KR20230026401A

KR20230026401A - 개량된 접착성 약물 담체

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Publication number: KR20230026401A
Application number: KR1020237001180A
Authority: KR
Inventors: 수산나 필루소; 재스퍼 제라드 스테베링크; 플로리스 루돌프 반 톨; 레이몬드 미셸 쉬펠러; 요하네스 자코버스 베를란; 바스 제로엔 오스터만
Original assignee: 유엠씨 우트레크트 홀딩 비.브이.; 센트릭스 비.브이.
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2023-02-24
Also published as: WO2021250205A1; EP4164642A1; NL2025818B1; US20230277445A1; JP2023534609A; AU2021288623A1; CA3181995A1; CN115916156A

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 의약품을 포함하는 주사 가능한 하이드로겔을 포함하는 접착성 약물 담체에 관련된 것이며, 여기서 하이드로겔은 산화된 β-사이클로덱스트린과 손님-주인 상호작용 (guest-host interactions) 을 형성할 수 있는 기능화 제제로 기능화 될 수 있는 단백질-기반한 폴리머(i) 이고, 산화된 β-사이클로덱스트린 (oβ-CD) (ii)을 매트릭스로서 및 적어도 하나의 의약품 (iii) 과 교차연결되고, 및 상기 하이드로겔은 추가로 (iv) 퀴논(quinone) 및/또는 카테콜 (catechol) 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머를 포함한다. 본 발명은 추가로 이의 제조하는 방법 및 치료하는 방법에 관련된다.

Description

개량된 접착성 약물 담체

본 발명은 개량된 접착성 약물 담체에 관한 것이다. 좀 더 특별하게는, 본 발명은 특히 소 분자, 마취제에 적합한 개량된 접착성 약물 담체에 관한 것이다.

산화된 β-사이클로덱스트린-기능화된 주사 가능한 젤라틴 하이드로겔 (oxidized β-cyclodextrin-functionalized injectable gelatin hydrogel) 은 조직 접착성 소수성 약물 전달을 위한 새로운 플랫폼으로서 티 및 리 등 (Thi and Lee et al) 에 의해 RSC Adv 2017, u, 34053-34064에서 알려졌다. 저자들은 호스레디쉬 퍼옥시데이즈 (horseradish peroxidase, HRP)-매개 및 쉬프 베이스 반응 (Schiff base reactions) 을 조합하여 빠르게 젤화되고, 조정 가능한 재료 성질을 갖고, 개선된 접착력, 우수한 생체적합성, 및 사용의 용이성을 가진 생체 내에서 형성되는 바이오접착제 하이드로겔을 개발하였다. 하이드로겔의 친수성 성질이 소수성 약물의 로딩을 보통 제한하기는 하지만, 하이드로겔 조성물은 소수성 약물 담체로서 사용되도록 하는 용액을 함유한다. 부분적인 β-사이클로덱스트린 산화 후에, (oβ-CD) 결과로 얻어지는 알데하이드 그룹은 젤라틴에 있는 아민 그룹과 반응하여 쉬프 베이스 (Schiff base) 를 형성한다. β-사이클로덱스트린 구멍 (β-cyclodextrin cavity) 은 이어서 소수성 약물을 받아들이는데 사용된다. 단순히 GTA 및 oβ-CD를 HRP/H₂O₂로 산화시켜 섞음으로써 몇 초에서 몇 분 내에 GTA-oβ-CD 하이드로겔이 빠르게 형성되는 결과가 된다. 저자들은 (i) 이들의 접착 및 기계적인 강도는, 페놀-페놀 및 쉬프 베이스 반응을 포함하는 이중-교차 연결에 의해 재강화 되고, 및 (ii) 이들의 소수성 약물 로딩 효율이 순수한 GTA에 비교하여 더 높다는 것을 발견했다. 접착은, 그러나, 아직도 개량될 여지가 남아 있다. 예를 들어, 젤라틴 하이드로겔은 뼈 또는 금속에 접착 또는 미리 형성된 젤라틴 하이드로겔을 접착하는 데는 사용 될 수 없다.

홍합은 예를 들어 족사 (byssal thread) 를 통해 배의 선체에 강하게 부착하는 것으로 알려졌다. 이 족사에 있는 홍합 다리 단백질은 높은 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌 (3,4-dihydroxy-L-phenylalanine, DOPA) 함량을 가지고 있다. DOPA는 티타늄 (Titanium) 및 또한 젖은 뼈 및 조직에 강하게 및 가역적으로 결합할 수 있음이 연구에서 보여졌다. DOPA 및 카테콜 (catechol) 화합물 ((예를 들어, 3,4-디하이드록시페닐아세틱 에시드 (3, 4-dihydroxyphenylacetic acid)) 은 그러므로 접착 목적을 위해 생체 재료에 포함되기에 흥미 있는 잔기이다.

악타 바이오마테리아리아 ((Acta Biomaterialia 33 (2016) 51-63, Fan et al)) 에서 알려진 대로, 생체 내 사용을 위한 의학용 접착제는 환자에게서 알레르기 반응을 피하기 위하여 매우 엄격한 조건을 충족할 필요가 있다. 피부린 글루 (fibrin glue) ((티셀 (Tisseel)과 같은)), 알부민- 글루타르알데하이드 접착제 (albumin--glutaraldehyde adhesives) ((바이오글루 BioGlue) 와 같은)), 및 시아노아클릴레이트 (cyanoacrylates) ((더마본드 (Dermabond) 와 같은)) 는 잘 알려졌으며 및 현재 많은 외과적 과정에서 사용된다. 그러나, 피브린 글루의 사용은 환자에게 혈액-유래한 질병 전염 및 알레르기 반응의 위험이 관여된다; 알데하이드-함유하는 산물의 높은 독성은 해당하는 접착제 산물의 생체 내 적용을 심각하게 제한한다. 펜 등은 (Fan et al) 그러므로 게니핀-교차 연결 (genipin-crosslink) 조직 접합체 (tissue adhesive) 를 제작하는데 사용되는 젤라틴-도파민 접합체 (gelatin-dopamine conjugate) 를 개발했다.

