JP2014506564A - 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｘが水素又はフッ素であり；Ｒがモノフルオロメチル又はジフルオロメチルである式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩に関する。この化合物は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有しており、アルツハイマー型認知症に代表されるＡβによって引き起こされる神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用である。

Description

本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその薬剤的使用に関する。より具体的には、本発明は、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）タンパク質産生阻害効果又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータ−セクレターゼと称する）阻害効果を有し、Ａβタンパク質によって引き起こされる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症候群などを治療するのに有効な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体に関し、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び消失並びに老人斑の生成及び神経原線維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の症状はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤を用いて治療されるだけであり、病気の進行を防ぐための根本的な治療法はまだ開発されていない。アルツハイマー病のための根本的な治療法を生み出すために、病変の発現の原因を制御する方法を開発することが必要である。
アミロイド前駆体タンパク質（以下ＡＰＰと称する）の分解産物としてのＡβ−タンパク質は、ニューロンの変性及び消失並びに認知症の症状の発現に大いに関与していると推測される。Ａβ−タンパク質は、主成分として、４０個のアミノ酸からなるＡβ４０及び２個のアミノ酸がそのＣ末端に付加したＡβ４２を有する。Ａβ４０及びＡβ４２が非常に凝集しがちであり、老人斑の主な成分であることが知られている。さらに、Ａβ４０及びＡβ４２が、家族性アルツハイマー病において観察されるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子における変異によって増大することが知られている。したがって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病のための疾患進行の阻害剤又は予防剤であると期待される。
Ａβは、ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）、それに続くガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの切断によって産生される。こうした理由で、Ａβ産生を阻害するために、ガンマ−セクレターゼ及びベータ−セクレターゼ阻害剤を開発する試みがなされている。
公開国際特許出願ＷＯ２０１１／００５７３８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、式（Ａ）の化合物

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐはそこで定義されている）
及びＢＡＣＥ阻害剤としてのその使用を記載している。
式（Ｂ）の縮合アミノジヒドロチアジン化合物

（式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し；Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し；環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し；ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｙは単結合などを表し；ＺはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子などを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子などを表す）
は、公開国際特許出願ＷＯ２００９／０９１０１６（Ｅｉｓａｉ Ｒ＆Ｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）にすでに開示されている。
式（Ｃ）のさらなる縮合アミノジヒドロチアジン化合物は公開国際特許出願ＷＯ２０１０／０３８６８６（Ｅｉｓａｉ Ｒ＆Ｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に開示されている：

（式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し；Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し；その環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し；ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し；Ｙは単結合などを表し；Ｚは酸素原子などを表し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子などを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子などを表す）。
本発明は、ＷＯ２００９／０９１０１６に開示されている化合物属からの選択を表す。
本発明の目的は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用であるさらなる化合物を提供することであり、この化合物は縮合アミノジヒドロチアジン誘導体である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｘは水素又はフッ素であり；
Ｒはモノフルオロメチル又はジフルオロメチルである）
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の１つの実施形態では、Ｘは水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒはモノフルオロメチルである。
本発明の特定の化合物は：
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：

及び薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
化合物４−（９）のキラルＨＰＬＣ単離による典型的なクロマトグラムである。
式（Ｉ）の化合物は、特定の異性体に限定されず、可能なすべての異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体及び回転異性体など）及びそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物には以下の互変異性体：

が含まれる。
本発明の化合物は、式（Ｉ）内のテトラヒドロフロ−チアジニル環上に位置する３つのキラル中心を含む。これらのキラル中心のそれぞれでの立体化学的配置は好ましくはＳである、すなわちそれらは（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体である。疑念を避けるためであるが、本発明の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体は、可能な他の立体異性体の１つ又は複数との混合物として、例えばラセミ混合物で存在することができる。
