서는 그렇지 않았고 중합체의 추출물은 피내 주사나 토끼의 질에 적용된 후에도 자극적이지 않았다. FDA 승인 조직 접착제인 히스토아크릴(부틸 시아노아크릴레이트) 대조군 임플란트에 의해 생성된 반응과 비교할 때 국소 이식 부위의 반응성은 전적으로 미미했다. 관찰된 국소 자극과 세포독성은 중합체로 통합된 시아노아크릴레이트에 기인하는 것 같다.
실시예 3. 자궁적출-전처리 시험(PRE-HYSTERECTOMY TRIAL)
인간 개체에서의 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물의 이식은 인간 실험을 위한 모든 적절한 프로토콜에 따라 수행되었다. 자궁적출 시술을 받게 될 인간 여성들은 여기에 개시된 장치를 사용하여 나팔관의 적어도 자궁각에 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물을 제공함으로써 전처리되었다. 다음의 생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물이 사용되었다.
생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물 100 wt% MCPA (시아노아크릴레이트 성분), BHA 5000 ppm (중합 저해제 성분), 및 SO2 2260 (안정화제 성분).
생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물 50 wt% MCPA 및 50 wt% MIPCA (시아노아크릴레이트 성분), BHA 5000 ppm (중합 저해제 성분), 및 SO2 2260 (안정화제 성분).
생분해성, 시아노아크릴레이트 조성물 70 wt% MCPA 및 30 wt% MIPCA (시아노아크릴레이트 성분), BHA 5000 ppm (중합 저해제 성분), 및 SO2 2260 (안정화제 성분).
양쪽 난관절제술(bilateral salpingectomy)의 총복부 자궁적출술은 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 투여 후 28일이거나 29일 후에 실시되었으며, 나팔관은 현미경 및 조직병리학적으로 검사하였다. 일부 피험자는 중합된 조성물의 존재를 보였으며, 다른 피험자는 국소적인 염증과 치유 반응을 보였으며, 나팔관 폐색으로 완전한 치유반응이 관찰되었다. 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물에 대한 나팔관에서 나타난 반응은 일부 내지 물질 무존재, 약간의 두드러진 염증성 세포 패턴, 및 염증 치유의 반응으로 인한 강 폐색(luminal occlusion)까지 다양했다. 물질이 있을 때는 염증반응성 세포도 존재했다. 한 환자의 나팔관은 길이 2mm의 70-90% 협착을 보였으며, 이후 간질부분(interstitial segment)에서 길이 2mm가 100% 폐색되었고 50-80% 협착된 2mm 길이의 자궁협부 부분(isthmus segment)으로 이행되어 18mm 길이의 완전 폐색, 100%까지 진행되었다. 나팔관 3개에서 완벽한 강 폐색(full luminal closurling)이 나타났고, 다른 2개에서는 50-90%의 폐색이 나타났다. 염증반응은 중합된 조성물의 존재와 일반적으로 상관관계가 있다.

Claims (30)

  1. a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 80wt% 이상;
    b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및
    c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트 성분이 두개 이상의 시아노아크릴레이트 모노머를 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트 모노머가 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 프로필 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 펜틸 시아노아크릴레이트, 헥실 시아노아크릴레이트, 셉틸 시아노아크릴레이트, 옥틸 노닐 시아노아크릴레이트, 데실 2-시아노아크릴레이트, 알릴 시아노아크릴레이트, 메톡시에틸 시아노아크릴레이트, 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 메톡시펜틸 시아노아크릴레이트, 또는 이들의 조합인 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제 성분은 알킬 술피드, 알킬 술페이트, 알킬 술포닐, 알킬 술폰, 알킬 술폭시드, 알킬 술파이트, 술톤, 이산화황, 삼산화황, 술폰산, 락톤, 삼불화붕소, 아세트산, 또는 3-술폴렌, 메르캅탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 안정화제 성분은 이산화황 또는 삼산화황을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 저해제 성분이 부틸화 히드록시 아니솔(BHA); 히드로퀴논; 카테콜; 히드로퀴논 모노메틸 에테르 및 부틸화 히드록시아니솔과 같은 힌더드 페놀; 4-에톡시페놀; 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT, 2,6-디-tert-부틸 부틸페놀), 4-메톡시페놀(MP); 3-메톡시페놀; 2- tert-부틸-4-메톡시페놀; 또는 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀), 또는 이들의 조합을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 중합 저해제 성분이 BHA 또는 BHT를 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 황화수소, 카르본산, 트리아세틸메탄, 아세트산, 벤조산, 디니트로페놀, 포름산, 아질산, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 클로로아세트산, 인산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리니트로페놀, 트리플루오로아세트산, 황산, 과염소산, 톨루엔술폰산, 또는 플루오로술폰산 또는 이들의 조합을 더 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 가소제, 생체적합성 제제, 증점제, 약제, 가교제, 염료 또는 안료, 보존제, 항미생물제 또는 중합 개시제 또는 가속화제를 더 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어 있는 것인 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 의료 장치의 구성품인 용기에 함유되어 있는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하는 키트.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 멸균되어 있는 것인 키트.