WO 2019117715에서는 치료될 뼈의 외부 표면의 골막의 뼈 접촉 표면에 압착되게 하도록 하는 마취제-운반체인 변형될 수 있는 운반체를 공개한다. 외과적 임플랜트 (surgical implant) 에 마취제-운반체를 접착할 수 있다는 것을 흥미 있을 것이다. 외과적 임플랜트 ((예를 들어, 플레이트 (plates), 나사못 (screws), joint prostheses (인공 관절), 로드(rods), 손발톱 (nail) 과 같은)) 에 마취제-운반체를 부착하는 것은 임플랜트하는 동안에 마취제-운반체의 올바른 초기 배치를 촉진할 것이다. 더욱이, 마취제-운반체 고정을 위하여 나사못 및 다른 외과적 임플랜트를 필요로하지 않고 마취제-운반체를 뼈에 부착할 수 있다는 것은 흥미 있는 것이다. 비슷하게, 국소적 약물 전달 플랫폼 (local drug delivery platform) 을 제공하기 위하여, 마취제-운반체를 연질 조직에 부착할 수 있다는 것은 흥미로울 것이다. 더 더욱이, 예를 들어, 스냅 온 전 고관절 치환 약물 전달 링 (snap-on total hip replacement drug delivery ring) (예를 들어, 말굽-모양) 을 닫히게 하기 위하여, 마취제-운반체를 그 자체에 부착할 수 있다는 것은 흥미로울 것이다.

컨트롤드 릴리즈 저널((Journal of Controlled Release, 95 (2004), 391-402)) 에서는 조절되는 약물 방출을 위한 신규 하이드로겔-기반 한 지능화 시스템 (intelligent system) 의 디자인이 알려졌다. 이 논문은 약물 보호, 자체-조절되는 진동 방출 (self-regulated oscillatory release), 및 이중-층 자체- 접힘 게이트( bi-layered self-folding gate) 및 단순 표면 점막 부착에 의해 타겟된 한-방향 전달과 같은, 다기능을 제공하기 위하여 조립된 약물 전달 시스템 (assembled drug delivery system, DDS) 의 디자인에 초점을 두었다. 작은 약물분자의 조절된 방출은 잘 가능하지 않다.

추가의 임상적 관련성 및 관심은 연질조직을 연질조직에, 연질 조직을 외과적 임플랜드에, 연질 조직을 뼈에, 및 뼈를 뼈에 붙이는데 사용될 수 있는 접착성 약물 담체이며 여기서 일차적인 기능은 의약품의 조절된 방출을 추가의 이점으로 가진 의학적 접착제, 또는 키트/밀봉제 (sealant)로서의 기능이다.

바이오마트리얼 사이언스 ((Biomater. Sci., 2016, 4, 1726-1730, "티오우레아-퀴논 커플링에 의한 카테콜-접합된 하이드로겔 접착의 보존 (Preserving the adhesion of catechol-conjugated hydrogels by thiourea-quinone coupling)") 에서는 카테콜-기능화된 젤라틴 및 하이드로겔 기반한 그것에 대해 서술한다. 이 논문에서 가르치는 것은 특정한 카테콜-접합된 하이드로겔에 한정하는 것이며, 여기서 무기질 표면에의 접착성은 산성 pH 에서 교차연결 화학 (crosslinking chemistry) 에 의해 유지시키는 것이다. 이 논문은 의약품의 조절된 방출에 대해서는 언급이 없다. 더욱이, 산성 pH 에서 교차연결 화학 (crosslinking chemistry) 이, 다른 하이드로겔과 같은 것에 불리하게 영향을 주지 않으면서, 다른 하이드로겔의 접착성을 개량하는데 사용될 수 있는지 및 어떻게 사용될 수 있는지에 대해서는 아무 제안이 없다.

작은-분자 약물의 조절된 방출은, 이 과정이 주로 수동적인 확산에 의존하므로, 도전적으로 남아 있다. 대부분의 경우, 약물 분자의 크기는 하이드로겔의 메쉬 (mesh) 크기보다 더 작다.

바이오마트리얼 ((Biomaterials, 39 (2015), 173-181, " 내부유래 간 세포 영입에 의한 연골 수선을 위한 접착성 장애물/방향성 조절된 방출 (Adhesive barrier/directional controlled release for cartilage repair by endogenous progenitor cell recruitment)")) 에서는, 접착 층의 사용이 알려졌다. 이 참고 문헌은 하이드로겔에 포획된 치료 단백질의 방향성 방출을 위한 하이드로겔 저장을 서술하고 있다. 이 참고 문헌은 피브린 젤 위에 접착성 젤 패치 (키토산-카테콜 (chitosan-catechol)) 를 서술하고 있다. 이 접착 층은, 그러나, 장애물로서 작용한다. 그러므로 연결되는 표면에서 조절되는 방출에 영향을 주지 않는 접착 층을 찾는 것은 문제가 된다.

그러므로 개선된 접착성을 가진, 약물 전달을 위한 플랫폼으로 사용 될 수 있는 하이드로겔의 필요성이 아직 남아있다. 더욱이, 이 의학적 접착제는, 연 조직, 뼈 및 금속에 (개선된) 접착성을 가지고, 및 규제 안전 기준을 충족하면서, 생체 내 적용에 적합해야 한다. 더 더욱이, 이 접착성 약물 담체는, 예를 들어, 연 조직 또는 뼈 및 이와 유사한 것에 붙는 연결 표면에서라도 의약품이 방출이 제한 되어서는 안 된다.

본 발명은 적어도 하나의 의약품을 포함하는 주사 가능한 하이드로겔을 포함하는 접착성 약물 담체를 제공하며, 여기서 하이드로겔은 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin) 과 손님-주인 상호작용 (guest-host interactions) 을 형성할 수 있는 기능화 제제로 기능화되는 단백질-기반한 폴리머(i) 를 포함하고, 산화된 β-사이클로덱스트린 (oβ-CD) (ii) 를 매트릭스로서 및 적어도 하나의 의약품 (iii)과 교차-연결되고, 및 여기서 하이드로겔은 추가로 퀴논 (quinone) 및/또는 카테콜 (catechol) 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머(iv) 를 포함한다.

접착성 약물 담체는 의약품, 바람직하게는 분자량 1000 달톤 미만을 가진 작은 약물 분자, 바람직하게는 통증-완화 의약품, 좀 더 바람직하게는 국소 마취제, 추가로 좀 더 바람직하게는 부피바케인 (bupivacaine) 을 포함할 수 있다. 이 발명은 추가로 이의 제조 방법과 관련되며, 이는 성분들이 조직으로 주사될 수 있게 하거나 또는 조직, 뼈 또는 외과적 임플랜트에 적용되도록 하고 및 그 후 교차-연결되게 한다.

