JP6073053B2 - 吸着された高分子および微粒子を有するミクロエマルジョン - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、薬学的組成物に関する。特に、本発明は、吸着表面を有する微粒子、そのような微粒子を調製するための方法、および例えば、ワクチンとしてのその使用に関する。さらに、本発明は、油滴エマルジョンを含むアジュバント組成物、および例えばワクチンとしてのその使用に関する。さらに、本発明は、生分解性微粒子および/またはミクロエマルジョンを含む組成物に関し、ここで、生物学的に活性な薬剤(例えば、治療的ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗原およびアジュバント)がそれに吸着される。
粒子化されたキャリアは、治療化合物の徐放性の非経口的送達を達成するために用いられている。そのようなキャリアは、長時間にわたり送達系において活性薬剤を維持するように設計される。粒子化されたキャリアの例としては、ポリメチルメタクリレートポリマー由来のもの、ならびにポリ(ラクチド)由来の微粒子(例えば、ポリ(ラクチド)(米国特許第3,773,919号を参照のこと)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、(PLGとして知られる(例えば、米国特許第4,767,628号を参照のこと))およびポリエチレングリコール(PEGとして知られる(例えば、米国特許第5,648,095号を参照のこと))が挙げられる。ポリメチルメタクリレートポリマーは、非分解性であるが、PLG粒子は、乳酸およびグリコール酸にたいするエステル結合の、ランダムな比酵素的加水分解により分解性であり、これらは、正常な代謝経路に沿って分泌される。
Press、New York、p.277−296;Singhら、Vaccine、1998,16,1822−1827;Ott ら、Vaccine、1995,13、1557−1562;O’Haganら、Mol.Medicine Today,1997、February、69−75;および Traquinaら、J.Infect.Dis.、1996,174,1168−75、これらの開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。MF59アジュバントは、サブユニット抗原の免疫原性を改善しつつ、ミョウバンアジュバントの安全性および寛容性のプロファイルを維持する。Van Nestら、Vaccines 92,1992、Cold Spring Harbor Laboratory Press、57−62およびValensiら、J.Immunol.、1994,153,4029−39、それらの開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。MF59はさらに、同時係属中の米国特許出願第08/434,512号(1999年5月4日出願)(本発明の譲渡者に譲渡される)に記載されている。これは、その全体が本明細書において参考として援用される。動物研究において、遺伝子毒性、催奇形性ではないことが見出され、感作を生じもしない。MF59の作用機構は、強力なCD4+T細胞の生成、すなわちTh2細胞の応答に依存するようである。しかし、MF59アジュバントは、あったとしてもほとんどTh1応答も細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答も惹起しない。
Lipid A as an Adjuvant in Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach、PowellおよびNewman編,1995、Plenum Press,New York、p.495−523。
Transfer Using Cationic Lipid Emulsion−Mediated Gene Delivery System by
Intra Nasal Administration、Proc.Int’1.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.、25:344−345(1998);Kimら、In Vitro and In Vivo Gene Delivery Using Cationic Lipid Emulsion、Proc.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.、26、#5438(1999)。
本発明者らは、本明細書において、広汎な種々の高分子を吸着し得る吸着表面を有する微粒子を形成する方法を発明した。この微粒子は、ポリマーおよび界面活性剤の両方から構成される。本発明の微粒子は、そのような高分子を、現在利用可能な微粒子よりも効率的に吸着する。
(a)ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリシアノアクリレート(ここで、そのポリマーは、有機溶媒中で約1%〜約30%の濃度で存在する)からなる群より選択されるポリマーを含むポリマー溶液と;
そのポリマー溶液に対するアニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤(ここで、その界面活性剤は、0.001〜10(w/w)の界面活性剤対ポリマー)の比で存在する)とを合わせて、ポリマー/界面活性剤混合物を形成する工程;
(b)そのポリマー/界面活性剤混合物を分散させる工程;
(c)その有機溶媒を除去する工程;および
(d)その微粒子を回収する工程。
(a)ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含むポリマー溶液(ここで、そのポリマーは、有機溶媒中に約3%〜約10%の濃度で存在する)と;
アニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤(ここで、その界面活性剤は、0.001〜10(w/w)の界面活性剤対ポリマー)の比で存在する)とを合わせて、ポリマー/界面活性剤混合物を形成する工程;
(b)そのポリマー/界面活性剤混合物を分散させる工程;
(c)そのエマルジョンからその有機溶媒を除去する工程;
(d)その微粒子を回収する工程;および
(e)その微粒子の表面に高分子を吸着させる工程であって、その高分子は、
以下からなる群より選択される工程:医薬、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ホルモン、酵素、転写メディエーター、翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、免疫調節因子、抗原、アジュバント、およびそれらの組合せ。好ましくは、その有機溶媒を除去する前にそのポリマー/界面活性剤混合物を乳化して、エマルジョンを形成させる。別の実施形態において、本発明は、上記の所望の方法によって調製された吸着された高分子を有する微粒子に関する。
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書における開示に鑑み、当業者には容易になる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1) 吸着性表面を有するミクロエマルジョンであって、該ミクロエマルジョンは、以下:
(a)代謝可能な油;および
(b)乳化剤;
を含む微小滴エマルジョンを含み、
ここで、該乳化剤は、界面活性剤を含む、ミクロエマルジョン。
(項目2) 前記油および前記乳化剤が、油滴を有する水中油型エマルジョンの形態で存在し、該油滴の実質的に全てが、直径1ミクロン未満であり、そして該組成物が、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの非存在下で存在する、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目3) 前記油が、動物油、不飽和炭化水素、テルペノイドおよび植物油からなる群のメンバーである、項目2に記載のミクロエマルジョン。
