JP5947815B2 - Ｂａｃｅ阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents

Ｂａｃｅ阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその薬剤的使用に関する。より具体的には、本発明は、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）タンパク質産生阻害効果又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータ−セクレターゼと称する）阻害効果を有し、Ａβタンパク質によって引き起こされる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症候群などを治療するのに有効な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体に関し、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び消失並びに老人斑の生成及び神経原線維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の症状はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤を用いて治療されるだけであり、病気の進行を防ぐための根本的な治療法はまだ開発されていない。アルツハイマー病のための根本的な治療法を生み出すために、病変の発現の原因を制御する方法を開発することが必要である。
アミロイド前駆体タンパク質（以下ＡＰＰと称する）の分解産物としてのＡβ−タンパク質は、ニューロンの変性及び消失並びに認知症の症状の発現に大いに関与していると推測される。Ａβ−タンパク質は、主成分として、４０個のアミノ酸からなるＡβ４０及び２個のアミノ酸がそのＣ末端に付加したＡβ４２を有する。Ａβ４０及びＡβ４２が非常に凝集しがちであり、老人斑の主な成分であることが知られている。さらに、Ａβ４０及びＡβ４２が、家族性アルツハイマー病において観察されるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子における変異によって増大することが知られている。したがって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病のための疾患進行の阻害剤又は予防剤であると期待される。
Ａβは、ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）、それに続くガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの切断によって産生される。こうした理由で、Ａβ産生を阻害するために、ガンマ−セクレターゼ及びベータ−セクレターゼ阻害剤を開発する試みがなされている。
公開国際特許出願ＷＯ２０１１／００５７３８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、式（Ａ）の化合物

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐはそこで定義されている）
及びＢＡＣＥ阻害剤としてのその使用を記載している。
式（Ｂ）の縮合アミノジヒドロチアジン化合物

（式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し；Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し；環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し；ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｙは単結合などを表し；ＺはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子などを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子などを表す）
は、公開国際特許出願ＷＯ２００９／０９１０１６（Ｅｉｓａｉ Ｒ＆Ｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）にすでに開示されている。
式（Ｃ）のさらなる縮合アミノジヒドロチアジン化合物は公開国際特許出願ＷＯ２０１０／０３８６８６（Ｅｉｓａｉ Ｒ＆Ｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に開示されている：

（式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し；Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し；その環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し；ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｙは単結合などを表し；Ｚは酸素原子などを表し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子などを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子などを表す）。
本発明は、ＷＯ２００９／０９１０１６に開示されている化合物属からの選択を表す。
本発明の目的は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用であるさらなる化合物を提供することであり、この化合物は縮合アミノジヒドロチアジン誘導体である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｘは水素又はフッ素であり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｙはメチル、エチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル又は−Ｃ≡Ｎである）
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の１つの実施形態では、Ｘは水素である。
本発明の別の実施形態では、ＡはＮである。
本発明の別の実施形態では、Ｙはメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
本発明の化合物の１つの好ましいグループは式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩：

（式中、Ｙは上記で定義されている通りである。好ましくは、Ｙはメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、エトキシ又はメトキシメチルである）
である。
一実施形態では、本発明は、Ｙがメトキシ又はモノフルオロメチルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明の化合物の別の好ましいグループは式（Ｉｂ）の化合物：

（式中、Ｙは上記で定義されている通りである。好ましくは、Ｙはメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はメトキシである）
及び薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物のさらなる好ましいグループは式（Ｉｃ）の化合物：

（式中、Ｙは上記で定義されている通りである。好ましくは、Ｙはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ又は−Ｃ≡Ｎである）
及び薬学的に許容されるその塩である。
本発明の好ましい化合物は：
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−｛３−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４ ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ） −イル］−４−フルオロフェニル｝−５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−ピラジン−２−カルボキサミド：

及び薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
化合物１−（２０）のキラルＨＰＬＣ単離による典型的なクロマトグラムである。
本発明の範囲内の特定の化合物には、以下の実施例で挙げられるもの及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書で用いる「ジフルオロエチル」という用語は、２個の炭素原子を有し、２個のフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。この基の例はＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＨ２Ｆ−ＣＨＦ−及びＣＨＦ２−ＣＨ２−である。本発明において、この基は好ましくはＣＨ３−ＣＦ２−である。
式（Ｉ）の化合物は、特定の異性体に限定されず、可能なすべての異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体及び回転異性体など）及びそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物には以下の互変異性体：

が含まれる。
本発明の化合物は、式（Ｉ）内のテトラヒドロフロ−チアジニル環上に位置する３つのキラル中心を含む。これらのキラル中心のそれぞれでの立体化学的配置は好ましくはＳである、すなわちそれらは（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体である。疑念を避けるためであるが、本発明の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体は、可能な他の立体異性体の１つ又は複数との混合物として、例えばラセミ混合物で存在することができる。
一実施形態では、本発明は、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）キラル中心で立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物を提供する。本明細書の文脈において、立体化学的に純粋なものという用語は、８０重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び２０重量％以下の他の立体異性体を有する化合物を表す。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９０重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び１０重量％以下の他の立体異性体を有する。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９５重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び５重量％以下の他の立体異性体を有する。いっそうさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９７重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び３重量％以下の他の立体異性体を有する。
本明細書において、結晶多形型の化合物が存在してよいが、その化合物は同様にそれに限定されるものではなく、単結晶形態又は単結晶形態の混合物として存在してもよい。化合物は無水物であっても水和物であってもよい。これらの形態のいずれも本明細書の特許請求の範囲に包含される。
本発明は又、１個若しくは複数の原子が、自然界で見られる通常の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていること以外は式（Ｉ）の化合物と同じである同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素、テクネチウム及びヨウ素の同位体が含まれる。
上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えばその中に３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。その調製の容易さ及び可検出性のため、３Ｈ及び１４Ｃが有用であると考えられる。１１Ｃ、１５Ｏ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であると考えられ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用であると考えられ、すべて脳撮像において有用である。２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増大又は必要用量の減少をもたらすことができ、したがって状況によっては有用であると考えられる。同位体標識した本発明の式（Ｉ）の化合物は一般に、同位体標識していない試薬を容易に入手できる同位体標識した試薬で置き換えて、以下のスキーム及び／又は実施例において開示されている手順を実施することによって調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、７６６、１〜１９に記載されているものが含まれる。薬学的に許容される塩の具体的な例には、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マロン酸及び乳酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、慣用的な方法で薬学的に許容される塩に転換させることができる。この塩は、有機合成化学などの分野で典型的に用いられる方法を適切に組み合わせた方法で調製することができる。その方法の具体的な例には、本発明の化合物の遊離溶液の酸溶液での中和滴定が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容される塩はそれらの溶媒和物であってよい。溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、その化合物をそれ自体知られている溶媒和物形成反応にかけることによって溶媒和物に転換させることができる。
本発明は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体若しくは薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物は優れたＡβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有しており、Ａβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用である。本発明の化合物はＡβ４０とＡβ４２の両方を減少させる。さらに、本発明の化合物はＢＡＣＥ２阻害効果を有することができる。
したがって、別の態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ベータ−サイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、神経変性疾患を治療するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。神経変性疾患の例には、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来（mixed vascular and degenerative origin）の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症が含まれる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
別の態様では、神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などの治療又は予防用の医薬の製造のための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
別の態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などを治療又は予防する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療上又は予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。神経変性疾患の例には上述したものが含まれる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。「有効な量」とは、対象に利益をもたらす、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに十分な量を意味する。
本発明の化合物で治療できるさらなる状態には、２型糖尿病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、末梢神経損傷、末梢性ニューロパシー、進行性核上麻痺、脳梗塞、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫疾患、炎症、動脈血栓症、不安症、精神障害、てんかん、発作、けいれん、ストレス障害、血管アミロイドーシス、疼痛、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピー、脳症、脊髄小脳運動失調症（spino cerebellar ataxia）、ウィルソン病、グレーブス病、ハンチントン病、ウィップル病、コストマン病、緑内障、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アミロイドーシスを伴う脳出血、血管アミロイドーシス、脳の炎症、脆弱性Ｘ症候群、脳梗塞、トゥレット症候群、封入体筋炎、ストレス障害、うつ病、双極性障害及び強迫性障害が含まれる。
一態様では、本発明は、２型糖尿病を治療するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。さらなる態様では、本発明は、２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用をさらに提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療上又は予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明のさらなる態様は、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図する投与方法に応じて適切な任意の形態であってよい。それは例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液体の形態であっても、非経口で投与するための液剤又は懸濁剤の形態であってもよい。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、慣用的な方法で処方することができる。その剤形の好ましい例には、錠剤、フィルムコート錠剤及び糖衣錠などのコーティング錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤及びローション剤が含まれる。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤などのこれらの固体製剤は一般に、０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含むことができる。
活性成分は、医薬製剤用の材料として一般に使用される成分をブレンドし、典型的に用いられる添加剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤及び矯正剤（corrective）を加え、必要に応じて、例えば慣用的な方法を用いて安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤及び酸化防止剤を加えることによって処方することができる。そうした成分の例には、動物油及び植物油、例えば大豆油、牛脂及び合成グリセリド；炭化水素、例えば流動パラフィン、スクアラン及び固形パラフィン；エステル油、例えばオクチルドデシルミリステート及びイソプロピルミリステート；高級アルコール、例えばセトステアリルアルコール及びベヘニルアルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；水溶性ポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロース；低級アルコール、例えばエタノール及びイソプロパノール；多価アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びソルビトール；糖類、例えばグルコース及びスクロース；無機粉末、例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びケイ酸アルミニウム；並びに精製水が含まれる。使用される添加剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、サッカロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が含まれる。使用される結合剤の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが含まれる。使用される崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。使用される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油が含まれる。使用される着色剤の例には、薬剤への添加が許容されるものが含まれる。使用される矯正剤の例には、ココアパウダー、メントール、化粧粉（empasm）、ハッカ油、ボルネオール及びシナモンパウダーが含まれる。成分が上記の添加用成分に限定されないことが明らかである。
例えば、経口製剤は、活性成分としての本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を、添加剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯正剤などを添加し、次いでその混合物を、慣用的な方法で散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤などに形成することによって調製する。明らかに、錠剤又は顆粒剤は必要に応じて、適切にコーティングする、例えば糖コーティングすることができる。
例えば、シロップ剤又は注射用製剤は、慣用的な方法で、ｐＨ調整剤、可溶化剤、等張剤などを添加し、必要に応じて溶解補助剤（solubilizing agent）、安定剤などを添加することによって調製される。注射剤は、予め調製された液剤であっても、使用前に溶解される粉末それ自体又は適切な添加物を含む粉末であってもよい。注射剤は、通常０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の活性成分を含むことができる。さらに、懸濁剤又はシロップ剤などの経口投与用の液体製剤は、通常０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の活性成分を含むことができる。
例えば、外用製剤は特に制限なく、慣用的な任意の方法で調製することができる。ベース材料として、医薬品、医薬部外品、化粧品などに通常使用される様々な材料のいずれかを使用することができる。ベース材料の例には、動物油及び植物油、鉱油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が含まれる。必要に応じて、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤及び防かび剤、着色剤、香味剤などを添加することができる。さらに、必要に応じて、分化誘導効果を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞活性剤、ビタミン、アミノ酸、保湿剤及び角質溶解剤などの成分をブレンドすることができる。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の用量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与方法、塩の種類及び具体的な疾患の種類によって変動する。典型的に、活性成分は、それぞれ１用量又は複数用量で、成人に１日当たり約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、より好ましくは１００μｇ〜１ｇ経口投与される、又は注射により成人に１日当たり約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇ投与される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患の予防維持又は対症療法として有用であると主張されている医薬と併用することができる。したがってさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、神経変性疾患の治療に有用な少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。本発明の１つの実施形態では、その神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。そうしたさらなる活性成分の適切な例は、対症療法剤、例えばコリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、Ｍ４アゴニスト又は陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル及びリバスティグミンなど）、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子（α７アゴニスト若しくはアロステリック調節因子又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト若しくは半アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト若しくは調節因子、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ５アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡＢＡ−Ａ α５逆アゴニスト又は陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）、ＧＡＢＡ−Ａ α２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２調節因子（ＰＡＭ又はＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡ調節因子、ＳＩＲＴ１活性化因子又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト若しくはアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）或いは潜在的疾患改変剤（potential disease modifying agent）、例えばガンマセクレターゼ阻害剤若しくは調節因子、アルファセクレターゼ活性化因子若しくは調節因子、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤若しくはタウ・リン酸化／キナーゼ阻害剤、タウ脱リン酸化／ホスファターゼ活性化因子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４／ＭＥＫ４／ＭＡＰ２Ｋ４）阻害剤、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、ＭＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２）阻害剤、ＭＡＲＫ（微小管親和性制御キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤及びタウ−チューブリンキナーゼ−１（ＴＴＢＫ１）阻害剤であってよい。そうした他の治療剤のさらなる例は、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン）及び高脂血症治療剤（lipid lowering agent）、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣体、抗酸化剤、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化因子、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化因子、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化因子、メラトニンＭＴ１及び／又はＭＴ２アゴニスト、ＴＬＸ／ＮＲ２Ｅ１（無尾（tailless）Ｘ受容体）リガンド、ＧｌｕＲ１リガンド、ＲＡＧＥ（終末糖化産物のための受容体）アンタゴニスト、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＦＰＲＬ−１（ホルミルペプチド様受容体−１）リガンド、ＧＡＢＡアンタゴニスト及びＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互作用する分子）阻害剤、例えばオキソレダクターゼ阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症剤（例えば、神経炎症を増進させるか又は減少させることによって神経炎症を治療するのに使用できる薬剤）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）リガンド、抗アミロイドワクチン及び／又は抗体、アミロイド流出及び／又はクリアランスを促進又は増進させる薬剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＥＰ２アンタゴニスト、１１−β ＨＳＤ１（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト又はＰＡＭ、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）模倣体及び／又はリガンド及び／又は増進剤及び／又は阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）のキヌレン酸アンタゴニスト及び／又は阻害剤、オルファニンＦＱ／ノシセプチン（ＮＯＰ）／オピオイド様受容体１（ＯＲＬ１）アンタゴニスト、興奮性アミノ酸トランスポーター（ＥＡＡＴ）リガンド（活性化因子又は阻害剤）及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）阻害剤、ナイアシン及び／又はコレステロール降下剤と組み合わせたＧＰＲ１０９アゴニスト又はＰＡＭ及び／又はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ジメボリン又は類似薬剤、抗ヒスタミン剤、金属結合剤／キレート剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進物質、コレステロール降下剤、ビタミンＥ、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール流出促進剤及び／又は活性化因子及びインスリン上方調節剤であってよい。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、
・コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチガミン（ｒｉｖａｓｔｉｇａｍｉｎｅ）、テトラヒドロアミノアクリジン及び薬学的に許容されるそれらの塩、
・５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＳＢ−７４２４５７及び薬学的に許容されるその塩、
・ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン及び薬学的に許容されるそれらの塩
から選択される少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。
そうした組合せの個々の成分は、別個の又は合わせた医薬処方物で連続的か又は同時に投与することができる。したがって、この医薬製品は、例えば第１の活性成分及びさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であってよい。或いは、医薬製品は例えば、それを必要とする患者に同時、逐次又は別個に投与するのに適した別々の医薬製剤の中に第１の活性成分及びさらなる活性成分を含むことができる。
上記で参照した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために好都合に提供することができ、したがって、上記に定義した組合せを薬学的に許容される担体又は添加剤と一緒に含む医薬処方物は本発明のさらなる態様を構成する。
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を第２の活性治療剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合と異なっていてよい。当業者は適切な用量を容易に理解するであろう。
したがって、本発明の追加の態様は、少なくとも１つの上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を１つ若しくは複数の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は担体、及び／又は１つ若しくは複数の他の治療上又は予防上活性な薬剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、アルツハイマー病を治療するための１つ若しくは複数の他の薬剤、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子、ＰＰＡＲアゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は半アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａ受容体リガンド、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト又は調節因子、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又は陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡＢＡ−Ａ α５逆アゴニスト又は陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）、ＧＡＢＡ−Ａ α２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２調節因子（ＰＡＭ又はＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡ調節因子、ＳＩＲＴ１活性化因子又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニストｏｒアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、ガンマセクレターゼ阻害剤又は調節因子、アルファセクレターゼ活性化因子又は調節因子、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤、タウ・リン酸化阻害剤、ＭＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２）阻害剤、ＭＡＲＫ（微小管親和性制御キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン）及び高脂血症治療剤、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣体、抗酸化剤、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化因子、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化因子、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化因子、メラトニンＭＴ１及び／又はＭＴ２アゴニスト、ＴＬＸ（無尾Ｘ受容体）リガンド、ＧｌｕＲ１リガンド、ＲＡＧＥ（終末糖化産物のための受容体）アンタゴニスト、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＦＰＲＬ−１（ホルミルペプチド様受容体−１）リガンド、ＧＡＢＡアンタゴニスト又はＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互に作用する分子）阻害剤、例えばオキソレダクターゼ阻害剤を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、別個の又は合わせた医薬処方物で、逐次又は同時投与するための本明細書で上述したさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
さらなる態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などを治療又は予防する方法であって、そうした状態に苦しむヒト対象に、治療上若しくは予防上有効な量の上述した医薬組成物、又は上記で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。「有効な量」とは、対象に利益をもたらす、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに十分な量を意味する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、種々の長さ、例えば４２アミノ酸（Ａβ４２）及び４０アミノ酸（Ａβ４０）のアミロイド（Ａβ）ペプチドからなる神経原線維変化（ＮＦＴ）及び斑の存在によって病理学的に特徴づけられる。これらの病理学的マーカーに加えて、脳萎縮も明白である。斑の増加は、Ａβペプチドの凝集に起因すると考えられている。Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）及びγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の逐次的切断によって脳内で形成される。したがって、ＢＡＣＥ−１又はγ−セクレターゼの阻害によるアミロイド生成の阻害を目的とした潜在的なＡＤ薬物は、ＡＤに対して効果を発揮するために、脳内での十分な暴露を達成できなければならない。
ＢＡＣＥ−１は、アミロイドペプチドの産生を止める又は遅延させるための魅力的な標的を代表するものであるが、様々なグループは、中枢神経系（ＣＮＳ）を透過できる、したがって作用部位で酵素を阻害することができるＢＡＣＥ−１阻害剤を特定することが困難なものであることを見出している。
脳は、血液脳関門（ＢＢＢ）及びトランスポーターを含むいくつかの関門によって保護されている（Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ及びＰｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００６、２９、７５５９；Ｕｅｎｏ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１４、１１９９；Ｇｌｏｏｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１、３６、２５８）。いくつかの流出トランスポーターは、化合物が脳内に入るのを阻止することを特徴とする。生体異物のＣＮＳ透過を阻止するのに最も特徴的で最も顕著なものの１つはＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）である（Ｋｕｓｕｈａｒａ及びＳｕｇｉｙａｍａ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００１、６、１５０；Ｍａｈａｒ Ｄｏａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３、１０２９；Ｌｉｎ、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ ２００４、４０、５；Ｌｉｎ ＆ Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３、４２、５９；Ｓｃｈｉｎｋｅｌ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１９９９、３６、１７９）。Ｐｇｐ流出はＢＡＣＥ−１阻害剤のために重要であることが分かっている（Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７、１００、８０２）。したがって、Ｐｇｐ流出を克服することが重要である。
当業者は、インビトロ又はインビボでのＣＮＳ透過を測定又は予測するのにはいくつかの方法があることを理解するであろう。ＣＮＳ透過の可能性は、化合物にＰｇｐ流出を受けさせることができるかどうかを判定することによって、すなわち、インビトロでのＰｇｐアッセイを実施することによってインビトロで評価することができる。当業者は、いくつかの細胞系を用いることができ、これらの細胞系はアッセイの結果に影響を及ぼすこともあり、又は及ぼさないこともあることを理解するであろう。そうした１つのアッセイを以下で説明する（Ｃｙｐｒｏｔｅｘ ＵＫ）。
Ｐｇｐ流出を評価するために、以下のＭＤＲ−１ＭＤＣＫアッセイを用いた。このアッセイは、Ｃｙｐｒｏｔｅｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｔｄ．１５ Ｂｅｅｃｈ Ｌａｎｅ、Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ、ＳＫ１０ ２ＤＲで実施した。
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ透過性（双方向；ｐＨ７．４／ｐＨ７．４）
プロトコール概要
ＭＤＣＫ細胞はイヌ腎臓由来の上皮細胞系である。これらの細胞に遺伝子導入して活性Ｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ）を安定的に発現させることができ、これは薬物流出を試験するのに理想的である。テスト化合物をＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞の融合性単層の頂端側か又は基底外側の側面に加え、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、膜の反対側上のテスト化合物の出現を監視することによって、透過性を測定した。この見掛けの透過性（Ｐａｐｐ）係数から、流出比を測定し／計算した。
目的
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞を横切って、頂端側から基底外側へ（Ａ−Ｂ）及び基底外側から頂端側へ（Ｂ−Ａ）の方向でテスト化合物の透過性を測定するため。化合物にＰ−糖タンパク質流出が施されているかどうかを示すために、Ｂ−Ａ透過性とＡ−Ｂ透過性の比を計算した（流出比）。
化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭテスト化合物の２００μＬの溶液として提供した。
実験手順
ＮＩＨ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）から入手したＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞を使用した。コンフルエントになるまで培養した後、単層を、３７℃で基底外側表面と頂端側表面の両方をｐＨ７．４緩衝液で２回すすいで調製した。次いで細胞を、頂端側コンパートメントと基底外側コンパートメントの両方においてｐＨ７．４緩衝液で４０ｍｉｎインキュベートして生理的パラメーターを安定化させた。
次いで、ｐＨ７．４で緩衝液を頂端側コンパートメントから取り出し、テスト化合物投与溶液で置き換えた。この溶液は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭテスト化合物を緩衝液で希釈して、最終テスト化合物の濃度が１０μＭとなるように調製した（最終ＤＭＳＯ濃度を１％に調整）。蛍光強度マーカールシファーイエローも投与溶液中に含めた。次いで頂端側コンパートメントインサートをｐＨ７．４の新鮮な緩衝液を含む「コンパニオン」プレートに配置した。投与溶液から分析標準を作製した。
基底外側から頂端側（Ｂ−Ａ）への実験のため、インサート中の緩衝液を取り替え、次いでこれらを、投与溶液を含むコンパニオンプレート中に配置して実験を開始させた。インキュベーションを、５％ＣＯ２の雰囲気中、９５％の相対湿度、３７℃で６０分間実施した。
インキュベーション期間の後、コンパニオンプレートを取り出し、頂端側及び基底外側のサンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析用に希釈した。テスト化合物の透過性を２連で評価した。各プレートについて、既知の透過特性の化合物を対照として実行した。
テスト化合物及び対照化合物を、適切な希釈度のサンプルでの５点較正を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセット分析により定量化した。Ｃｙｐｒｏｔｅｘの一般的分析条件を使用した。出発濃度（Ｃ０）を、投与溶液並びにＣ０及び頂端側コンパートメント濃度と基底外側コンパートメント濃度の両方から計算された実験の回収率から決定した。
実験を通しての単層の完全性は、蛍光分析を用いてルシファーイエロー透過を監視することによってチェックした。単層が損傷を受けていないと、ルシファーイエロー透過は低い。個々のテスト化合物の１つのウェルにおいて、ルシファーイエローＰａｐｐ値がＱＣ限界より大きかったら、ｎ＝１の結果を記録した。ルシファーイエローＰａｐｐ値が、テスト化合物について両方の複製ウェルにおいてＱＣ限界より大きかったら、その化合物を再テストした。繰り返して、高いルシファーイエロー透過が両方のウェルで観察されたら、テスト化合物の毒性又は固有蛍光を推測した。この場合さらなる実験は実施しなかった。
データ分析
各化合物（Ｐａｐｐ）の透過係数を以下の式：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ÷ｄｔ）÷（Ｃ０×Ａ）
から計算した。ここで、ｄＱ／ｄｔは細胞を横切る薬物の透過速度であり、Ｃ０は時間ゼロでの供与コンパートメント濃度であり、Ａは細胞単層の面積である。Ｃ０は、実験の開始時に投与溶液の分析によって得た。
さらに、流出比（ＥＲ）は平均のＡ−Ｂ及びＢ−Ａデータから計算した。これは：
ＥＲ＝（（Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ））÷（（Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ））
から導かれる。
２つの対照化合物を、テスト化合物、プロプラノロール（高度に透過性である）及びプラゾシン（Ｐ−糖タンパク質のための基質）と一緒にスクリーニングした。
驚くべきことに、本発明による化合物は、ＷＯ２００９／０９１０１６に例示されている化合物より小さいＰｇｐ流出比を示すことが見出された。これは、これらの化合物が、より高いＣＮＳ透過を示す可能性を有していることを示唆している。選択された例についてのデータを以下の表１に示す。