본 발명의 접착성 약물 담체에서 사용되는 성분들 중 하나는 신규인 것으로 믿으며 및 그 자체로 의학적 접착제로서 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 이의 용도는 물론, 의학적 접착제에도 또한 관련된다.

도 1, 외과적 플레이트 위에 또는 그 옆에 부착된 접착성 약물 담체의 도식적 표현이다.
도 2, 경골고위골절술 (high tibial osteotomy) 과정에서의 적용의 도식적 표현이다.
도3, 연 조직에 부착된 본 발명의 접착성 약물 담체의 도식적 표현이다.
상기 도면들은 단지 보여주기 위한 목적이며 및 반드시 크기에 맞는 것은 아니다.

하이드로겔은 수용성 폴리머를 교차-연결하여 합성될 수 있다. 본 발명은 단백질-기반한 폴리머에 기반을 둔 의학적 하이드로겔에 초점을 둔다. 이 하이드로겔들은 생체적합하고 및 임플랜트 될 수 있거나 또는 주사될 수 있고 및 생체 내에서 사용될 수 있다. 더욱이, 이들은 생분해 가능하다, 즉 인간의 신체 내에서 자연적으로 분해될 수 있다. 바람직하게는, 단백질-기반한 폴리머는, 실크 (silk), 피부린 (fibrin), 콜라겐 (collagen) 또는 젤라틴 (gelatin) 과 같은, 아미노 및 카복실릭 그룹을 포함하는 상업적으로 구할 수 있는 생체 적합성 폴리머로부터 선택된다. 좀 더 바람직하게는, 본 발명에서 사용된 하이드로겔은 젤라틴에 기반을 둔다. 이 하이드로겔은 다른 생체적합성 수용성 합성 또는 천연 폴리머를 포함할 수 있다. 다른 폴리머들은 전체 폴리머 함량의 무게로 50%까지 구성될 수 있다. 가용성, 생체적합성 및 비용을 감안하면, 젤라틴을 단독 폴리머 성분으로 사용하는 것은 바람직하다.

단백질-근거한 폴리머 (i), 바람직하게는 젤라틴은 바람직하게 기능화 제제로서 티라민 (tyramine), 4-(2-아미노-에틸)페놀 ((4-(2-amino-ethyl)phenol))로 기능화된다. 티라민 이외에 또는 티라민 대신에, NH₂-R-PhOH 구조식의 다른 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenols) 및 이의 치환체가 사용될 수 있다. 티라민은 젤라틴 카복실릭 에시드 그룹과 기능화됨을 통해 젤라틴 벡본에 페놀성 수산기 그룹을 도입하기 위하여 가장 흔히 사용되는 화합물이다. 다른 한편으로, 페놀성 수산기 그룹은, 예를 들어, 데스아미노타이로신 (desaminotyrosine)으로도 또한 알려진, 3-(4-하이드록시페닐)프로피오닉 에시드 ((3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid))인, 하이드록시페닐 프로피오닉 에시드 (hydroxyphenyl propionic acid)와 같은 기능화 제제를 사용하여 젤라틴 아미노 그룹과 반응을 통해 도입될 수 있다. 중요한 것은 기능화 제제의 생체적합성 및 산화된 β-사이클로덱스트린과의 손님-주인 상호 작용을 형성할 가능성이다. 가용성, 생체적합성 및 비용을 감안하면, 티라민을 단백질-기반한 폴리머를 기능화하기 위한 단독 제제로서 사용하는 것은 바람직하다.

단백질-기반한 폴리머 (iv)는, 바람직하게는 젤라틴은, 바람직하게는 단백질-기반한 폴리머를 카테콜 (catechol) 또는 퀴논 (quinone) 그룹 또는 이의 유도체를 소유하는 반응물과 반응시켜 생성될 수 있다. 예를 들어, 단백질-기반한 폴리머는 카테콜 함유하는 화합물 또는 2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 ((2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine hydrochloride)) 도파민 (dopamine), 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌 ((3,4-dihydroxy-L-phenylalanine))(DOPA), 3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-프로페노익 에시드 ((3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoic acid)) ((CA, 카페익 에시드 (caffeic acid)), 또는3-(3,4-디하이드록시페닐) 프로파노익 에시드 ((3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid)) ((DHC, 디하이드로 카페익 에시드 (dihydrocaffeic acid)), 3,4,5-트리하이드록시벤조익 에시드 (3,4,5-trihydroxybenzoic acid) ((갈릭 에시드(gallic acid)), (R)-4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸)-1, 2-벤제네디올 ((R)-4-(1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl)-1,2-benzenediol)) ((에피네피린) (epinephrine)), 또는 (R)-4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-1,2-벤젠디올 ((R)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzeendiol)) ((노르에피네프린 (norepinephrine)) 과 같은 퀴논 그룹을 제공하기 위하여 쉽게 산화될 수 있는 화합물로 수정될 수 있다. 더욱이, 카테콜-함유하는 화합물은 퀴논-그룹으로 부분적으로 산화될 수 있거나, 또는 퀴논-그룹은 카테콜 그룹으로 부분적으로 환원될 수 있으며, 그러므로 두 가지 기능성을 만들어 낼 수 있다. 이는 예를 들어, 외과적 임플랜트 (카테콜) 에서 사용된 금속 또는 다른 재료에 부착과 함께 연 조직 (soft tissue) (퀴논)에의 부착을 성취하는데 흥미로울 수 있다. 예를 들어, 기능 그룹이 일시적으로 보호되어 있는 도파민 (dopamine), DOPA, CA 또는 DHC, 의 유도체들이, 또한 사용될 수 있다. 중요한 것은, 조직에의 어떤 독성을 피하기 위한 반응물의 생체적합성이다. 가용성, 생체적합성 및 비용을 감안하면, DOPA, CA, DHCA 또는 이의 보호된 유도체의 사용은 바람직하다.