(項目4) 前記油が、スクアレンであるテルペノイドである、項目3に記載のミクロエマルジョン。
(項目5) 前記組成物が、0.5〜20容量%の前記油を水性媒体中に含む、項目2に記載のミクロエマルジョン。
(項目6) 前記組成物が、0.01〜0.5重量%の前記乳化剤を含む、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目7) 前記乳化剤が、非イオン性界面活性剤を含む、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目8) 前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンジエステルもしくはポリオキシエチレンソルビタントリエステルまたはソルビタンモノエーテル、ソルビタンジエーテルもしくはソルビタントリエーテルを含む、項目7に記載のミクロエマルジョン。
(項目9) 前記乳化剤が、カチオン性界面活性剤を含む、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目10) 前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンザルコニウムクロリド、ジメチルジオクトデシルアンモニウムブロミド、DOTAP、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、メチルベンゼトニウムクロリドおよび4−ピコリンドデシル硫酸からなる群より選択される、項目9に記載のミクロエマルジョン。
(項目11) 前記組成物が、0.01〜0.5重量%の前記乳化剤を含む、項目9に記載のミクロエマルジョン。
(項目12) 前記乳化剤が、アニオン性界面活性剤を含む、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目13) その表面に吸着された生物学的に活性な高分子をさらに含み、該生物学的に活性な高分子が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、抗原、薬剤、ホルモン、酵素、転写メディエーターまたは翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、イムノモジュレーターおよびアジュバントからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、項目1に記載のミクロエマルジョン。
(項目14) 前記高分子が、CpGオリゴヌクレオチド、ミョウバン、細菌細胞壁成分およびムラミルペプチドからなる群より選択されるアジュバントである、項目13に記載のミクロエマルジョン。
(項目15) 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む、項目14に記載のミクロエマルジョン。
(項目16) 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのペプチド核酸結合を含む、項目15に記載のミクロエマルジョン。
(項目17) 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1〜28からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、項目16に記載のミクロエマルジョン。
(項目18) 前記オリゴヌクレオチドが、CpGモチーフのすぐ5’側に2つのプリンが、そして該モチーフのすぐ3’側に2つのピリミジンが隣接した該CpGモチーフを含む、項目14に記載のミクロエマルジョン。
(項目19) 前記抗原がウイルス由来である、項目13に記載のミクロエマルジョン。
(項目20) 前記ウイルス抗原が、ウイルスサブユニットを含む、項目19に記載のミクロエマルジョン。
(項目21) 前記ウイルスが、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルス(flu)および狂犬病ウイルスからなる群より選択される、項目19に記載のミクロエマルジョン。
(項目22) 前記抗原が、HSV糖タンパク質gD、HIV糖タンパク質gp120およびHIV p55 gagからなる群より選択される、項目19に記載のミクロエマルジョン。
(項目23) 前記抗原が、細菌由来である、項目13に記載のミクロエマルジョン。
(項目24) 前記細菌が、コレラ、ジフテリア、破傷風、百日咳、Helicobacter pyloriおよびHaemophilus influenzaからなる群より選択される、項目23に記載のミクロエマルジョン。
(項目25) 前記抗原性物質が寄生生物由来である、項目13に記載のミクロエマルジョン。
(項目26) 前記寄生生物が、マラリア寄生生物を含む、項目25に記載のミクロエマルジョン。
(項目27) 宿主動物において免疫応答を誘導する方法であって、該動物に項目13〜26のいずれかに記載のミクロエマルジョンを投与する工程を包含する、方法。
(項目28) 前記宿主動物が哺乳動物である、項目27に記載の方法。
(項目29) 前記哺乳動物がヒトである、項目28に記載の方法。
(項目30) 宿主動物をウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染に対して免疫する方法であって、該動物に、防御応答を誘導するに有効な量の項目13〜26のいずれかに記載のミクロエマルジョンを投与する工程を包含する、方法。
(項目31) 前記宿主動物が哺乳動物である、項目30に記載の方法。
(項目32) 前記哺乳動物がヒトである、項目31に記載の方法。
(項目33) Th1免疫応答を宿主動物において誘導する方法であって、該動物に、項目13〜26のいずれかに記載のミクロエマルジョンを投与する工程を包含する、方法。
(項目34) 項目13に記載のミクロエマルジョンおよび吸着性表面を有する微粒子を含む組成物であって、該微粒子が、以下:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物およびポリシアノアクリレートからなる群より選択されるポリマー;ならびに
第2の界面活性剤、
を含む、組成物。
(項目35) 前記微粒子が、その表面に吸着された生物学的に活性な第1の高分子をさらに含み、該生物学的に活性な第1の高分子が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、抗原、薬剤、ホルモン、酵素、転写メディエーターまたは翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、イムノモジュレーターおよびアジュバントからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、項目34に記載の組成物。
(項目36) 前記微粒子が、該微粒子内にカプセル化された生物学的に活性な第2の高分子をさらに含み、該生物学的に活性な第2の高分子が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、抗原、薬剤、ホルモン、酵素、転写メディエーターまたは翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、イムノモジュレーターおよびアジュバントからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、項目34に記載の組成物。
