CN114796591A - 一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途。所述氰基丙烯酸酯类医用胶包括氰基丙烯酸酯类化合物、共聚单体和增稠剂。本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶在用于血管栓塞应用时，具有合适的聚合时间，固化产物具有优异的屈挠性和适宜的硬度，同时具有优异的粘结性能，具有很好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途。本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶聚合速度合适、韧性好且不易生成碎渣、胶块柔软且粘结性能优异，更加适用于血管栓塞等用途。
背景技术
目前市售的氰基丙烯酸酯类化合物可用如下式I的化学结构式来表示：
其中，R可以为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基等；
或者，R也可以是具有式-R2-O-R3的基团，其中R2和R3分别独立地为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基；
或者，R可以为具有式-R4-COO-R5的基团，其中R4和R5分别独立地为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基。
式I所示的氰基丙烯酸酯化合物按照酯基部分的不同，可分为：1)氰基丙烯酸烷基酯类；2)氰基丙烯酸烷氧基酯类；3)氰基丙烯酸乳酰基酯类。
氰基丙烯酸酯类胶粘剂具有组分单一、简单易用、室温快速固化、粘结强度高等优点，因此在包括医疗领域的许多领域都有应用。目前，氰基丙烯酸酯类医用胶已广泛用于临床，主要应用领域包括：用于体表切口和创口的粘合，用于体内脏器断面的封闭止血以及用于 食道胃底静脉曲张血管栓塞等，尤其是，近年来在下肢静脉曲张领域得到了应用，美敦力公司推出的Venaseal医用胶已通过了FDA认证，作为一种优秀的微创治疗下肢静脉曲张的方法，具有广泛的应用前景。与硬化剂、热消融和激光消融等微创治疗方法相比，该方法具有手术时间段、无需全身麻醉、闭合率高以及副作用小等优点。
我国医用胶起步较早，但是目前市售的医用胶在中还没有能够完全下肢静脉曲张使用的医用胶，临床中主要的问题有：1）聚合速度过快，在与现有的导管配合使用时，容易出现堵管、粘管等现象，导致医用胶无法输送到指定的部位；2）在血管内形成的胶块较硬，抗屈挠性较差，容易碎裂且易生成碎渣，一方面作为异物容易引起不适甚至引起炎症。另一方面，也生成的碎渣可能随着血液的流动形成异位栓塞；3）生成的胶块硬度较大，容易引起异物排斥反应，以至于发生排胶现象，一方面给患者带来不适，另一方面也可影响闭合率。4）栓塞部位的再通率较高。
综上所述，我国已上市的氰基丙烯酸酯类医用胶产品在用于血管栓塞时都存在着缺陷，临床上急需一种聚合速度合适、不易生成碎渣、胶块柔软、不发生排胶问题的氰基丙烯酸酯类医用胶。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种氰基丙烯酸酯类医用胶，以及其制备方法和用途；该氰基丙烯酸酯类医用胶在用于血管栓塞应用时，具有合适的聚合时间，其固化产物具有优异的屈挠性和适宜的硬度，不易生成碎渣，同时兼具优异的粘结性能。
具体地，本发明是通过下述技术方案实现上述目的的。
第一方面，本发明提供了一种氰基丙烯酸酯类医用胶，其包括：氰基丙烯酸酯类化合物、共聚单体和增稠剂；
其中，所述氰基丙烯酸酯类化合物选自由以下物质组成的组：氰基丙烯酸烷基酯类化合物、氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物、氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物及其任意组合；
所述共聚单体选自由以下组成的组：2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’二硫代二丙酸、2,2’-二氰基丙烯酸酰胺基-3,3’二硫代二丙酸、2,2’-二丙烯酰胺基-4,4’二硫代二丁酸、2,2’-二氰基丙烯酸酰胺基-4,4’二硫代二丁酸及其任意组合；
所述增稠剂选自由以下组成的组：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚丙烯酸甲酯、PMMA、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸丁酯及其任意组合。
在本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶中，组分增稠剂可改变医用胶的极性，例如，将医用胶由亲油弱极性改为强极性。
在本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的具体实施方案中，
优选地，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物包括氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯中的任意一种或多种；
优选地，所述氰基丙烯酸烷氧基酯类包括氰基丙烯酸甲氧基甲酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基辛酯、氰基丙烯酸乙氧基甲酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基丁酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯中的任意一种或多种；
优选地，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物包括氰基丙烯酸甲基乳酰基酯、氰基丙烯酸乙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丙基乳酰基酯、氰基丙烯 酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸戊基乳酰基酯、氰基丙烯酸已基乳酰基酯、氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯中的任意一种或多种。
优选地，按重量计，所述共聚单体的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的0.1%-10%。