단백질-기반한 폴리머 (iv) 의 아미노 그룹의 상당량이 기능화된다. 바람직하게, 단백질-기반한 폴리머 (iv), 바람직하게 젤라틴은 분자당 15% 내지 70%의 총 젤라틴 아미노 그룹, 바람직하게는 20 내지 50%의 조합된 카테콜 및/또는 퀴논 그룹을 함유한다. 젤라틴 아미노 그룹 15% 이하에서는, 정규적인 양의 폴리머 (iv) 가 사용될 때 부착성이 너무 낮다. 젤라틴 아미노 그룹 70% 이상에서는, 균질한 주사 가능한 하이드로겔을 달성하기에는 문제가 된다. 단백질-기반한 폴리머는 바람직하게는 50 내지 200 kDa의 범위, 바람직하게는 90 내지 150 kDa 범위의 분자량을 가진다. 50 kDa 이하에서는 하이드로겔 과의 상호작용 (응집)은 불충분하다. 200 kDa 이상에서는 균질한 주사기능한 하이드로겔을 달성하기에는 문제가 된다.

상기 제시 제시된 대로, 접착성 약물 담체는 단백질-기반한 폴리머 (i) 및 (iv)의 조합을 사용하여 하이드로겔 형성에 의해 생성될 수 있다.

산화된 β-사이클로덱스트린 양 대비 단백질-기반한 폴리머 (i) 및 (iv) 조합, 바람직하게 젤라틴의, 양은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다. 바람직하게, oβ-CD의 양은 하이드로겔의 무게로 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 하이드로겔의 무게로 2% 내지 6%의 범위내 일 수 있다. 더 높은 양의 산화된 β-사이클로덱스트린의 사용은, 티라민 기능 그룹과 산화된 β-사이클로덱스트린 구멍 사이의 증가되는 상호작용 때문에, 단백질-기반한 폴리머의 화학적 교차연결을 방해할 수 있다.

단백질-기반한 폴리머 (i) 및 (iv) 의 조합은 매우 넓은 범위에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 무게 비율로 9:1 에서 1:9, 바람직하게는, 7:3 에서 3:7, 좀 더 바람직하게는 3:2 에서 2:3, 가장 바람직하게는 약 1:1로 사용될 수 있다. 더 많은 양의 (i)의 사용은 접착성 약물 담체의 접착 성질에 악영향을 줄 수 있다. 더 많은 양의 (iv)를 사용하면 가교 밀도에 악영향을 미쳐 하이드로겔의 응집력에 영향을 줄 수 있다.

하이드로겔에서 β-사이클로덱스트린의 사용은 알려졌다. 본 발명에서, β-사이클로덱스트린은 산화된다. β-사이클로덱스트린의 산화는 단백질-기반한 폴리머에의 이식될 수 있도록 하기 위하여 필요하다. 산화 정도는 2차 하이드록실 그룹의 5-40%, 바람직하게는 20-30%으로 다양할 수 있다. 산화는 분자에 있는 2차 하이드록실 그룹을 알데하이드 그룹으로 전환하는 결과가 된다. 바람직한 산화 정도는 젤라틴 백본에 oβ-CD의 최대 이식이 되도록 하고, 반면에 반응하지 않은 알데하이드 그룹으로부터 올 수 있는 세포독성 효과를 제한하고 및 물에 oβ-CD가 충분히 용해되도록 한다.

이상적으로 접착성 약물 담체는 의약품을 조절된 형태로 방출될 수 있게 한다. 분자량 1000 달톤 (Dalton) 이하를 가진, 예를 들어, 부피바케인 (bupivacaine) 과 같은, 작은 크기의 분자를 위해, 이는 특히 도전적이다. 따라서, 특정한 교차-연결 밀도가 달성되어, 팽창된 무게 (평형된 팽창에서) - 건조된 무게/건조된 무게로서 계산된 팽창 정도가, 2-20의 범위, 바람직하게는, 2-6의 범위의 결과가 되는 것이 바람직하다. 팽창된 무게는 생체 내에서 하이드로겔의 평형된 무게이다. 팽창된 무게는 PBS와 같은 모조 체액에서, 37 °C와 같은 체온에서 팽창 24시간 후 (또는 평형에 도달했을 때) 에 시험관 내에서 실험적으로 측정될 수 있다. 교차-연결 밀도는 하기 타입의 교차연결에 의해 달성된다:

(a) 일차 아미노알킬페놀 (aminoalkylphenol) 또는 비슷한 기능화 제제로 기능화된 단백질-기반한 폴리머 (i) 에서 페놀-페놀 교차연결, 및 카테콜 또는 퀴논 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머 (iv) 에서 페놀-페놀 교차연결,

(b) 기능화된 단백질-기반한 폴리머에 존재하는 아미노 그룹과 oβ-CD의 알데하이드 그룹 사이의 쉬프-베이스 (Schiff-base) 교차 연결, 및

(c) 단백질-기반한 폴리머에 이식된 기능화 제제의 페놀 잔기와 oβ-CD 구멍 사이에 손님-주인 상호작용 (guest-host interactions).

본 발명은 특히 페놀-페놀 교차연결 형성에서 아주 우수한 조절 및 조정기능을 제공한다. 그 결과, 하이드로겔은 교차연결 타입 (a), (b) 및 (c) 사이에서 널리 다양한 비율로 생산될 수 있다. 더욱이, 교차연결 밀도를 조화함으로써, 탄력성도 또한 다양할 수 있다. 이에 대한 상관성은 여기 하기에서 논의되며, 여기서 본 발명의 하이드로겔의 다양한 실시 예가 논의된다.

하이드로겔의 제조에서, 교차-연결하는 제제 또는 (광) 개시제 ((photo)initiator)) 가 사용될 수 있으나, 교차연결을 형성하기 위하여 사용될 필요는 없다. 상기 언급된 교차연결의 어떤 것은 성분들을 적절한 온도에서 혼합함으로써 자동으로 일어날 수 있으므로, 교차-연결하는 제제 또는 (광) 개시제 ((photo)initiator)) 의 사용은 하이드로겔을 형성하기 위하여 필수적이지는 않다.