(項目37) 前記微粒子が、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリ(α−ヒドロキシ酸)を含む、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目38) 前記微粒子が、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目39) 前記第2の界面活性剤が、カチオン性界面活性剤である、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目40) 前記第2の界面活性剤が、アニオン性界面活性剤である、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目41) 前記第2の界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目42) 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120、p24gag、p55gagおよびインフルエンザA血球凝集素抗原からなる群より選択される抗原である、項目35〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目43) 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120をコードするポリヌクレオチドである、項目35〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目44) 前記生物学的に活性な第2の高分子が、アジュバントである、項目36に記載の組成物。
(項目45) 前記微粒子に吸着された前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目34〜36のいずれかに記載の組成物。
(項目46) 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、項目34〜45のいずれかに記載の組成物。
(項目47) 吸着されていないアジュバントをさらに含む、項目34〜46のいずれかに記載の組成物。
(項目48) 前記吸着されていないアジュバントが、CpGオリゴヌクレオチド、LTK63、LTR72、MPL、QS21、Quil Aおよびアルミニウム塩からなる群より選択されるメンバーである、項目47に記載の組成物。
(項目49) 前記吸着されていないアジュバントが、リン酸アルミニウムであるアルミニウム塩である、項目48に記載の組成物。
(項目50) 治療有効量の高分子を脊椎動物被験体に送達する方法であって、該脊椎動物被験体に、項目35、36、42、43、44、47または48のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目51) 項目35、36、42、43、44、47または48のいずれかに記載の組成物の、疾患の診断のための使用。
(項目52) 項目35、36、42、43、44、47または48のいずれかに記載の組成物の、疾患の処置のための使用。
(項目53) 項目35、36、42、43、44、47または48のいずれかに記載の組成物の、ワクチンのための使用。
(項目54) 項目35、36、42、43、44、47または48のいずれかに記載の組成物の、免疫応答の惹起のための使用。
本発明は、吸着した高分子を有する微粒子が改善された免疫応答を示すこと、およびCpGオリゴヌクレオチドおよび代謝可能なな油もしくは生分解性のポリ間の組合せを含むアジュバントが免疫応答を増強するという驚くべき発見に基づく。さらに、吸着された高分子および油エマルジョンの組合せは、強力な免疫応答を惹起するために有用である。
本発明を記載するにあたり、以下の用語を使用し、そして以下に示されるように定義されることが意図される。
(1.吸着された高分子を有する微粒子)
本発明は、本発明のPLAおよびPLGの微粒子が生物学的に活性な高分子を吸着するという発見に基づく。さらに、これらの微粒子は、より多様な分子(荷電高分子および/または嵩高い(bulky)高分子を含む)を、PVAを用いて調製された微粒子よりも容易に吸着する。従って、本発明の高分子/微粒子を送達系として使用して、広汎な種々の疾患を処置、予防および/または診断するために生物学的に活性な成分を送達し得る。
1990)pp.125−169を、サイトメガロウイルスの内容物をコードするタンパク質の概説について参照のこと;McGeochら、J.Gen.Virol.(1988)69:1531−1574を、種々のHSV−1コードタンパク質の概説について参照のこと;米国特許第5,171,568号を、HSV−1およびHSV−2 gBおよびgDのタンパク質ならびにそれらをコードする遺伝子の議論について参照のこと;Baerら、Nature(1984)310:207−211を、EBVゲノムにおける配列をコードするタンパク質の同定について参照のこと;ならびにDavisonおよび Scott、J.Gen.Virol.(1986)67:1759−1816を、VZVの概説について参照のこと)。
Applications(A.F.Kydonieus編)、第2巻、pp.133−154 CRC Press、Boca Raton、Florida and Deasy、P.B.、Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.(1988)S(2):99−139に記載されるようなパンコーティング(pan coating)およびWursterコーティングのような空気懸濁コーティング技術;ならびに例えば、Limら、Science(1980)210:908−910に記載されるようなゲル化。
N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン (MTP−PE)など。
Subunit and the Adjuvant Approach、Powell、M.F.and Newman、M.J編、Plenum Press、1995)を参照のこと。
本発明の別の実施形態において、油滴エマルジョンは、代謝可能な油および乳化剤を含ませて調製される。少なくとも1つのCpGを含むオリゴヌクレオチドのような分子は、油滴エマルジョンと合わせらて、アジュバントを形成し得る。油滴エマルジョンは好ましくは、代謝可能な油および乳化剤を含む。ここで、油および乳化剤は、油滴を有する水中油エマルジョンの形態で存在する。この油滴は実質的にすべてが、直径1ミクロン未満である。そのような小滴は、油および乳化剤を含むアジュバント組成物よりも驚くほどの優越性を示す。ここで、油滴は、本発明によって提供されるものよりも有意に大きい。好ましい実施形態において、そのエマルジョンは、カチオン正解面活性剤が乳化剤として使用される結果として正に荷電されているか、または代替的に、乳化剤とは別個のカチオン性界面活性剤を含む。これは、ヌクレオチド抗原性分子(例えば、CpGオリゴヌクレオチドまたはウイルスDNA)の吸着を可能にする。あるいは、アニオン性界面活性剤の使用は、タンパク質のような分子の吸着を可能にする。
1.水溶性石鹸(例えば、高級脂肪酸(C10からC22)のナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびアルカノールアニモニウム(alkanolanimonium)塩、および特にナトリウムおよびカリウムの獣脂およびココナッツ石鹸。
Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.、Easton、PA、1980)(この開示は、その全体において本明細書中で参考として援用される)に記載されるような、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
以下は、本発明の実施についての特定の実施形態の例である。この例は、例示目的のために提供され、そして如何なる様式でも本発明の範囲を制限するように意図されない。
(エマルジョン安定剤としてPVAを使用するブランク微粒子の調製)
ブランク微粒子(例えば、吸着された高分子または捕捉された(entrapped)高分子を有さない)を、ポリビニルアルコール(PVA)を使用して、以下のように作製した。溶液は、以下を使用した:
(1)ジクロロメタン中の6%RG 504 PLG(Boehringer
Ingelheim)
(2)水中の10%ポリビニルアルコール(PVA)(ICN)。
(CTABを使用するブランク微粒子の調製)
ブランク微粒子を、CTABを使用して、以下のように作製した。溶液は、以下を使用した:
(1)ジメチルクロリド中の4%RG 504 PLG(Boehringer Ingelheim)