优选地，所述增稠剂为PMMA、丙烯酸丁酯的聚合物、醋酸丁酸纤维素中的任意一种或其组合；
优选地，按重量计，所述增稠剂的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的0.2%-10%。
在上述氰基丙烯酸酯类医用胶的优选实施方案中，其还包括增塑剂；
优选地，所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、三乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酰基柠檬酸三丁酯、三乙酰基柠檬酸三辛酯、甘油三乙酯、甘油三丁酯、甘油三辛酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三异硬脂酸酯及其任意组合；
进一步优选地，所增塑剂选自由以下组成的组：三乙酰基柠檬酸三乙酯、三乙酰基柠檬酸三丁酯、三乙酰基柠檬酸三辛酯、甘油三乙酯甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三异硬脂酸酯及其任意组合。
优选地，按重量计，所述增塑剂的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的2%-30%。
在上述氰基丙烯酸酯类医用胶的优选实施方案中，其还包括稳定剂；
优选地，所述稳定剂至少包含以下成分：
1）阴离子阻聚剂，所述阴离子阻聚剂包括选自高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸或其组合物的强酸性物质，优选为甲磺酸或对甲苯磺酸；
2）聚合速度调节剂，所述的聚合速度调节剂包括选自磷酸、柠檬酸、没食子酸、马来酸、辛酸、异辛酸、葵酸、肉豆蔻酸、月桂酸、硬脂酸、异硬脂酸或其组合物的弱酸性物质；
3）气相阻聚剂，所述气相阻聚剂选自氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮或其组合物的酸性气体，优选为二氧化硫或三氟化硼；
4）自由基阻聚剂，所述自由基阻聚剂包括一种位阻较小的醌类阻聚剂和一种位阻较大的醌类阻聚剂，所述位阻较小的醌类阻聚剂包括对苯二酚、对羟基苯甲醚以及对苯二甲醚中的一种或其组合物，优选为对羟基苯甲醚；所述位阻较大的醌类阻聚剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)中的一种或其组合物，优选为丁基羟基茴香醚(BHA)或2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)。
在优选的具体实施方案中，所述稳定剂包括阴离子阻聚剂；按重量计，所述阴离子阻聚剂的用量为20-2000 ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量；
在优选的具体实施方案中，所述稳定剂包括阴述聚合速度调节剂；按重量计，所述聚合速度调节剂用量为20-10000 ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量；
在优选的具体实施方案中，所述稳定剂包括气相阻聚剂；按重量计，所述气相阻聚剂的用量为20-2000 ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量；
在优选的具体实施方案中，所述稳定剂包括自由基阻聚剂，所述自由基阻聚剂包括位阻较小的醌类阻聚剂和位阻较大的醌类阻聚剂；按重量计，所述位阻较小的醌类阻聚剂的用量为20-2000 ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，所述位阻较大的醌类阻聚剂的用量为20-10000 ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
第二方面，本发明提供了如上述第一方面所述的氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法，其包括以下步骤：
1) 依次称取氰基丙烯酸酯类化合物、共聚单体、增稠剂以及任选的增塑剂和稳定剂，将它们混合均匀，得到无色液体；
2)在局部百级条件下，将步骤1）制备的无色液体经除菌过滤后，得到无菌的氰基丙烯酸酯类医用胶。
第三方面，本发明提供了如上述第一方面所述的氰基丙烯酸酯类医用胶在制备用于血管栓塞治疗的医疗产品中的应用，优选地，所述医疗产品用于静脉曲张的栓塞治疗。
有益效果
本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶表现出优异的体内外凝固性能，包括：合适的聚合时间，固化后优异的屈挠性和合适的硬度，以及优异的粘结性能等，具体表现为：
1）本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶在用于血管栓塞应用时，具有合适的聚合时间，通常为45s-90s，有利于操作者在进行血管栓塞手术时进行必要的按压等操作，同时大幅度降低了单位时间内放热量，减少对于组织、神经等的伤害。
2）本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶固化后具有优异的屈挠性，在用于血管栓塞治疗时，固化后的聚合物不易生成碎块、碎渣。
3）本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶固化后的胶体柔软，邵氏硬度在40以下，铅笔硬度均在10B以上，均与橡胶接近，当在体内应用时，患者不会有异物感，大幅度提高了患者的舒适度。
4）本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶具有优异的粘结性能，表现在伤口剥离强度、拉伸强度和闭合强度均大幅度提升，尤其适用于血管栓塞治疗使用。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
除非另有说明，以下实施例所用试剂均为市售商品化试剂。
除非另有说明，实施例中所用方法均为常规方法。本发明中对医用胶的检测采用以 下检测方法：
1、聚合时间(s)检测
在5mL的两口瓶中加入羊血1mL，同时装配好温度计，置于37℃的水浴中，待温度恒定后，使用移液器吸取0.2mL医用胶，并深入到羊血下，快速推注到羊血中，同时按下秒表，温度到达最大值的时间。
2、体外模拟试验