一実施形態では、本発明は、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）キラル中心で立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物を提供する。本明細書の文脈において、立体化学的に純粋なものという用語は、８０重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び２０重量％以下の他の立体異性体を有する化合物を表す。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９０重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び１０重量％以下の他の立体異性体を有する。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９５重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び５重量％以下の他の立体異性体を有する。いっそうさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９７重量％以上の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）立体異性体及び３重量％以下の他の立体異性体を有する。
本明細書において、結晶多形型の化合物が存在してよいが、その化合物は同様にそれに限定されるものではなく、単結晶形態又は単結晶形態の混合物として存在してもよい。化合物は無水物であっても水和物であってもよい。これらの形態のいずれも本明細書の特許請求の範囲に包含される。
本発明はまた、１個若しくは複数の原子が、自然界で見られる通常の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていること以外は式（Ｉ）の化合物と同じである同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素、テクネチウム及びヨウ素の同位体が含まれる。
上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えばその中に３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。その調製の容易さ及び可検出性のため、３Ｈ及び１４Ｃが有用であると考えられる。１１Ｃ、１５Ｏ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であると考えられ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用であると考えられ、すべて脳撮像において有用である。２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増大又は必要用量の減少をもたらすことができ、したがって状況によっては有用であると考えられる。同位体標識した本発明の式（Ｉ）の化合物は一般に、同位体標識していない試薬を容易に入手できる同位体標識した試薬で置き換えて、以下のスキーム及び／又は実施例において開示されている手順を実施することによって調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、７６６、１〜１９に記載されているものが含まれる。薬学的に許容される塩の具体的な例には、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マロン酸及び乳酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、慣用的な方法で薬学的に許容される塩に転換させることができる。この塩は、有機合成化学などの分野で典型的に用いられる方法を適切に組み合わせた方法で調製することができる。その方法の具体的な例には、本発明の化合物の遊離溶液の酸溶液での中和滴定が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容される塩はそれらの溶媒和物であってよい。溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、その化合物をそれ自体知られている溶媒和物形成反応にかけることによって溶媒和物に転換させることができる。
本発明は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩は優れたＡβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有しており、Ａβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用である。本発明の化合物はＡβ４０とＡβ４２の両方を減少させる。さらに、本発明の化合物はＢＡＣＥ２阻害効果を有することができる。
したがって、別の態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ベータ−サイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、神経変性疾患を治療するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。神経変性疾患の例には、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来（mixed vascular and degenerative origin）の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症が含まれる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
別の態様では、神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などの治療又は予防用の医薬の製造のための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である。別の実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来（ｍｉｘｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｏｒｉｇｉｎ）の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などの治療又は予防用の医薬の製造のための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
別の態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などを治療又は予防する方法であって、そうした状態に苦しむヒト対象に治療上又は予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。神経変性疾患の例には上述したものが含まれる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。「有効な量」とは、対象に利益をもたらす、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに十分な量を意味する。