(2)水中の0.5%CTAB(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO)。
(SDSを使用するブランク微粒子の調製)
ブランク微粒子を、SDSを使用して、以下のように作製した。溶液は、以下を使用した:
(1)ジメチルクロリド中の6%RG 504 PLG(Boehringer Ingelheim)
(2)水中の1%SDS(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO)。
(ブランク微粒子へのタンパク質の吸着)
タンパク質を以下のように微粒子に吸着させた。
load))
1%および3%の理論上負荷を達成するために、実施例3においてのように生成された50mgの凍結乾燥したブランクSDS/PLG微粒子を、Nalgene遠心管内に配置し、そして10mlの25mMホウ酸緩衝液(pH9)をp55gagタンパク質(Chiron Corporation、Berkeley、CA)を含有する6M尿素と共に添加した:(a)1%の理論上負荷のために、10mlの50μg/mlのp55gag溶液を使用した;そして(b)3%の理論上負荷のために、10mlの150μg/mlのp55gag溶液を使用した。この混合物を、振盪させながら、室温にて一晩インキュベートした。翌日、微粒子を遠心分離し、そして塩基加水分解(base hydrolysis)、次ぐビシンコニン酸(bicinchoninic)アッセイ(BCA;Pierce、Rockford、IL)によりタンパク質負荷を分析して、吸着した量を決定した。今後の使用のために、微粒子を10mlのホウ酸塩/6M尿素緩衝液で2回洗浄し、そして30mlの水で2回洗浄し、そして凍結乾燥した。
1%の理論上負荷を達成するために、50mgの凍結乾燥したブランクSDS/PLG微粒子を、Nalgene遠心管内に配置し、そして10mlの30mMクエン酸緩衝液(pH6.5)を単一HCVコアタンパク質(10mlの50μg/ml HCVコアタンパク質溶液;Chiron Corporation、Berkeley、CA)を含有する6M尿素と共に添加した。この混合物を、振盪させながら、室温にて一晩インキュベートした。翌日、微粒子を遠心分離し、そして、塩基加水分解、次ぐビシンコニン酸アッセイ(BCA;Pierce、Rockford、IL)によりHCV濃度についてタンパク質負荷を分析して、吸着した量を決定した。今後の使用のために、微粒子を30mlのクエン酸塩/6M尿素緩衝液で2回洗浄し、そして30mlの水で2回洗浄し、そして凍結乾燥した。
(微粒子の吸着効率)
実施例4からの吸着タンパク質を有する凍結乾燥微粒子を、塩基加水分解を使用して、吸着されたタンパク質の合計について、以下のように分析した。10mgの凍結乾燥した吸着された粒子を、5%のSDSを有する2mlの0.2N NaOH中で4時間加水分解し、中和し、1:10に希釈し、そしてMicroBCAタンパク質アッセイ(Pierce、Rockford、IL)を使用して、タンパク質含量について分析した。表1に示されるように、改変された表面を有する微粒子をCTABおよびSDSのような界面活性剤を用いて調製し、両方とも単独のPVAを使用して作製される微粒子よりも効率的にタンパク質を吸着した。
(A.gag−吸着微粒子の免疫原性)
実施例4に記載されるように、PVAまたはSDSを使用して生成されるgag−吸着微粒子、ならびに付随した微粒子を有さないp55gag単独(ネガティブコントロールとして)およびワクシニアgag−polコントロール(ポジティブコントロールとして)を、マウスに筋内投与した。この動物を7日目および14日目に追加免疫した。投与された総用量を、表2および3に示す。最後の免疫の2週間後に脾臓を収集し、そしてDoeら、Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93:8578−8583に記載のように、CTL活性をアッセイした。
(改変した表面を有するpCMV gp120 DNA吸着微粒子の調製)
吸着したgp120をコードするプラスミドDNAを有する微粒子を以下のように調製した。20mgのブランクの微粒子を、実施例1および2に記載するように調製し、これを4℃にて3時間1.0ml容積中で、pCMV gp120
DNAの増加濃度でインキュベートした。インキュベーション後、この微粒子を遠心分離し、Tris−EDTA緩衝液で2回洗浄し、そして一晩凍結乾燥した。この微粒子を実施例5に記載するように加水分解し、そしてA260nmで吸着したDNAの量について分析した。
(HCV−E2吸着)
微粒子を、先の実施例に記載するように、PVAおよびいくつかの異なる界面活性剤を使用して調製した。C型肝炎ウイルス(HCV)由来のE2タンパク質を以下のように微粒子の表面上に吸着させた:0.2mg/mlのE2を、PBS中で20mgの微粒子に添加し、全容量0.5ml中の0.5%w/w E2/PLGでの溶液を形成した。この溶液を37℃にて1.5時間インキュベートし、次いで遠心分離した。上清を収集し、次いでmicroBCAによりタンパク質含有量のついて測定した。この結果を表5に示す。この結果は、本発明の微粒子による高分子の優れた吸着を確認した。
(gp120タンパク質の吸着)
微粒子を、先の実施例に記載するようにPVAを使用して、調製した。微粒子をまた、以下のように、NaOleate、陰イオン性界面活性剤を使用して調製した:w/o/wエマルジョンを、内部水相として1.67mlの30mMのNaCitrate(pH6)、溶媒として16.7mlのジクロロメタン中の6%ポリマーRG 505 PLG(Boehringer Ingelheim)(油相)、および外部水相として66.8mlの0.4%NaOleateを用いて調製した。これらの微粒子を、「NaOleate−PLG(w/o/w)」として以下の表6に表す。さらに、微粒子を、水中に油の製剤形態で、NaOleateを使用して調製し、そしてこれらの微粒子を「NaOleate−PLG(o/w)」として以下の表6に表す。gp120タンパク質を、以下のように、調製した微粒子の表面に吸着させた:0.388mg/mlのタンパク質をPBS中の約20mgの微粒子に添加し、総容量0.8ml中の約1.4%w/wのgp120/PLGでの溶液を形成した。この溶液を、37℃にて1.5時間インキュベートし、次いで遠心分離した。上清を収集し、次いでmicroBCAによりタンパク質含有量について測定した。結果を表6に示す。この結果は、本発明の微粒子による高分子の優れた吸着を確認した。
(リステリオリジン(listeriolysin)タンパク質の吸着)
微粒子を、先の実施例に記載するようにPVAおよびCTABを使用して調製した。Listeria monocytogenes由来のリステオリジンタンパク質(LLO)を、以下のように微粒子の表面上に吸着させた:1.0mg/mlのLLOをPBS中の100mgの微粒子に添加し、総容量5ml中の1%w/w LLO/PLGでの溶液を形成した。この溶液を37℃にて1.5時間インキュベートし、次いで遠心分離した。上清を収集し、次いでmicroBCAによりタンパク質含有量について測定した。結果を表7に示す。この結果は、本発明の微粒子による高分子の優れた吸着を確認した。
(アジュバントとしてのアルミニウム塩の効果)
p55gagDNA吸着PLG微粒子をCTABを使用して上記のように調製した。この微粒子を2種類の濃度でマウスに筋肉内注射し、そしてコントロールとして、DNAのみを同じ2種類の濃度で注射した。さらに、ある試験で、50μgのリン酸アルミニウムを注射したCTAB組成物に添加した。各処方物を10匹のマウスに注射した。このマウスを28日後にブーストした。二度目の免疫化の2週間後、血清を収集し、そして標準誤差(SE)と一緒に、各血清の相乗平均力価(GMT)を測定した。この結果を表8で要約し、一次的な値および対数値の両方で表す。各数は、10匹のマウスから得た結果の平均である。
(ζ電位の測定)