  14. a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 90wt% 이상;
    b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및
    c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  15. a) 하나 이상의 시아노아크릴레이트를 포함하는 시아노아크릴레이트 성분으로서 상기 시아노아크릴레이트 성분이 90wt% 이상;
    b) 500ppm 내지 1500ppm 범위의 안정화제 성분; 및
    c) 4000 내지 7000ppm 범위의 중합 저해제 성분;을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물로서, 상기 조성물은 중성 레드 세포독성 시험(ISO 10993-5:2009로 측정)은 통과하지 않고 적어도 유전독성을 포함하는 하나 이상의 생체적합성 시험(ISO 10993-3:2003으로 측정)은 통과하는 것인 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트 성분이 두개 이상의 시아노아크릴레이트 모노머를 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  17. 청구항 15 또는 청구항 16에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트 모노머가 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 프로필 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 펜틸 시아노아크릴레이트, 헥실 시아노아크릴레이트, 셉틸 시아노아크릴레이트, 옥틸 노닐 시아노아크릴레이트, 데실 2-시아노아크릴레이트, 알릴 시아노아크릴레이트, 메톡시에틸 시아노아크릴레이트, 메톡시이소프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시프로필 시아노아크릴레이트, 메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 메톡시펜틸 시아노아크릴레이트, 또는 이들의 조합인 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  18. 청구항 15 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제 성분이 알킬 술피드, 알킬 술페이트, 알킬 술포닐, 알킬 술폰, 알킬 술폭시드, 알킬 술파이트, 술톤, 이산화황, 삼산화황, 술폰산, 락톤, 삼불화붕소, 아세트산, 또는 3-술폴렌, 메르캅탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 안정화제 성분은 이산화황 또는 삼산화황을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  20. 청구항 15 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 저해제 성분이 부틸화 히드록시 아니솔(BHA); 히드로퀴논; 카테콜; 히드로퀴논 모노메틸 에테르 및 부틸화 히드록시아니솔과 같은 힌더드 페놀; 4-에톡시페놀; 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT, 2,6-디-tert-부틸 부틸페놀), 4-메톡시페놀(MP); 3-메톡시페놀; 2- tert-부틸-4-메톡시페놀; 또는 2,2-메틸렌-비스-(4-메틸-6-tert-부틸페놀), 또는 이들의 조합을 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 중합 저해제 성분이 BHA 또는 BHT를 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  22. 청구항 15 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 황화수소, 카르본산, 트리아세틸메탄, 아세트산, 벤조산, 디니트로페놀, 포름산, 아질산, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 클로로아세트산, 인산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리니트로페놀, 트리플루오로아세트산, 황산, 과염소산, 톨루엔술폰산, 또는 플루오로술폰산 또는 이들의 조합을 더 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  23. 청구항 15 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 가소제, 생체적합성 제제, 증점제, 약제, 가교제, 염료 또는 안료, 보존제, 항미생물제 또는 중합 개시제 또는 가속화제를 더 포함하는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  24. 청구항 15 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어 있는 것인 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  25. 청구항 15 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 의료 장치의 구성품인 용기에 함유되어 있는 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물.
  26. 청구항 15 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 포함하는 키트.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 멸균되어 있는 것인 키트.