本発明の化合物で治療できるさらなる状態には、２型糖尿病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、末梢神経損傷、末梢性ニューロパシー、進行性核上麻痺、脳梗塞、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫疾患、炎症、動脈血栓症、不安症、精神障害、てんかん、発作、けいれん、ストレス障害、血管アミロイドーシス、疼痛、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピー、脳症、脊髄小脳運動失調症（spino cerebellar ataxia）、ウィルソン病、グレーブス病、ハンチントン病、ウィップル病、コストマン病、緑内障、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アミロイドーシスを伴う脳出血、血管アミロイドーシス、脳の炎症、脆弱性Ｘ症候群、脳梗塞、トゥレット症候群、封入体筋炎、ストレス障害、うつ病、双極性障害及び強迫性障害が含まれる。
一態様では、本発明は、２型糖尿病を治療するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。さらなる態様では、本発明は、２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用をさらに提供する。なおさらなる態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、そうした状態に苦しむヒト対象に治療上又は予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明のさらなる態様は、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体と関連して含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図する投与方法に応じて適切な任意の形態であってよい。それは例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液体の形態であっても、非経口で投与するための液剤又は懸濁剤の形態であってもよい。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、慣用的な方法で処方することができる。その剤形の好ましい例には、錠剤、フィルムコート錠剤及び糖衣錠などのコーティング錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤及びローション剤が含まれる。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤などのこれらの固体製剤は一般に、０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含むことができる。
活性構成要素は、医薬製剤用の材料として一般に使用される成分をブレンドし、典型的に用いられる添加剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤及び矯正剤（corrective）を加え、必要に応じて、例えば慣用的な方法を用いて安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤及び酸化防止剤を加えることによって処方することができる。そうした成分の例には、動物油及び植物油、例えば大豆油、牛脂及び合成グリセリド；炭化水素、例えば流動パラフィン、スクアラン及び固形パラフィン；エステル油、例えばオクチルドデシルミリステート及びイソプロピルミリステート；高級アルコール、例えばセトステアリルアルコール及びベヘニルアルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；水溶性ポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロース；低級アルコール、例えばエタノール及びイソプロパノール；多価アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びソルビトール；糖類、例えばグルコース及びスクロース；無機粉末、例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びケイ酸アルミニウム；並びに精製水が含まれる。使用される添加剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、サッカロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が含まれる。使用される結合剤の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが含まれる。使用される崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。使用される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油が含まれる。使用される着色剤の例には、薬剤への添加が許容されるものが含まれる。使用される矯正剤の例には、ココアパウダー、メントール、化粧粉（empasm）、ハッカ油、ボルネオール及びシナモンパウダーが含まれる。成分が上記の添加用成分に限定されないことが明らかである。
例えば、経口製剤は、活性成分としての本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を、添加剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯正剤などを添加し、次いでその混合物を、慣用的な方法で散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤などに形成することによって調製する。明らかに、錠剤又は顆粒剤は必要に応じて、適切にコーティングする、例えば糖コーティングすることができる。
例えば、シロップ剤又は注射用製剤は、慣用的な方法で、ｐＨ調整剤、可溶化剤、等張剤などを添加し、必要に応じて溶解補助剤（solubilizing agent）、安定剤などを添加することによって調製される。注射剤は、予め調製された液剤であっても、使用前に溶解される粉末それ自体又は適切な添加物を含む粉末であってもよい。注射剤は、通常０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の活性成分を含むことができる。さらに、懸濁剤又はシロップ剤などの経口投与用の液体製剤は、通常０．０１〜１００ｗｔ％、好ましくは０．１〜１００ｗｔ％の活性成分を含むことができる。
例えば、外用製剤は特に制限なく、慣用的な任意の方法で調製することができる。ベース材料として、医薬品、医薬部外品、化粧品などに通常使用される様々な材料のいずれかを使用することができる。ベース材料の例には、動物油及び植物油、鉱油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が含まれる。必要に応じて、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤及び防かび剤、着色剤、香味剤などを添加することができる。さらに、必要に応じて、分化誘導効果を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞活性剤、ビタミン、アミノ酸、保湿剤及び角質溶解剤などの成分をブレンドすることができる。
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の用量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与方法、塩の種類及び具体的な疾患の種類によって変動する。典型的に、活性成分は、それぞれ１用量又は複数用量で、成人に１日当たり約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、より好ましくは１００μｇ〜１ｇ経口投与される、又は注射により成人に１日当たり約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇ投与される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患の補充又は対症療法として有用であると主張されている医薬と併用することができる。したがってさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、神経変性疾患の治療に有用な少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。本発明の１つの実施形態では、その神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。そうしたさらなる活性成分の適切な例は、対症療法剤、例えばコリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、Ｍ４アゴニスト又は陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル及びリバスティグミンなど）、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子（α７アゴニスト若しくはアロステリック調節因子又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト若しくは半アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト若しくは調節因子、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ５アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡＢＡ−Ａ α５逆アゴニスト又は陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）、ＧＡＢＡ−Ａ α２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２調節因子（ＰＡＭ又はＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡ調節因子、ＳＩＲＴ１活性化因子又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト若しくはアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）或いは潜在的疾患改変剤（potential disease modifying agent）、例えばガンマセクレターゼ阻害剤若しくは調節因子、アルファセクレターゼ活性化因子若しくは調節因子、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤若しくはタウ・リン酸化／キナーゼ阻害剤、タウ脱リン酸化／ホスファターゼ活性化因子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４／ＭＥＫ４／ＭＡＰ２Ｋ４）阻害剤、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、ＭＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２）阻害剤、ＭＡＲＫ（微小管親和性制御キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤及びタウ−チューブリンキナーゼ−１（ＴＴＢＫ１）阻害剤であってよい。そうした他の治療剤のさらなる例は、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン）及び高脂血症治療剤（lipid lowering agent）、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣体、抗酸化剤、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化因子、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化因子、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化因子、メラトニンＭＴ１及び／又はＭＴ２アゴニスト、ＴＬＸ／ＮＲ２Ｅ１（無尾（tailless）Ｘ受容体）リガンド、ＧｌｕＲ１リガンド、ＲＡＧＥ（終末糖化産物のための受容体）アンタゴニスト、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＦＰＲＬ−１（ホルミルペプチド様受容体−１）リガンド、ＧＡＢＡアンタゴニスト及びＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互作用する分子）阻害剤、例えばオキソレダクターゼ阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症剤（例えば、神経炎症を増進させるか又は減少させることによって神経炎症を治療するのに使用できる薬剤）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）リガンド、抗アミロイドワクチン及び／又は抗体、アミロイド流出及び／又はクリアランスを促進又は増進させる薬剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＥＰ２アンタゴニスト、１１−β ＨＳＤ１（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト又はＰＡＭ、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）模倣体及び／又はリガンド及び／又は増進剤及び／又は阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）のキヌレン酸アンタゴニスト及び／又は阻害剤、オルファニンＦＱ／ノシセプチン（ＮＯＰ）／オピオイド様受容体１（ＯＲＬ１）アンタゴニスト、興奮性アミノ酸トランスポーター（ＥＡＡＴ）リガンド（活性化因子又は阻害剤）及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）阻害剤、ナイアシン及び／又はコレステロール降下剤と組み合わせたＧＰＲ１０９アゴニスト又はＰＡＭ及び／又はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ジメボリン又は類似薬剤、抗ヒスタミン剤、金属結合剤／キレート剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進物質、コレステロール降下剤、ビタミンＥ、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール流出促進剤及び／又は活性化因子及びインスリン上方調節剤であってよい。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、
・コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチガミン（ｒｉｖａｓｔｉｇａｍｉｎｅ）、テトラヒドロアミノアクリジン及び薬学的に許容されるそれらの塩、
・５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＳＢ−７４２４５７及び薬学的に許容されるその塩、
・ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン及び薬学的に許容されるそれらの塩
から選択される少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。
そうした組合せの個々の成分は、別個の又は合わせた医薬処方物で連続的か又は同時に投与することができる。したがって、この医薬製品は、例えば第１の活性成分及びさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であってよい。或いは、医薬製品は例えば、それを必要とする患者に同時、逐次又は別個に投与するのに適した別々の医薬製剤の中に第１の活性成分及びさらなる活性成分を含むことができる。
上記で参照した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために好都合に提供することができ、したがって、上記に定義した組合せを薬学的に許容される担体又は添加剤と一緒に含む医薬処方物は本発明のさらなる態様を構成する。
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を第２の活性治療剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合と異なっていてよい。当業者は適切な用量を容易に理解するであろう。
したがって、本発明の追加の態様は、少なくとも１つの上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を１つ若しくは複数の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は担体、及び／又は１つ若しくは複数の他の治療上又は予防上活性な薬剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、アルツハイマー病の治療のための１つ又は複数の他の薬剤、例えば対症療法剤、例えばコリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩及びリバスティグミンなど）、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリック調節因子（α７アゴニスト若しくはアロステリック調節因子又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は半アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト又は調節因子、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又は陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡＢＡ−Ａ α５逆アゴニスト又は陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）、ＧＡＢＡ−Ａ α２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２調節因子（ＰＡＭ又はＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡ調節因子、ＳＩＲＴ１活性化因子又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト又はアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）或いは潜在的疾患改変剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばガンマセクレターゼ阻害剤又は調節因子、アルファセクレターゼ活性化因子又は調節因子、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤又はタウ・リン酸化阻害剤を、薬学的に許容される担体と関連して含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、別個の又は合わせた医薬処方物で、逐次又は同時投与するための本明細書で上述したさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
さらなる態様では、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する、且つ／又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などを治療又は予防する方法であって、そうした状態に苦しむヒト対象に、治療上若しくは予防上有効な量の上述した医薬組成物、又は上記で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。「有効な量」とは、対象に利益をもたらす、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに十分な量を意味する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、種々の長さ、例えば４２アミノ酸（Ａβ４２）及び４０アミノ酸（Ａβ４０）のアミロイド（Ａβ）ペプチドからなる神経原線維変化（ＮＦＴ）及び斑の存在によって病理学的に特徴づけられる。これらの病理学的マーカーに加えて、脳萎縮も明白である。斑の増加は、Ａβペプチドの凝集に起因すると考えられている。Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）及びγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の逐次的切断によって脳内で形成される。したがって、ＢＡＣＥ−１又はγ−セクレターゼの阻害によるアミロイド生成の阻害を目的とした潜在的なＡＤ薬物は、ＡＤに対して効果を発揮するために、脳内での十分な暴露を達成できなければならない。
ＢＡＣＥ−１は、アミロイドペプチドの産生を止める又は遅延させるための魅力的な標的を代表するものであるが、様々な研究グループは、中枢神経系（ＣＮＳ）を透過できる、したがって作用部位で酵素を阻害することができるＢＡＣＥ−１阻害剤を特定することが困難なものであることを見出している。
脳は、血液脳関門（ＢＢＢ）及びトランスポーターを含むいくつかの関門によって保護されている（Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ及びＰｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００６、２９、７５５９；Ｕｅｎｏ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１４、１１９９；Ｇｌｏｏｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１、３６、２５８）。いくつかの流出トランスポーターは、化合物が脳内に入るのを阻止することを特徴とする。生体異物のＣＮＳ透過を阻止するのに最も特徴的で最も顕著なものの１つはＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）である（Ｋｕｓｕｈａｒａ及びＳｕｇｉｙａｍａ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００１、６、１５０；Ｍａｈａｒ Ｄｏａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３、１０２９；Ｌｉｎ、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ ２００４、４０、５；Ｌｉｎ ＆ Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３、４２、５９；Ｓｃｈｉｎｋｅｌ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１９９９、３６、１７９）。Ｐｇｐ流出はＢＡＣＥ−１阻害剤のために重要であることが分かっている（Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７、１００、８０２）。したがって、Ｐｇｐ流出を克服することが重要である。
当業者は、インビトロ又はインビボでのＣＮＳ透過を測定又は予測するのにはいくつかの方法があることを理解するであろう。ＣＮＳ透過の可能性は、化合物にＰｇｐ流出を受けさせることができるかどうかを判定することによって、すなわち、インビトロでのＰｇｐアッセイを実施することによってインビトロで評価することができる。当業者は、いくつかの細胞系を用いることができ、細胞系の選択はアッセイの結果に影響を及ぼすこともあり、又は及ぼさないこともあることを理解するであろう。
当業者は、インビトロでのＰｇｐアッセイが、インビボでのＣＮＳ透過の予測的アッセイであることを理解するであろう。当業者は、インビボでの化合物のＣＮＳ透過を評価するための多くの方法があることを理解するであろう。例えば、血液又は血漿中及び脳内の化合物濃度を定量化し、脳：血液（Ｂｒ：Ｂｌ）又は脳：血漿（Ｂｒ：Ｐｌ）比を計算することができる。この方法は歴史的に用いられており、ＣＮＳ透過を判定する方法として広く受け入れられている（Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００７、３２２、２０５）。当業者は、この種のアッセイを定常状態、単一の時点、複数の時点で実施するか、又は曲線下面積（ＡＵＣ）比を引用することによって行うことができることを理解するであろう。すべての方法は等しく有効であるが、それぞれは、当業者が理解される特定の注意すべき点（caveat）を有している。インビボでの遊離濃度を考慮することが重要であり、脳から流出が起こらない場合、その遊離血漿濃度は遊離脳濃度と同じか又はそれと同等であるはずであると提案する文献が最近公開されている（Ｋａｌｖａｓｓ及びＭａｕｒｅｒ、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２００２、２３、３２７；Ｍａｕｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２００５、３３、１７５；Ｔｒａｉｎｏｒ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００７、２、５１）。したがって、ＣＮＳを自由に透過することができ、例えばＰｇｐ又は別のトランスポーターによって活発な流出に曝されていない化合物は、約１：１の遊離脳：遊離血漿（Ｂｒｆｒ：Ｐｌｆｒ）又は非結合脳：非結合血漿（Ｂｒｕ：Ｐｌｕ）を示すはずである。当業者は、遊離又は非結合濃度を、合計脳濃度又は合計血漿濃度に、以下で説明するアッセイで測定することができる脳組織又は血漿中の非結合型分率を乗ずることによって計算することができることを理解するであろう。当業者は、非結合型分率が実験的因子、例えば濃度又は温度等によって変化し得ることを理解するであろう。当業者はこれを評価し、最も適した条件一式を選択することができよう。当業者はまた、その条件がスクリーニングされた各化合物について同じである限り、アッセイはテストされる化合物の範囲について一貫したデータをもたらし、したがって不一致を最小限にすることになることも理解するであろう。脳から活発に流出しない化合物について、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の薬物濃度が遊離脳濃度と同等であることも提案されている（Ｈｅら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００９、３９、６８７）。したがって、ＣＮＳ透過を決定するための別の方法はＣＳＦ：遊離血漿（ＣＳＦ：Ｐｌｆｒ）又はＣＳＦ：非結合血漿（ＣＳＦ：Ｐｌｕ）を評価する方法となる。血漿中の遊離薬物がＣＮＳ中へ浸透することが可能であり、活発に流入又は流出しない場合、そのＣＳＦ：Ｐｌｆｒ又はＣＳＦ：Ｐｌｕは約１：１となるはずである。当業者は、ＣＳＦ薬物濃度の決定及びＣＳＦの抽出に関連した問題を理解するであろう。例えばＣＳＦは、抜き出しの方法次第で、血液によって汚染される可能性があり、また、用いられる用量次第で、ＣＳＦ濃度はより精度の低いものとなる可能性がある。
したがって、低いＣＮＳ暴露を有するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ１８８９０９）のＢＡＣＥ阻害剤、ＢＡＣＥ−１ ＩＣ５０ ５ｎＭは、急性投与で、ＴＡＳＴＰＭマウス（ヒトＡＰＰｓｗｅＫ５９５Ｎ／Ｍ５９６ＩとＰＳ−１Ｍ１４６Ｖの両方を過剰発現する）の脳内でのＡβ４０産生を低下させるという点で効果がなかったことが示されている（Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７、１００、８０２〜８０９）。２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、ＴＡＳＴＰＭマウスにおけるＧＳＫ１８８９０９の脳濃度は０．６２ｕＭであった。ＧＳＫ１８８９０９の経口投与の５時間前にＰｇｐ阻害剤（ＧＦ１２０９１８）を投与すると、２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、ＧＳＫ１８８９０９の脳濃度は５．４３ｕＭであることが分かった。すなわち、Ｐｇｐ阻害剤の同時投与はＣＮＳ透過のほぼ９倍の増大をもたらし、これは、Ｐｇｐ流出はＢＡＣＥ阻害剤がＣＮＳを透過するのを防止することにおける重要な機序であることを示している。さらに、Ｐｇｐ阻害剤が存在しない場合、ＧＳＫ１８８９０９の２５０ｍｇ／ｋｇ経口投与はＴＡＳＴＰＭマウスの脳Ａβ４０レベルに対して何ら影響を及ぼさなかったが、Ｐｇｐ阻害剤を同時投与した場合（ＧＳＫ１８８９０９の投与５時間前）、ビヒクル処理マウスに対して脳Ａβ４０レベルの６８％低下が観察された。
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの別の論文により、３つのＢＡＣＥ−１阻害剤での同様の効果が報告されている（Ｍｅｒｅｄｉｔｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００８、３２６、５０２〜５１３）。報告されているこの３つの化合物は、インビトロでＰｇｐ基質であることが見出されている。マウスに投与すると、３つの化合物は低いＣＮＳ透過を示し、脳内のアミロイドレベルを低下させていなかったが、血漿アミロイドレベルを低下させることはできていた。同じ３つの化合物をＰｇｐノックアウト（ＫＯ）マウスに投与した場合、ＣＮＳ透過のレベルは増大し、これらの化合物は、脳内のアミロイドレベルを低下させることができた。
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの研究者はまた、そのシリーズ（例えば上記参考文献の実施例１１）のＢＡＣＥ−１阻害剤がＰｇｐ流出を受け、その結果として化合物はラットにおいて低いＢｒ：Ｐｌ（＜０．１）を示すことが分かったことを示す論文（Ｉｓｅｒｌｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、４１８）も公開している。
上記で引用した文献は、Ｐｇｐ流出を受けていないＢＡＣＥ−１阻害剤を特定することの困難さを強調している。そうした阻害剤は非常に望ましく、多くの研究グループがそうした化合物を発見しようと試みているが、まだそれに成功していない。そのため、Ｐｇｐ基質ではなく、したがってＣＮＳを容易に透過し、脳内のアミロイドを低下させることができるＢＡＣＥ−１阻害剤が望ましい。
つい最近、Ｗｙｅｔｈの研究者は、一連の環状アシルグアニジンＢＡＣＥ−１阻害剤においてＰｇｐ流出を克服する広範な研究を報告している（Ｍａｌａｍａｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０、２０、６５９７）。弱いＰｇｐ基質であり、１：１に近いＢｒ：Ｐｌを有する化合物が発見された。しかし、低いＰｇｐ流出を有する２つの主要実施例（上記参考文献の８４及び８９）は、３０ｍｇ／ｋｇ経口投与後８時間でＴｇ２５７６マウスの脳内のＡβ４０を低下させなかった。この効能の欠如は、化合物が高い脳組織結合を示したということに原因があった。したがって、Ｐｇｐ基質ではないが、脳組織内で妥当な非結合型分率を有し、脳内のアミロイドを低下させることができるＢＡＣＥ−１阻害剤を発見することが重要である。
インビトロでＰｇｐ基質ではないＢＡＣＥ阻害剤は、ＣＮＳを透過することができ（例えばＭｅｒｃｋのＴＣ−１）、ＡＰＰ−ＹＡＣマウス及びサルの脳内のＡβ４０レベルを低下させることができることも示されている（Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００９、３２８、１３１〜１４０）。したがってインビトロでのＰｇｐアッセイは、ＴＣ−１がＰｇｐ基質ではなく、ＴＣ−１をＡＰＰ−ＹＡＣマウス（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）に投与した場合、これは脳濃度及び脳：血漿比で示されるようにＣＮＳを若干透過することができ、この能力は、脳アミロイドの中程度の低下をもたらすことを示した。
別個の実験では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（リトナビル）と同時投与した場合、ＴＣ−１はサルのＣＳＦを透過できることが示された。これらの実験において、ＴＣ−１の平均血漿濃度は２．７ｕＭであったが、ＣＳＦ濃度は０．０２５ｕＭであることが分かった。しかし、ＴＣ−１は血漿タンパク質と約９９％結合しているので、遊離血漿濃度は約０．０２７ｎＭと算出された。ＣＳＦ Ａβ４０レベルは、ビヒクル処理した対照群に対して４２％の減少を示したことが分かった。したがって、ＣＮＳを自由に透過できるＢＡＣＥ阻害剤は、ＣＮＳにおけるアミロイドレベルを低下させることが可能であると期待される。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に投与する必要がないということは有益なことである。
本発明の化合物は、動物においてＡβ産生を低下させるその能力と相関する細胞アッセイで、Ａβ産生を低下させることが示されている。したがって、本発明の化合物は、ヒトにおいてＡβ産生を低下させるのに有用性があり、したがって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療において有用であろう。
インビボでのラットＣＮＳ透過
オスのスプラーグドーリーラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．（Ｍａｒｇａｔｅ、ＵＫ）から取得し、ＵＫ Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ指針にしたがって収容した。薬物を０．５％メチルセルロース中で適切な濃度で作製した。動物に、以下の表１〜４に概要を示した用量で強制経口投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。
以下の表１〜４に特定した投与後の時点で、動物に、ペントバルビトンナトリウム（終末麻酔のため約３３０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射して投与した。
ギロチンを用いて動物の首を切りおとし、胴体血液を、１００ＩＵヘパリンを含む１５ｍｌ Ｆａｌｃｏｎチューブ中に採取した。血液をボルテックスし、次いで６０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離にかけた。ＤＭＰＫ及びＥＬＩＳＡアッセイ用に血漿を採取し、使用するときまで−８０℃で貯蔵した。脳を切り開き、正中線に沿って分割し、計量して、後で使用するときまで−８０℃で貯蔵した。
血漿、脳及びＣＳＦサンプルの分析方法
アセトニトリル希釈標準溶液（Working Solution）の調製
テスト化合物をＤＭＳＯ中の１ｍｇフリーベース／ｍＬ溶液として調製し、ボルテックスし、５ｍｉｎ超音波処理した。この１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液に、それぞれ１０μＬ〜９９０μＬのアセトニトリル及び３０μＬ〜９７０μＬのアセトニトリルを加えて希釈して１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルストック液にした。次いで１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルストック液を１：９（ｖ／ｖ）（９００μＬアセトニトリル中に１００μＬのストック液）で連続希釈して以下の溶液：０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０及び３０μｇ／ｍＬのアセトニトリルを得た。
血漿標準品、ブランク及びサンプルの調製
対照のオスのスプラーグドーリーラット血漿及び試験血漿サンプルを、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。対照血漿を遠心分離にかけ（２，０００ｇで１０ｍｉｎ）、標準品及びブランクサンプルの調製用にエッペンドルフチューブ中に一定分量（９０μＬ）を取った。血漿を採取した後直ちに、試験サンプルをエッペンドルフチューブ中に予め一定分量（１００μＬ）取った。
一定分量（１０μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照血漿に加えて（１００μＬの最終容積になるように）、１〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、１０μＬのアセトニトリルを９０μＬのブランク血漿に加えて調製した。
脳標準品、ブランク及びサンプルの調製
採取した後、対照のオスのスプラーグドーリーラット脳及び試験脳サンプルを計量し、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。解凍した脳を水（組織１グラム当たり４ｍＬ）で希釈したら、機械的ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。一定分量（１００μＬ）の各試験サンプルを分析の準備がなされたＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに取り、十分な分量（９０μＬ）の対照脳ホモジネートを標準品及びブランクの調製用に調製した。
一定分量（１０μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照脳ホモジネートに加えて（１００μＬの最終容積になるように）、１．５〜５０００ｎｇ／ｇの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、１０μＬのアセトニトリルを９０μＬのブランク脳ホモジネートに加えて調製した。
血漿及び脳サンプル、標準品及びブランクの抽出
各血漿及び脳ホモジネートサンプル、標準品及びブランク（１００μＬ）を、一定分量（３００μＬ）のアセトニトリル（０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む）で抽出した。二重ブランクを、０．１％ギ酸を含む一定分量（３００μＬ）のアセトニトリルで抽出した）。次いですべてのサンプル、標準品及びブランクをボルテックス混合させ、遠心分離にかけた（２０００ｇで１５ｍｉｎ）。次いで得られた上清の一定分量（５０μＬ）を２ｍＬの９６ディープウェルプレートに取り、特定のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で分析するための準備がなされたアセトニトリル：水（５０：５０ｖ／ｖ）（１５０μＬ）で希釈した。
ＣＳＦサンプル、標準品及びブランクの調製
対照のオスのスプラーグドーリーラットＣＳＦ及び試験ＣＳＦサンプルを、それらを室温で解凍する分析当日まで−８０℃で貯蔵した。各試験サンプルの一定分量（５０μＬ）を分析の準備がなされたＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに取り、十分な分量（４５μＬ）の対照ＣＳＦを、標準品及びブランクの調製用に調製した。
一定分量（５μＬ）の適切なアセトニトリルストック液を対照ＣＳＦに加えて（５０μＬの最終容積になるように）、１〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲を包含する所要の較正標準品を得た。二重ブランク及びブランクサンプルを、５μＬのアセトニトリルを４５μＬのブランクＣＳＦに加えて調製した。