ζ電位の測定をCoulter Corp.,Miami,FL 33116製のDELSA 440 SX ゼータサイザー(zetasizer)で行った。このシステムを、Coulter製の移動度標準物質(EMP SL7、ポリスチレンラテックスビーズの水性懸濁液)を使用して較正した。滅菌水でサンプルセルをリンスした後、サンプルをサンプルセルに添加した。次いで、ビームをその最も低い値に合わせることにより計数器をゼロに設定した。参照について電流を0.7mA、そしてサンプルについて20Vに設定した。4つ全てのビームからの検出器レベルを確認し、次いでソフトウエアから「run」を選択することによりサンプルを実行し、そして周波数測定を読み出した。このビームは20Hz離れているべきである。次いで、各サンプルについて平均ζ電位を読み出す。
(カプセル化した高分子および吸着した高分子を有する微粒子)
(A).PLG微粒子を、RG505PLGおよびPVAを使用して調製し、そしてこれは、アジュバントLTK63をカプセル化する。100mgの微粒子を400μg/mlのp24gagタンパク質を含む5mlのPBSとインキュベートした。次いで、この混合物を一晩室温で揺り動かしながらインキュベートし、遠心分離することにより20mlのPBSで2回、そして水で1回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。塩基性加水分解および中和後、吸着したタンパク質%およびカプセル化したアジュバント%を測定し;結果を表10に表す。
(2種類の吸着高分子を有する微粒子)
(A).本発明に従って、2種類以上の高分子を、両方の高分子を吸着している微粒子を含む組成物中に投与し得るか、または各々単一の高分子を吸着している、2種類以上の異なる微粒子を含む組成物中に投与し得る。例えば、以下のように、微粒子を調製し、これは、E2ポリペプチドおよびアジュバントCpGオリゴヌクレオチドの両方を吸着している:ブランクのPLG−CTABを先に記載したように調製した。20mgの乳化した微粒子を生理食塩水中の1mlの200μg/mlのE2と4時間インキュベートした。この混合物を室温で4時間揺り動かし、10,000Gで遠心分離することにより20mlの正常な生理食塩水で2回洗浄し、そしてペレットを、室温で4時間、200μg/mlのCpGを含む1mlのTE緩衝液中のCpG溶液に再懸濁した。最後の上清を、遠心分離することによりTE緩衝液で2回洗浄し、次いで、凍結乾燥した。10mgの吸着したCpGおよびE2を有する微粒子を塩基加水分解し、そしてタンパク質濃度をBACにより決定し、そして上清中の残りの量のCpGをHPLCにより分析し、微粒子上に吸着したCpGの量を測定した。結果を表11に表し、これは、両方の微粒子についてポジティブな吸着を示す。
(界面活性剤(detergent)とPVAの組み合わせを使用して形成された微粒子)
以下の手順を使用して、2種類の界面活性剤(surfactant)を含む微粒子を形成した:PVAおよび界面活性剤:10mlのDCM中の5%PLGポリマーおよび0.2%の界面活性剤DOTAPを1.0mlの蒸留水と3分間12,000rpmで乳化し、第1のw/oエマルジョンを形成した。このw/oエマルジョンを40mlの0.8%PVAに添加し、そして3分間乳化し、第2のw/o/wエマルジョンを形成した。この第2のw/o/wエマルジョンを一晩攪拌し、溶媒をエバポレートし、そして微粒子を形成した。この微粒子を蒸留水中で2回洗浄し、そして凍結乾燥した。次いで、この微粒子を本発明に従って、高分子の吸着に用意した。
(吸着したp55DNAを有する微粒子の免疫原性)
微粒子を界面活性剤CTABまたはDDAを使用して、先の実施例のように形成した。p55DNAを微粒子へ吸着させ、そして免疫原性を先の実施例に記載する手順を使用して評価した。結果を以下の表12に要約する。
(吸着したルシフェラーゼDNAを有する微粒子を使用したインビボルシフェラーゼ発現)
微粒子をPLGおよび界面活性剤CTABを使用して、上記の手順を使用して形成した。ルシフェラーゼDNAを先に記載の方法を使用して、これらの微粒子上に吸着させた。5μg用量のルシフェラーゼDNAを使用するインビトロルシフェラーゼ発現を、ルシフェラーゼDNAのみ(1248pg)および上に吸着したルシフェラーゼDNAを有する微粒子(2250pg)を使用して測定した。インビボでのルシフェラーゼ発現を、以下のように投与後1日および14日目に筋肉において測定した:2つの群のマウス(n=5)を50μgのルシフェラーゼプラスミドまたは50μgのPLG−CTAB−ルシフェラーゼDNA微粒子のどちらかで各々注射した。マウスの両方の群を2本の肢で前脛骨(TA)筋に筋肉内注射した。2つの群における各マウスからの両方のTA筋肉を、1日または14日のどちらかで採取し、そして−80℃冷凍庫中で保存した。この筋肉を、ドライアイス上で乳鉢と乳棒ですった。粉状にした筋肉を、0.5mlの1×Reporter Lysis Bufferでエッペンドルフチューブに収集した。このサンプルを室温にて15分間ボルテックスした。3回の凍結/吸引後、サンプルを10分間14,000rpmでスピンした。各マウスのTA筋の上清を各時点でプールし、そして20ulのサンプルをルシフェラーゼ発現について強化閃光下で、ML3000(Dynatech)を使用してアッセイした。
(吸着した抗原 対 包括した抗原を用いる微粒子の免疫原性)
微粒子を、先の実施例において議論した手順を用いて調製した。次いで、E2タンパク質を、上記のようにその上に吸着させた。E2を用いて、その上に吸着させるのではなく、その中に包括させた微粒子もまた、上記のように調製した。この微粒子を、各型の微粒子を用いる10匹のマウスの免疫後にIgG抗体を誘導するそれらの能力について評価した。各マウスからの血清の相乗平均力価(GMT)を測定し、次いで、10匹の動物のグループについて平均した。標準誤差(SE)もまた計算した。フィッシャーのPLSD(有意性レベル5%)をp=0.0006で測定した。その結果を以下の表14に示す。この結果は、本発明の吸着した微粒子を使用する体液性免疫応答の卓越した誘導を明確に実証する。
(HCV E1E2タンパク質を吸着した微粒子の免疫原性)
PLG−CTAB微粒子を、先の実施例において議論した手順を用いて調製した。C型肝炎ウイルス(HCV)からのE1E2タンパク質をその上に吸着させた。その粒子を、ミョウバンアジュバントのあるなしで、10μgまたは100μgのタンパク質のいずれかを提供するように計算された微粒子の投薬量でマウスを免疫するために使用した。相乗平均力価を計算し、そしてその結果を以下の表15に示す。
(p24gagタンパク質を吸着した微粒子の免疫原性)
PLG−PVA微粒子を、先の実施例に議論した手順を用いて調製した。次いで、タンパク質p24gagを、上記のようにその上に吸着させた。その微粒子を、10匹のマウスの免疫後にIgG抗体、IgG1抗体、およびIgG2a抗体を誘導するそれらの能力について評価した。2回目の免疫後2週間(2wp2)マウスおよび3回目の免疫後2週間(2wp3)のマウスから収集した血清の相乗平均力価(GMT)を測定し、次いで、10匹の動物のグループについて平均した。標準誤差(SE)もまた計算した。その結果を以下の表16に示す。この結果は、本発明の吸着した微粒子を使用する体液性免疫応答の卓越した誘導を明確に実証する。
(p55gagタンパク質および種々のアジュバントのIM免疫)
PLG/CTAB、PLG/SDS、およびPLG/PVA微粒子を、先の実施例において上記に記載したように形成した。微粒子上に吸着した抗原p55gagタンパク質を用いてマウスを免疫すること 対 遊離の可溶性p55gagを提供することの異なる効果を分析するために、そして、他の微粒子上にもまた吸着したか、あるいは可溶性形態で供給されるかの、アジュバントCpG(CpGモチーフを有する20塩基長の一本鎖オリゴヌクレオチド)を有することの効果を決定するために、微粒子の8つのグループを作製した。異なるグループは以下のように調製した:
グループ1は、CpGを吸着したPLG/CTAB粒子と混合した可溶性p55gagタンパク質(2M 尿素を有するtris/NaCl緩衝液中で2mg/mlで酵母において産生された組換えHIV p55 gagタンパク質)を使用した。
bSvB細胞株を、p7gペプチドでパルスした
(実施例22)
(p55gagタンパク質またはp55 DNAおよび種々のアジュバントのIM免疫)