1）将预充3 mL医用胶的注射器连接到4 fr的PTFE管上，并用医用胶排除空气后备用。
2）取5 mm后的EVA软管，剪切成50 cm，将其一端封闭后，注入37℃的羊血，10分钟后达到恒温。
3）将PTFE管沿EVA软管伸入到封闭的一端，按照每3cm推注0.1mL医用胶的用量，使用注射器推入医用胶，同时，后撤PTFE管，并按压注胶部位30s。
4）检验EVA管的闭合情况。
3、粘结性能检测
粘结性能包括四个部分：搭接-剪切拉伸承载强度（以下简称搭接强度）、T-剥离拉伸承载强度（以下简称剥离强度）、拉伸强度、伤口闭合强度，本发明按照YY/T 0729-2009中的检测方法对本发明医用胶的粘结性能进行测试。
1）待测样品的制备：
选取猪腹两侧的猪皮，去掉表面的脂肪层，直到露出真皮，经过清洗干燥，并切成长方形，要求长度大于5 cm，宽度为2.5±0.1 cm，厚度要求小于5 mm，备用。
2）粘结性能检测：使用医用胶将两块猪皮粘合在一起，并按照YY/T 0729-2009中的检测方法对凝胶止血材料的粘接性能各项指标进行测试。
4、洛氏硬度检测
取直径为1 cm的EVA软管20 cm，注入羊血后，一端封闭，压扁至厚度为2 mm左右的薄片，使用4 Fr的PTFE管将医用胶推注到EVA管内，在推注的同时回撤PTFE管，直到将2 mL医用胶完全推注到EVA管中，待完全聚合后，使用手术刀切掉软管，使用纯化水冲洗干净后，使用洛氏硬度仪测量薄片的硬度。
5、铅笔硬度检测
取10cm*10cm的四氟乙烯板，使用100目的砂纸打磨后，使用酒精清理表面的颗粒后，使用新生牛血清擦拭表面，然后使用刮板将医用胶均匀涂布在表面，干燥后测试胶层的铅笔硬度。
6、屈挠性检测
取直径为5 mm的EVA软管20 cm，注入羊血后，一端封闭，压扁至厚度为2 mm左右的薄片，使用4 Fr的PTFE管将医用胶推注到EVA管内，在推注的同时回撤PTFE管，直到将2 mL医用胶完全推注到EVA管中，待完全聚合后，使用手术刀切掉软管，使用纯化水冲洗干净后，将薄片90度对折，重复以上操作，当在对折过程中未出现裂纹、损伤等，则停止对折，记录对折次数。
判定依据：如果10次以内即出现裂纹、损伤，则认为材料的抗屈挠性差。如果11-50次以内出现裂纹、损伤，则认为材料的抗屈挠性较好。如果51-100次出现裂纹、损伤，则认为材料的抗屈挠性良好。如果100次以上仍未出现裂纹、损伤，则认为材料抗屈挠性优秀。
以下实施例中所用氰基丙烯酸酯类化合物为发明人制备获得，具体方法如下：
制备例1：氰基丙烯酸正丁酯的制备
将氰基乙酸正丁酯(200 g，1.42 mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，1,2-二氯乙烷 (100 ml，国药集团化学试剂有限公司)加入1 L的四口瓶中，加热至65-70℃之间，滴加甲醛水溶液(36％，109 g，1.31 mol，国药集团化学试 剂有限公司)、哌啶(1 mL，国药集团化学试剂有限公司)的混合物，滴加过程中控制反应温度不超过80℃。滴加完毕后，加热至回流，并继续搅拌3 小时，停止加热，加入10 mL磷酸，搅拌10 min后，安装好分水装置进行分水，直到体系中看不到明显的水珠，改分水装置为蒸馏装置，除去体系中残留的溶剂，并加入邻苯二甲酸二丁酯(80mL，国药集 团化学试剂有限公司)、对苯二酚(4g，国药集团化学试剂有限公司)、对甲苯磺酸(2g，国药集团化学 试剂有限公司)、五氧化二磷(4g，国药集团化学试剂有限公司)，对得到的混合物在减压下进行高温裂解，收集瓶内温度在160-200℃的馏分，得氰基丙烯酸正丁酯粗品182g。
进一步对氰基丙烯酸正丁酯粗品进行减压精馏，得到的无色或微黄色液体即为氰基丙烯酸正丁酯纯品(136g，0.89mol，收率62.6％)。
制备例2：氰基丙烯酸仲辛酯的制备
按照类似于制备例1的方法，制备氰基丙烯酸仲辛酯，投料及收率如下：氰基乙酸仲辛酯(200 g，1.01 mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)、1,2-二氯乙烷 (200ml，国药集团化学试剂有限公司)、甲醛水溶液(36％，78 g，0.94 mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(1 mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(80 mL，国药集团 化学试剂有限公司)、对苯二酚(4 g，国药集团化学试剂有限公司)、对甲苯磺酸(2 g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4 g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸仲辛酯的纯品(102 g，0.49 mol，收率48.5％)。
制备例3：氰基丙烯酸乙氧基乙酯的制备
按照类似于制备例1的方法，制备氰基丙烯酸乙氧基乙酯，投料及收率如下：氰基乙酸乙氧基乙酯(200 g，1.27 mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)、1,2-二氯 乙烷(200 ml，国药集团化学试剂有限公司)、甲醛水溶液(36％，98 g，1.18 mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(1 mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(80 mL，国药集团化学试剂有限公司)、对苯二酚(4 g，国药集团化学试剂有限公司)、对甲苯磺酸(2 g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4 g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸乙氧基乙酯的纯品(100 g，0.59 mol，收率46.4％)。