타입 (a) 의 교차-연결을 위한 교차연결 시스템이 이 분야 기술에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이들은 HRP/H₂O₂에 또는 유사한 시스템에 기반할 수 있다. 교차연결은 예를 들어 리보플라빈 (riboflavin), 소듐 퍼설페이트 (sodium persulfate, SPS) 및 가시광선 (visible light) 의 조합에 의한, 광개시제 (photoinitiator) 사용에 의해 또한 만들어질 수 있다. 비타민 B2로도 또한 알려진, 리보플라빈 (riboflavin) 은 신체에서 자연적으로 재출현하고, 생체적합성이 있고 및 각막 콜라겐 (corneal collagen)의 교차-결합을 위해 현재 임상 적용에서 사용되고 있다 (Belin, Michael W., et al. Cornea 2018, 37,1218-1225). SPS 존재하에서, 리보플라빈의 가시광선에의 노출은, 반응성이 있는 중간체를 생성한다. 가시광선은, 인간의 눈에 보이는 전자기 스펙트럼 (electromagnetic spectrum) 의 한 부분을 의미한다. 전형적인 인간의 눈은 파장 약 380 내지 약 740 또는 780나노미터 (nanometers) 까지에도 반응할 것이다. 특히, 본 발명은 400 및 700나노미터 사이의 파장으로 검사하였다. 다른 사용 가능한 광개시제는 페로센 (ferrocene), 및 안트라퀴논 (anthraquinone) 일 것이다.

만약 사용된다면, 그러면 광-유도된 교차연결의 사용은 이전 기술에서 알려진 HRP/H₂O₂시스템보다 더 좋은 조절 및 조정성을 제공한다. 광개시제의 사용은 그러므로 바람직하다. 예를 들어, 리보플라빈 및 SPS는 분자 비율 1:5-20, 바람직하게는 약 1:10 (리보플라빈: SPS) 으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 리보플라빈 및 SPS는 리보플라빈 0.1-10 mM 및 SPS 1-100 mM에서 사용될 수 있다. 바람직하게, 리보플라빈은, 만약 사용된다면, 리보플라빈의 수용성 형태인, 플라빈 모노뉴클레오타이드 (flavin mononucleotide) 이다.

동시 계류중인 출원에서는, 링 형태로 의약품의 국소적 방출을 위해 마취제-운반체 (anaesthetic-carrying body) 로서의 하이드로겔 사용이 서술되어 있으며 (WO2019117715, 여기 그 전문이 참고문헌에 병합되어 있다) 여기서 이는 나사못 (screw) 과 조합으로 사용된다. 다른 실시 예에서, 마취제-운반체는 플레이트 요소 (plate element) 에 부착된다. 마취제-운반체를 플레이트 요소에 부착하는 적절한 방식에 대한 정보는 제공되지 않는다. 주사 가능한 하이드로겔을 의약품의 국소적 방출을 위한 담체로서 제공함으로써, 부착을 위한 나사못 또는 유사한 형태의 필요성을 피한다.

상기 동정 된 적용에 추가하여, 접착성 약물 담체는 점액 형태로 성분들의 혼합물로서 주사/삽입될 수 있으며, 그 후 이는 생체 내에서 교차-연결될 것이다. 이 방식으로, 미리 정해진 형태를 필요로 함이 없이, 비규칙적이거나 또는 촘촘한 해부학적 공간에 적용될 수 있다. 생체 내 교차 연결 후에, 이는 아직 유연할 수 있어 움직임 제한이 의미 있게 나타나지는 않을 것이다. 이는 연 조직을 연 조직에 부착하는 데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 국소 피부 접착제로서 적용될 수 있으며 여기서 이는 물, 혈액 또는 세포막과 같은 약 염기와 접촉 시, 상처의 봉합을 돕기 위하여, 자동으로 반응한다. 이는 또한, 신체 내 연 조직, 예를 들어, 혈관 또는 장의, 예를 들어, 조직 찢김을 수선하기 위하여 연 조직을 부착하는데 사용될 수 있다. 이는 연 조직을 외과적 임플랜트에 붙이기 위하여 비슷하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 골절 감소 후에, 예를 들어, 그러한 힘줄이 외상적으로/퇴행적으로 찢어지거나 또는 골절이 노출되는 동안에 수술적으로 방출되어야 하는 곳에서, 힘줄을 외과적 플레이트에 붙게 할 수 있다. 더욱이, 이 접착성 약물 담체는, 뼈 조각이 서로 또는 다른 외과적 요소에 붙어 있는, 골절의 고정을 도와주는데 사용될 수 있다. 치유 과정을 진전시키거나 또는 접착성 약물에 의해 형성된 연접 (juncture)을 강화시키는 성분들이 첨가될 수 있다. 더욱이, 이는 연 조직 및/또는 뼈를 금속에 붙이기 위하여 사용될 수 있다. 존재하는 하이드로겔은 같은 방식으로 부착될 수 있다.

접착성 약물 담체는 살아있는 인간 또는 동물 몸체에 적용될 수 있다. 이들 실시 예들 각각은 근골격 장애와 같은 의학적 장애의 치료에 매우 적절하며, 및 특히 압착된 뼈, 조직 또는 외과적 임플랜트의 모양에 적응하는 하이드로겔의 능력 때문에 특히 뼈 장애의 치료에 적절하다. 이 능력은 만약 유연성이 결여되었다면 이의 존재가 환자에게 방해의 원인이 되고 및/또는 움직임이 제한되는 경우에 적용하는 데도 또한 관심이 있다. 이들 장애에는 감염 (infection), 염증 (inflammation), 자가-면역 질환 (auto-immune disease), 악성 및 양성 종양 (malignant and benign neoplasma), 성장 장애 (growth disorders), 외상 (trauma), 퇴행성 장애 (degenerative disorders) 또는 이 장애들로부터 야기되는 고통 (외과적 처치)의 치료를 포함한다.