注記：実施例１４は意図的に含めていない。
比較例１〜６は公開国際特許出願ＷＯ２００９／０９１０１６にて包含されており；比較例１〜４は、ＷＯ２００９／０９１０１６において、それぞれ実施例３２、３５、５４及び７３として具体的に記載されている。
比較例５及び６はそれぞれ、
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミド及び
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミドである。
このデータは、上記で確認したＣＮＳ透過を評価する方法を用いて、本発明の化合物並びに特定の例１〜１３及び１５〜１８はより低いＰｇｐ流出を有しており、したがって、ＷＯ２００９／０９１０１６の代表的な実施例より高いＣＮＳ透過を有する可能性があることを実証している。例えば、比較例１〜６は本発明の化合物より高いＰｇｐ流出比を有する。さらに、比較例５及び６は近似した類似体、本発明の実施例１０より高いＰｇｐ流出比を有しており、これは、テトラヒドロフラン環上のトリフルオロメチル基がＰｇｐ流出に影響を及ぼす、すなわちトリフルオロメチル基がＰｇｐ流出を低下させるという有益な効果を明らかに実証している。
当業者は、上述したインビトロでのＰｇｐアッセイが、インビボでのＣＮＳ透過の予測的アッセイであることを理解するであろう。したがって、これは低いＰｇｐ媒介流出がインビボでの状況に翻訳される場合にも非常に望ましいことである。当業者は、インビボでの化合物のＣＮＳ透過を評価するための多くの方法があることを理解するであろう。例えば、血液又は血漿中及び脳内の化合物濃度を定量化し、脳：血液（Ｂｒ：Ｂｌ）又は脳：血漿（Ｂｒ：Ｐｌ）比を計算することができる。この方法は歴史的に用いられており、ＣＮＳ透過を判定する方法として広く受け入れられている（Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００７、３２２、２０５）。当業者は、この種のアッセイを定常状態、単一の時点、複数の時点で実施するか、又は曲線下面積（ＡＵＣ）比を引用することによって行うことができることを理解するであろう。すべての方法は等しく有効であるが、それぞれは、当業者が理解される特定の注意すべき点（caveat）を有している。インビボでの遊離濃度を考慮することが重要であり、脳から流出が起こらない場合、その遊離血漿濃度は遊離脳濃度と同じか又はそれと同等であるはずであると提案する文献が最近公開されている（Ｋａｌｖａｓｓ及びＭａｕｒｅｒ、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２００２、２３、３２７；Ｍａｕｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２００５、３３、１７５；Ｔｒａｉｎｏｒ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００７、２、５１）。したがって、ＣＮＳを自由に透過することができ、例えばＰｇｐ又は別のトランスポーターによって活発な流出に曝されていない化合物は、約１：１の遊離脳：遊離血漿（Ｂｒｆｒ：Ｐｌｆｒ）又は非結合脳：非結合血漿（Ｂｒｕ：Ｐｌｕ）を示すはずである。当業者は、遊離又は非結合濃度を、合計脳濃度又は合計血漿濃度に、以下で説明するアッセイで測定することができる脳組織又は血漿中の非結合型分率を乗ずることによって計算することができることを理解するであろう。当業者は、非結合型分率が実験的因子、例えば濃度又は温度等によって変化し得ることを理解するであろう。当業者はこれを評価し、最も適した条件一式を選択することができよう。当業者は又、その条件がスクリーニングされた各化合物について同じである限り、アッセイはテストされる化合物の範囲について一貫したデータをもたらし、したがって不一致を最小限にすることになることも理解するであろう。脳から活発に流出しない化合物について、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の薬物濃度が遊離脳濃度と同等であることも提案されている（Ｈｅら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００９、３９、６８７）。したがって、ＣＮＳ透過を決定するための別の方法はＣＳＦ：遊離血漿（ＣＳＦ：Ｐｌｆｒ）又はＣＳＦ：非結合血漿（ＣＳＦ：Ｐｌｕ）を評価する方法となる。血漿中の遊離薬物がＣＮＳ中へ浸透することが可能であり、活発に流入又は流出しない場合、そのＣＳＦ：Ｐｌｆｒ又はＣＳＦ：Ｐｌｕは約１：１となるはずである。当業者は、ＣＳＦ薬物濃度の決定及びＣＳＦの抽出に関連した問題を理解するであろう。例えばＣＳＦは、抜き出しの方法次第で、血液によって汚染される可能性があり、又、用いられる用量次第で、ＣＳＦ濃度はより精度の低いものとなる可能性がある。
したがって、低いＣＮＳ暴露を有するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ１８８９０９）のＢＡＣＥ阻害剤、ＢＡＣＥ−１ ＩＣ５０ ５ｎＭは、急性投与で、ＴＡＳＴＰＭマウス（ヒトＡＰＰｓｗｅＫ５９５Ｎ／Ｍ５９６ＩとＰＳ−１Ｍ１４６Ｖの両方を過剰発現する）の脳内でのＡβ４０産生を低下させるという点で効果がなかったことが示されている（Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７、１００、８０２〜８０９）。２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、ＴＡＳＴＰＭマウスにおけるＧＳＫ１８８９０９の脳濃度は０．６２ｕＭであった。ＧＳＫ１８８９０９の経口投与の５時間前にＰｇｐ阻害剤（ＧＦ１２０９１８）を投与すると、２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、ＧＳＫ１８８９０９の脳濃度は５．４３ｕＭであることが分かった。すなわち、Ｐｇｐ阻害剤の同時投与はＣＮＳ透過のほぼ９倍の増大をもたらし、これは、Ｐｇｐ流出はＢＡＣＥ阻害剤がＣＮＳを透過するのを防止することにおける重要な機序であることを示している。さらに、Ｐｇｐ阻害剤が存在しない場合、ＧＳＫ１８８９０９の２５０ｍｇ／ｋｇ経口投与はＴＡＳＴＰＭマウスの脳Ａβ４０レベルに対して何ら影響を及ぼさなかったが、Ｐｇｐ阻害剤を同時投与した場合（ＧＳＫ１８８９０９の投与５時間前）、ビヒクル処理マウスに対して脳Ａβ４０レベルの６８％低下が観察された。
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの別の論文により、３つのＢＡＣＥ−１阻害剤での同様の効果が報告されている（Ｍｅｒｅｄｉｔｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００８、３２６、５０２〜５１３）。報告されているこの３つの化合物は、インビトロでＰｇｐ基質であることが見出されている。マウスに投与すると、３つの化合物は低いＣＮＳ透過を示し、脳内のアミロイドレベルを低下させていなかったが、血漿アミロイドレベルを低下させることはできていた。同じ３つの化合物をＰｇｐノックアウト（ＫＯ）マウスに投与した場合、ＣＮＳ透過のレベルは増大し、これらの化合物は、脳内のアミロイドレベルを低下させることができた。
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの研究者はまた、そのシリーズ（例えば上記参考文献の実施例１１）のＢＡＣＥ−１阻害剤がＰｇｐ流出を受け、その結果として化合物はラットにおいて低いＢｒ：Ｐｌ（＜０．１）を示すことが分かったことを示す論文（Ｉｓｅｒｌｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、４１８）も公開している。
上記で引用した文献は、Ｐｇｐ流出を受けていないＢＡＣＥ−１阻害剤を特定することの困難さを強調している。そうした阻害剤は非常に望ましく、多くの研究グループがそうした化合物を発見しようと試みているが、まだそれに成功していない。そのため、Ｐｇｐ基質ではなく、したがってＣＮＳを容易に透過し、脳内のアミロイドを低下させることができるＢＡＣＥ−１阻害剤が望ましい。
つい最近、Ｗｙｅｔｈの研究者は、一連の環状アシルグアニジンＢＡＣＥ−１阻害剤においてＰｇｐ流出を克服する広範な研究を報告している（Ｍａｌａｍａｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０、２０、６５９７）。弱いＰｇｐ基質であり、１：１に近いＢｒ：Ｐｌを有する化合物が発見された。しかし、低いＰｇｐ流出を有する２つの主要実施例（上記参考文献の８４及び８９）は、３０ｍｇ／ｋｇ経口投与後８時間でＴｇ２５７６マウスの脳内のＡβ４０を低下させなかった。この効能の欠如は、化合物が高い脳組織結合を示したということに原因があった。したがって、Ｐｇｐ基質ではないが、脳組織内で妥当な非結合型分率を有し、脳内のアミロイドを低下させることができるＢＡＣＥ−１阻害剤を発見することが重要である。
インビトロでＰｇｐ基質ではないＢＡＣＥ阻害剤は、ＣＮＳを透過することができ（例えばＭｅｒｃｋのＴＣ−１）、ＡＰＰ−ＹＡＣマウス及びサルの脳内のＡβ４０レベルを低下させることができることも示されている（Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００９、３２８、１３１〜１４０）。したがってインビトロでのＰｇｐアッセイは、ＴＣ−１がＰｇｐ基質ではなく、ＴＣ−１をＡＰＰ−ＹＡＣマウス（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）に投与した場合、これは脳濃度及び脳：血漿比で示されるようにＣＮＳを若干透過することができ、この能力は、脳アミロイドの中程度の低下をもたらすことを示した。
別個の実験では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（リトナビル）と同時投与した場合、ＴＣ−１はサルのＣＳＦを透過できることが示された。これらの実験において、ＴＣ−１の平均血漿濃度は２．７ｕＭであったが、ＣＳＦ濃度は０．０２５ｕＭであることが分かった。しかし、ＴＣ−１は血漿タンパク質と約９９％結合しているので、遊離血漿濃度は約０．０２７ｎＭと算出された。ＣＳＦ Ａβ４０レベルは、ビヒクル処理した対照群に対して４２％の減少を示したことが分かった。したがって、ＣＮＳを自由に透過できるＢＡＣＥ阻害剤は、ＣＮＳにおけるアミロイドレベルを低下させることが可能であると期待される。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に投与する必要がないということは有益なことである。
本発明の化合物は、動物においてＡβ産生を低下させるその能力と相関する細胞アッセイで、Ａβ産生を低下させることが示されている。したがって、本発明の化合物は、ヒトにおいてＡβ産生を低下させるのに有用性があり、したがって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療において有用であろう。
インビボでのラットＣＮＳ透過
オスのスプラーグドーリーラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．（Ｍａｒｇａｔｅ、ＵＫ）から取得し、ＵＫ Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ指針にしたがって収容した。薬物を０．５％メチルセルロース中で適切な濃度で作製した。動物に、以下の表２〜４に概要を示した用量で強制経口投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。
以下の表２〜４で特定した投与後の時点で、動物に、ペントバルビトンナトリウム（終末麻酔のため約３３０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射して投与した。
ギロチンを用いて動物の首を切りおとし、胴体血液を、１００ＩＵヘパリンを含む１５ｍｌ Ｆａｌｃｏｎチューブ中に採取した。血液をボルテックスし、次いで６０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離にかけた。ＤＭＰＫ及びＥＬＩＳＡアッセイ用に血漿を採取し、使用するときまで−８０℃で貯蔵した。脳を切り開き、正中線に沿って分割し、計量して、後で使用するときまで−８０℃で貯蔵した。
血漿、脳及びＣＳＦサンプルの分析方法
アセトニトリル希釈標準溶液（Working Solution）の調製
テスト化合物をＤＭＳＯ中の１ｍｇフリーベース／ｍＬ溶液として調製し、ボルテックスし、５ｍｉｎ超音波処理した。この１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液に、それぞれ１０μＬ〜９９０μＬのアセトニトリル及び３０μＬ〜９７０μＬのアセトニトリルを加えて希釈して１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルストック液にした。次いで１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルストック液を１：９（ｖ／ｖ）（９００μＬアセトニトリル中に１００μＬのストック液）で連続希釈して以下の溶液：０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルを得た。
血漿標準品、ブランク及びサンプルの調製
対照のオスのスプラーグドーリーラット血漿及び試験血漿サンプルを、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。対照血漿を遠心分離にかけ（２，０００ｇで１０ｍｉｎ）、標準品及びブランクサンプルの調製用にエッペンドルフチューブ中に一定分量（９０μＬ）を取った。血漿を採取した後直ちに、試験サンプルをエッペンドルフチューブ中に予め一定分量（１００μＬ）取った。
一定分量（１０μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照血漿に加えて（１００μＬの最終容積になるように）、１〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、１０μＬのアセトニトリルを９０μＬのブランク血漿に加えて調製した。
脳標準品、ブランク及びサンプルの調製
採取した後、対照のオスのスプラーグドーリーラット脳及び試験脳サンプルを計量し、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。解凍した脳を水（組織１グラム当たり４ｍＬ）で希釈したら、機械的ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。一定分量（１００μＬ）の各試験サンプルを分析の準備がなされたＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに取り、十分な分量（９０μＬ）の対照脳ホモジネートを標準品及びブランクの調製用に調製した。
一定分量（１０μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照脳ホモジネートに加えて（１００μＬの最終容積になるように）、１．５〜５０００ｎｇ／ｇの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、１０μＬのアセトニトリルを９０μＬのブランク脳ホモジネートに加えて調製した。
血漿及び脳サンプル、標準品及びブランクの抽出
各血漿及び脳ホモジネートサンプル、標準品及びブランク（１００μＬ）を、一定分量（３００μＬ）のアセトニトリル（０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む）で抽出した。二重ブランクを、０．１％ギ酸を含む一定分量（３００μＬ）のアセトニトリルで抽出した）。次いですべてのサンプル、標準品及びブランクをボルテックスで混合させ、遠心分離にかけた（２０００ｇで１５ｍｉｎ）。次いで得られた上清の一定分量（５０μＬ）を２ｍＬの９６ディープウェルプレートに取り、特定のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で分析するための準備がなされたアセトニトリル：水（５０：５０ｖ／ｖ）（１５０μＬ）で希釈した。
ＣＳＦサンプル、標準品及びブランクの調製
対照のオスのスプラーグドーリーラットＣＳＦ及び試験ＣＳＦサンプルを、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。各試験サンプルの一定分量（５０μＬ）を分析の準備がなされたＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに取り、十分な分量（４５μＬ）の対照ＣＳＦを、標準品及びブランクの調製用に調製した。
一定分量（５μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照ＣＳＦに加えて（５０μＬの最終容積になるように）、１〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、５μＬのアセトニトリルを４５μＬのブランクＣＳＦに加えて調製した。
ＣＳＦサンプル、標準品及びブランクの抽出
各ＣＳＦサンプル、標準品及びブランク（５０μＬ）を、一定分量（１５０μＬ）のアセトニトリル（０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む）で抽出した。二重ブランクを、０．１％ギ酸を含む一定分量（１５０μＬ）のアセトニトリルで抽出した。次いですべてのサンプルをボルテックスで混合させ、それぞれの一定分量（５０μＬ）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の準備がなされた２ｍＬの９６ディープウェルブロック中で、１５０μＬのアセトニトリル：水（５０／５０ｖ／ｖ）にさら希釈した。
次いですべてのサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを用いて分析した。
ＬＣ条件：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃に保持
移動相：Ａ＝９５％水：５％ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）
Ｂ＝５％水：９５％ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）
勾配：