PLG微粒子を、以前に上記で記載されるように形成した。微粒子のグループを、微粒子に吸着したp55 gagタンパク質でマウスを免疫すること 対 遊離の可溶性p55gagを提供することの異なる効果を分析するため、および、他の微粒子上にまた吸着したか、または遊離の可溶性形態で提供したかのアジュバントCpG(CpG1またはCpG2、異なるオリゴヌクレオチドのグループを表す)を有する効果を決定するために作成した。10匹の動物のグループを、以下のようにして異なる処方で免疫した:
グループ1は、p55gagタンパク質(2M 尿素を有するtris/NaCl緩衝液中で2mg/mlで酵母において産生された組換えHIV p55 gagタンパク質)と混合した、CpGを吸着したPLG/CTAB粒子を使用した。
グループ1は、1μgのp55gagDNAを吸着したPLG/PVA/CTAB粒子を使用した。
グループ1は、遊離のgp120タンパク質を有するMF59エマルジョンを使用した。
吸着されたp55DNAを有するPLG/CTAB微粒子を上記の実施例に記載されるように形成し、そしてブランク粒子、遊離CTAB、および遊離p55DNAに対するIM免疫後4週間および2度目のIM免疫後2週間の抗体の誘導について試験した。結果を以下の表20Aに表し、そして結果は、溶液中で遊離するよりも微粒子に吸着されたp55DNAを有することの明瞭な利点を示す。
グループ1は、吸着されたp55DNAを有するPLG/CTAB粒子を使用した。
グループ1は、バーストされていない吸着されたp55DNAを有するPLG/CTAB粒子を使用した(すなわち、これらの粒子は、免疫の前にインビトロでバーストされる)。
吸着されたgp120DNAを有するPLG/CTAB微粒子を、上記の実施例において記載されるように形成した。他のサンプルを以下の表20に示し、そしてそれらとしては、gp120DNAによってコードされる微粒子(リン酸アルミニウムを有するか、有さない)、コントロールの遊離可溶性gp120(リン酸アルミニウムを有するか、有さない)、およびMF59タンパク質が挙げられる。モルモットのIM免疫および抗体の誘導(血清の収集および分析)を上記の実施例に記載されるように行った。結果を以下の表21に示す。
吸着されたp55DNAを有するPLG/CTAB微粒子、および吸着されたp55DNAを有するPLG/DDA微粒子を、上記の実施例に記載されるように形成した。25または100μgでのマウスのIN免疫、抗体誘導(血清の収集および分析)、およびCTL誘導を上記の実施例において記載されるように、1度目の免疫後、2週間および4週間(2wp1、4wp1)で、2度目の免疫後、2週間および4週間(2wp2、4wp2)で、および3度目の免疫後、2週間および4週間(2wp3、4wp3)で行った。コントロールとしては、可溶性p55DNA単独、または10μgのコレラ毒素を有する免疫が挙げられる。抗体誘導についての結果を、表22に示し、そしてCTLによる溶解(4度目の免疫後、4週間で)の結果を、以下の表23に示した。
MTP−PEは、CIBA−GEIGY(Basal、Switzerland)により提供された。スクアレンおよびTWEEN(登録商標)80をSigma Chemical Co.(St.Louis、MO)より得た。CFAおよびIFAをGibco(Grand Island、NY)より得た。水酸化アルミニウム(Rehsorptar)をReheis Chemical Co.(Berkeley Heights NJ)より得た。
ブランク微粒子をCTABを使用して以下のように産生した。使用した溶液:(1)ジメチルクロライド中の4%RG504PLG(Boehringer Ingelheim)。
(2)水中の0.5%CTAB(Sigma Chemical Co.,St.Louis、MO)。
10匹のマウスのグループを以下のように免疫した:グループ1)CpGオリゴヌクレオチドの存在下および非存在下で組換えHIV p55 gagタンパク質を有するMF59;グループ2)HIV p55 gagタンパク質を有するモノホスホリル脂質(lipd)A(MPL)を取り込むMF59;グループ3)CpGオリゴヌクレオチドの存在下および非存在下で表面に吸着されたHIV p55 gagタンパク質を有するSDS/PLG微粒子;グループ4)MPLを有する微粒子に吸着されたSDS/PLG p55;グループ5)MPLを有する組換えタンパク質;およびグループ6)組換えタンパク質単独。MF59の用量は、25μl/動物であり、そしてHIV p55タンパク質は25μg/動物であり、CpGオリゴヌクレオチドは、50μg/動物であり、MPLは10μg/動物で与えられた。微粒子は、25μgのタンパク質を含む用量で与えられた。
9匹のマウスのグループを以下のように筋肉内免疫した(記載される場合を除く):グループ1)CpG1オリゴヌクレオチドの存在下での組換えHIV p55 gagタンパク質を有するMF59、およびDOTAP80;グループ2)CpG1オリゴヌクレオチドの存在下での組換えHIV p55 gagタンパク質を有するMF59、およびDOTAP160;グループ3)組換えHIV
p55 gagタンパク質を有するMF59およびDOTAP;グループ4)組換えHIV p55 gagタンパク質を有するMF59;グループ5)CpG1オリゴヌクレオチドの存在下での組換えHIV p55 gagタンパク質を有するMF59;グループ6)組換えHIV p55 gagタンパク質およびDOTAP160;グループ7)組換えHIV p55 gagタンパク質およびCpG1オリゴヌクレオチド;グループ8)CpG1オリゴヌクレオチドの存在下での組換えHIV p55 gagタンパク質、およびDOTAP160;およびグループ9)vv−gag−pol(2×107pfu)IP。MF59no用量は25μl/動物であり、HIV p55タンパク質は25μg/動物であり、そしてCpGオリゴヌクレオチドは50μg/動物であった。免疫後、血清抗p55 IgG力価を測定し、測定結果を図3に示した。示されるように、正に荷電したエマルジョン(DOTAPを有する)の存在下での抗体力価は、正に荷電したエマルジョン(DOTAPを有さない)の存在下の2倍の高さである。CTLによる標的(SvB細胞株)の溶解をまた、各グループで測定し、測定結果を図4に表した。示されるように、正に荷電したエマルジョンを生じるためのDOTAPの添加は、CTL応答を増加する。
イオン性界面活性剤を含む1ミクロン未満のエマルジョンを、非イオン性安定化MF59処方物を使用して処方した。いくつかのイオン性界面活性剤をスクアレン中の溶解度について試験した。3つのイオン性界面活性剤ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DEPC)およびジオレオイル−ホスファチジン酸(DPA)が、スクアレンに可溶性であることを見出した。各界面活性剤を、4〜52mg/mlスクアレンの範囲の濃度で、スクアレン/10%Span85に溶解することによって、プロトタイプイオン性エマルジョンを処方した。スクアレン/界面活性剤混合物を5mlのスクアレン/100ml H2Oの0.5%Tween80/H2Oを用いて乳化した。プレエマルジョンをSilversonホモジナイザーを用いてホモジネート(5分、5000RPM)することによって生成し、そして最終エマルジョンを微小流動化(約10,000psi、5回の通過、Microfluidizer110S)によって作製した。各型のエマルジョンを液滴のサイズおよびζ電位について試験した。これらの結果を以下の表24に示す。
Claims (65)
- (i)油滴を含み、吸着性表面を有するミクロエマルジョンと、(ii)吸着性表面を有する微粒子と、を含む組成物であって、該滴の少なくとも約80%(数ベース)が直径1μm未満であり、該ミクロエマルジョンは、以下:
(a)代謝可能な油;
(b)カチオン性またはアニオン性の界面活性剤を含む乳化剤;および
(c)ポリペプチドである、少なくとも1つの生物学的に活性な高分子
を含み、
ここで、該ポリペプチドは、該ミクロエマルジョンの該表面上に吸着されており、
該微粒子は、以下:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエーテル、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリマー;