본 발명은 부피바케인의 사용에 참조하여 서술되나, 그러나 어느 (국소적) 마취제도 사용될 수 있다. 국소 마취제는 전형적으로 아마이드 (amides) 및 에스테르 (esters) 로 나뉘며; 아마이드가 좀 더 흔하게 사용된다. 마취제는 바람직하게는 아티케인 (articaine), 에티도케인(etidocaine), 프릴로케인 (prilocaine), 부피바케인 (bupivacaine), 레보부피바케인(levobupivacaine), 로피마케인(ropivacaine), 메피바케인 (mepivacaine), 리도케인 (lidocaine), 디부케인 (dibucaine), 또는 다른 아미노-케인(amino-caine)과 같은 아미노-아마이드 (amino-amide) 국소 마취제이나, 테트라케인 (tetracaine), 프로케인 (procaine) 또는 클로로프로케인 (chloroprocaine)과 같은 에스테르-기반한 것일 수 있다. 마취제는 두 개 또는 그 이상 타입의 마취제의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 마취제는 부피바케인, 리포좀 부피바케인 또는 레보부피바케인 (levobupivacaine), 리도케인 (lidocaine), 또는 부피바케인, 리포좀 부피바케인 및/또는 레보부피바케인을 포함하는 마취제 조합이다. 의약품은 또한 항생제 또는 항암제, 성장 인자, 면역조절 약물, 화학요법 치료제, 스테로이드 ((레티노이드 (retinoid) 를 포함하는)), 호르몬, 항-미생물제, 항-바이러스제, 항-염증 화합물, UV- 흡수제를 포함하는, 방사선 흡수제 (radiation absorbers), 방사선 강화제 (radiation enhancers), 지혈제, 백신, 줄기세포 등이거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 의약품은 추가로 친수성 (hydrophilic) 또는 소수성 (hydrophobic) 일 수 있다. 하이드로겔의 친수성 성질 때문에, 친수성 의약품은 쉽게 하이드로겔로 병합될 수 있다. oβ-CD의 소수성 구멍은 소수성 약물의 캡슐화를 제공한다. 그러므로 소수성 의약품에 관한 한, 본 발명의 하이드로겔은 oβ-CD을 포함하지 않는 하이드로겔에 비하여 장점을 가진다. 바람직하게, 의약품은 소수성이다. 의약품의 소수성 측정은 옥탄올-물-분획 계수 (octanol-water-partition coefficient) P이며, 이는 평형 상태에서 옥탄올 및 물 혼합물에서 의약품의 농도 비율이다. 소수성 의약품에서 log P > 0, 바람직하게는 log P > 2이다.

부피바케인 및 1000달톤보다 더 작은 분자량을 가진 유사한 작은 분자량의 약물을 조절되게 방출하는 것은 도전적이다, 그러나 본 발명의 하이드로겔로 달성될 수 있다. 더욱이, 방향성이 있는 방출은, 예를 들어, 이것이 연결되고 및 약물을 방출되도록하는 표면에 반대 쪽에 있는 접착성 약물 담체의 표면에 장벽 층 (barrier layer) 을 제공함으로서 추가로 개선될 수 있다.

하이드로겔은, 착색제 (colorants), 안정제 (stabilizers), 공동-용매 (co-solvents), 버퍼 (buffers) 및 유사한 보통의 첨가제 (similar common additives) 와 같은, 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 만약 및 부피바케인이 의약품으로서 사용되는 정도에서, 이는 0.01-200 mg/mL부피의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 더욱이, 의약품은 하이드로겔에 포함되기 이전에 그 자체가 나노- 또는 미세입자 (microparticles) 에, 예를 들어, 50nm 내지 200nm의 크기 범위에서 캡슐화될 수 있다. 이는 PLGA, PCL, 젤라틴 (gelatin), 알기네이트(alginate) 또는 리포좀 (liposomes) 에 캡슐화될 수 있다.

의약품은 공동-용매에 용해되는 동안에 첨가될 수 있거나, 또는 결정 (crystal) 의 형태로 첨가될 수 있다.

의약품 이외에 하나 또는 그 이상의 추가의 성분이 포함될 수 있으며, 바람직하게 추가의 성분은 공유-의약품 (co-medication), 공유-용매 (co-solvents), 계면활성제, 착색제 및 버퍼로부터 선택된다. 공유-의약품은 하이드로겔에 첨가되는 어느 추가의 의약품, 바람직하게 하이드로겔에 존재하는 적어도 하나의 의약품의 효과를 강화하고 및/또는 치유 과정을 진전시키는 의약품으로 간주될 수 있다. 공유-용매는 이것에만 국한하지 않으나 가소제 (plasticizers)를 포함한다. 그러한 가소제 중 하나는 글리세롤 (glycerol) 이다. 하이드로겔 매트릭스에 글리세롤의 첨가는 좀 더 높은 탄력성의 결과가 되지만, 그럼에도 샘플의 강성도에는 영향을 미치지 않는다. DMSO 또는 에탄올과 같은, 다른 공용-용매도 로딩하는 동안에 약물 용해도를 개선시키는 능력을 위하여 선택될 수 있다.

하이드로겔의 공급 원료를 만드는 방법이 알려졌다. 그러므로, 젤라틴 및 관련된 단백질-기반한 폴리머를 티라민 (tyramine) 및 관련된 일차 아미노알킬페놀 (aminoalkylphenols) 로 기능화하는 것이 알려졌다. 더욱이, 젤라틴 데스아미노타이로신 (gelatin desaminotyrosine "GelDat") 은 상업적으로 구할 수 있다. 이와 마찬가지로, β-사이클로덱스트린을 산화하는 것이 알려졌다. 상기에 인용되고, 및 여기 참고 문헌에 포함된 타이(Thi et al, RSC Adv. 2017) 등을 참조한다. 중요하지만, 의학적 적용 분야에서 일반적인 것은 모든 형태의 오염을 제거하는 것이다. 실시 예시로서, 하이드로겔은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다:

1. 용액 (i), (ii), (iii) (iv) 및 선택적인 개시제가 제조된다.

2. 이들 용액은 혼합되어 미리-결정된 농도가 얻어진다.

이 농도는 바라는 기계적 및 방출 성질에 따라 다양할 수 있다.

3. 얻어진 용액은 그 후 교차-연결되도록 한다. 예를 들어, 이는 조직으로 주사되고, 거기서 교차-연결되도록 한다.

주사 가능한 하이드로겔은 사용시 성분들을 혼합하는 장치로 적용할 수 있다. 예를 들어, 혼합하는 팁 (mixing tip) 에 연결된, 이중 배럴 (barrel) 주사기가 사용될 수 있다. 이 경우에, 주사 가능한 하이드로겔은 성분들의 키트 형태로 사용될 것이다. 예를 들어, 하나의 주사기는 (iv)를 함유하고 및 다른 것은 나머지 성분들을 함유한다.

이 경우에, 주사 가능한 하이드로겔은 혼합하는 팁으로부터 조직 또는 금속 플레이트에 직접 주사 될 수 있다. 다른 대안으로서 혼합하는 팁은 열린 바닥이 있는 틀 (mould)에 연결될 수 있다. 이 방법으로 혼합물은 틀을 통해 주사 될 것이고, 조직에 부착되고 및 틀의 형태를 갖출 것이다. 몇 분 후에 틀은 제거될 수 있다.