流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；注入量５μＬ；オートサンプラー温度６℃。
各注入の最初０．３ｍｉｎは、ＬＣの流れを廃棄の方へそらした。
ＭＳ／ＭＳトランジションは、Ｗａｔｅｒｓ ＱｕａｎＯｐｔｉｍｉｓｅソフトウェアで自動的に最適化させた。
アミロイド検出
ラット脳からのＡβペプチドのＤＥＡ／ＮａＣｌ抽出：
１００ｍｌの５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ１０）中、冷却０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）を新たに調製し、１ｍｌ／２５ｍｇ脳組織を各半球に加えた（すなわち、４０×脳容積）。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００を用いて脳を直ちに１．５分間ホモジナイズし、ホモジナイズ後、サンプルを氷上で１時間インキュベートした。３ｍｌのホモジネートをポリアロマーチューブ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＃３６２３３３）に移し、１３３０００×ｇ（５５，０００ｒｐｍ）、４℃で４５ｍｉｎ遠心分離した。次いで、１／１０容積の０．５Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ６．８を加えて上清をｐＨ８〜８．３に中和した。サンプルは新鮮な状態で使用することも、ドライアイス上で瞬間凍結させ、分析に必要なときまで−８０℃で貯蔵することもできる。
ヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡ（Ｗａｋｏキット）
Ｗａｋｏ Ａβ４０ＥＬＩＳＡキット（コード番号２９４−６２５０１）は、エピトープＡβ（１１−２８）に対して産生されたモノクローナル抗体ＢＮＴ７７とＡβ４０のＣ末端部分を特異的に検出するモノクローナル抗体ＢＡ２７を使用する。このキットを、ヒト又はラットＡβ（１−４０）の定量的決定のため、また組織培地、組織ホモジネート、ＣＳＦ及び血漿などの生体マトリックス中のＮ末端で切断されたＡβ４０種（Ａβ（ｘ−４０））の定量的決定のためにも使用する。
分析のため、血漿及び脳サンプルをキットに含まれている標準希釈剤を用いて１：１で希釈し、ＣＳＦサンプルをキットに含まれている標準希釈剤を用いて１：８で希釈する。アッセイを製造業者の取扱説明書にしたがって実施し、サンプルを２連で分析する。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ２００３を用いて分析し、統計分析を、Ｇｅｎｓｔａｔ第９版を用いて実施する。
したがって、比較例４を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合に、以下の濃度が測定された（表２）：
上記試験から、比較例４は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の５９％及び６４％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の７６％及び７０％の減少を示した。
ＣＮＳ透過のレベルを実証するために、本発明の特定の化合物を、ラットにおいてインビボで評価した；これらのデータを以下の表に示す。
驚くべきことに、本発明の化合物は、上記で確認したＣＮＳ透過の決定方法のいずれによっても、ＷＯ２００９／０９１０１６の化合物と比較してラットにおいて高いＣＮＳ透過を示すことが見出された。したがって、本発明の化合物は、それらが作用部位である脳をより簡単に標的とすることができるという点で改善されたプロファイルを示すことができ、したがって、改善された効能又はより低い濃度若しくは用量での効能、又は優先的ＣＮＳ分配による低い末梢介在副作用、或いはこれらの側面のいずれか又はすべての組合せを示すことができる。
したがって、本発明の実施例８を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合、以下の濃度が測定された（表３）：
上記試験から、実施例８は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の６８％及び７２％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の８２％及び７４％の減少を示した。したがって、本発明の化合物は、従来の開示と比較して低いＰｇｐ流出を示し、ＣＮＳにおける効能を実証している。したがってこの効能は、より低い循環血漿濃度で達成される。
本発明の実施例１を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合、以下の濃度が測定された（表４）：
上記試験から、実施例１は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の６４％及び７０％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の８０％及び８５％の減少を示した。したがって、本発明の化合物は、従来の発明と比較して低いＰｇｐ流出を示し、ＣＮＳにおける効能を実証している。したがってこの効能は、より低い循環血漿濃度で達成される。
血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）及び脳組織結合（ＢＴＢ）の決定方法
化合物調製
化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍｇフリーベース／ｍＬ溶液を得、続いてアセトニトリル中に１００μｇ／ｍＬになるようにさらに希釈した（１００μＬの１ｍｇ／ｍＬを９００μＬアセトニトリル中に）。
マトリックス調製
透析の日の朝に、−８０℃で予め貯蔵していた対照のオスのスプラーグドーリーラットの血漿及び脳を室温で解凍した。血漿のｐＨをチェックし、必要な場合１Ｍ ＨＣｌで７．４に調整した。次いで血漿を遠心分離にかけ（２０００ｇで１０ｍｉｎ）、脳を組織１グラム当たり２ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で希釈し、機械的ホモジナイザーでホモジナイズした。次いで一定分量（１０μＬ）の１００μｇ／ｍＬアセトニトリル化合物溶液を１ｍＬの血漿及び脳ホモジネートに加え、ボルテックスで混合させてマトリックス中で１μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を得た。
ＲＥＤプレート調製
迅速平衡透析（ＲＥＤ）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を製造業者の指針にしたがって調製した。すなわち、ベースプレートを２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に１０ｍｉｎ浸漬させ、次いで脱イオン水で２回すすぎ、続いて乾燥させた。次いでベースプレートを適切な数の使い捨て型インサート（化合物当たりｎ＝３）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で満たし、１μｇ／ｍＬの化合物を含むマトリックスをインサートのマトリックスチャンバー（２００μＬ）に加え、一定分量（３５０μＬ）のＰＢＳを緩衝液チャンバーに加えた。次いでプレートを粘着剤で覆い、１３０ｒｐｍで撹拌しながら、空気中、３７℃で６ｈインキュベートした。
サンプリング
６ｈのインキュベーションに続いて、シールを取り外し、一定分量（５０μＬ）をＰＢＳチャンバーから取り出し、Ｍｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに分注した。又、一定分量（５０μＬ）をマトリックスチャンバーから取り出し、別のＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに入れた。次いで血漿及び脳を、５０μＬの薬物フリーＰＢＳと、及びＰＢＳサンプルを５０μＬの対応する薬物フリーマトリックスとマトリックス適合させて、等しい最終組成物及び容積（１００μＬ）を得た。
サンプル分析
サンプルをボルテックスで混合させ、０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む一定分量（３００μＬ）のアセトニトリルを加えた。次いでサンプルを混合し、遠心分離にかけ（２０００ｇで１５ｍｉｎ）、一定分量の上清（１００μＬ）を９６ディープウェルプレートに取り出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析の準備がなされた等容積の水で希釈した。上記アッセイで、以下の化合物について以下のデータを得た（表５）。
本明細書で上記に示したデータから、実施例１及び８の化合物は、比較例４のそれと類似した脳Ａβ４０の減少を、より低い血漿濃度及び遊離血漿濃度でも達成していることが当業者に明らかであろう。これは、有利なことであり、本発明の化合物が、より低い濃度でＷＯ２００９／０９１０１６の化合物と同等か又はそれより良好な効能を有しており、その結果、心血管系への影響、リン脂質症、肝臓毒性、腎臓毒性及び胃腸毒性などの望ましくない末梢介在副作用を引き起こす可能性がより低いことを示している。
モルモットにおけるＱＴｃ間隔に対する効果の評価
オスのダンキンハートレイモルモットの重さを量り、カルボゲン中の４％イソフルレンを用いて麻酔させた。麻酔を１．５％イソフルレンで維持し、試験の期間中この動物を麻酔下に置いた。２ｍｇ／ｋｇのキシラジンを徐脈剤としてｉ．ｍ．で後肢に投与してソフトウェアによるＱＴｃ延長の検出ができるようにした。
頸動脈及び頸静脈に、ヘパリン化生理食塩水を含むラインでカニューレを挿入し、３−リードＥＣＧを連結し、ＬａｂＣｈａｒｔ Ｐｒｏソフトウェアを用いて監視した。外科的処置が完了した後、動物を３０分間安定化させ、続いてｉ．ｖ．でのビヒクル（５％ＤＭＳＯ／９０％ＭｉｌｌｉＱ／５％０．１Ｎ ＨＣｌ）注入を時間ゼロから開始した（注入速度＝０．２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）。１０ｍｉｎで、ＰＫ分析用に動脈血液サンプルを採取した（１５０ｕｌ；すべての採取用シリンジをヘパリン化した）。１２ｍｉｎで、薬物注入を＠２．０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎでｉ．ｖ．でスタートした。用量を、１０分間の注入期間でｉ．ｖ．で６．０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎ、次いで２０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎに増加させ、各用量で２分間血液サンプリングした。最終投与後、血液サンプルを取り、２回目のビヒクル注入を開始した。８分後、血漿ＰＫ分析用に最終血液サンプルを採取し、動物をスケジュール１の方法で殺した。
ＱＴｃ（Ｂａｚｅｔｔの）変化をＬａｂＣｈａｒｔ Ｐｒｏソフトウェアを用いて分析した。ＱＴｃは、テストした最大の用量／濃度まで変化しなかった。これは、実施例８について９５０３ｎＭ、実施例１について２９６ｎＭの非結合血漿濃度に相当する。
ビーグル犬におけるＱＴｃ間隔に対する効果の評価
オスのビーグル犬の重さを量り、麻酔するためにチオペンタールナトリウムを注射した。１〜１．５％イソフルレンと酸素の混合物で麻酔を維持し、試験の期間中、動物を人工呼吸及びイソフルレンを用いた麻酔の下に置いた。
頸動脈及び伏在静脈に、ヘパリン化生理食塩水を含むラインでカニューレを挿入し、ＬＩＩ ＥＣＧを連結し、ポリグラフシステムで監視した。化合物溶液の注入の前に動物を３０分間安定化させ、カニューレを通した注入を１ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎで時間ゼロからスタートした。用量を３ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎ、次いで１０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎに増加させた。ＰＫ分析のために、各投与後に動脈血液サンプルを採取した。
ＱＴｃは、テストした最大の用量／濃度まで変化しなかった。これは、実施例８について４１２８ｎＭ、実施例１について１３２９ｎＭの非結合血漿濃度に相当する。
次に、本発明による式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製方法を説明することとする。
Ａ．基本調製方法Ａ：

この式において、Ｘ、Ｙ及びＡは上記に定義した通りである。
基本調製方法Ａは、原料としての化合物Ａ−（１）から、ステップＡ−（ｉ）からステップＡ−（ｘｉｖ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物（Ｉ）に相当する化合物Ａ−（１５）を調製する方法である。
化合物Ａ−（１）は市販されている。
ステップＡ−（ｉ）：
このステップは、エポキシドＡ−（１）をスルホニウムイリドで開環して中間体アリルアルコキシドを生成し、次いでこれをアルキル化して化合物Ａ−（２）を生成することにより、化合物Ａ−（２）を得るステップである。当業者は、この変換を、ワンポットで実施するか又は２つの個別の反応として実施することができることを理解するであろう。当業者は、２つの別個の反応を実施するのと比べたワンポット反応の利点と欠点を理解し、それに応じた要件に対する最良の方法を選択するであろう。
具体的には、エポキシドＡ−（１）は、トリメチルスルホニウムヨージドのアニオン及び結果としてのジメチルスルフィドの喪失によって開環して対応するアリルアルコキシドを得ることができる。トリメチルスルホニウムヨージドは、適切な塩基、例えばブチルリチウムで脱プロトン化することができる。反応で使用される溶媒は、その反応に干渉しない限りにおいて、特に限定されない。適切な溶媒の例にはＴＨＦが含まれる。当業者は、この場合溶媒という用語は、その中で反応をもたらし、その試薬が溶解されなくてよい液体を表すのに用いられることを理解するであろう。好ましくは、反応は室温以下、好ましくは−３０〜２０℃で実施すべきである。添加したら、反応物を室温に加温して反応を容易にさせることができる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
当業者は、この反応により生成したアルコキシドをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤と直接反応させ、この反応を追加の溶媒を用いるか又は用いないで進行させることができることを理解するであろう。反応を容易にするために追加の溶媒が必要な場合、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒が適切である。反応温度は特に限定されない。適切な反応温度は室温〜８０℃、好ましくは室温を含む。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜１週間、好ましくは１〜４８時間である。
当業者は、中間体アルコキシドをクエンチし、単離して精製し、次いで独立したアルキル化条件にかけることができることを理解するであろう。この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応において通常使用されるものと同じ条件下（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５、７７５１〜７７５５に記載されている条件）で実施することができる。この反応では化合物Ａ−（２）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させて実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応においてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
ステップＡ−（ｉｉ）：
このステップは、エステル基を脱保護し、次いでワインレブアミドを生成させることによって、化合物Ａ−（２）から化合物Ａ−（３）を得るための２つのステップの逐次反応である。
具体的には、化合物Ａ−（２）のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物の脱保護において一般に使用されるのと同じ条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、ｐ．４０４〜４０８などの文献に記載されている条件）下で、脱保護することができる。この反応では、化合物Ａ−（２）を、例えば溶媒及び酸としてのギ酸などの適切な溶媒中で、適切な酸と反応させることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜６０℃である。
次いで中間体酸は、標準的なアミド生成条件下でのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の反応、すなわち、縮合剤を用いてその中間体酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させることによって、ワインレブアミドに変換することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５）。或いは、このステップは、アシル化反応により、中間体酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させることによって化合物Ａ−（３）を得るステップである。
縮合剤を用いた中間体酸のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。知られている方法の例には、Ｒｏｓｏｗｓｋｙら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１）、２２７〜２３４（１９９１）、Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａら；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２（１０）、１９６８〜１９７２（１９９１）及びＲｏｍｅｒｏら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７（７）、９９８〜１０１４（１９９４）のものが含まれる。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩は遊離形態であっても塩であってもよい。
この反応における溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル及びキシレンが含まれる。縮合剤の例には、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が含まれる。適切な条件には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの酸を活性化させる薬剤が含まれる。中間体酸に関しては、１当量から大過剰のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用する。必要に応じて、１当量から大過剰のトリエチルアミンなどの有機塩基を加えることができる。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は使用する原料、溶媒などに応じて変わるが、特に限定されない。氷冷温度〜溶媒還流温度が許容され、氷冷温度〜室温が好ましい。
ステップＡ−（ｉｉｉ）：
このステップは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５に記載されているようにして、有機金属（アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬）試薬を化合物Ａ−（３）と反応させることによって化合物Ａ−（４）を得るステップである。
このステップにおける反応は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。
アリールリチウム試薬（複素環のものを含む）又はグリニャール試薬（複素環のものを含む）は当業者に知られている方法で調製することができる。具体的には、対応するフェニルリチウム試薬又はフェニルマグネシウム（グリニャール）試薬は、ハロゲン化アリール化合物と、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、イソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬又は金属マグネシウムとのハロゲン−金属交換によって調製することができる。
このステップで使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に応じて変わるが、反応を阻害せず、出発原料がその中にある程度溶解し、反応の間常に不活性である限り、特に限定されない。好ましい溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は出発原料、使用する試薬などによって変わるが、好ましくは低温、例えば、−７８〜−６０℃に保持する。
ステップＡ−（ｉｖ）：
このステップは、化合物Ａ−（４）のオキシム化によって化合物Ａ−（５）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５、７５３〜７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４（１９９８）２２、５８６８〜５８８２に記載されている条件などのカルボニル化合物のオキシム化反応で通常用いられるものと同じ条件下で実施することができる。
具体的には、化合物Ａ−（５）は、化合物Ａ−（４）を、例えば塩基の存在下又は塩基の非存在下で、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩など）と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用する溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。好ましい溶媒の例には、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタンなどの有機溶媒及びこれらの溶媒と水の混合物が含まれる。使用される塩基の例には、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは５分間〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、より好ましくは０℃〜溶媒還流温度である。
ステップＡ−（ｖ）：
このステップは、アルケニルオキシムＡ−（５）の熱的分子内付加環化によって化合物Ａ−（６）を得るステップである。
反応は添加物、例えばハイドロキノンの存在下で実施する。
この反応で使用する溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。適切な反応溶媒にはキシレンなどの高沸点溶媒が含まれる。反応温度は特に限定されず、通常８０〜２００℃又は溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
ステップＡ−（ｖｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（６）をＮ−Ｏ結合の還元的切断反応にかけることによって化合物Ａ−（７）を得るステップである。
Ｎ−Ｏ結合の還元的切断反応は、例えば亜鉛−酢酸、金属触媒例えば水素−酸化白金又は水素化アルミニウムリチウムを用いた条件下で実施することができる。
亜鉛−酢酸などの亜鉛を用いた反応は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７〜１２１５及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（２００５）２５、５７４１〜５７４２に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。使用される酸の例には、酢酸、ギ酸及び塩酸が含まれる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び水が含まれる。上記酸は溶媒として使用してもよい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは氷冷温度〜溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
水素−酸化白金などの金属触媒を使用する反応は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ．５３、Ｎｏ．１６、ｐｐ ５７５２〜５７４６、１９９７に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（７）は、例えばメタノールなどの溶媒中、触媒として酸化白金を用いて化合物Ａ−（６）を水素化することによって得ることができる。
水素化アルミニウムリチウムを用いた反応は、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６６、２７３０〜２７３７（１９９３）に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（７）は、例えばエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて化合物Ａ−（６）を還元することによって得ることができる。
ステップＡ−（ｖｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（７）から化合物Ａ−（８）を得るステップである。チオ尿素誘導体Ａ−（８）は、当業者に知られている方法で化合物Ａ−（７）から得ることができる。
化合物Ａ−（８）は、このステップにおいて、ジクロロメタン又はトルエンなどの溶媒中で化合物Ａ−（７）をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることによって得ることができる。この反応は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２３９３〜２４０７に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサン及びＴＨＦが含まれる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは氷冷温度〜溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
ステップＡ−（ｖｉｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（８）を環化することによって化合物Ａ−（９）を得る方法である。
この反応では、化合物Ａ−（８）は、化合物Ａ−（８）のアルコールを活性化することによって、種々の条件下で環化して化合物Ａ−（９）を得ることができる。
例えば、化合物Ａ−（９）は、この反応において、例えば、メタノールなどの溶媒中、濃塩酸などの酸の存在下で化合物Ａ−（８）を加熱することによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び水、それらの混合溶媒などの溶媒、並びに溶媒として使用される酸が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下又は非存在下で１当量から大過剰の適切な酸を用いて作用させることによって実施することができる。使用される酸の例には、濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びそれらの混合物が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度である。
或いは、化合物Ａ−（９）は、化合物Ａ−（８）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。当業者は、溶媒は必ずしも必要とされず、例えば塩基がピリジンである場合、溶媒の非存在下で反応を実施することもできることを理解するであろう。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン及びトルエンなどの溶媒並びにそれらの混合溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中、１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができる。使用される塩基の例には、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びそれらの混合物が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−７８℃〜室温である。
ステップＡ−（ｉｘ）：
このステップは、化合物Ａ−（９）の保護基を脱保護することによって化合物Ａ−（１０）を得る方法である。化合物Ａ−（１０）は、当業者に知られている脱保護条件下で得ることができる。
保護基がベンゾイル基である場合、化合物Ａ−（１０）は、この反応において、例えばメタノールなどの溶媒中、ＤＢＵなどの塩基の存在下で化合物Ａ−（９）を加熱することによって得ることができる。この反応は、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２（２）、２６５〜２７２（２００２）に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中で１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができる。使用される塩基の例にはＤＢＵが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度である。
或いは、化合物Ａ−（１０）は、この反応において、化合物Ａ−（９）を、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基と加熱することによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中、１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができ、好ましくは、それは若干過剰に使用される。使用される塩基の例には炭酸カリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。当業者は、選択された溶媒が、反応温度をその還流温度によって限定させることになることを理解するであろう。適切な溶媒の例には還流メタノールが含まれる。
ステップＡ−（ｘ）：
このステップは、化合物Ａ−（１０）のニトロ化反応によって化合物Ａ−（１１）を得るステップである。このニトロ化反応において、化合物Ａ−（１１）を、当業者に知られている方法によって化合物Ａ−（１０）から得ることができる。反応において使用されるニトロ化剤の例には、硝酸カリウム／濃硫酸、発煙硝酸／濃硫酸及び発煙硝酸／無水酢酸が含まれる。反応に適した溶媒にはトリフルオロ酢酸が含まれる。反応温度は特に限定されず、通常−２０℃〜室温であり、好ましい反応温度は０〜１０℃を含む。
ステップＡ−（ｘｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（１１）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって化合物Ａ−（１２）を得るステップである。
反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．５１８〜５２５などの文献に記載されている条件などのアミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化において一般に用いられるのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（１２）は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で化合物Ａ−（１１）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させることによって得ることができる。代替の溶媒には、アセトニトリル及びＤＭＦが含まれる。当業者は、塩基を反応混合物に加えることもできるが、それが必須ではないことを理解するであろう。適切な塩基の例には、これらに限定されないが、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。反応温度は特に限定されないが、通常室温〜還流、好ましくは室温〜６０℃である。
ステップＡ−（ｘｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（１２）から化合物Ａ−（１３）を得るステップである。
化合物Ａ−（１３）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物Ａ−（１２）を還元することによって合成される。その方法の例には、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又は白金などの貴金属触媒を用いた接触水素還元が含まれる。他の還元試薬には、例えば塩化スズが含まれる。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどのアルコール系溶媒、好ましくはエタノールが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１８時間である。反応温度は通常室温である。代替の還元反応条件は、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適切な反応温度、例えば６５℃での塩化アンモニウム又は塩酸などの添加物を用いた鉄との反応を含む。
ステップＡ−（ｘｉｉｉ）：
これは、化合物Ａ−（１３）をカルボン酸及び縮合剤で縮合させることによって、化合物Ａ−（１３）から化合物Ａ−（１４）を得るステップである。縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。その知られている方法の例には、Ｒｏｓｏｗｓｋｙら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１）、２２７〜２３４（１９９１）、Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａら；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２（１０）、１９６８〜１９７２（１９９１）及びＲｏｍｅｒｏら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７（７）、９９８〜１０１４（１９９４）のものが含まれる。
化合物Ａ−（１３）は遊離形態であっても塩であってもよい。
この反応における溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル及びキシレンが含まれる。縮合剤の例には、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が含まれる。適切な条件は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの酸を活性化する薬剤を含む。化合物Ａ−（１３）に関しては、１当量から大過剰の酸を使用することができる。必要に応じて、１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることができる。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は使用される原料、溶媒などによって変わり、特に限定されない。氷冷温度〜溶媒還流温度が許容され、氷冷温度〜室温が好ましい。
或いは、化合物Ａ−（１４）は、所望のカルボン酸を対応する酸クロリドに転換させ、次いでその酸クロリドを化合物Ａ−（１３）と反応させることによって得ることができる。酸クロリドは当業者に知られている手段で合成することができる。例えば、所望のカルボン酸を溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、ＮＭＰ又はＤＭＦの存在下又はその非存在下で塩化チオニルと反応させることによって、対応する酸クロリドに転換させることができる。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量又は大過剰の塩化チオニルを使用することができる。反応温度は−３０℃〜還流、好ましくは−１０℃〜室温である。酸クロリドは、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＦの存在下で酸を塩化オキサリルで処理することによって生成させることもできる。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−１０℃〜室温である。
或いは、化合物Ａ−（１４）は、所望のカルボン酸を混合酸無水物に転換させ、次いでこの混合酸無水物を化合物Ａ−（１３）と反応させることによって得ることができる。混合酸無水物は、当業者に知られている手段で合成することができる。この合成は、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、所望のカルボン酸をエチルクロロホルメートなどのクロロホルメートと反応させることによって実施される。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量のクロロホルメート及び塩基を使用する。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物を化合物１−（１３）と縮合させるステップは、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、混合酸無水物を化合物１−（１３）と反応させることによって実施される。化合物Ａ−（１３）に関しては、１当量から大過剰の所望のカルボン酸を使用する。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
或いは、化合物Ａ−（１４）は、所望のカルボン酸を活性エステルに転換させ、次いでこの活性エステルを化合物Ａ−（１３）と反応させることによって得ることができる。活性エステルを得るステップは、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＤＣＣなどの縮合剤の存在下で所望のカルボン酸を活性エステル合成試薬と反応させることによって実施される。活性エステル合成試薬の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが含まれる。化合物Ａ−（１３）に関しては、１〜１．５当量の活性エステル合成試薬及び縮合剤を使用する。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
活性エステルを化合物Ａ−（１３）と縮合するステップは、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、活性エステルを化合物Ａ−（１３）と反応させることによって実施される。化合物Ａ−（１３）に関しては、１当量から大過剰の活性エステルを使用する。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
ステップＡ−（ｘｉｖ）：
このステップは、化合物Ａ−（１４）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護によって化合物Ａ−（１５）を得るステップである。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．５１８〜５２５などの文献に記載されている条件などのｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応で一般に使用されるものと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（１５）は、溶媒の存在下又は非存在下で、化合物１−（１４）を強酸、例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって得ることができる。適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。代替の酸には、例えばジクロロメタン又はジオキサンなどの適切な溶媒中の塩酸が含まれる。
反応温度は通常氷冷〜８０℃、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜１２時間である。
Ｂ．基本調製方法Ｂ：
式において、Ｘ、Ｙ及びＡは上記に定義した通りである。
基本調製方法Ｂは、原料としての化合物Ａ−（１１）から、ステップＢ−（ｉ）〜ステップＢ−（ｉｉ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物（Ｉ）に相当する化合物Ａ−（１５）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（１１）は、基本調製方法Ａ又は実施例に記載されているようにして調製することができる。
ステップＢ−（ｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（１１）から化合物Ａ−（１６）を得るステップである。
化合物Ａ−（１６）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物Ａ−（１１）を還元することによって合成される。その方法の例は、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又は白金などの貴金属触媒を用いた接触水素還元を含む。他の還元試薬には、例えば塩化スズが含まれる。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどのアルコール系溶媒、好ましくはエタノールが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１８時間である。反応温度は通常室温である。代替の還元反応条件は、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適切な反応温度、例えば６５℃での塩化アンモニウム又は塩酸などの添加物を用いた鉄との反応を含む。
ステップＢ−（ｉｉ）：
これは、化合物Ａ−（１３）をカルボン酸及び縮合剤と縮合させることによって、化合物Ａ−（１６）から化合物Ａ−（１５）を得るステップである。縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。知られている方法の例には、Ｒｏｓｏｗｓｋｙら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１）、２２７〜２３４（１９９１）、Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａら；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２（１０）、１９６８〜１９７２（１９９１）及びＲｏｍｅｒｏら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７（７）、９９８〜１０１４（１９９４）のものが含まれる。
化合物Ａ−（１５）は、所望のカルボン酸を対応する酸クロリドに転換させ、次いでこの酸クロリドを化合物Ａ−（１６）と反応させることによって得ることができる。酸クロリドは当業者に知られている手段で合成することができる。例えば、所望のカルボン酸は、溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、ＮＭＰ又はＤＭＦの存在下又は非存在下で塩化チオニルと反応させることによって、対応する酸クロリドに転換させることができる。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量又は大過剰の塩化チオニルを使用することができる。当業者は、用いる反応条件の選択が反応の結果に影響を及ぼすことができる、例えばその条件が、酸クロリドがアニリン又はイソチオ尿素部分と反応するかどうかに影響を及ぼすことができることを理解するであろう。当業者は、カルボン酸との塩化チオニルの反応が、所望の酸クロリドの生成に加えて１当量の塩酸の同時生成をもたらすことを理解するであろう。当業者は、現在の条件は、そのように生成した塩酸を除去する方法を用いないことを理解するであろう。この反応で生成した塩酸は反応の選択性に影響を及ぼすこともあり、又は及ぼさないこともあり、これは有益な結果をもたらすこともあり、又はもたらさないこともある。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は−３０℃〜還流、好ましくは−１０℃〜室温である。酸クロリドは、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＦの存在下で、この酸を塩化オキサリルで処理することによって生成させることもできる。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−１０℃〜室温である。
Ｃ．基本調製方法Ｃ：
基本調製方法Ｃは、原料としての化合物Ａ−（１７）から、ステップＣ−（ｉ）を経由して、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物Ａ−（２）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（１７）は市販されている。
ステップｉ：
このステップは、トリフルオロメチルアニオンを化合物Ａ−（１７）に加えて中間体アリルアルコキシド又は中間体トリメチルシリルエーテルを生成させ、次いでアルキル化して化合物Ａ−（２ａ）を得ることによって、Ａ−（１７）から化合物Ａ−（２ａ）を得るステップである。当業者は、この変換を、ワンポットで実施するか又は２つの個別の反応として実施することができることを理解するであろう。当業者は、２つの別個の反応を実施するのと比べたワンポット反応の利点と欠点を理解し、それに応じた要件に対する最良の方法を選択するであろう。
具体的には、アクロレインＡ−（１７）を、（トリフルオロメチル）トリメチルシランなどの試薬に対するフルオリドの作用によって生成できるトリフルオロメチルアニオンと反応させて、対応するアリルアルコキシド又はアリルチメチルシリルエーテル（ａｌｌｙｌｉｃ ｔｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｅｔｈｅｒ）を生成することができる。反応で使用される溶媒は、その反応に干渉しない限りにおいて、特に限定されない。適切な溶媒の例にはＴＨＦが含まれる。反応のための許容される温度範囲は−１０℃〜溶媒還流、好ましくは室温以下を含む。当業者は、特定の化学反応は発熱的である可能性があり、これらの発熱を制御するために、制御手段を導入すべきであることを理解するであろう。当業者は、反応発熱を、溶媒を還流させることによって制御できることも理解するであろう。トリフルオロメチルアニオンを生成させるための適切な前駆体には、これらに限定されないが、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｒｕｐｅｒｔの試薬、Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ １９９７、９７、７５７）が含まれ、適切なフッ化物源には、これらに限定されないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（ＴＢＡＴ）及びフッ化セシウムが含まれる。初期反応温度は室温より低くてよいが、反応を容易にさせるために、反応の過程で反応温度を溶媒の還流に至るようにすることができる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
当業者は、この反応により生成したアルコキシドをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤と直接反応させ、この反応を追加の溶媒を用いるか又は用いないで進行させることができることを理解するであろう。反応を容易にするために追加の溶媒が必要な場合、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒が適切である。反応温度は特に限定されない。適切な反応温度は室温〜８０℃、好ましくは室温を含む。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜１週間、好ましくは１〜４８時間である。或いは、塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、アルキル化反応を相間移動条件下で実施することができる。当業者は、これらの条件を適用する場合、相間移動触媒の使用が必要であることを理解するであろう。適切な相間移動触媒には、これらに限定されないが、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩が含まれる。
当業者は、中間体アルコキシドをクエンチし、単離して精製し、次いで独立したアルキル化条件にかけることができることを理解するであろう。この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応において通常使用されるものと同じ条件下（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５、７７５１〜７７５５に記載されている条件）で実施することができる。この反応では化合物Ａ−（２ａ）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させて実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応においてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
当業者は、この反応が化合物Ａ−（２ａ）において新規なキラル中心を形成させ、化合物Ａ−（２）が鏡像異性的に純粋であり、他方、化合物Ａ−（２ａ）がラセミ化合物であること以外、化合物Ａ−（２ａ）は化合物Ａ−（２）と同じであることを理解するであろう。当業者は、鏡像異性的に純粋な化合物Ａ−（２）及びラセミ化合物Ａ−（２ａ）はＮＭＲや液体クロマトグラフィーなどの分析技術では識別することができないが、これらはキラルＨＰＬＣで識別できることを理解するであろう。当業者は、化合物Ａ−（２ａ）又はより進んだ合成中間体若しくは最終化合物から所望の鏡像異性体を得るための最も適切な方法を理解するであろう。鏡像異性体精製の適切な方法及び適切な段階は、実施例において詳述されるものを含む。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式Ａ−（１６）の化合物（Ｘは式（Ｉ）に定義されている）を式（ＩＩ）の化合物（Ａ及びＹは式（Ｉ）に定義されている）又はそのＣ１〜６アルキルエステル、酸無水物若しくは酸ハライドと反応させて式（Ｉ）の化合物を得、任意選択でこの化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換させる、又は薬学的に許容されるその塩を形成させるステップを含む方法を提供する。
Ａ−（１６）と（ＩＩ）の反応は、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル又はキシレンなど）中、−３０℃〜１００℃の範囲の温度で好都合に実施することができる。本発明の１つの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、その酸を適切な試薬（例えば塩化チオニル）と反応させることによって調製されるような、酸ハライド（例えばクロリド）の形態を好都合にとることができる。
当業者は、本発明のプロセスにおいて、出発試薬中のヒドロキシル、カルボキシル又はアミノ基などの特定の官能基を、保護基で保護することが必要になることを理解するであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製は、１つ又は複数の保護基を取り込み、その取り外しを追加的に含むことができる。官能基の保護及び脱保護は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載されている。
本発明を、実施例、調製例及びテスト例を参照して、以下により具体的に説明することとする。しかし、本発明はそれらに限定されない。実施例において使用する略語は、当業者に知られている慣用的な略語である。いくつかの略語を以下に示す：
ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ ＆ ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；ＭＳ（質量分析）；ＭＤＡＰ（質量誘導（mass directed）自動精製）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、三重線、二重二重線、多重線、幅広）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ（時間）；ＥＤＣ ＆ ＥＤＡＣ（Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＵＶ（紫外線）；ＲＴ ＆ ｒｔ（室温）；Ｒｔ（保持時間）；ｍｉｎ ＆ ｍｉｎｓ（分間）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＰｈＣＨ３ ＆ ＰｈＭｅ（トルエン）；ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチル−２−ピロリジノン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｐＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；Ｔｒ又はＴｒｔ（トリチル又はトリフェニルメチル）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（報告されている）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録した。陽子核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトはテトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記録する。パターンはｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ；三重線、ｂｒ；幅広として指定する。
以下の実施例及び調製例における「室温」は、典型的には約１０℃〜約３５℃を指す。「％」は別段の指定のない限りｗｔ％を表す。
化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１１．０及び１２．０を用いた化学構造から得た。
（調製例１）
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート１−（１３）の合成
１−（２） ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル］オキシ｝アセテートの合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の−３０℃でのトリメチルスルホニウムヨージド（１１０ｇ）の懸濁液にリチウムヘキサメチルジシラジド（５３０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｎ）を４５ｍｉｎかけて分割添加した。−２０℃で２０ｍｉｎ撹拌した後、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシラン（３７．９７ｇ）を同じ温度で１５ｍｉｎかけて加え、混合物をＲＴに加温し、３ｈ撹拌した。次いでこのスラリーを、ＮＭＰ（２００ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５．６８ｇ）の氷冷溶液に分割添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、４×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（７０．１ｇ）を得た。これを、精製することなく次のステップで使用した。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.30(s, 9H) 3.83-3.96(m, 2H) 4.14-4.21(m, 1H) 5.34-5.48(m, 2H) 5.56-5.71(m, 1H)
１−（３） （Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル］オキシ｝アセテート（７０．１ｇ、粗製物）を氷冷ギ酸（２００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、２回目のトルエン（２００ｍＬ）を加えて濃縮すると油状物となった。残留物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３５ｇ）を２０ｍｉｎかけて分割添加した。４５ｍｉｎ撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｇ）を加え、反応混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（２５．１７ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.21(s, 3H), 3.71(m, 3H), 4.36-4.51(m, 3H), 5.54-5.69(m, 2H), 5.84(ddd, J=17.7, 10.4, 7.3Hz, 1H)
１−（４） （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンの合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ；９０ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモフルオロベンゼン（４０．３５ｇ）の溶液に２５ｍｉｎかけて滴下添加した。反応溶液を−６０℃に加温し、６０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミド（４０ｇ）を反応溶液に滴下添加し、−６０℃で２ｈ撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を反応溶液に加え、次いでＲＴに加温した。ブライン（２００ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３３．５９ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.40(五重線, J 6.3Hz, 1H) 4.81-4.87(m, 2H), 5.54-5.69(m, 2H), 5.86(ddd, J 17.4, 10.4, 7.3Hz, 1H) 7.12-7.22(m, 1H) 7.24-7.34(m, 1H) 7.54-7.63(m, 1H) 7.94-8.02(m, 1H).
１−（５） （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシムの合成
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン（４１．２２ｇ）を無水メタノール（４００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ）及び酢酸ナトリウム（１９．０ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０ｍｉｎ加熱し、次いでＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に２％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を幾何異性体の混合物（４０．５４ｇ）として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.04-4.15(m, 0.8H), 4.18-4.26(m, 0.2H), 4.44-4.57(m, 0.4H) 4.79-4.90(m, 1.6H) 5.37-5.56(m, 2H) 5.64-5.78(m, 1H) 7.03-7.26(m, 2H) 7.33-7.54(m, 2H), 7.90(br s, 0.2H), 8.51(br s, 0.8H).
１−（６） （３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシム（４０．５４ｇ）をキシレン（４００ｍＬ）に溶解し、ハイドロキノン（４．０ｇ）を加えた。反応混合物を２２ｈ還流加熱し（加熱ブロック温度１４０℃）、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（２８．７６ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.71-3.81(m, 1H), 4.04-4.35(m, 4H), 4.51-4.62(m, 1H), 5.38-5.54(m, 1H), 7.07-7.26(m, 2H), 7.32-7.42(m, 1H), 7.54-7.67(m, 1H).
１−（７） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２８．７６ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。亜鉛（５０ｇ）を加え、反応混合物を加温し、ＲＴで１６ｈ撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅでろ過し、さらなる５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、アンモニア（２８％水溶液、２５０ｍＬ）を徐々に加えた。層を分離し、水性部分をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（３１．１２ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.93(ddd, J=7.7, 4.9, 2.5Hz, 1H), 3.84(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 4.17(dd, J=12.4, 2.3Hz, 1H), 4.31(d, J=9.3Hz, 1H), 4.72(五重線, J=7.3Hz, 1H), 7.13(ddd, J=13.1, 8.8, 1.3Hz, 1H), 7.22(td, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.51(td, J=8.0, 1.6Hz, 1H)
１−（８） Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成
ベンゾイルイソチオシアネート（１９．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２８．７２ｇ）を含む溶液に加え、混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３７．０７ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.22(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 3.31(td, J=8.0, 3.0Hz, 1H), 3.94-4.07(m, 1H), 4.31-4.46(m, 1H), 4.53(d, J=9.9Hz, 1H), 4.83(d, J=9.9Hz, 1H), 6.97-7.14(m, 1H), 7.22(td, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.31-7.45(m, 1H), 7.49-7.61(m, 2H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.75(td, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.79-7.93(m, 2H), 8.90(s, 1H), 11.85(s, 1H)
１−（９） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３１．１ｇ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．０ｍＬ）を３０ｍｉｎかけて滴下添加し、反応物を０℃に加温した。２ｈ撹拌した後、反応物を、塩化アンモニウム（飽和水溶液、４００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して表題化合物（１８．５０ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.86(dd, J=13.9, 3.5Hz, 1H), 3.25(d, J=13.6Hz, 1H), 3.61(br. s., 1H), 4.00-4.10(m, 1H), 4.66(d, J=8.8Hz, 1H), 4.78-4.87(m, 1H), 7.12-7.60(m, 6H), 7.68-7.73(m, 1H), 7.99-8.16(br. s., 2H), 8.62-8.66(m, 1H)
１−（１０） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２１．５ｇ）をメタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６．２９ｇ）を加え、溶液を還流加熱した（加熱ブロック温度８０℃）。１６ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１３．８２ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.85(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.14(dd, J=13.5, 3.2Hz, 1H), 3.33-3.45(m, 1H), 3.92(dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 4.49(br. s., 2H), 4.63-4.76(m, 2H), 7.08(ddd, J=12.6, 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.25-7.36(m, 1H), 7.44(td, J=8.0, 1.9Hz, 1H)
１−（１１） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（５．１５ｇ）をＴＦＡ（７５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃、２０ｍＬ）を加え、次いで発煙硝酸（２ｍＬ）を２０ｍｉｎかけて滴下添加した。０℃で９０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を氷（２００ｇ）に注加し、６Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１２に塩基性化させた。氷を融解させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（２２．１ｇ、純度約７１％）を得た。これを、精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.89(d, J=3.8Hz, 1H), 3.09(br. s., 1H), 3.28-3.54(m, 1H), 3.80-4.03(m, 1H), 4.50-4.70(m, 3H), 4.71-4.86(m, 1H), 7.21-7.30(m, 1H), 8.18-8.28(m, 1H), 8.45(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H)
１−（１２） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０．６ｇ、粗製物）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２ｇ）を２０ｍｉｎかけて分割添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０ｇ）をＴＬＣでみて出発原料が消費されるまで加えた。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１６．６２ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.55(s, 9H), 2.73-2.84(m, 1H), 2.92-3.05(m, 1H), 3.43-3.55(m, 1H), 3.81-3.94(m, 1H), 4.57(d, J=8.3Hz, 1H), 4.73-4.83(m, 1H), 7.19-7.39(m, 2H), 8.20-8.29(m, 1H), 8.32(d, J=6.8Hz, 1H)
１−（１３） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１６．６１ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ二水和物（２５．０ｇ）を加えた。ＲＴで１８ｈ撹拌した後、溶液をＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、３００ｍＬ）に注加し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（約５０ｇ）を加えた。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でさらにろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（１５．５２ｇ）を得た。この物質は粗製物で使用できたが、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な物質を得た（回収率７９％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H), 2.77(d, J=14.4Hz, 1H), 3.09(br. s., 1H), 3.46(br. s., 1H), 3.62(br. s., 2H), 3.87(br. s., 1H), 4.61(d, J=8.6Hz, 1H), 4.71(br. s., 1H), 6.61(br. s., 2H), 6.85-6.95(m, 1H)
（調製例２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート２−（１０）の合成