实施例1 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 称取氰基丙烯酸正丁酯（208 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（2.62 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（20 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（215 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（8 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、肉豆蔻酸（65 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，6.68 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（50 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，将步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为430支。
实施例2 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 依次称取氰基丙烯酸正丁酯（125.8 g，制备例1制得）、氰基丙烯酸仲辛酯（62.6g，制备例2制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（2.52 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（20 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（135 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（10 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、硬脂酸（65 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，2.65 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（63.2 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为400支。
实施例3 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 依次称取氰基丙烯酸正丁酯（144.9 g，制备例1制得）、氰基丙烯酸乙氧基乙酯（48.3g，制备例3制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（0.5 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对羟基苯甲醚（25 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（255 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（8 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、硬脂酸（25 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、聚丙烯酸丁酯（30KDa，21.5 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（23.5 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2.5 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为350支。
实施例4 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 称取氰基丙烯酸正丁酯（155.6 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（6.5 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（19 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（185 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（12 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、硬脂酸（54 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，2.0 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（45.6 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为430支。
实施例5 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 称取氰基丙烯酸仲辛酯（144.5 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（0.55 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（19 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（185 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（12 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、无水柠檬酸（54 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，4.8 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（12.3 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为430支。
实施例6 本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的制备
1) 称取氰基丙烯酸正丁酯（128.5 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（1.8 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（19 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（152 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（12 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、肉豆蔻酸（54 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，5.8 g，上海凯茵化工有限公司）、甘油三辛酯（41.5 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为430支。
对比例1
1) 称取氰基丙烯酸正丁酯（208.5 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’-二硫代二丙酸（2.65 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、对苯二酚（23 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、丁基羟基茴香醚(BHA)（215 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（8 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、肉豆蔻酸（65 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、醋酸丁酸纤维素（CAB-381-20，6.7 g，上海凯茵化工有限公司）、三乙酰基柠檬酸三丁酯（50.2 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2.5 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为350支。
对比例2
1) 称取氰基丙烯酸仲辛酯（195.6 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入对苯二酚（15 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、TBHQ（205 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（5 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、硬脂酸（42 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、聚丙烯酸丁酯（10 KDa，10.5 g，湖北实顺生物科技有限公司）、甘油三辛酯（10.5 g，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色粘稠状液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(2.1 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为350支。
对比例3
1) 依次称取氰基丙烯酸正丁酯（65.8 g，制备例1制得）和氰基丙烯酸仲辛酯（32.9 g，制备例2制得），搅拌下加热到60℃，依次加入对苯二酚（13 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（4mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(1 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为155支。
对比例4
1) 称取氰基丙烯酸正丁酯（105.4 g，制备例1制得），搅拌下加热到60℃，依次加入对苯二酚（20 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、肉豆蔻酸（21 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司）、甲磺酸（5 mg，阿拉丁试剂(上海)有限公司），充分混合均匀后，得到无色液体；
2) 使用注射器加入二氧化硫(1 mL)，然后密封好，并在室温下搅拌30 min；
3) 在局部百级条件下，步骤2)得到的无色液体经0.22 um PTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5 mL，分装的总数量为155支。
对实施例1-6所制备的本发明氰基丙烯酸酯类医用胶和对比例1-4所制备的医用胶进行性能检测，其结果如以下表1所示。
表1
由以上表1可知：
1、对比例4的配方与市售的氰基丙烯酸正丁酯医用胶类似，对比例3为国外一款的组织粘合胶的主要成分，与二者相比，实施例1-6和对比例1-2的聚合时间大幅度延长，到45s-90s之间，这可能是由于增稠剂和增塑剂的添加能够有效降低聚合物固化的速度。45s-90s是一个比较合适的聚合时间，在进行血管栓塞手术时，在保证有效粘合的同时，希望用于粘合的聚合物尽可能的薄，这需要操作者通过按压等操作来实现。聚合时间太短，如市售的医用胶产品的聚合时间为5s以内，聚合太快，操作者来不及进行按压等操作，医用胶在血管内直接形成柱状聚合物，异物感十分明显，而且聚合时间太短还会极易在推注的管腔聚合，造成堵管而无法进行手术。如果聚合时间太长（如大于2min），则容易导致医用胶无法正常粘合，不仅粘结不牢，同时还会大幅度延长手术时间。本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶聚合时间合适，这样既能保证对血管内壁的有效粘合，同时也给操作者预留充足的操作时间，操作者可以通过按压等操作保证血管内壁的聚合物较薄，且硬度较低，几乎无异物感；合适聚合速度的另一个好处是能够大幅度降低单位时间内固化的放热，能够有效降低对于组织、神经等的伤害。
2、与对比例3-4相比，实施例1-6的医用胶在固化后产物均可90度对折对着100次以上，屈挠性均为优秀。当用于血管栓塞时，在血管内壁固化后，医用胶聚合物要承受来自外部的各种作用，如由于机体运动造成医用胶聚合物的弯折，机体自身的震动等，当医用胶生成的聚合物屈挠性较差时，则在各种作用下，容易发生碎裂现象，引起栓塞完全，引发许多未知的问题，给患者带来痛苦。而医用胶生成的聚合物屈挠性良好时，则在血管内能够长时间保持完整状态，则可以避免上面的问题。本发明提供的医用胶均具有良好的屈挠性，明显优于市售的医用胶，因此可满足临床使用的要求。