실시예로, (iv) 함유하는 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다:

레시피 1 (카테콜 또는 퀴논 기능성):

첫 번째 단계에서 Mw 120 kDa를 가진 젤라틴이 DHC 또는CA 각각 2, 5, 5 또는10% wt의 양으로 기능화되었다. 다양한 경로가 가능하다:

- CA로 기능화 실시예: CA의 카복실릭 그룹을 활성화하기 위하여 EDC/NHS가 사용되고 및 그 후 pH 약 4.5-5에서 젤라틴 라이신 아미노 그룹과 반응시킨다. 이 젤라틴-CA (GCA) 접합체는 그 후 퀴논으로의 산화를 방지하기 위하여 산성 환경에서 (예를 들어, HCl용액에서 투석) 정제된다.

- DHC 로 기능화 실시예: DHC는 MES 버퍼 (pH 4.5-5)에서 EDC/NHS로 활성화되고 및 그 후 젤라틴 라이신 그룹과 반응 시킨다. 젤라틴-DHC 접합체 (GDHC) 의 정제는 이전과 비슷하다.

퀴논 기능화에서, 카테콜 그룹을 퀴논으로의 산화를 촉진하기 위하여 GCA 또는 GDCH는 알카리 용액 (예를 들어, pH 8-8.5) 에 용해시킨다. 퀴논은 또한 산화제, 예를 들어, SPS 또는 H₂O₂ 를 첨가하여 형성시킬 수 있다.

레시피 2 (퀴논 및 카테콜 기능성):

이중 기능성은 예를 들어 GCA 및 GDHC를 혼합하고, 이어서 산화에 의해 얻을 수 있다. 온화한 컨디션을 사용할 때는, GCA 에서 퀴논의 형성만 일어날 것이다.

실시예 1, 주사 가능한 하이드로겔, 부착 검사

기능화 제제로서 하이드록시페닐 프로피오닉 에시드 (hydroxyphenyl propionic acid) (10 w%) 로 기능화시킨 단백질-기반한 폴리머 (i) 를 다양한 비율의 GCA 및/또는 GDHC, (iv) 와, 기능화 정도 약 15%, 각각 약 25%로, 물에 총 부피의 최대 10w%로 혼합하고 및 45 °C 배양기에 하루밤 동안 넣어두었다.

다음날에 oβ-CD (8 w%) 및 산화/교차-연결 제제 (예를 들어, 5 mM SPS 또는 0.3 w% H₂O₂) 를 첨가시켰다. 부착 검사는 의약품 없이 수행되었다, 그러나 이는 이 단계에서 또한 첨가 될 수도 있다.

혼합 후, 주사 가능한 100 μL을 티타늄 조각 (titanium slice, "Ti") 또는 텐더로인(tenderloin) ("tissue") 조각에 놓고 및 또 다른 티타늄 조각/조직을 이 위에 압착시켰다 (± 2초 동안). 부착이 평가되었다. 주사 가능한 하이드로겔이 접착성이 있는지 아닌지는 두 표면을 서로 잡아 당겨 검사되었다. 주사 가능한 하이드로겔 1-6은, GCA 또는 GDHC를 함유하지 않는, 그러므로 이전 기술에서 제시되는, 하이드로겔 C와 비교되었다. 결과는 표 1 에 요약되어 있다.

	5 mM SPS				0.3 w% H ₂ O ₂
	C	1	2	3	C	1	2	3
GDHC (%)	0	10		5	0	5		2,5
GCA (%)	0		10	5	0		5	2,5
Ti-Ti	X	V	V	V	X	V	V	V
Ti-조직	X	V	V	V	X	V	V	V
조직-조직	X	V	V	V	X	V	V	V

보다시피 GDHC 또는 GCA 없는 하이드로겔은, 부착 검사에서 실패했다. GDHC 및/또는GCA를 함유하는 주사 가능한 하이드로겔은 Ti-Ti, Ti-조직 및 조직-조직에 붙는다. 더욱이, GCA 및 GDHC 둘 다를 함유하는 주사 가능한 하이드로겔은, 물에 4일 담갔을 때, GCA 또는GDHC 를 함유하는 주사 가능한 하이드로겔에 비교하여 증가된 응집성을 보였다. 그 외에, GCA 및 GDHC 둘 다를 함유하는 하이드로겔은 GCA 또는 GDHC 만 함유하는 하이드로겔보다 훨씬 더 빠른 부착 강도를 제공하였다.

실시예 2, 의약품이 있는 주사 가능한 하이드로겔

실시예1(하이드로겔 C, 1 내지 3) 이 반복 되었으며, 그러나 이번에는 2,5 w%의 부피바케인 (bupivacaine, "bupi") 이 첨가 되었다. 부착성에는 영향을 주지 않았다.

	C	1	2	3
Bupi (%)	2,5	2,5	2,5	2,5
GDHC (%)	0	10		5
GCA (%)	0		10	5
Ti-Ti	X	V	V	V
Ti-조직	X	V	V	V
조직-조직	X	V	V	V

일반적인 적용가능성

본 발명의 실시예는, 수반되는 도식적 도면을 참조하여, 실시예만으로서 서술될 것이다.

도 1은 뼈(3)에 외과적 나사못(4)을 통해 외과적 플레이트(2) 위 또는 아래에 부착된 본 발명의 접척성 약물 담체(1)의 도식적 표현을 보여준다.

도 2는 경골고위골절술의 도식적 표현을 보여준다. 대퇴골(femur)(5) 은 쐐기를 밖아 열려 있고 그 후에 열린 쐐기는 외과적 플레이트(6) 에 의해 유지되고 이는 뼈(5)에 외과적 나사못(7)을 통해 붙어 있다. 이 열린 쐐기에 본 발명의 약물 담체(8) 가 뼈(5) 에 붙여진다.

도 3은 전체 무릎 치환의 도식적인 표현을 보여준다. 대퇴골 성분(9) 이 환자의 대퇴골(10)에 붙여지고 및 경골 성분(11)이 환자의 경골(12)에 붙여진다. 경골 성분은 안창(liner)(13)과 함께 제공된다. 본 발명의 약물 담체(14)는 관절 캡슐 (joint capsule)(15)에, 예를 들어, 내측 또는 측면 구형성 (gutter), 슬개골 내 (infrapatellar), 정착시키거나, 또는 슬개골상 우묵한 곳에서 대퇴골 성분에 또는 금속 성분 사이에 위치해 있는 안창(liner)에 두개골적으로 붙여질 수 있다.

Claims

적어도 하나의 의약품을 포함하는 주사 기능한 하이드로겔을 포함하는 접착성 약물 담체로서, 상기 하이드로겔은 산화된 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin) 과 손님-주인 상호작용 (guest-host interactions) 을 형성할 수 있는 기능화 제제로 기능화된 단백질-기반한 폴리머 (i) 를 포함하고, 산화된 β-사이클로덱스트린 (oβ-CD) (ii) 을 매트릭스로서 및 적어도 하나의 의약품 (iii) 과 교차-연결되고, 및 상기 하이드로겔은 추가로 퀴논 (quinone) 및/또는 카테콜 (catechol) 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머 (iv) 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제 1항에 있어서,
상기 하이드로겔은 퀴논 (quinone) 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머 (iv) 및 카테콜 (catechol) 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제 2항에 있어서,
상기 하이드로겔은 (i), (iv) 및 (ii) 의 교차-연결된 혼합물을 포함하고, (i) 및 (iv)는 무게 비율로 9:1 내지 1:9, 바람직하게는 7:3 내지 3:7, 좀 더 바람직하게는 3:2 내지 2:3, 가장 바람직하게는 약 1:1인 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질-기반한 폴리머 (i) 및 단백질-기반한 폴리머 (iv) 는 똑같고, 바람직하게는 실크, 피브린, 콜라겐 또는 젤라틴, 좀 더 바람직하게는 젤라틴인 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단백질-기반한 폴리머 (i) 은 일차 아미노알킬페놀 (primary aminoalkylphenol), 바람직하게는 티라민 (tyramine)으로 기능화되고, 좀 더 바람직하게 상기 단백질-기반한 폴리머 (i) 은 티라민으로 기능화된 젤라틴(GTA) 이거나, 또는 상기 단백질-기반한 폴리머 (i) 은 하이드록시페닐 프로피오닉 에시드 (hydroxyphenyl propionic acid), 바람직하게는 3-(4- 하이드록시페닐) 프로피오닉 에시드 ((3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid)) 로 기능화되고, 좀 더 바람직하게 상기 단백질-기반한 폴리머 (i) 은 데스아미노타이로신 (desaminotyrosine)으로 기능화된 젤라틴인 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 에 있어서,
상기 단백질-기반한 폴리머 (iv) 는 2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 ((2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine hydrochloride)) ((도파민 (dopamine)), 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌 ((3,4-dihydroxy-L-phenylalanine)) (DOPA), 3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-프로페노닉 에시드 ((3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoic acid)) ((CA, 카페익 에시드 (caffeic acid)), 또는 3-(3,4-디하이드록시페닐) 프로파노익 에시드 ((3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid)) ((DHC, 디하이드로 카페익 에시드 (dihydrocaffeic acid)), 3,4,5-트리하이드록시벤조익 에시드 (3,4,5-trihydroxybenzoic acid) ((갈릭 에시드(gallic acid)), (R)-4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸-1,2-벤제네디올 ((R)-4-(1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl)-1,2-benzenediol)) ((에피네피린) (epinephrine)), 또는 (R)-4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-1,2-벤젠디올 ((R)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzeendiol)) ((노르에피네프린 (norepinephrine)) 로 수정하여 만들어지는 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약품 (iii)이 1000 달톤 미만의 분자량을 갖는 작은 약물 분자, 바람직하게는 통증-완화하는 의약품, 보다 바람직하게는 국소 마취제, 더욱이 바람직하게는 부피바카인(bupivacaine)인 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
의학적 장애, 바람직하게는 근골격 장애의 치료에의 용도, 좀 더 바람직하게는 감염 (infection), 염증 (inflammation), 자가-면역 질환 (auto-immune disease), 악성 및 양성 종양 (malignant and benign neoplasma), 성장 장애 (growth disorders), 외상 (trauma), 퇴행성 장애 (degenerative disorders) 또는 이 장애(외과적 처치)들로부터 야기되는 고통 치료에의 용도를 위한 것으로, 상기 하이드로겔은 그 자체, 뼈, 조직 또는 외과적 금속에 퀴논 및/또는 카테콜 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머를 통해 부착되는 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
지혈제로서 또는 항원, 핵산-암호화하는 제제(nucleic acids-encoding agents) 또는 항원-암호화하는 바이러스 벡터(antigen-encoding viral vectors)의 전달을 위한 접착성 약물 담체로서, 상기 하이드로겔은 그 자체, 뼈, 조직 또는 외과적 금속에 퀴논 및/또는 카테콜 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머를 통해 붙는 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
부품 (part) 의 키트로서, 바람직하게는 이중 바렐 주사기 (dual barrel syringe)로의 용도를 위한 것을 특징으로 하는, 접착성 약물 담체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 접착성 약물 담체를 제조하는 방법으로, 상기 (iv) 는 교차-연결된 하이드로겔의 한 부분이고 , 그 방법은:
- 기능화 제제로 기능화 시킨 단백질-기반한 폴리머(i), oβ-CD(ii), 의약품(iii), 퀴논 및/또는 카테콜 그룹을 함유하는 단백질-기반한 폴리머(iv) 의 혼합 용액을 제조하고, 및
- 하이드로겔을 교차연결시키는 것을 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 혼합 용액은 교차연결시키기 전에 환자에게 주사로 도입되거나 또는 환자에 적용하는 것을 특징으로 하는, 방법.
의학적 장애, 바람직하게는 근골격 장애를 치료하는 방법, 좀 더 바람직하게는 감염 (infection), 염증 (inflammation), 자가-면역 질환 (auto-immune disease), 악성 및 양성 종양 (malignant and benign neoplasma), 성장 장애 (growth disorders), 외상 (trauma), 퇴행성 장애 (degenerative disorders) 또는 이 장애(외과적 처치)들로부터 야기되는 고통을 치료하는 방법으로, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 접착성 약물 담체의 국소적 적용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
지혈제로서 사용 또는 항원 또는 항원-코딩(coding)하는 바이러스성 벡터의 전달을 위해 사용하는 방법으로, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 접착성 약물 담체의 국소적 적용을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.