２−（１） （Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンの合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ、１３．５ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で２０ｍｉｎかけてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（６．５０ｇ）を含む溶液に滴下添加した。反応溶液を６０ｍｉｎ撹拌した。次いでＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミド）（５．２０ｇ）を反応溶液に滴下添加し、−７８℃で１ｈ撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、続いてＲＴに加温した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３．９１ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm: 4.33-4.43(m, 1H), 4.80-4.84(m, 2H), 5.55-5.67(m, 2H), 5.76-5.94(m, 1H), 7.18-7.28(m, 1H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.70(ddt, J=7.9, 6.0, 1.7Hz, 1H)
２−（２） （Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシムの合成
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン（３．９１ｇ）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ）及び酢酸ナトリウム（１．６８ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０ｍｉｎ加熱し、次いでＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に２％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を幾何異性体の混合物（４．１０ｇ）として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.04-4.26(m 1H), 4.43-4.55(m, 0.4H) 4.80-4.89(m, 1.6H) 5.39-5.55(m, 2H) 5.64-5.80(m, 1H) 7.05-7.30(m, 3H), 7.76(br s, 0.2H), 8.30(br s, 0.8H).
２−（３） （４Ｓ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシム（４．１０ｇ）をキシレン（４０ｍＬ）に溶解し、ハイドロキノン（３８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０ｈ還流加熱し（加熱ブロック温度１４０℃）、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３．１６ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.77(br. s., 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 4.16-4.22(m, 1H), 4.22-4.44(m, 2H), 4.51(d, J=9.9Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 7.07-7.24(m, 2H), 7.38(br. s., 1H)
２−（４） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの合成
（４Ｓ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（３．１６ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。亜鉛（５．０ｇ）を加え、反応物を加温し、ＲＴで２０ｈ撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、さらなる１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、アンモニア（２８％水溶液、２５ｍＬ）を徐々に加えた。層を分離し、水性部分をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（３．１２ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.93(ddd, J=7.8, 5.1, 2.8Hz, 1H), 3.85(dd, J=12.4, 5.1Hz, 1H), 4.03(dd, J=9.1, 2.8Hz, 1H), 4.14(dd, J=12.3, 2.7Hz, 1H), 4.35(d, J=9.1Hz, 1H), 4.68(五重線, J=7.3Hz, 1H), 7.09-7.25(m, 2H), 7.25-7.34(m, 1H)
２−（５） Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成
ベンゾイルイソチオシアネート（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３．１２ｇ）を含む溶液に加え、混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（４．１８ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.12(dd, J=7.6, 4.3Hz, 1H), 3.18-3.29(m, 1H), 4.03(ddd, J=12.3, 7.2, 4.5Hz, 1H), 4.35-4.49(m, 1H), 4.59(d, J=9.9Hz, 1H), 4.81(d, J=9.6Hz, 1H), 7.07-7.23(m, 2H), 7.49(t, J=7.2Hz, 1H), 7.56(t, J=7.7Hz, 2H), 7.67(t, J=7.5Hz, 1H), 7.88(d, J=7.1Hz, 2H), 8.92(s, 1H), 11.89(s, 1H)
２−（６） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２．９９ｇ）をピリジン（１４ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５５ｍＬ）を１０ｍｉｎかけて滴下添加し、反応混合物を−１０℃に加温した。２ｈ撹拌した後、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｍＬ）を１０ｍｉｎかけて滴下添加し、反応物をさらに２ｈ撹拌し、次いで塩化アンモニウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して表題化合物（１．２０ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.86(d, J=10.6Hz, 1H), 3.20(br. s., 1H), 3.55(br. s., 1H), 4.04(br. s., 1H), 4.65(d, J=8.8Hz, 1H), 4.81(br. s., 1H), 7.06-7.24(m, 3H), 7.40-7.64(m, 3H), 7.82-8.21(m, 2H)
２−（７） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２．００ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５３ｇ）を加え、溶液を還流加熱した（加熱ブロック温度８０℃）。３ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１．４２ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.86(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.15(dd, J=13.8, 3.2Hz, 1H), 3.27-3.42(m, 1H), 3.93(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 4.39-4.78(m, 4H), 6.96-7.25(m, 3H)
２−（８） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１．４２ｇ）をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃、１ｍＬ）を加え、続いて発煙硝酸（０．３０ｍＬ）を２０ｍｉｎかけて滴下添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を氷（５０ｇ）に注加し、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１２に塩基性化させた。氷を融解させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（１．９１ｇ、純度約８０％）を得た。これを、精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.88(dd, J=13.8, 3.9Hz, 1H), 3.11(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.37(dt, J=7.4, 3.5Hz, 1H), 3.93(d, J=7.8Hz, 1H), 4.53-4.83(m, 4H), 8.09(ddd, J=9.0, 6.3, 2.9Hz, 1H), 8.27(dt, J=5.2, 2.6Hz, 1H)
２−（９） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１．９１ｇ、粗製物）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３ｇ）を２０ｍｉｎかけて分割添加し、反応混合物を６５℃に加熱した。３ｈ後、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１．４３ｇ粗製物、ｂｉｓ−ｂｏｃバージョンとの混合物で）を得た。
２−（１０） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート）（１．４３ｇ）を含む調製例２−（９）で得られた粗製混合物をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、塩化スズ二水和物（２．５０ｇ）を加えた。１８ｈ撹拌した後、溶液をＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、１００ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、最初にｂｉｓ−ｂｏｃ生成物（７３０ｍｇ）を得、次に表題化合物（３００ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H), 2.76(dd, J=13.9, 3.8Hz, 1H), 3.08(d, J=13.6Hz, 1H), 3.36-3.45(m, 1H), 3.71(br. s., 2H), 3.90(d, J=8.3Hz, 1H), 4.57(d, J=8.6Hz, 1H), 4.68-4.79(m, 1H), 6.30-6.37(m, 1H), 6.42-6.49(m, 1H)
（調製例３）
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸（３−（２））の合成