3、与对比例3-4相比，实施例1-6的医用胶在固化后邵氏硬度均在40以下，与橡胶的硬度接近；铅笔硬度均在10B以上，与橡胶接近。这样的聚合物不会造成异物感，能够给予患者较为舒适的体验，明显比市售医用胶柔软。作为一种长期的植入物，聚合物柔软时，患者不会感觉到明显的异物感，即使在进行大运动量的运动时，聚合物也不会给患者造成意外的伤害（如对血管内壁造成划伤），大幅提高用户的体验，而市售的医用胶产品则由于生成的聚合物硬度较大，一方面异物感明显，降低患者的用户体验，甚至还会引起机体对聚合物的排异反应，另一方面也可能造成出现聚合物碎裂，碎裂的聚合物可能对血管造成意外的伤害。由此可见，本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶明显优于市售医用胶。
4、与对比例3-4相比，实施例1-6的医用胶在粘结性能方面例如伤口剥离强度、拉伸强度和闭合强度均大幅度提升，而搭接强度略弱。在用于血管栓塞使用时，由于是对血管内壁的粘结作用，因此剥离强度、拉伸强度和闭合强度明显要比搭接强度更加重要，可见实施例1-6的医用胶更加适合用于血管栓塞。
5、与对比例1-2相比，实施例1-6的医用胶的固化后产物的屈挠性明显更好，推测这是由于共聚单体均为双官能团的单体，双官能团单体改变了原氰基丙烯酸酯类医用胶的单官能团的聚合体系，生成的聚合物由原来的线性聚合物变成了体型聚合物，起到了类似于橡胶硫化的作用。
6、综合以上，与对比例1-4相比，实施例1-6的医用胶具有聚合速度更合适、固化后产物屈挠性优秀、硬度接近橡胶且粘结性能大幅提升等优势，这些使其更加适用于血管栓塞应用。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸酯类医用胶包括：氰基丙烯酸酯类化合物、共聚单体和增稠剂；
其中，所述氰基丙烯酸酯类化合物选自由以下物质组成的组：氰基丙烯酸烷基酯类化合物、氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物、氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物及其任意组合；
所述共聚单体选自由以下组成的组：2,2’-二丙烯酰胺基-3,3’二硫代二丙酸、2,2’-二氰基丙烯酸酰胺基-3,3’二硫代二丙酸、2,2’-二丙烯酰胺基-4,4’二硫代二丁酸、2,2’-二氰基丙烯酸酰胺基-4,4’二硫代二丁酸及其任意组合；
所述增稠剂选自由以下组成的组：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚丙烯酸甲酯、PMMA、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸丁酯及其任意组合。
2.根据权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，按重量计，所述共聚单体的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的0.1%-10%。
3.根据权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，按重量计，所述增稠剂的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的0.2%-10%。
4.根据权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸酯类医用胶还包括增塑剂。
5.根据权利要求4所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、三乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酰基柠檬酸三丁酯、三乙酰基柠檬酸三辛酯、甘油三乙酯、甘油三丁酯、甘油三辛酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三异硬脂酸酯及其任意组合。
6.根据权利要求4所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，按重量计，所述增塑剂的用量为氰基丙烯酸酯类医用胶总重量的2%-30%。
7.根据权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸酯类医用胶还包括稳定剂。
8.根据权利要求7所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述稳定剂至少包含以下成分：
1）阴离子阻聚剂，所述阴离子阻聚剂包括选自高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸或其组合物的强酸性物质；
2）聚合速度调节剂，所述的聚合速度调节剂包括选自磷酸、柠檬酸、没食子酸、马来酸、辛酸、异辛酸、葵酸、肉豆蔻酸、月桂酸、硬脂酸、异硬脂酸或其组合物的弱酸性物质；
3）气相阻聚剂，所述气相阻聚剂选自氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮或其组合物的酸性气体；
4）自由基阻聚剂，所述自由基阻聚剂包括一种位阻较小的醌类阻聚剂和一种位阻较大的醌类阻聚剂，所述位阻较小的醌类阻聚剂包括对苯二酚、对羟基苯甲醚以及对苯二甲醚中的一种或其组合物；所述位阻较大的醌类阻聚剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)中的一种或其组合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1) 依次称取氰基丙烯酸酯类化合物、共聚单体、增稠剂以及任选的增塑剂和稳定剂，将它们混合均匀，得到无色液体；
2)在局部百级条件下，将步骤1）制备的无色液体经除菌过滤后，得到无菌的氰基丙烯酸酯类医用胶。
10.根据权利要求1-8任一项所述的氰基丙烯酸酯类医用胶在制备用于血管栓塞治疗的医疗产品中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20220729 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |