JP6014101B2 - バイオフィルムと闘う際のアルギネートオリゴマーの使用 - Google Patents
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Description
物に対して保護的であり、微生物を除去又は根絶することを困難にする(例えば、以下でさらに論じるように、微生物を抗菌剤又は宿主の防御メカニズム若しくは排出(clearance)メカニズムに対して不応性又は抵抗性にする)。本発明によれば、アルギネートオリゴマーはバイオフィルムのポリマーマトリクスと相互作用することができ、それによりバイオフィルムを弱らせると考えられている。以下でさらに論じるように、バイオフィルムは、感染、コンタミネーション、汚れ(fouling)及び損傷等の観点から重大な商業的問題、工業的問題及び医学的問題を引き起こすため、本発明は、その形成を低減又は予防すること、及びより除去又は低減されやすく(例えば、抗菌剤(消毒剤若しくは抗生物質を含む)の影響をより受けやすく、又は実際に感染の場合には感染した宿主の免疫応答をより受けやすく)することの両方を含む、かかるバイオフィルムとの闘いを可能にする又は容易にする際に、顕著な利点を提供する。したがって、治療用及び非治療用の両方の、且つ特に抗生物質を含む抗菌剤の有効性を、増強することができる。
染を引き起こし得る。
有効性を増強することができる。したがって本発明によれば、アルギネートオリゴマーの使用を含む、バイオフィルムと闘う新規な方法又は手段が提案される。
書では、任意の生表面、若しくは生材料から得られる任意の表面、特に死んだ生表面を含むように使用される)、又は任意の不活性若しくは非生表面(過去に生きていたこと又は有生物であったことがない表面)上のものであり得る。
とを必要とする訳ではないが、その大部分が(例えば少なくとも60%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%)荷電基を保有することが好ましい。荷電基の実質的な大部分、例えば少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%が同じ極性を有することが好ましい。アルギネートオリゴマーでは、ヒドロキシル基対荷電基の比は、好ましくは少なくとも2:1、より具体的には少なくとも3:1である。
マンヌロネート率(FM)とを有し、少なくとも95モル%の重合度が17未満(好ましくは14未満)である。
(例えばシュードモナス・エルギノーサ又はアゾトバクター・ビネランジー)から直接得ることもできるが、藻類の供給源が、これらの生物で産生されるアルギネートはG残基の大部分が単一残基としてではなくGブロック中に配置される一次構造を有する傾向があるという事実により、最も好適であると考えられる。
et al(上記)及びStrugala et al(Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94)に詳細に説明されている。AlgE4以外の1つ又は複数のアゾトバクター・ビネランジーAlgEエピメラーゼを用いるエピマー化は、これらの酵素がGブロック構造を産生する能力を有するため、好ましい。他の生物由来の突然変異型又は相同体も、有用であるとして、具体的に意図される。国際公開第94/09124号パンフレットは、例えば、エピメラーゼ配列によりコードされる組換え又は修飾マンヌロナンC−5エピメラーゼ酵素(AlgE酵素)を説明しており、ここではエピメラーゼの異なるドメイン又はモジュールをコードするDNA配列は、切り混ぜられ(shuffled)、又は除去され、組み換えられている。或いは、例えばAlgG又はAlgE遺伝子の部位特異的又はランダムな突然変異誘発により得られる、天然のエピメラーゼ酵素(AlgG又はAlgE)の突然変異体を、使用することができる。
つ又は複数の外来性エピメラーゼ遺伝子を導入することである。遺伝子の適切な組合せを選択することにより、所定の一次構造を有するアルギネートを産生することができる。
壊、低減若しくは分解する(すなわち現存するバイオフィルムを「攻撃する」)際の、又はバイオフィルムを抗菌剤若しくは宿主免疫応答の影響をより受けやすいものとする、並びにバイオフィルムの形成を阻害、低減、遅延化又は予防する、任意の効果を含むように、本明細書で広範に使用される。したがって「闘う」は、バイオフィルムに対する悪影響を有する、バイオフィルムの任意の処理を含む。
の測定又は治療を含む。したがって「バイオフィルムと闘う」は、バイオフィルムの形成の予防、バイオフィルムの排除、バイオフィルムサイズの低減、バイオフィルムコロニー中の微生物数の低減、バイオフィルムの成長速度の低減又は停止、バイオフィルムコロニー中の微生物数の増加速度の低減又は停止、バイオフィルムの物理的な結着性(integrity)の低減、バイオフィルムコロニー中の微生物の抗菌剤又は宿主免疫防御メカニズムに対する感受性の増大、及び抗菌剤又は宿主免疫防御メカニズムに対するバイオフィルムの透過性の増大を包含する。
)、ブラキスピラ属(Brachyspira)、ブレビバチルス属(Brevibacillus)、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium)、ブレブンディモナス属(Brevundimonas)、ブルセラ属
(Brucella)、バークホルデリア属(Burkholderia)、ブティアウクセラ属(Buttiauxella)、ブチリビブリオ属(Butyrivibrio)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、キャプノサイトファーガ属(Capnocytophaga)、カルジオバクテリウム属(Cardiobacterium)、カトネラ属(Catonella)、セデセア属(Cedecea)、セルロモナス属(Cellulomonas)、センチペダ属(Centipeda)、クラミジア属(Chlamydia)、クラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロモバクテリウム属(Chromobacterium)、クリセオバクテリウム属(Chyseobacterium)、クリセオモナス属(Chryseomonas)、シトロバクター属(Citrobacter)、クロストリジウム属(Clostridium)、コリンゼラ属(Collinsella)、コマモナス属(Comamonas)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、コクシエラ属(Coxiella)、クリプトバクテリウム属(Cryptobacterium)、デルフチア属(Delftia)、デルマバクター属(Dermabacter)、デルマトフィルス属(Dermatophilus)、デスルフォモナス属(Desulfomonas)、デスルホビブリオ属(Desulfovibrio)、ジアリスタ属(Dialister)、ディケロバクター属(Dichelobacter)、ドロシコッカス属(Dolosicoccus)、ドロシグラヌルム属(Dolosigranulum)、エドワージエラ属(Edwardsiella)、エッゲルセラ属(Eggerthella)、エーリキア属(Ehrlichia)、エイケネラ属(Eikenella)、エンペドバクター属(Empedobacter)、エンテロバクター属(Enterobacter)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、エルウィニア属(Erwinia)、エリシペロスリクス属(Erysipelothrix)、エシェリキア属(Escherichia)、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、エウィンゲラ属(Ewingella)、エキシグオバクテリウム属(Exiguobacterium)、ファクラミア属(Facklamia)、フィリファクター属(Filifactor)、フラビモナス属(Flavimonas)、フラボバクテリウム属(Flavobacterium)、フランシセラ属(Francisella)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、ガードネレラ属(Gardnerella)、グロビカテラ属(Globicatella)、双子菌属(Gemella)、ゴルドナ属(Gordona)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ハフニア属(Hafnia)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、ハロコックス属(Helococcus)、ホールディマニア属(Holdemania)、イグナビグラナム属(Ignavigranum)、ジョンソネラ属(Johnsonella)、キンゲラ属(Kingella)、クレブシエラ属(Klebsiella)、コクリア属(Kocuria)、コセレラ属(Koserella)、カルシア属(Kurthia)、キトコッカス属(Kytococcus)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、ロートロピア属(Lautropia)、レクレルシア属(Leclercia)、レジオネラ属(Legionella)、レミノレラ属(Leminorella)、レプトスピラ属(Leptospira)、レプトトリキア属(Leptotrichia)、リューコノストック属(Leuconostoc)、リステリア属(Listeria)、リストネラ属(Listonella)、メガスフェラ属(Megasphaera)、メチロバクテリウム属(Methylobacterium)、ミクロバクテリウム属(Microbacterium)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、ミツオケラ属(Mitsuokella)、モビルンカス属(Mobiluncus)、モエレレラ属(Moellerella)、モラクセラ属(Moraxella)、モルガネラ属(Morganella)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ミロイデス属(Myroides
)、ナイセリア属(Neisseria)、ノカルジア属(Nocardia)、ノカルジオプシス属(Nocardiopsis)、オクロバクテリウム属(Ochrobactrum)、オエルスコビア属(Oeskovia)、オリゲラ属(Oligella)、オリエンティア属(Orientia)、パエニバチルス属(Paenibacillus)、パントエア属(Pantoea)、パラクラミジア属(Parachlamydia)、パスツレラ属(Pasteurella)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、フォトバクテリウム属(Photobacterium)、フォトラブダス属(Photorhabdus)、プレジオモナス属(Plesiomonas)、ポルフィロモナス属(Porphyrimonas)、プレボテラ属(Prevotella)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium)、プロテウス属(Proteus)、プロビデンシア属(Providencia)、シュードモナス属(Pseudomonas)、シュードノカルディア属(Pseudonocardia)、シュードラミバクター属(Pseudoramibacter)、サイクロバクター属(Psychrobacter)、ラーネラ属(Rahnella)、ラルストニア属(Ralstonia)、ロドコッカス属(Rhodococcus)、リケッチア属(Rickettsia)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、ロゼオモナス属(Roseomonas)、ロチア属(Rothia)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、サルモネラ属(Salmonella)、セレノモナス属(Selenomonas)、セルプリナ属(Serpulina)、セラチア属(Serratia)、シュワネラ属(Shewenella)、赤痢菌属(Shigella)、シムカニア属(Simkania)、スラッキア属(Slackia)、スフィンゴバクテリウム属(Sphingobacterium)、スフィンゴモナス属(Sphingomonas)、スピリルム属(Spirillum)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ストマトコッカス属(Stomatococcus)、ストレプトバチルス属(Streptobacillus)、連鎖球菌属(Streptococcus)、ストレプトミセス属(Streptomyces)、サクシニビブリオ属(Succinivibrio)、ステレラ属(Sutterella)、ストネラ属(Suttonella)、テイタメラ属(Tatumella)、ティセレラ属(Tissierella)、トラバルシエラ属(Trabulsiella)、トレポネーマ属(Treponema)、トロフェリマ属(Tropheryma)、ツカムレラ属(Tsakamurella)、ツリセラ属(Turicella)、ウレアプラズマ属(Ureaplasma)、バゴコッカス属(Vagococcus)、ベイロネラ属(Veillonella)、ビブリオ属(Vibrio)、ウィークセラ属(Weeksella)、ウォリネラ属(Wolinella)、ザントモナス属(Xanthomonas)、ゼノラブダス属(Xenorhabdus)、エルシニア属(Yersinia)、及びヨケネラ属(Yokenella)、例えば結核菌(M. tuberculosis)、ウシ型結核菌(M. bovis)、マイコバクテリウム・チフィリウム(M. typhimurium)、ウシ型結核菌株BCG、BCG亜株、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(M. africanum)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)、ヨーネ菌(M. avium subspecies paratuberculosis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、腺疫菌(Staphylococcus equi)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、リステリア・イバノビイ(Listeria ivanovii)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、枯草菌(B. subtilis)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)、イスラエル放線菌(Actinomyces israelii)、アクネ菌(Propionibacterium acnes)、及び腸球菌(Enterococcus)種等のグラム陽性細菌、並びに破傷風菌(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、アクチノバチルス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumoniae)、ヘモリチカ菌(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、チフス菌(Salmonella typhi)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydi trachomatis)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、コクシエラ菌(Coxiella burnetti)、大腸菌(Escherichia coil)、髄膜炎菌(Neiserria meningitidis)、淋菌(Neiserria gonorrhea)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、ペスト菌(Yersinia pestis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterolitica)、大腸菌、エンテロコッカス・ヒラエ(E. hirae)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、野兎病菌(Francisella tularensis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobascterium nucleatum)、コウドリア・ルミナンチウム(Cowdria ruminantium)等のグラム陰性細菌を含むが、これらに限定されない。
。
エンテロコッカス属、連鎖球菌属、クレブシエラ属、カンジダ属、プロテウス属、バークホルデリア属、フゾバクテリウム属及びマイコバクテリウム属の少なくとも1つに属する微生物、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、カンジダ・アルビカンス、緑膿菌、セパシア菌及び化膿連鎖球菌を含む。
破壊された、弱体化した、又は損なわれた被験体、並びに免疫障害を有する、免疫不全状態にある、又は免疫抑制された被験体(すなわち、疾患若しくは臨床的介入若しくは他の治療のいずれに起因するかにかかわらず、又は理由は何であれ、免疫系の任意の部分が正常に機能していない又は正常以下で機能している、換言すれば免疫応答又は免疫活性の任意の部分が低減又は損傷した被験体)を含むが、これらに限定されない。
体は、火傷に応答して免疫障害状態になることが多い(ショック応答)。
か及ばない。第2度の火傷も、傷害の全体的な領域における紅斑を示すが、表皮に表面的な水疱形成を伴う。第2度の火傷の細胞外傷は、表面的な(乳頭状の)真皮を含み、深い(網状の)真皮層も含み得る。第3度の火傷は、皮下組織への損傷により表皮が喪失するものである。損傷は典型的には、炭化することも含め極度である。ときには焼痂(乾燥した、黒色の壊死性組織)が存在する。第3度の火傷は、移植を必要とする場合がある。第4度の火傷では、皮下組織の壊滅的な損傷が生じ、例えば皮下組織は完全に失われ、損傷は下層の筋肉、腱及び靭帯組織に及ぶ。炭化及び焼痂が観察される。火傷が致命的であるとはいえない場合であっても、移植が必要である。
。
ロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)及びバンコマイシン抵抗性エンテロコッカスに罹患するリスクを最小化することができるため、入院患者の治療において、特定の有用性を有する。本発明のこの態様も、外傷を患っている被験体、火傷を有する被験体、及び創傷を有する被験体(それらの全てが、上で論じたように、同様の影響を受けていない被験体よりも、より病原体感染しやすい)の治療において、特定の有用性を有する。
ミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニンが、注目すべき具体的な粘液溶解薬である。DNaseの使用が特に好ましい。
は、局所経路、経口経路若しくは非経口経路により、又は吸入により、投与される。
ニルピロリドン、セルロース、水シロップ、水、水/エタノール、水/グリコール、水/ポリエチレン、高張食塩水、グリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、若しくは脂肪物質(ハードファット等)、又はそれらの好適な混合物である。好ましい賦形剤及び希釈剤は、マンニトール及び高張食塩水(生理食塩水)である。
えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル液、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences,
15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412 and 1461-1487 (1975)及びThe National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association(1975)に記載されるような他の溶液を投与するために習慣的に使用されている水性ビヒクルを含む。溶液は、バイオポリマーに適合性を有し、且つ製品の製造、貯蔵又は使用を妨げない非経口溶液、賦形剤及び他の添加物のために従来から使用されている保存料、抗菌剤、緩衝液及び抗酸化剤を含有することができる。
物は、薬学的に許容可能な組成物ではない組成物である。組成物の形態の選択は、バイオフィルム構造及びコロニー組成及び位置により影響される。例えば、バイオフィルムの位置が流体ラインである場合には、流体の組成物を適用することが好都合であり得る。処理対象の表面上で持続するが、通常使用の流体中には浸出しない組成物(例えば接着性ゲル)を使用することが好ましい場合もある。当業者は、その一般的な知識により、好適な組成物を容易に調製することができる。例えば、アルギネートオリゴマーを、塗料製剤に添加し、処理対象の表面、例えば、ボートの船体、若しくは水に曝されたボートの構造の他の部分に、又は建築物若しくはその任意の部分、タンク(例えば貯蔵タンク若しくは加工処理タンク)に、又は実際には任意の工業用機械の任意の部分に、塗布することができる。かかる組成物は、上述のように、抗菌剤、例えば塩素系漂白剤、TCP、エタノール、Virkon(商標)、ポビドンヨード、銀化合物等を好都合に含んでいてもよい。組成物は薬学的に許容可能である必要はないので、表面損傷、環境コンタミネーション、使用者の安全性、及び処理対象の表面のコンタミネーション、並びに組成物の他の成分との相互作用の考慮事項を条件として、より厳しい抗菌剤を使用することができる。
細菌株。
菌株保存機関の2菌株であるシュードモナス・エルギノーサPAO1(ATCC15682、創傷分離株)及び黄色ブドウ球菌(ATCC6538)を、慢性静脈性脚部潰瘍由来の臨床分離株黄色ブドウ球菌(MRSA)「1103」と共にMBECアッセイのために使用した。2つのカンジダ基準株、カンジダ・アルビカンスATCC90028及びカンジダ・ドゥブリニエンシスCD36Tを、付着アッセイのために使用した。
細菌コロニーを、5%のヒツジ血液を添加したブラッド・アガー・ベースNo.2(BA;Lab15,LabM, Bury, UK)で培養し、それを使用してtryptone soya broth(TSB、CM0129, Oxoid, Basingstoke, UK)に植菌し、終夜培養した。バイオフィルムを、カチオン調整Mueller−Hintonブロス(CAMHB;Lab114,LabM)中で作製した。使用した抗生物質は全てが、医薬品グレード(
Sigma-Aldrich, Gillingham, UK)のものであり、アミカシン、オキシテトラサイクリン
及びトブラマイシンを含んでいた。ブタ胃ムチン糖タンパク質(Jeff Pearson(Newcastle University)により精製された)、並びにアルギネートオリゴマーCF−5/20(「G断片」;2600Da、%G:90〜95)及びGブロック#0802(6400Da、%G:91)は、Algipharma AS(Sandvika, Norway)より提供を受けた。
使用したMBEC法は、Moskowitz SM, et al (2004) J Clin Microbiol 42:1915-1922を修正したものであった。−80℃の貯蔵から回復させた後、細菌分離株をBAで培養し、その後TSBで終夜培養した。ムチン(2.5g/l)を含む又は含まないCAMHB中で細菌培養液を0.5マクファーランドに希釈した後、100μlを平底96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移した。実施例3では、ムチン(2.5g/l)及びアルギネートを含むCAMHB中で細菌培養液を0.5マクファーランドに希釈し、100μlを平底96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移した。
シュードモナス・エルギノーサPAO1(ATCC15682)を、ムチンを添加しない場合のMBEC値を決定するために使用した。MBECのプロトコルは、上述の通りであるが、増殖培地に対するムチンの添加は行わなかった。2種類の抗生物質、アミカシン及びトブラマイシンを試験した。
使用した付着アッセイは、Djordjevic et al., (2002) Appl Environ Microbiol 68:2950-2958を修正したものであった。カンジダ・アルビカンスATCC90028及びカンジダ・ドゥブリニエンシスCD36Tが、付着アッセイに使用したカンジダ株であった。カンジダを、Sabouraudsデキストロースアガー(Lab33,LabM)で培養し、ブロス培養液をSabouraud液体培地(Lab9,LabM)中で終夜培養した。5μlの終夜培養液の添加後、ムチン(2.5g/l)及びG断片(0、2%、6%又は10%の濃度で)を添加した95μlのCAMHBをウェルに添加した。プレートをパラフィルムで覆い、37℃で終夜インキュベーションし、バイオフィルムを形成させた。
−80℃の貯蔵から回復させた後、細菌分離株をBAで培養し、その後TSBで終夜培養した。ムチン(2.5g/l)を含むCAMHB中で細菌培養液を0.5マクファーランドに希釈した後、100μlを平底96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移した。その後脱水を防止するためにプレートをパラフィルムで覆い、37℃で6時間インキュベーションし、バイオフィルムを形成させた。バイオフィルム形成後、浮遊細胞及び上清を除去し、その後各ウェルを無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。洗浄後、細胞を、100μl CAMHB中のG断片及びムチン(2.5g/l)で処理した。その後プレートをパラフィルムで覆い、穏やかに傾斜させながら37℃で24時間インキュベーションした。
グルタルアルデヒド(2%)をG断片処理したバイオフィルムに添加し、室温で24時間固定した。試料を、一連のエタノール濃度勾配で脱水し、臨界点乾燥器(Balzer
s CPD 030、Germany)で乾燥し、アルミニウムのスタブ上にマウントし、sp
utter−coater(EMscope model AE 1231, UK)において金でコーティングし、その後走査型電子顕微鏡(FEI−Philips XL−20,The Netherlands)で観察した。
G断片処理したバイオフィルムを無菌蒸留水で洗浄し、シュードモナスのバイオフィルムにおけるマトリクス成分(EPS)を選択的に染色するBODIPY(登録商標)630/650−X SE染色剤(BODIPY(登録商標)630/650−X SE,Invitrogen Ltd)で染色した。
上述に従いMBECアッセイを行った。バイオフィルムを、ムチンを用いず、終夜プレート中で作製した。PBSでの洗浄後、バイオフィルムを、0、1%、2%又は6%のG断片、及びムチンと共に終夜インキュベーションした。PBSでの洗浄後、抗生物質(アミカシン又はオキシテトラサイクリン)と共に且つムチンを用いずに、細胞を終夜インキュベーションした。結果を、図1及び図2においてグラフにより示し、以下の表2及び表3として示す。図表から明らかなように、G断片によるバイオフィルムの終夜の前処理は、アミカシン又はオキシテトラサイクリンに対する6時間及び24時間のMBEC値の減少をもたらす。アミカシン及びオキシテトラサイクリンに対する6時間のMBEC値は、1%のG断片により2分の1となり、2%及び6%のG断片により4分の1となった。オキシテトラサイクリンに対する24時間のMBEC値は、全濃度のG断片により2分の1となった。アミカシンに対する24時間のMBEC値は減少したが、この減少を定量化することはできなかった。このことは、G断片による終夜の前処理が、バイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーサのこれらの抗生物質に対する感受性を増大させることを示している。
上述に従いMBECアッセイを行った。バイオフィルムを、ムチンと、0、1%、2%又は6%のG断片との存在下、終夜プレート中で作製した。洗浄後、バイオフィルムをオキシテトラサイクリン(ムチンは含まない)に終夜曝した。結果を、図3においてグラフにより示し、以下の表4及び表5として示す。図表から明らかなように、試験したG断片の全ての濃度で、G断片の存在下で作製したバイオフィルムは、24時間のMBEC値が2分の1となった。6時間のMBEC値は、2%及び6%のG断片を使用したとき、2分の1となった。1%のG断片は、減少をもたらすことができなかった。これらのデータは、G断片の存在下で作製したバイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーサが、G断片の非存在下で作製したバイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーサよりも、オキシテトラサイクリンに対する感受性がより高いことを示している。
ムチンが終始存在する条件で、上述に従いMBECアッセイを行った。バイオフィルムを、6時間のインキュベーションの間ムチンの存在下で作製し、洗浄し、終夜G断片及びムチンと共にインキュベーションした。PBSでの洗浄後、培養物を、ムチンを用いず、抗生物質(アミカシン、トブラマイシン、オキシテトラサイクリン、又はアミカシン及びオキシテトラサイクリンの組合せ)に曝した。結果を、図4においてグラフにより示し、以下の表6及び表7として示す。図表から明らかなように、6%のG断片による6時間のバイオフィルムの前処理は、試験した全ての抗生物質に関する6時間のMBEC値を少なくとも4分の1に減少させた、すなわちこれらのバイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーサのこれらの抗生物質に対する感受性は少なくとも4倍となった。実際に、6%のG断片は、オキシテトラサイクリンに関する6時間のMBEC値を、対照値の8分の1まで減少させた。アミカシン及びトブラマイシンに関する24時間のMBEC値は、2分の1となった。オキシテトラサイクリン及びアミカシン/オキシテトラサイクリン混合物に関する24時間のMBEC値は、MBEC値の変化を示さなかった。
トブラマイシン及びアミカシンを使用して、しかしムチンの添加は行わずに、実施例4のプロトコルを繰り返した。結果を図5に示す。図から明らかなように、アミカシンに関する24時間のMBEC値を除けば全てにおいて、ムチンの非存在下でG断片は依然としてMBEC値を2分の1にすることができた。このことは、上記実施例で観察された効果においてムチンが重要な役割を果たしていないことを示す。
実施例4で説明したMBECアッセイを、代わりのアルギネートオリゴマー、Gブロック(#0802)(6400MW、CF−5/20 G断片(2600MW)との比較で)を用いて、且つトブラマイシン及びアミカシンを使用して、繰り返した。アミカシンに関する24時間でのMBEC値は、6%のGブロック(#0802)でのバイオフィルムの前処理により、4分の1になる。同様の処理が、トブラマイシンに関する24時間のMBEC値を2分の1とした。これらのデータは、別のアルギネートオリゴマーが、バイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーサPA01のトブラマイシン及びアミカシンに
対する感受性の増大をもたらし得ることを示す。
黄色ブドウ球菌のバイオフィルムに及ぼすG断片の効果を、実施例4で説明したMBECアッセイとオキシテトラサイクリンとを使用して調査した。図7から明らかなように、黄色ブドウ球菌ATCC6538を含有するバイオフィルムを6%のG断片で前処理することにより、オキシテトラサイクリンに関する6時間及び24時間でのMBEC値は、2分の1となった。図8から明らかなようにMRSA創傷分離株「1103」を含有するバイオフィルムを6%のG断片で前処理することにより、トブラマイシンに関する24時間でのMBEC値は、2分の1となった。これらのデータは、バイオフィルム中に一般に見出される他の細菌が、G断片でこれらのバイオフィルムを前処理することにより、オキシテトラサイクリン及びトブラマイシンに対する感受性がより高いものとなり得ることを示している。
バイオフィルム中のカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・ドゥブリニエンシスの付着に及ぼすG断片の効果を、上述の付着アッセイを使用して調査した。ムチン単独の対照と比較して、2%のG断片とムチンとの存在下でこれらの酵母を含有するバイオフィルムが形成されたとき、両方のカンジダ種の付着の減少が、観察された(図9)。これらのデータは、G断片がバイオフィルムの発達の際の酵母細胞の付着に影響を及ぼし得ることを示す。
シュードモナスのバイオフィルムの全体的な構造を、走査型電子顕微鏡法(SEM)を使用して調査した。図10は、バイオフィルム構造に及ぼす2%のG断片の効果を示す。細胞表面を覆う細胞外多糖(EPS)が、2%のG断片により破壊されたように見える。
シュードモナスのバイオフィルムのマトリクスの構造に及ぼすG断片の効果を、蛍光色素BODIPY(登録商標)630/650−X SEで標識したかく乱していないバイオフィルムの共焦点顕微鏡検査を使用して調査した。この色素は、シュードモナスのバイオフィルム中のマトリクス成分(EPS)を選択的に染色する。バイオフィルムマトリクスのわずかな断片化が「ムチン単独」の対照と比較して、G断片の濃度の増大と共に明らかとなった。
アルギネートオリゴマーを含む局所組成物(モイスチャライジング・スキンケア・ボディローション)の例を、以下の成分を用いて調製する。
油相:
鉱油 3%
シクロメチコン 4%
ミリスチン酸イソプロピル 3%
ステアリン酸 1.8%
セチルアルコール 1.0%
ステアリン酸グリセリル 1.5%
水相:
カルボマー984 0.10%
グリセリン 3%
トリエタノールアミン 0.90%
アルギネートオリゴマー 0.1%
水 81.60%
アルギネートオリゴマーを含む液体デブリードマン組成物の例を、以下の成分を用いて調製する。
ヒマシ油 77.8%
ペルーバルサム 精製グレード 10%
コラゲナーゼ 0.2%
ZnCl 0.5%
水 5%
ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル 4%
コロイド状シリカ 2%
アルギネートオリゴマー 0.5%
Claims (36)
- バイオフィルムが形成されていない表面におけるバイオフィルムの形成を低減、遅延化又は予防する方法であって、バイオフィルムが形成されていない該表面とアルギネートオリゴマー(alginate oligomer)とを接触させることを含む、方法であって、該アルギネートオリゴマーが8−mer〜35−merであり、かつ少なくとも80%のG残基を有する、方法(ただし、ヒトを対象とする方法を除く)。
- 前記バイオフィルムが、食品若しくは飲料の加工処理、調製、貯蔵若しくは充填用の機械若しくは設備の表面、空調装置の表面、工業用機械の表面、貯蔵タンクの表面、医療用若しくは外科用設備の表面、水上用/海洋用設備の表面、又は建築物及び他の構造の表面から選択される表面上のものである、請求項1に記載の方法。
- 前記表面が、食品の加工処理、貯蔵、充填若しくは調製用の設備若しくは表面、タンク、コンベヤ、床、ドレイン、クーラー、フリーザ、設備表面、壁、バルブ、ベルト、パイプ、空調管、冷却装置、食品若しくは飲料の充填ライン、熱交換器、ボートの船体、歯科用水道、石油掘削管、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ貯蔵ケース、カテーテル、人工デバイス、又は植込式医療デバイスから選択される、請求項2に記載の方法。
- 被験体の身体の内部若しくは外部のバイオフィルムが形成されていない表面内の、又は該表面上におけるバイオフィルム形成の低減、遅延化又は予防における使用のための、アルギネートオリゴマーを含有する医薬であって、該アルギネートオリゴマーが8−mer〜35−merであり、かつ少なくとも80%のG残基を有する、医薬。
- 被験体の身体の内部若しくは外部のバイオフィルムが形成されていない表面内の、又は該表面上におけるバイオフィルム形成の低減、遅延化又は予防における使用のための医薬の製造におけるアルギネートオリゴマーの使用であって、該アルギネートオリゴマーが8−mer〜35−merであり、かつ少なくとも80%のG残基を有する、使用。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜30−merである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜25−merである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜20−merである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、10−mer〜15−merである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも85%のG残基を有する、請求項1〜3及び6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも90%のG残基を有する、請求項1〜3及び6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも90%のG残基が、別のG残基と(1−4)結合している一次構造を有する、請求項1〜3及び6〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、アルギネート多糖を酸加水分解することにより得られるものである、請求項1〜3及び6〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、抗菌剤との組合せで使用される、請求項1〜3及び6〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗菌剤が、抗生物質若しくは抗真菌剤若しくは殺菌剤、消毒剤、滅菌剤又は洗浄剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜30−merである、請求項4に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜25−merである、請求項4に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、8−mer〜20−merである、請求項4に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、10−mer〜15−merである、請求項4に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも85%のG残基を有する、請求項4及び16〜19のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも90%のG残基を有する、請求項4及び16〜19のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも90%のG残基が、別のG残基と(1−4)結合している一次構造を有する、請求項4及び16〜21のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、アルギネート多糖を酸加水分解することにより得られるものである、請求項4及び16〜22のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記身体の内部又は外部の表面が、口腔、生殖器官、尿路、気道、胃腸管、腹膜、中耳、前立腺、血管内膜、結膜、角膜組織、肺組織、心臓弁、皮膚、頭皮、爪、又は創傷内側における表面から選択される、請求項4及び16〜22のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記被験体が、HIV、敗血症、敗血症ショック、AIDS、免疫系の癌、 関節リウマチ、I型糖尿病、クローン病、COPD、気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、肺癌、喘息、肺炎及び副鼻腔炎から選択される病状を有する被験体、化学療法及び/又は放射線療法の準備をしている、該療法を受けている、若しくは該療法から回復している被験体、臓器移植被験体、健康管理機関に居住している被験体、又は喫煙家から選択される、請求項4及び16〜24のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、創傷及び/又は火傷における、又は留置医療デバイスにおけるバイオフィルム感染を治療及び/又は予防するために使用される、請求項4及び16〜25のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、抗菌剤との組合せで使用される、請求項4及び16〜26のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗菌剤が、抗生物質若しくは抗真菌剤若しくは殺菌剤、消毒剤、滅菌剤又は洗浄剤である、請求項27に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも1つの他のバイオフィルム破壊剤及び/又は粘膜粘度低減剤との組合せで使用される、請求項4及び16〜28のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、アルギネートリアーゼ及び/又はDNase酵素との組合せで使用される、請求項29に記載の医薬。
- 前記アルギネートオリゴマーが、さらなる治療用活性剤、好ましくは免疫賦活剤、成長因子又は抗炎症剤との組合せで使用される、請求項4及び16〜30のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記さらなる治療用活性剤が、免疫賦活剤、成長因子又は抗炎症剤である、請求項31に記載の医薬。
- バイオフィルムが形成されていない表面におけるバイオフィルムの形成を低減、遅延化又は予防する際における、又は被験体の身体の内部若しくは外部のバイオフィルムが形成されていない表面内の、又は該表面上におけるバイオフィルム形成を低減、遅延化又は予防する際における、別々の、同時の又は順番の使用のための、組合せの調製物として、請求項1及び6〜13のいずれか一項で規定されるアルギネートオリゴマーと、第2の活性剤とを含有する製品。
- 前記活性剤が、請求項27〜32のいずれか一項で規定される、請求項33に記載の製品。
- 高張生理食塩水溶液、吸入用溶液、吸入用粉末、鼻腔用スプレー、デブリードマン組成物、局所組成物、歯磨き粉又は洗口剤の形態での、請求項33又は34に記載の製品。
- (i)請求項1及び6〜13のいずれか一項で規定されるアルギネートオリゴマー、及び
(ii)少なくとも一種のタンパク質分解酵素及び/又は少なくとも一種の研磨用固相を含有し、無菌水溶液又は油性無菌溶液であり、かつバイオフィルムが形成されていない表面におけるバイオフィルムの形成を低減、遅延化又は予防するために用いられる、デブリードマン組成物。
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