エチル５−エトキシピラジン−２−カルボキシレート ３−（１）の合成
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（エタノール中の２１％ｗ／ｗ溶液、１ｍＬ）を１０ｍｉｎかけて加えた。ＲＴに加温させた後、２ｈ撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（０．６５ｇ、純度約８５％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 4.48(q, J=7.1Hz, 2H), 4.49(q, J=7.1Hz, 2H), 8.28(d, J=1.3Hz, 1H), 8.88(d, J=1.3Hz, 1H)
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸 ３−（２）の合成
エチル５−エトキシピラジン−２−カルボキシレート（０．６５ｇ、約純度８５％）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム一水和物を加えた（２５５ｍｇ、１０ｍｉｎかけて分割して）。ＲＴで２４ｈ撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を灰白色粉末として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 4.53(q, J=7.1Hz, 2H), 8.16(d, J=1.2Hz, 1H), 8.98(d, J=1.2Hz, 1H)
（調製例４）
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸（４−（３））の合成

メチル５−アセチルピラジン−２−カルボキシレート ４−（１）
５−アセチルピラジン−２−カルボキサミド（３．２７５ｇ）をメタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｎ、１５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を還流加熱し、終夜撹拌した。冷却後、重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（３．７９ｇ、約純度９０％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.78(s, 3H), 4.10(s, 3H), 9.33(d, J=1.5Hz, 1H), 9.36(d, J=1.5Hz, 1H)
メチル５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキシレート ４−（２）
メチル５−アセチルピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、約純度９０％）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．６１ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１５５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.00(t, J=18.8Hz, 3H), 4.01(s, 3H), 8.98(d, J=1.5Hz, 1H), 9.24(d, J=1.5Hz, 1H)
５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボン酸 ４−（３）
メチル５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．６５ｇ、約純度８５％）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、分割して）を加えた。ＲＴで９０ｍｉｎ撹拌した後、混合物を２ｍＬまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液、２０ｍＬ）で抽出し、水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体（１１９ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.11(t, J=18.8Hz, 3H), 9.01(d, J=1.3Hz, 1H), 9.47(d, J=1.3Hz, 1H)
（調製例５）
５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（５−（３））の合成

メチル５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート５−（１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート（２．４７ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を１０ｍｉｎかけて分割添加した。１ｈ撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに２０ｍｉｎ撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（１．３１ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.07(s, 3H), 4.98(br. s., 2H), 8.80(s, 1H), 9.27(s, 1H)
メチル５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキシレート ５−（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．６４ｇ）の溶液にトリエチルアミン（２．３０ｇ）を加え、溶液を０℃に冷却した。次いでトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．２２ｇ）を加え、続いてノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（２．２８ｇ）を５ｍｉｎかけて滴下添加した。ＲＴに加温した後、２ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（９４ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.07(s, 3H), 5.67(d, J=46.5Hz, 2H), 8.89(s, 1H), 9.28(s, 1H)
５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸 ５−（３）
メチル５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキシレート（９４ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ）を加えた。ＲＴで１８ｈ撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液、２×２０ｍＬ）で抽出した。水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体（７１ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 5.70(d, J=46.2Hz, 2H), 8.85(s, 1H), 9.40(s, 1H)
（調製例６）
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸（６−（５）の合成

ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレート ６−（１）の合成
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９１．７μＬ）を、氷冷下でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルピラジン−５−カルボン酸（１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（４．７５ｇ）の懸濁液に滴下添加した。反応溶液をＲＴに加温し、続いて２ｈで撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．４ｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.65(s, 9H), 2.65(s, 3H), 8.57(d, J=1.2Hz, 1H), 9.10(d, J=1.6Hz, 1H).
ｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレート ６−（２）の合成
ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．３５ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５ｈ撹拌した。反応溶液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６４８ｍｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.63(s, 9H), 3.00(s, 6H), 5.16(d, J=12.8Hz, 1H), 7.72(d, J=12.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.2Hz, 1H), 8.81(d, J=1.6Hz, 1H).
ｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート ６−（３）の合成
過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ）を、５０％ＴＨＦ−水（２６ｍＬ）の中のｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ）の溶液に加え、混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２４９ｍｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.68(s, 9H), 9.25(d, J=1.2Hz, 1H), 9.36(d, J=1.6Hz, 1H), 10.2(s, 1H).
ｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレート ６−（４）の合成
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（６６２μＬ）を、Ｎ２雰囲気下で、氷冷下のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート（２４９ｍｇ）の溶液に滴下添加した。ＲＴに徐々に戻しながら、反応溶液を２ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.67(s, 9H), 6.75(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(d, J=0.8Hz, 1H), 9.25(d, J=0.8Hz, 1H).
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸 ６−（５）の合成
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ）の溶液に加え、混合物をＲＴで５ｈ撹拌した。エーテル及び５Ｎ ＮａＯＨを反応溶液に加えた。水層を分離し、５Ｎ塩酸で酸性にした。ＥｔＯＡｃを水層に加え、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 9.47(s, 1H).
（調製例７）
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（７−（２））の合成

メチル５−シアノピリジン−２−カルボキシレート ７（１）の合成
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（２．８ｇ）とシアン化銅（３．６ｇ）の混合物を撹拌しながら１７０℃で１．５ｈ加熱した。水をＲＴで反応溶液に加え、不溶物をろ別した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で脱水した。脱水剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン系）で精製して表題化合物（９２０ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.06(s, 3H), 8.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H).
５−シアノピリジン−２−カルボン酸 ７−（２）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中の調製例１３−（１）の化合物（９２０ｍｇ）及び５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．２６ｍＬ）の溶液をＲＴで１０ｍｉｎ撹拌した。５Ｎ塩酸（５．２ｍＬ）をＲＴで反応溶液に加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。脱水剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（８００ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ(ppm): 8.18(d, J=8.0Hz, 1H), 8.51(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 9.12-9.18(m, 1H).
（調製例８）
５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸（８−（２））の合成

メチル５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート ８−（１）の合成
調製例５−（１）（２７９ｍｇ）で得た化合物をＤＭＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、７０ｍｇ）を加え、続いてヨードメタン（２５０ｍｇ）を加えた。２日後、水（２５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（５５ｍｇ、約純度６５％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.55(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.72(s, 2H), 8.84(d, J=1.0Hz, 1H), 9.25(d, J=1.0Hz, 1H)
５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸 ８−（２）の合成
メチル５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート、８−（１）（５５ｍｇ、粗製物）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加えた。ＲＴで１ｈ撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水性部分をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（１９ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.58(s, 3H), 4.77(s, 2H), 8.80(br. s., 1H), 9.38(br. s., 1H)
（調製例９）
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸

５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、熱電対、オーバーヘッドスターラー及び還流凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。メタノール（３７．５ｍＬ、０．９２６ｍｏｌ）を入れ、続いて濃硫酸（０．２ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を入れた。三ッ口フラスコに加熱マントルを取り付け、次いで反応混合物を約６５．０℃（内部Ｔ）に加熱した。反応混合物を、約６５．０℃（内部Ｔ）で約４ｈ撹拌を続行した。反応混合物を約２５．８℃（内部Ｔ）に冷却した。窒素雰囲気下で、メタノール（１２ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を入れ、スラリーを、約２２．３℃（内部Ｔ）で約１５ｍｉｎ撹拌続行し、次いで約１０．０℃（内部Ｔ）に冷却した。温度を３０．０℃（内部Ｔ）以下に保持しながら、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１：３、ナトリウムメトキシド：メタノール、７．７ｍＬ）をフラスコに入れた。反応混合物を２０．４℃（内部Ｔ）に調節した。３０ｍｉｎ後、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）と水（３７．５ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を合わせて溶液を形成させ、次いでこの溶液を反応混合物に入れた。水（５０．０ｍＬ、２．７８ｍｏｌ）を入れ、次いで反応混合物を４０．０℃（内部Ｔ）で約６０ｍｉｎ加熱した。加熱マントルを取り外し、次いで反応混合物を約２５．４℃（内部Ｔ）に冷却した。３８％ＨＣｌ水溶液（３８：６２、塩化水素：水、４．０ｍＬ）を、温度が３０．０℃（内部Ｔ）に保持されるような速度で添加した（約５ｍｉｎ）。濃厚スラリーを約２１．４℃（内部Ｔ）で１ｈ撹拌し、次いで焼結漏斗でろ過した。固体を水（１０．０ｍＬ、０．５５５ｍｏｌ）ですすぎ、真空下で終夜乾燥して５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（３．５９ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ 13.24(1H, br s), 8.79(1H, d, J=1.2Hz), 8.37(1H, d, J=1.2Hz), 3.98(s, 3H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ 165.36, 161.88, 143.88, 136.82, 135.55, 54.69.
調製例１−（１３）及び２−（１０）で調製したアニリンとアリールカルボン酸のカップリングのための基本手順：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例１）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（調製例１、５６ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製してアミド（４０ｍｇ）を白色固体として得た。このアミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体（３４ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.78-2.87(m, 1H), 3.11-3.21(m, 1H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.82-4.06(m, 4H), 4.48-4.72(m, 2H), 6.96-7.10(m, 1H), 7.52(d, J=4.8Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.95(s, 1H), 9.46(br. s., 1H)
（実施例２）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−シアノピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.82(dd, J=13.6, 3.5Hz, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.37-3.45(m, 1H), 3.91(d, J=9.1Hz, 1H), 4.50-4.71(m, 2H), 7.08(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.46-7.57(m, 1H), 7.92(dt, J=8.8, 3.4Hz, 1H), 8.17(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=8.1Hz, 1H), 8.81-8.92(m, 1H)
（実施例３）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(dd, J=13.8, 3.7Hz, 1H), 3.11(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.31-3.41(m, 1H), 3.86(d, J=8.3Hz, 1H), 4.57(d, J=8.3Hz, 1H), 4.64(dt, J=14.7, 7.1Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 6.69(t, J=56.3Hz, 1H), 7.07(dd, J=11.6, 8.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.87(dt, J=8.5, 3.6Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.58(br. s., 1H)
（実施例４）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.88(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 3.0Hz, 1H), 3.37-3.53(m, 1H), 3.94(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.40-4.89(m, 4H), 7.14(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.98(ddd, J=8.8, 4.0, 3.0Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 8.45(d, J=8.3Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.95(s, 1H)
（実施例５）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.72(s, 3H), 2.88(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.21(dd, J=13.6, 3.0Hz, 1H), 3.42-3.49(m, 1H), 3.94(d, J=8.3Hz, 1H), 4.39-4.80(m, 4H), 7.14(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.62(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.93-7.99(m, 1H), 8.46(d, J=1.0Hz, 1H), 9.39(d, J=1.3Hz, 1H), 9.65(s, 1H)
（実施例６）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.37(s, 3H), 2.78(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.12(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.28-3.40(m, 1H), 3.87(d, J=8.1Hz, 1H), 4.28-5.02(m, 4H), 7.02(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.88(ddd, J=8.8, 4.0, 2.9Hz, 1H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 9.90(s, 1H)
（実施例７）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−エチル−ピリジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 2.88(dd, J=13.5, 3.7Hz, 1H), 3.22(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.96(d, J=7.3Hz, 1H), 4.44-4.95(m, 4H), 7.12(dd, J=11.6, 8.8Hz, 1H), 7.62(dd, J=6.9, 2.7Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.98(dt, J=8.7, 3.5Hz, 1H), 8.21(d, J=8.1Hz, 1H), 8.44-8.48(m, 1H), 10.00(s, 1H)
（実施例８）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−フルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。実際の調製の詳細は以下の通りである：−ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、５−フルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２２３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２１ｍｇ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製してアミド（６１３ｍｇ）を白色固体として得た。このアミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.89(dd, J=13.8, 3.7Hz, 1H), 3.21(dd, J=13.9, 2.5Hz, 1H), 3.40-3.51(m, 1H), 3.96(d, J=7.3Hz, 1H), 4.42-4.85(m, 4H), 5.69(d, J=46.5Hz, 2H), 7.15(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.64(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.94-8.00(m, 1H), 8.77(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.68(s, 1H)
（実施例９）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−メトキシピリジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.88(dd, J=13.8, 3.7Hz, 1H), 3.23(dd, J=13.8, 2.4Hz, 1H), 3.46(d, J=7.3Hz, 1H), 3.89-4.02(m, 4H), 4.54-5.00(m, 4H), 7.11(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.61(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.97(dt, J=8.5, 3.6Hz, 1H), 8.23-8.30(m, 2H), 9.86(s, 1H)
（実施例１０）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−エトキシピリミジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.87(dd, J=13.6, 3.5Hz, 1H), 3.20(d, J=13.6Hz, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.94(d, J=7.8Hz, 1H), 4.46-4.95(m, 6H), 7.11(dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H), 7.54-7.63(m, 1H), 7.90-8.01(m, 1H), 8.13(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.52(br. s., 1H)
（実施例１１）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ ppm 2.03(t, J=18.8Hz, 3H), 2.82(d, J=12.0Hz, 1H), 3.14(d, J=12.4Hz, 1H), 3.35-3.46(m, 1H), 3.77-4.07(m, 1H), 4.20-4.93(m, 4H), 7.08(dd, J=11.7, 9.0Hz, 1H), 7.56(d, J=4.5Hz, 1H), 7.80-7.93(m, 1H), 8.87(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.59(br. s., 1H)
（実施例１２）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.11(dd, J=13.8, 2.9Hz, 1H), 3.30-3.44(m, 1H), 3.87(d, J=8.3Hz, 1H), 4.25-5.14(m, 4H), 7.07(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.86(dt, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 9.53(s, 2H)
（実施例１３）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.79(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.11(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.32-3.39(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.84(d, J=8.3Hz, 1H), 4.34-4.73(m, 6H), 7.05(dd, J=11.6, 8.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.88(dt, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 9.34(d, J=1.0Hz, 1H), 9.60(s, 1H)
（実施例１４）
Ｎ−｛３−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
１４−（２） ５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボン酸の合成

パート（Ｉ）：（２Ｈ３）メチル５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボキシレート
新たに切り出したナトリウム金属（１６０ｍｇ）を１０ｍｉｎかけて（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール（５ｍＬ）に分割して加え、溶液をナトリウムが溶解するまで撹拌した。次いでこの溶液を（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール（５ｍＬ）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ）に加え、溶液をＲＴで１ｈｒ撹拌させた。次いで溶液を減圧下で濃縮して約２ｍＬの容積にし、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（７４５ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.30(d, J=1.3Hz, 1H), 8.91(d, J=1.3Hz, 1H)
パート（ＩＩ）：５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｈ３）メチル５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボキシレートの撹拌溶液に水（５ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ）を加えた。１ｈｒ撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して約５ｍＬにし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、１０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性部分を６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。冷蔵庫の中で冷却した後、混合物をろ過して表題化合物を薄茶色粉末（６６０ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.21(d, J=1.3Hz, 1H), 9.01(d, J=1.3Hz, 1H), 10.12(br s., 1H)
パート（ＩＩＩ）：Ｎ−｛３−［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、５−［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピラジン−２−カルボン酸（５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に２％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製してアミド（１２７ｍｇ）を白色固体として得た。このアミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体（１０４ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.87(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.21(dd, J=13.6, 2.8Hz, 1H), 3.39-3.53(m, 1H), 3.95(d, J=8.3Hz, 1H), 4.65(d, J=8.3Hz, 1H), 4.72(五重線, J=7.2Hz, 1H), 4.87(br s, 2H), 7.12(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=6.9, 2.7Hz, 1H), 7.95(dt, J=8.5, 3.6Hz, 1H), 8.16(d, J=1.0Hz, 1H), 9.02(d, J=1.0Hz, 1H), 9.52(s, 1H)
（実施例１５）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.90(dd, J=13.8, 3.7Hz, 1H), 3.19(dd, J=13.8, 2.7Hz, 1H), 3.31-3.49(m, 1H), 3.95(d, J=7.6Hz, 1H), 4.44-5.15(m, 4H), 6.81(t, J=55.8Hz, 4H), 7.22-7.35(m, 1H), 8.08(ddd, J=11.2, 6.8, 2.7Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.67(s, 1H)
（実施例１６）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3 + MeOD) δ ppm 2.83(dd, J=13.9, 3.8Hz, 1H), 3.14(dd, J=13.9, 3.0Hz, 1H), 3.29-3.39(m, 1H), 3.87(d, J=8.3Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 4.60(d, J=8.3Hz, 1H), 4.67(五重線, J=6.3Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 8.03(ddd, J=11.6, 6.9, 2.7Hz, 1H), 8.15(d, J=1.3Hz, 1H), 8.96(d, J=1.3Hz, 1H)
（実施例１７）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−メチルピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3 + MeOD) δ ppm 2.68(s, 3H), 2.84(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.15(dd, J=13.9, 3.0Hz, 1H), 3.30-3.42(m, 1H), 3.88(d, J=10.4Hz, 1H), 4.61(d, J=8.6Hz, 1H), 4.68(五重線, J=7.2Hz, 1H), 7.13-7.25(m, 1H), 8.05(ddd, J=11.6, 6.8, 2.8Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 9.30(d, J=1.3Hz, 1H)
（実施例１８）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−ピラジン−２−カルボキサミド

基本手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート及び５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.89(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.19(dd, J=13.6, 3.0Hz, 1H), 3.43(dd, J=7.5, 3.4Hz, 1H), 3.86-3.99(m, 1H), 4.39-4.67(m, 3H), 4.74(五重線, J=7.1Hz, 1H), 5.76(d, J=45.5Hz, 2H), 8.10(ddd, J=11.4, 6.8, 2.8Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.69(s, 1H)
実施例１及び８の化合物の代替の調製法を本明細書で以下に説明する。これらの代替の調製法のため、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、ｖＮＭＲ ６．１Ｃソフトウェアを備えたＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ装置で記録した。
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例１）の代替の調製法
１−（１４） ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセテートの合成

反応容器に、トルエン（３．２Ｌ）、ＴＨＦ（０．６０Ｌ）及びアクロレイン（０．４０Ｌ、５．９８５ｍｏｌ）を窒素下、ｒｔで入れた。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．００３ｋｇ、７．０５９ｍｏｌ）を１７℃で加えた。反応混合物を２．５℃に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に０．０１Ｍ、０．４００Ｌ、０．００４ｍｏｌ）を２ｈかけて加えた。ＴＢＡＦの添加の間、反応混合物の温度は６５℃に上昇した。反応混合物を０℃に冷却し、２ｈ後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１７１ｋｇ、０．５０３ｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８７ｋｇ、５．０６４ｍｏｌ）を加えた。温度を１０℃以下に保持しながら、水酸化ナトリウム（水の中に５０％ｗｔ、４．２ｋｇ、５２．６ｍｏｌ）を２ｈかけて加えた。０〜５℃で２ｈ後、反応混合物に水（２．９Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０Ｌ）を加えた。水相（aq.phase）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０Ｌ）でもう一度抽出した。有機相を合わせ、１４％水溶液ＮａＣｌ（３×１．６Ｌ）で洗浄した。有機分を真空下で濃縮して表題化合物を油状物（１．１５０ｋｇ、９４．５％）として得た。これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 5.86-5.74(m, 1H), 5.59(d, J=17.5Hz, 1H), 5.56(d, J=10.9Hz, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.11(d, J=16.5Hz, 1H), 4.06(d, J=16.4Hz, 1H), 1.40(s, 9H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 168.51, 128.49(d, J=1.7Hz), 123.86, 123.71(q, J=281.8Hz), 82.22, 78.67(q, J=31.5Hz), 66.60, 28.02.
１−（１５）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセトアミドの合成

ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセテート（１．１５０ｋｇ、４．７８８ｍｏｌ）を入れた反応器に、ｒｔでギ酸（６．２ｋｇ）を加えた。反応混合物を５５〜６０℃で４〜５ｈ加熱した。ギ酸を真空下で蒸発させ（Ｔ＝４０〜４５℃）、トルエン（２×３．０Ｌ）でチェースした（chased）。この残留物にＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）を加え、真空下でさらに濃縮した。得られた残留物にＣＨ２Ｃｌ２（４．６Ｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、続いてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｋｇ、６．４９ｍｏｌ）を５分割して加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、温度を１０℃以下に保持しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６７ｋｇ、６．７２ｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物をｒｔに加温し、１４ｈ撹拌した。反応混合物を３．２℃に冷却し、イミダゾール（１００．７ｇ、１．４８ｍｏｌ）を２分割して入れた。反応混合物をｒｔに加温し、水（１．４ｋｇ）を加え、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４．０Ｌ）を加えた。有機相を２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ及び０．７Ｌ）で洗浄し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．２Ｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１．２０Ｌ）で洗浄した。有機分を濃縮して表題化合物を油状物（０．９５ｋｇ、８７．２％）として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 5.85-5.76(m, 1H), 5.62(d, J=17.2Hz, 1H), 5.56(d, J=10.4Hz, 1H), 4.49-4.34(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 1H), 3.18(s, 3H), 3.08(s, 1H); 13C NMR(126MHz, cdcl3) δ ppm 169.9*, 163.4*, 128.61, 123.87(d, J=282.0Hz), 123.82, 78.54(q, J=31.3Hz), 66.12, 61.52, 60.56, 36.20, 32.24.
注記：この化合物は、アミド結合回転異性体の３：１の混合物である。＊カルボニル化学シフトは、１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ（ヘテロ核多重結合相関）により間接的に推定した。
ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２８．０８４８；実験値２２８．０８３６。
１−（１６） １−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンの合成

ＴＨＦ（６．２Ｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０．９６７ｋｇ、５．５２７ｍｏｌ）の−７５℃での溶液に、温度を−６５℃（約１００ｍｉｎ）以下に保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５０Ｍ、２．０９Ｌ、５．２２ｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、温度を−６５℃（約７０ｍｉｎ）以下に保持しながらＴＨＦ（１．６Ｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセトアミド（０．９４９ｋｇ、４．１７８ｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で２．５ｈ後、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３．０Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９．０Ｌ）を加えてクエンチした。反応混合物をｒｔに加温し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．５Ｌ）で再度抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×０．３Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して表題化合物を油状物（１．００７ｋｇ、８０．０％）として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.96(td, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.20-7.12(m, 1H), 5.86(ddd, J=17.5, 10.4, 7.3Hz, 1H), 5.60(dd, J=20.5, 13.8Hz, 2H), 4.91-4.76(m, 2H), 4.39(dq, J=12.8, 6.4Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 193.55, 162.14(d, JCF=254.1Hz), 135.36(d, JCF=9.2Hz), 130.62(d, JCF=3.2Hz), 128.49, 124.85(d, JCF=3.3Hz), 123.89, 122.93, 122.72(d, JCF=24.5Hz), 116.50(d, JCF=23.7Hz), 78.97(q, JCF=31.4Hz), 74.56(d, JCF=12.4Hz).
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３．０６９５；実験値２６３．０７０９。
１−（１７） １−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシムの合成

反応器に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４ｋｇ、４．９５ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．４７ｋｇ、５．７０ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．６８Ｌ）を加えた。この懸濁液に、ＭｅＯＨ（１．８Ｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン（０．９９８ｋｇ、３．８０６ｍｏｌ）の溶液を入れ、反応混合物を４０〜５０℃に加熱した。それが完了したら（約２ｈ）、反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（０．５ｗｔ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）ですすいだ。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．３Ｌ）、水（０．９４Ｌ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５Ｌ）を加えた。有機相を水（１．６Ｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（０．１Ｌ）で１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物を油状物（１．０３ｋｇ、９５．０％）として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.49-7.35(m, 2H), 7.24-7.06(m, 2H), 5.78-5.65(m, 1H), 5.54-5.40(m, 2H), 4.89-4.81(m, 1H), 4.53(d, J=12.6Hz, 1H), 4.47(d, J=12.6Hz, 0.5H), 4.27-4.18(m, 1H), 4.13-4.05(m, 0.5H).
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７８．０８０４；実験値２７８．０７８０。
注記：１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシムは構造異性体の平衡物として存在し、これは、整数値未満（the less-than-whole-number integral value）を構成する。
１−（１８）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成

キシレン（６．９Ｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム（１．０８５ｋｇ、３．３２８ｍｏｌ）の溶液にハイドロキノン（８６．２ｇ、０．８ｍｏｌ）をｒｔで加えた。この溶液を１２８℃（内温）で１８ｈ加熱した。溶液をｒｔに冷却し、ヘキサン（７．０Ｌ）を加え、続いて４．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．４Ｌ）を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌し、ろ過した。この固体に水（２．０Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．０Ｌ）及び２５％ｗｔ．ＮａＯＨ水溶液（０．４Ｌ）を加えた。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．０Ｌ）で１回抽出し、有機分を合わせ、２７％ＮａＣｌ水溶液（２．０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して黒色油状物（５１２．０ｇ、５６％）を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.64-7.52(m, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.19(td, J=7.7, 1,2Hz, 1H), 7.11(ddd, J=11.9, 8.2, 1.0Hz, 1H), 4.54(d, J=10.1Hz, 1H), 4.34-4.23(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.16(d, J=10.2Hz, 1H), 4.10(d, J=8.5Hz, 1H), 3.71(d, J=20.2Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 160.59(d, JCF=247.0Hz), 130.50(d, JCF=8.7Hz), 128.72, 124.69(d, JCF=3.3Hz), 124.45(q, JCF=281.8Hz), 124.43(d, JCF=11.9Hz), 116.66(d, JCF=22.7Hz), 83.70(q, JCF=32.1Hz), 78.17(d, JCF=3.1Hz), 77.63. 54.53.
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７８．０８０４；実験値２７８．０８０２。
１−（１９） （（２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの合成

亜鉛（３８９．２ｇ、５．９５ｍｏｌ）を反応容器に入れ、水を加えた（８９３ｍＬ）。温度を１０℃以下に保持しながら、酢酸（１３５ｍＬ、２．３８ｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５５０．０ｇ、１．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（６６５ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈにわたって撹拌した。温度を３０℃以下に保持しながら、塩化メチレン（１．８９Ｌ）を加え、続いて２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５５２ｍＬ）を加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで塩化メチレン（３７８ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（８０ｇ）でろ過した。水層を塩化メチレン（１．８９Ｌ）で抽出した。有機分を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して油状物（５０２ｇ、９０．６％）を得た。粗製残留物を、さらに精製することなく以下のステップで使用した。
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８０．０９６１；実験値２８０．０９７２。
１−（２０） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネートの合成

エタノール（４．８６５Ｌ）中の４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．５０２ｋｇ、１．７９８ｍｏｌ）の溶液にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（０．６４２ｋｇ、１．７９８ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６７℃に加熱した。温度を６６℃超に保持しながら、水（９４．０ｍＬ、５．２ｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて加えた。得られた溶液を４５℃に冷却した。その間に沈澱が生じた。スラリーを６０℃に再加熱し、次いで５℃／時間で周囲温度に冷却した。スラリーをろ過し、予め混合したエタノール（９５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の冷却溶液で固体をすすいだ。固体を、恒量になるまで真空下で乾燥した（３７０ｇ、９７．６％ｅｅ）。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8.13(d, J=7.2Hz, 4H), 7.66-7.58(m, 3H), 7.54-7.45(m, 5H), 7.36-7.20(m, 2H), 5.92(s, 2H), 4.79-4.66(m, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 4.04(dd, J=12.1, 3.4Hz, 1H), 3.92(dd, J=12.1, 5.4Hz, 1H), 3.30-3.24(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 169.61, 165.81, 160.23(d, J=246.1Hz), 133.00, 131.34(d, J=9.1Hz), 129.65, 129.55, 128.08, 127.97(d, J=3.5Hz), 124.95(d, J=3.3Hz), 116.56(d, J=23.5Hz), 77.48(q, JCF=31.0Hz), 76.33, 73.20, 65.61(d, J=3.1Hz), 57.11.
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８０．０９６１；実験値２８０．０９６７（アミノアルコールについて）。
表題化合物の絶対立体化学は、エナンチオ濃縮された（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランから出発して調製されたサンプルと比較して特定した。
キラルＨＰＬＣパラメーター：
装置、試薬及び移動相：
装置：
試薬：
移動相：
７０ｍＬの２−プロパノール及び９３０ｍＬのヘプタン（１００ｍＬ及び１０００ｍＬメスシリンダーで別々に測定）並びに１．０ｍＬのトリエチルアミン（ガラス製メスピペットで測定）を適切なフラスコに加え、混合する。使用の間にインラインで脱ガスをする。
希釈液：２−プロパノール
ＨＰＬＣパラメーター：
分析物及び不純物のための保持時間：
化合物１−（２０）のキラルＨＰＬＣ単離による典型的なクロマトグラムを図１に示す。
１−（２１） Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミドの合成

キラル塩（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネート（０．３６１ｋｇ、０．５５６ｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（１．０８Ｌ）を加え、この懸濁液を−３℃に冷却した。Ｔ＜５℃に保持しながら、１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．３０Ｌ）を２０ｍｉｎかけて加えた。５ｍｉｎ後、Ｔ＜５℃に保持しながらベンゾイルイソチオシアネート（８０．０ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を８ｍｉｎかけて加えた。１ｈ後、ＥｔＯＡｃ（７２２ｍＬ）を入れた。水層を除去し、有機分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３６１ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３６１ｍＬ）で洗浄した。有機分をｃｅｌｉｔｅ（９０ｇ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（３６０ｍＬ）ですすいだ。有機分を真空下で濃縮して残留物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）に再溶解し、濃縮して表題化合物を黄色泡状物（２６１ｇ、残留溶媒を計上して９９％収率）として得た。これを以下のステップで使用した。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 12.04(s, 2H), 11.20(s, 2H), 7.95(d, J=7.4Hz, 2H), 7.69-7.60(m, 1H), 7.56-7.42(m, 2H), 7.37-7.28(m, 1H), 7.24-7.12(m, 2H). 5.59(t, J=4.5Hz, 1H), 5.03(d, J=9.7Hz, 1H), 4.92(d, J=9.7Hz, 1H), 4.75-4.63(m, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 2.77-2.66(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 179.98, 167.85, 159.75(d, JCF=245.0Hz), 133.44, 132.58, 129.88, 129.81, 129.04, 128.85, 126.31(d, JCF=9.8Hz), 124.36, 116.83(d, JCF=23.4Hz), 76.11(q, JCF=31.0Hz). 74.37(d, JCF=6.1Hz), 68.77(d, JCF=3.4Hz), 57.03, 52.23.
ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４１．０８９６；実験値４４１．０８１８。
１−（２２） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成

ＣＨ２Ｃｌ２（１．５５Ｌ）中のＮ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（２５８．３ｇ、５８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を−１９．４℃に冷却した。温度を−２０℃に保持しながらピリジン（１１８ｍＬ、１．４６ｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を−２４℃に冷却した。窒素パージされている別の容器にＣＨ２Ｃｌ２（２５８ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０８．０ｍＬ、６４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、温度を＜−１９．７℃に保持しながら３０ｍｉｎかけて上記反応混合物に加えた。添加が完了したら、反応混合物を−２０℃〜−１５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで２０ｍｉｎかけて−１１℃に加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６４６ｍＬ）及び水（３９０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、水層を分離した。有機分を、予め混合したＮＨ４Ｃｌ（６４６ｍＬ）飽和水溶液及び水（３９０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍＬ）で１回抽出した。有機分を合わせ、真空下で濃縮して淡いオレンジ色泡状物（２５０ｇ、１００％）を得た。この残留物を精製することなく次の段階で使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8.03(d, J=6.7Hz, 2H), 7.52(t, J=7.0Hz, 1H), 7.48-7.31(m, 4H), 7.20(t, J=7.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 4.82-4.73(m, 1H), 4.60(d, J=8.9Hz, 1H), 4.03(d, J=8.3Hz, 1H), 3.57(d, J=2.7Hz, 1H), 3.20(d, J=13.6Hz, 1H), 2.81(dd, J=13.8, 2.5Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 171.50, 159.57(d, JCF=247.2Hz), 134.62, 132.49, 130.65(d, JCF J=8.8Hz), 129.77, 128.51, 128.45, 125.14(q, JCF=281.8Hz), 124.97(d, JCF=3.0Hz), 124.66(d, JCF=10.3Hz), 117.05(d, JCF=23.5Hz), 66.81(d, JCF=5.2Hz), 38.90, 23.20.
ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２５．０９４７；実験値４２５．０９４５。
１−（２３） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成

メタノール（１．２５Ｌ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２５０．２ｇ、５８９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（８１．５ｇ、５９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６５℃で６ｈ加熱した。周囲温度に冷却されたら、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物に１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．１８Ｌ）及びＴＨＦ（５０２ｍＬ）を加えた。不均一混合物を４５℃で１ｈ加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．３８Ｌ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（０．７５Ｌ）で抽出した。有機分を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機分を真空下で濃縮して表題化合物を褐色油状物（１８４．１ｇ、残留溶媒を計上して９１．６％収率）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.49-7.42(m, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.26-7.15(m, 2H), 6.26(s, 2H), 4.77-4.54(m, 1H), 4.40(d, J=8.0Hz, 1H). 3.80(dd, J=7.9, 2.3Hz, 1H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.00(dd, J=13.9, 3.2Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.9, 3.9Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 159.75(d, JCF=245.1Hz), 149.51, 131.31(d, JCF=3.9Hz), 130.13(d, JCF=8.8Hz), 128.08(d, JCF=10.4Hz), 128.28(q, JCF=282.1Hz). 124.87(d, JCF=3.0Hz), 116.80(d, J=23.8Hz). 78.77, 76.80(q, JCF=30.8Hz), 66.31, 36.37, 23.27.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１２Ｆ４Ｎ２ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２１．０６８５；実験値３２１．０６７７。
１−（２４） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩の合成

（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１８４．１ｇ、５７４．８ｍｍｏｌ）を含む冷却容器に、温度を２０℃以下に保持しながら、トリフルオロ酢酸（０．９５４ｋｇ）を分割添加した。混合物を３．５℃に冷却し、温度を５℃以下に保持しながら、硫酸（１４６ｍＬ、２．７３ｍｏｌ）を２０ｍｉｎかけて加えた。温度を１０℃以下に保持しながら、発煙硝酸（３９．８ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）を３０ｍｉｎかけて加えた。０〜１０℃で１．５ｈ後、反応混合物を、５℃に冷却した水（４．６Ｌ）の中のＮａＯＨ（５７５ｇ、１４．４ｍｏｌ）の水溶液に移して徐々にクエンチした。得られた懸濁液を２１℃で１ｈ撹拌した。次いで懸濁液をろ過し、固体を冷水（９２０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下で恒量になるまで乾燥し、次いでエタノール（１．０５Ｌ）に溶解した。溶液を３５℃に加熱し、温度を４０℃以下に保持しながら、濃ＨＣｌ（５５．６ｍＬ、０．６９０ｍｏｌ）を加えた。次いで懸濁液を−５℃に冷却し、１ｈｒ保持し、ろ過した。固体を冷エタノール（４２０ｍＬ）ですすぎ、恒量になるまで乾燥して表題化合物（１８５．０ｇ、８７．３％）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 11.80(s, 2H), 8.45-8.36(m, 1H), 8.31(dd, J=6.6, 2.5Hz, 1H), 7.66(dd, J=11.1, 9.3Hz, 1H), 4.96-4.72(m, 1H), 4.58(d, J=10.0Hz, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 3.76-3.66(m, 1H), 3.39(dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 3.24(dd, J=14.3, 4.6Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 168.34, 163.33(d, JCF=257.8Hz), 144.58, 127.61(d, JCF=11.6Hz), 125.84, 124.10, 119.28(d, JCF=26.5Hz), 77.38(q, JCF=31.5Hz), 75.99, 65.88(d, JCF=4.8Hz), 40.36, 23.98.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６６．０５３６；実験値３６６．０５２３。
１−（２５） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成

エタノール（０．９７５Ｌ）を窒素雰囲気下で鉄粉（６２．５ｇ、１．１２ｍｏｌ）に加えた。濃ＨＣｌ（９．０３ｍＬ）を周囲温度で加え、懸濁液を６５℃で１．５ｈ加熱した。次いで懸濁液を５０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２９９ｇ）を加えた。反応混合物の温度を５０℃に到達させ、温度を６８℃以下に保持しながら（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（７５．０ｇ、１８７．０ｍｏｌ）を分割添加した。３０ｍｉｎ後、エタノール（０．４５Ｌ）を加え、反応混合物を１ｈかけて２０〜２５℃に冷却した。懸濁液を２ｈ撹拌し、エタノール（０．９７２Ｌ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（７５ｇ）でろ過した。溶液を真空下で濃縮して褐色固体を得た。温度を３５℃以下に保持しながら、水（０．９Ｌ）を加え、続いて３．０Ｎ ＮａＯＨ（０．１８７Ｌ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１ｈ撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を冷水（０．３８Ｌ）ですすいだ。固体を真空下、４０〜４５℃で２４ｈかけて乾燥して表題化合物（５７．７ｇ、９５．５％）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 6.81(dd, J=12.5, 8.6Hz, 1H), 6.62(dd, J=7.0, 2.9Hz, 1H), 6.50-6.42(m, 1H), 6.16(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.72-4.54(m, 1H), 4.35(d, J=7.8Hz, 1H), 3.74(dd, J=7.8, 2.5Hz, 1H), 3.18-3.08(m, 1H), 3.01(dd, J=13.9, 3.0Hz, 1H). 2.84(dd, J=13.8, 3.8Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 156.20(d, JCF=243.0Hz), 148.73, 145.49, 127.86(d, JCF=11.0Hz), 116.79(d, JCF=24.8Hz), 116.10(d, JCF=3.3Hz), 114.10(d, JCF=8.0Hz), 78.89, 76.57(q, JCF=31.0Hz), 66.35, 36.35, 23.11.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３６．０７９４；実験値３３６．０７８９。
表題化合物を、ラット肝臓Ｓ９の存在下及び非存在下で、エームス試験（ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）試験株ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７並びに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）試験株ＷＰ２ｕｖ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９７５、３１、３４７；Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９７６、３８、３；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９７６、７３、９５０；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９７５、７２、５１３５）にかけた。化合物は、試験した最高用量／濃度（５０００ｕｇ／プレート）までで陰性であった。
１−（２６） Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成

Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（１６０ｍＬ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（２６．２９ｇ、０．１７ｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで２．２℃に冷却した。温度を５℃に保持しながら塩化チオニル（１４．７ｍＬ、０．２０２ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０〜１０℃で２ｈ撹拌した。その間に、透明な溶液に変化した。別の容器中で、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５２．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（１６０ｍＬ）に溶解した。温度を１０℃以下に保持しながら、得られた溶液を塩化アシルの溶液に加えた。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。温度を３０℃以下に保持しながら、水（７８０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７８０ｍＬ）を加えた。この混合物に、水層のｐＨが１１に達するまで５０％ＮａＯＨ水溶液（８４．８ｇ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）で抽出した。有機分を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２６０ｍＬ）及び水（２６０ｍＬ）で洗浄した。有機分をＣｅｌｉｔｅパッド（２６ｇ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）ですすいだ。有機分を真空下で濃縮して固体を得た。この固体に１−プロパノール（７２８ｍＬ）を加え、懸濁液を、透明溶液が形成されるまで７５℃で加熱した。溶液を−１０℃に冷却し、１ｈ保持した。固体をろ過し、冷却１−プロパノール（１０４ｍＬ）ですすぎ、真空下（３５℃）で恒量になるまで乾燥して表題化合物（６２．１ｇ、８４．９％）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 10.56(s, 2H), 8.88(d, J=1.2Hz, 1H), 8.39(d, J=1.2Hz, 1H), 7.95-7.83(m, 2H), 7.18(dd, J=12.0, 8.8Hz, 1H), 6.25(s, 2H), 4.76-4.60(m, 1H), 4.36(d, J=8.1Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.88(dd, J=7.9, 2.3Hz, 1H), 3.23-3.11(m, 2H), 2.91(dd, J=13.8, 3.6Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 162.11, 161.93, 156.13(d, JCF=242.9Hz), 149.38, 142.01, 138.35, 135.09, 133.98, 128.53(d, JCF=11.6Hz), 126.06(q, JCF=282.0Hz), 123.32, 121.93(d, JCF=8.6Hz), 116.76(d, JCF=25.1Hz), 78.86(d, JCF=6.9Hz), 76.94(q, JCF=30.5Hz), 66.37, 54.75, 36.44, 23.53.
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７２．１０６６；実験値４７２．１０５２。
比旋光度［α］Ｄ＋１１０．５（ｃ０．５１９、ＭｅＯＨ）
比旋光度パラメーター：
装置：
偏光計：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、モデル３４１又は同等物。
セル：マイクロガラスセル、１００ｍｍ光路長、１．０ｍＬ容量、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃ Ｂ００１−７０４７。
てんびん：±0.1mgで計量可能な較正された分析用てんびん
水浴：ＮＥＳＬＡＢ ＲＴＥ １１２１冷却装置又は同等物。
測容ガラス器具：クラスＡ。
クオーツ標準 ＩＤ番号０９８７９９又は同等物。
偏光計：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、モデル３４１又は同等物。
試薬：
メタノール：ＨＰＬＣグレード、Ｂａｋｅｒ（カタログ番号９０９３−０３）又は同等物
装置パラメーター：
ランプ：Ｎａ／Ｈａｌ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃ Ｂ０００−８７５４。
セル：マイクロセル（１００ｍｍ）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃Ｂ００４−１６９３。
セル光路長（Cell Path）：１００ｍｍ（１デシメートル）
モード：ＯＲＯＴ
波長：５８９ｎｍ
セル温度：２０℃
積分時間：２秒間
口径（Aperture）：ＭＩＣＲＯ
水浴温度：２０±１℃
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例８）の代替調製

５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（３２．６ｇ、１．０５当量）及び（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７０．０ｇ、１．０当量）１を反応器に入れ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６３０ｍＬ）をその混合物に加えて懸濁液を得た。ｎ−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１４６ｇ、１．１０当量、ＥｔＯＡｃ中に５０ｗｔ％）の溶液を、内温を３０℃以下に制御しながら周囲温度で加えた。反応混合物を４０〜４５℃で３時間超撹拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、水（１４０ｍＬ）を入れた。１０〜１５分間後、３０℃以下に制御しながら２８％水酸化アンモニウム（１７５ｍＬ）を入れた。ＥｔＯＡｃ（２４５ｍＬ０を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（４９０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、１５％ＮａＣｌ水溶液（１４０ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＣｅｌｉｔｅ（１．０Ｗｔ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）ですすいだ。溶液を真空下で濃縮してベージュ色固体を得た（定量的な粗収率）。これを１−プロパノールから再結晶化させてＮ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを白色固体（７０．０ｇ）として得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.89(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.95(dd, J=7.3, 2.7Hz, 1H), 7.94-7.89(m, 1H), 7.21(dd, J=12.0, 8.8Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 5.71(d, J=46.3Hz, 2H), 4.77-4.61(m, 1H), 4.37(d, J=8.1Hz, 1H), 3.87(dd, J=8.0, 2.7Hz, 1H), 3.20(dt, J=7.0, 3.5Hz, 1H), 3.15(dd, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.8, 3.8Hz, 1H).13C NMR(126MHz, DMSO) δ161.32(s), 155.82(d, J=243.4Hz), 153.71(d, J=18.7Hz), 148.77(s), 144.71(d, J=1.9Hz), 143.30(s), 141.01(d, J=5.6Hz), 134.36(d, J=2.0Hz), 128.20(d, J=12.1Hz), 125.57(q, J=283.0Hz), 123.12(d, J=3.6Hz), 121.64(d, J=8.6Hz), 116.35(d, J=25.2Hz), 82.55(d, J=165.8Hz), 78.37(s), 76.44(q, J=30.6Hz), 65.89(d, J=5.3Hz), 35.89(s), 23.01(s).
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７４．１０２３；実験値４７４．１０３２。
比旋光度：［α］Ｄ ２０＝＋１０２．４
１ （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの調製は、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例１）の代替調製におけるステップ１−（２５）において、本明細書で上記に説明されている。
インビトロでの細胞アッセイ：
ラット胎児脳のニューロンの培養物におけるＡβペプチドの定量化
（１）ラット初代神経培養物
初代神経培養物を、胎生１８日目のウィスター系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫ）の大脳皮質から調製した。具体的には、胎仔を、エーテル麻酔下で妊娠ラットから無菌状態で取り出した。脳を胎仔から分離し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０５６）を含むＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｈ９２６９）中に浸漬させた。大脳皮質を、実体顕微鏡下で、分離した脳から採取した。採取した大脳皮質の断片を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（ＧＩＢＣＯ、＃２５３００）を含む酵素溶液中、３７℃で２０分間酵素的に処理して細胞を分散させた。次いで細胞を２回洗浄し、次いで２％Ｂ２７サプリメント（ＧＩＢＣＯ ＃１７５０４−０４４）、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ ＃２５０３０）、１ｘＮ２（ＧＩＢＣＯ ＃１７５０２−０４８）、１００ｕｇ／ｍｌ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ１５１４０−１２２）及び５％加熱不活性化ＦＣＳ（ＰＡＡ ＃Ａ１５−７０１）を補足した神経細胞用基礎培地（Neurobasal medium）（Ｇｉｂｃｏ ＃２１１０３）中に緩やかに再懸濁させた。細胞分散液を４０μｍナイロンメッシュ（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ＃３５２３４０）でろ過して残留する細胞マスを除去し、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を上記培地で希釈し、次いで、ポリ−Ｄ−リシンコーティングした９６ウェル培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃６５５９４０）中に３．２５×１０５細胞／ｍｌの初期細胞密度で、１００μＬ／ウェルの容積で播種した。播種した細胞を、培養プレート中、５％ＣＯ２−９５％空気下、３７℃で２４ｈｒ培養した。培地の全量を「アッセイ用神経細胞基礎培地」（上記した加熱不活性ＦＣＳを除く）で置き換え、次いで細胞をさらに５日間培養した。
（２）化合物の添加
培養の６日目に、薬物を培養プレートに以下の通り加えた。８点の化合物連続希釈液をＤＭＳＯ中、最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の×１０００の濃度で作製した。次いで化合物溶液を、９９９ｕｌの「アッセイ用神経細胞基礎培地」（上記の節に記載したような）を１ｕｌのＤＭＳＯ化合物ストック液に加えることによって調製した。培地の全量を細胞プレートウェルのそれぞれから取り出し、１４０μＬ／ウェルの「アッセイ用神経細胞基礎培地」を加え、続いて６０ｕｌの化合物溶液を加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
（３）サンプリング
それぞれＡＢｘ−４０及びＡＢｘ−４２アッセイ用化合物を添加した後、細胞を１日間又は３日間培養した。１５０μｌのサンプル培地を採取し、ＥＬＩＳＡサンプルとして使用した。
（４）細胞生存率の評価
細胞生存率を、アラマーアッセイを用いて以下の手順にしたがって評価した。ＥＬＩＳＡアッセイにおいて使用するサンプルを採取した後、アッセイ用神経細胞基礎培地中の５０μｌの２０％アラマーブルー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＤＡＬ１１００）を、各ウェル内の５０μｌの残留サンプルに加えた。次いで細胞を５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で１ｈｒインキュベートした。
各ウェルについての蛍光強度の測定を、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ｐｌｕｓプレートリーダー（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて５４０／５９０ｎｍで実施した。測定にあたって、細胞が播種されておらず培地及びアラマー溶液だけを含むウェルを、バックグラウンド（ｂｋｇ）としてセットした。
（５）Ａβ ＥＬＩＳＡ
Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットＷａｋｏ（＃２９０−６２６０１）及びヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットＷａｋｏ（＃２９４−６２５０１）をＡβ ＥＬＩＳＡ用に使用した。Ａβ ＥＬＩＳＡを、そのキットの付属資料に記載されている製造業者の推奨プロトコールにしたがって実施した。結果を対照群のパーセンテージとして示し、各化合物についてのＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージ（ＩＤＢＳ）を使用して４パラメーターのロジスティック当てはめモデルを用いて決定した。
本発明の化合物は、Ａβ４２産生低減効果を有している。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩はＡβ４２産生低減効果を有している。したがって、本発明は特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などのＡβによって引き起こされる神経変性疾患のための予防剤又は治療剤を提供する。
上記インビトロでのアッセイで測定して、表５：

に示すように、化合物実施例１〜１８は０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。

Claims (9)

  1. Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドである化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. 治療において使用するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. アルツハイマー型認知症（ＡＤ）を治療するのに使用するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. アルツハイマー型認知症（ＡＤ）の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  6. ２型糖尿病を治療するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. ２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  8. 請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、神経変性疾患を治療するのに有用な少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品。
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