カチオン性またはアニオン性の界面活性剤である第2の界面活性剤;ならびに
その表面に吸着された抗原
を含む、組成物。 - 宿主動物において免疫応答を誘導するための、(i)ミクロエマルジョンと、(ii)吸着性表面を有する微粒子と、を含む組成物であって、該ミクロエマルジョンは、油滴を含み、かつ、吸着性表面を有し、該滴の少なくとも約80%(数ベース)が直径1μm未満であり、該ミクロエマルジョンは、以下:
(a)代謝可能な油;
(b)カチオン性またはアニオン性の界面活性剤を含む乳化剤;および
(c)ポリヌクレオチドである、少なくとも1つの生物学的に活性な高分子
を含み、
ここで、該ポリヌクレオチドは、該ミクロエマルジョンの該表面上に吸着されており、
該微粒子は、以下:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエーテル、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリマー;
カチオン性またはアニオン性の界面活性剤である第2の界面活性剤;ならびに
その表面に吸着された抗原
を含む、組成物。 - 宿主動物において免疫応答を誘導するための、(i)ミクロエマルジョンと、(ii)吸着性表面を有する微粒子と、を含む組成物であって、該ミクロエマルジョンは、油滴を含み、かつ、吸着性表面を有し、該滴の少なくとも約80%(数ベース)が直径1μm未満であり、該ミクロエマルジョンは、以下:
(a)代謝可能な油;
(b)カチオン性またはアニオン性の界面活性剤を含む乳化剤;および
(c)CpGオリゴヌクレオチドである、少なくとも1つの生物学的に活性な高分子
を含み、
ここで、該CpGオリゴヌクレオチドは、該ミクロエマルジョンの該表面上に吸着されており、
該微粒子は、以下:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエーテル、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリマー;
カチオン性またはアニオン性の界面活性剤である第2の界面活性剤;ならびに
その表面に吸着された抗原
を含む、組成物。 - 宿主動物において免疫応答を誘導するための、(i)ミクロエマルジョンと、(ii)吸着性表面を有する微粒子と、を含む組成物であって、該ミクロエマルジョンは、油滴を含み、かつ、吸着性表面を有し、該滴の少なくとも約80%(数ベース)が直径1μm未満であり、該ミクロエマルジョンは、以下:
(a)スクアレン;
(b)カチオン性またはアニオン性の界面活性剤を含む乳化剤;および
(c)ポリヌクレオチドである、少なくとも1つの生物学的に活性な高分子
を含み、
ここで、該ポリヌクレオチドは、該ミクロエマルジョンの該表面上に吸着されており、
該微粒子は、以下:
ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエーテル、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリマー;
カチオン性またはアニオン性の界面活性剤である第2の界面活性剤;ならびに
その表面に吸着された抗原
を含む、組成物。 - 前記油および前記乳化剤が、油滴を含む水中油型エマルジョンの形態で存在し、該油滴の少なくとも約80%(数ベース)が、直径1ミクロン未満であり、そして前記ミクロエマルジョンが、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの非存在下で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記油が、動物油、不飽和炭化水素、テルペノイドおよび植物油からなる群のメンバーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記油が、スクアレンであるテルペノイドである、請求項6に記載の組成物。
- 前記ミクロエマルジョンが、0.5〜20容量%の前記油を水性媒体中に含む、請求項1および5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ミクロエマルジョンが、0.01〜0.5重量%の前記乳化剤を含む、請求項1および5〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンジエステル、ポリオキシエチレンソルビタントリエステル、ソルビタンモノエーテル、ソルビタンジエーテルもしくはソルビタントリエーテルを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記油および前記乳化剤が、油滴を含む水中油型エマルジョンの形態で存在し、該油滴の少なくとも約80%(数ベース)が、直径1ミクロン未満であり、そして前記ミクロエマルジョンが、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの非存在下で存在する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記油が、動物油、不飽和炭化水素、テルペノイドおよび植物油からなる群のメンバーである、請求項2〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記油が、スクアレンであるテルペノイドである、請求項12に記載の組成物。
- 前記ミクロエマルジョンが、0.5〜20容量%の前記油を水性媒体中に含む、請求項2〜4および11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ミクロエマルジョンが、0.01〜0.5重量%の前記乳化剤を含む、請求項2〜4および11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンジエステル、ポリオキシエチレンソルビタントリエステル、ソルビタンモノエーテル、ソルビタンジエーテルもしくはソルビタントリエーテルを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンザルコニウムクロリド、ジメチルジオクトデシルアンモニウムブロミド、ジオレイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、メチルベンゼトニウムクロリドおよび4−ピコリンドデシル硫酸からなる群より選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、0.01〜0.5重量%の前記乳化剤を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのペプチド核酸結合を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1〜28からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、CpGモチーフのすぐ5’側に2つのプリンが、そして該モチーフのすぐ3’側に2つのピリミジンが隣接した該CpGモチーフを含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 宿主動物において免疫応答を誘導するための組成物であって、請求項1および5〜10のいずれか1項に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記宿主動物が哺乳動物である、請求項2〜4および11〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項24に記載の組成物。
- 宿主動物をウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染に対して免疫して保護的応答を誘発する方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1および5〜10のいずれか1項に記載の組成物の、使用。