  28. 폐색을 위한 부위 또는 그 부근에 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항의 멸균 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 투여하는 단계, 및 상기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물이 중합하여 도관 내에 일시적으로 중합된 폐색을 제공하되 시간이 지남에 따라 그 중합된 물질이 분해되어 상기 부위에서 세포적 폐색이 형성되도록 상기 부위에 상기 조성물을 유지하는 단계를 포함하는, 개체 내에서 하나 이상의 도관을 폐색하는 방법.
  29. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항의 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 의료 장치의 구성품.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 용기, 상기 생분해성 시아노아크릴레이트 조성물, 또는 그 둘 다가 멸균되어 있는 구성품.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020039081A1 (en) * 2018-08-23 2020-02-27 Sintef Tto As Nanoparticles
CN114949333B (zh) * 2022-04-26 2024-03-26 上海栗亮医疗科技有限公司 一种uv聚合型氰基丙烯酸酯组织胶及其制备方法
CN115006584B (zh) * 2022-06-28 2023-11-17 浙江伽奈维医疗科技有限公司 一种皮肤创面修复粘合剂

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2721858A (en) 1954-03-10 1955-10-25 Eastman Kodak Co Method of making alpha-cyanoacrylates
US2784127A (en) 1954-06-02 1957-03-05 Eastman Kodak Co Plasticized monomeric adhesive compositions and articles prepared therefrom
US3254111A (en) 1960-12-09 1966-05-31 Eastman Kodak Co Esters of alpha-cyanoacrylic acid and process for the manufacture thereof
US3667472A (en) 1961-10-19 1972-06-06 Borden Inc Adhesive for living tissue
US3527224A (en) 1967-09-05 1970-09-08 American Cyanamid Co Method of surgically bonding tissue together
US3564078A (en) * 1968-05-17 1971-02-16 Eastman Kodak Co Alpha-cyanoacrylate adhesive compositions
US3591676A (en) 1968-11-01 1971-07-06 Eastman Kodak Co Surgical adhesive compositions
GB1281457A (en) * 1969-11-17 1972-07-12 Oesterr Studien Atomenergie Sterilisation of tissue binding adhesives
US3940362A (en) 1972-05-25 1976-02-24 Johnson & Johnson Cross-linked cyanoacrylate adhesive compositions
GB1413132A (en) 1972-10-20 1975-11-05 Vni I Ispygatelny I Med Tekhn Surgical adhesive
US3995641A (en) 1975-04-23 1976-12-07 Ethicon, Inc. Surgical adhesives
JPS56135455A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Toagosei Chem Ind Co Ltd Novel 2-cyanoacrylate and curable composition
US4444933A (en) 1982-12-02 1984-04-24 Borden, Inc. Adhesive cyanoacrylate compositions with reduced adhesion to skin
DE3414805A1 (de) 1984-04-19 1985-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Stabilisierte klebstoffe
TW359683B (en) * 1993-12-23 1999-06-01 Loctite Ireland Ltd Sterilized cyanoacrylate adhesive composition, and a method of making such composition
US6538026B1 (en) * 1997-09-11 2003-03-25 Provasis Therapeutics, Inc. Compositions useful for remodeling body spaces
US6143805A (en) 1998-02-18 2000-11-07 Closure Medical Corporation Electron beam sterilization of liquid adhesive compositions
US6579469B1 (en) * 1999-10-29 2003-06-17 Closure Medical Corporation Cyanoacrylate solutions containing preservatives
JP5071606B2 (ja) * 2001-04-24 2012-11-14 株式会社スリーボンド α−シアノアクリレート含有光硬化性樹脂組成物
US8048086B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US8052669B2 (en) 2004-02-25 2011-11-08 Femasys Inc. Methods and devices for delivery of compositions to conduits
US8048101B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US20070248486A1 (en) * 2006-04-24 2007-10-25 Clast Trading Ltd Process for Sterilization of Cyanoacrylate Adhesive Compositions and Devices
US9554826B2 (en) 2008-10-03 2017-01-31 Femasys, Inc. Contrast agent injection system for sonographic imaging
US9254133B2 (en) * 2008-10-31 2016-02-09 Adhezion Biomedical, Llc Sterilized liquid compositions of cyanoacrylate monomer mixtures
CN103083718B (zh) * 2011-11-02 2015-06-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途
CN105079856B (zh) * 2015-08-11 2017-12-01 沈伟 一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途

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