- 前記宿主動物が哺乳動物である、請求項26に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項27に記載の使用。
- Th1免疫応答を宿主動物において誘導する方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1および5〜10のいずれか1項に記載の組成物の、使用。
- 前記微粒子が、該微粒子内にカプセル化された生物学的に活性な第2の高分子をさらに含み、該生物学的に活性な第2の高分子が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、抗原、薬剤、ホルモン、酵素、転写メディエーターまたは翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、イムノモジュレーターおよびアジュバントからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項1および5〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子が、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリ(α−ヒドロキシ酸)を含む、請求項1、5〜10および30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子が、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項1、5〜10および30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120、p24gag、p55gagおよびインフルエンザA血球凝集素抗原からなる群より選択される抗原である、請求項1、5〜10および30〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120をコードするポリヌクレオチドである、請求項1、5〜10および30〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第2の高分子が、アジュバントである、請求項30〜34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子に吸着された前記アジュバントが、アルミニウム塩である、請求項35に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1、5〜10および30〜36のいずれか1項に記載の組成物。
- 吸着されていないアジュバントをさらに含む、請求項1、5〜10および30〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記吸着されていないアジュバントが、CpGオリゴヌクレオチド、LTK63、LTR72、MPL、QS21、Quil Aおよびアルミニウム塩からなる群より選択されるメンバーである、請求項38に記載の組成物。
- 前記吸着されていないアジュバントが、リン酸アルミニウムであるアルミニウム塩である、請求項39に記載の組成物。
- 治療有効量の高分子を脊椎動物被験体に送達するための組成物であって、請求項1、5〜10および30〜40のいずれか1項に記載の組成物を含む、組成物。
- 疾患の診断のための、請求項1、5〜10および30〜40のいずれか1項に記載の組成物。
- 疾患の処置のための、請求項1、5〜10および30〜40のいずれか1項に記載の組成物。
- ワクチンにおける使用のための、請求項1、5〜10および30〜40のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫応答の惹起のための、請求項1、5〜10および30〜40のいずれか1項に記載の組成物。
- 宿主動物をウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染に対して免疫して保護的応答を誘発する方法における使用のための医薬の製造のための、請求項2〜4および11〜22のいずれか1項に記載の組成物の、使用。
- 前記宿主動物が哺乳動物である、請求項46に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項47に記載の使用。
- Th1免疫応答を宿主動物において誘導する方法における使用のための医薬の製造のための、請求項2〜4および11〜22のいずれか1項に記載の組成物の、使用。
- 前記微粒子が、該微粒子内にカプセル化された生物学的に活性な第2の高分子をさらに含み、該生物学的に活性な第2の高分子が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、抗原、薬剤、ホルモン、酵素、転写メディエーターまたは翻訳メディエーター、代謝経路における中間体、イムノモジュレーターおよびアジュバントからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項2〜4および11〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子が、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)からなる群より選択されるポリ(α−ヒドロキシ酸)を含む、請求項2〜4、11〜22および50のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子が、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項2〜4、11〜22および50のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120、p24gag、p55gagおよびインフルエンザA血球凝集素抗原からなる群より選択される抗原である、請求項2〜4、11〜22および50〜52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第1の高分子が、gp120をコードするポリヌクレオチドである、請求項2〜4、11〜22および50〜52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な第2の高分子が、アジュバントである、請求項50〜54のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子に吸着された前記アジュバントが、アルミニウム塩である、請求項55に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項2〜4、11〜22および50〜56のいずれか1項に記載の組成物。
- 吸着されていないアジュバントをさらに含む、請求項2〜4、11〜22および50〜57のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記吸着されていないアジュバントが、CpGオリゴヌクレオチド、LTK63、LTR72、MPL、QS21、Quil Aおよびアルミニウム塩からなる群より選択されるメンバーである、請求項58に記載の組成物。
- 前記吸着されていないアジュバントが、リン酸アルミニウムであるアルミニウム塩である、請求項59に記載の組成物。
- 治療有効量の高分子を脊椎動物被験体に送達するための組成物であって、請求項2〜4、11〜22および50〜60のいずれか1項に記載の組成物を含む、組成物。
- 疾患の診断のための、請求項2〜4、11〜22および50〜60のいずれか1項に記載の組成物。
- 疾患の処置のための、請求項2〜4、11〜22および50〜60のいずれか1項に記載の組成物。
- ワクチンにおける使用のための、請求項2〜4、11〜22および50〜60のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫応答の惹起のための、請求項2〜4、11〜22および50〜60のいずれか1項に記載の組成物。
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