ＣＳＦサンプル、標準品及びブランクの抽出
各ＣＳＦサンプル、標準品及びブランク（５０μＬ）を、一定分量（１５０μＬ）のアセトニトリル（０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む）で抽出した。二重ブランクを、０．１％ギ酸を含む一定分量（１５０μＬ）のアセトニトリルで抽出した。次いですべてのサンプルをボルテックス混合させ、それぞれの一定分量（５０μＬ）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の準備がなされた２ｍＬの９６ディープウェルブロック中で、１５０μＬのアセトニトリル：水（５０／５０ｖ／ｖ）にさら希釈した。
次いですべてのサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを用いて分析した。
ＬＣ条件：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃に保持
移動相：Ａ＝９５％水：５％ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）
Ｂ＝５％水：９５％ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）
勾配：

流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；注入量５μＬ；オートサンプラー温度６℃。
各注入の最初０．３ｍｉｎは、ＬＣの流れを廃棄の方へそらした。
ＭＳ／ＭＳトランジションは、Ｗａｔｅｒｓ ＱｕａｎＯｐｔｉｍｉｓｅソフトウェアで自動的に最適化させた。
アミロイド検出
ラット脳からのＡβペプチドのＤＥＡ／ＮａＣｌ抽出：
１００ｍｌの５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ１０）中、冷却０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）を新たに調製し、１ｍｌ／２５ｍｇ脳組織を各半球に加えた（すなわち、４０×脳容積）。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００を用いて脳を直ちに１．５分間ホモジナイズし、ホモジナイズ後、サンプルを氷上で１時間インキュベートした。３ｍｌのホモジネートをポリアロマーチューブ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＃３６２３３３）に移し、１３３０００×ｇ（５５，０００ｒｐｍ）、４℃で４５ｍｉｎ遠心分離した。次いで、１／１０容積の０．５Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ６．８を加えて上清をｐＨ８〜８．３に中和した。サンプルは新鮮な状態で使用することも、ドライアイス上で瞬間凍結させ、分析に必要なときまで−８０℃で貯蔵することもできる。
ヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡ（Ｗａｋｏキット）
Ｗａｋｏ Ａβ４０ＥＬＩＳＡキット（コード番号２９４−６２５０１）は、エピトープＡβ（１１−２８）に対して産生されたモノクローナル抗体ＢＮＴ７７とＡβ４０のＣ末端部分を特異的に検出するモノクローナル抗体ＢＡ２７を使用する。このキットを、ヒト又はラットＡβ（１−４０）の定量的決定のため、また組織培地、組織ホモジネート、ＣＳＦ及び血漿などの生体マトリックス中のＮ末端で切断されたＡβ４０種（Ａβ（ｘ−４０））の定量的決定のためにも使用する。
分析のため、血漿及び脳サンプルをキットに含まれている標準希釈剤を用いて１：１で希釈し、ＣＳＦサンプルをキットに含まれている標準希釈剤を用いて１：８で希釈する。アッセイを製造業者の取扱説明書にしたがって実施し、サンプルを２連で分析する。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ２００３を用いて分析し、統計分析を、Ｇｅｎｓｔａｔ第９版を用いて実施する。
したがって、比較例１を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合に、以下の濃度が測定された（表１）：
上記試験から、比較例１は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の５９％及び６４％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の７６％及び７０％の減少を示した。
ＣＮＳ透過のレベルを実証するために、本発明の特定の化合物を、ラットにおいてインビボで評価した；これらのデータを以下の表に示す。
驚くべきことに、本発明の化合物の例は、上記で確認したＣＮＳ透過の決定方法のいずれによっても、ＷＯ２００９／０９１０１６の化合物と比較してラットにおいて高いＣＮＳ透過を示すことが見出された。したがって、本発明の化合物は、それらが作用部位である脳をより簡単に標的とすることができるという点で改善されたプロファイルを示すことができ、したがって、改善された効能又はより低い濃度若しくは用量での効能、又は優先的ＣＮＳ分配による低い末梢介在副作用、或いはこれらの側面のいずれか又はすべての組合せを示すことができる。
したがって、実施例４を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿及び脳サンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合、以下の濃度が測定された（表２）。

上記試験から、実施例４は、４及び６時間でそれぞれ脳内のＡβ４０の５１％及び４２％の減少を示し、４及び６時間でそれぞれＣＳＦ中のＡβ４０の６７％及び６３％の減少を示した。
したがって、本発明の化合物は高いＣＮＳ浸透を示すと同時に、ＣＮＳ中での効能を実証している。したがって、この効能は、より低い循環血漿濃度で達成される。
実施例３を、１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合、以下の濃度が測定された（表３）。
上記試験から、実施例３は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の５８％及び６１％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の７５％及び７１％の減少を示した。したがって、本発明の化合物は、高いＣＮＳ浸透を示し、ＣＮＳにおける効能を実証している。したがってこの効能は、より低い循環血漿濃度で達成される。
実施例２を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．で投与し、血漿、脳及びＣＳＦサンプルを投与後２、４、６及び８時間で採取した場合、以下の濃度が測定された（表４）。
上記試験から、実施例２は、それぞれ４時間及び６時間で脳内Ａβ４０の６３％及び６５％の減少を示し；それぞれ４時間及び６時間でＣＳＦ中のＡβ４０の８５％及び６９％の減少を示した。したがって、本発明の化合物は、高いＣＮＳ浸透を示し、ＣＮＳにおける効能を実証している。したがってこの効能は、より低い循環血漿濃度で達成される。
血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）及び脳組織結合（ＢＴＢ）の決定方法
化合物調製
化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍｇフリーベース／ｍＬ溶液を得、続いてアセトニトリル中に１００μｇ／ｍＬになるようにさらに希釈した（１００μＬの１ｍｇ／ｍＬを９００μＬアセトニトリル中に）。
マトリックス調製
透析の日の朝に、−８０℃で予め貯蔵していた対照のオスのスプラーグドーリーラットの血漿及び脳を室温で解凍した。血漿のｐＨをチェックし、必要な場合１Ｍ ＨＣｌで７．４に調整した。次いで血漿を遠心分離にかけ（２０００ｇで１０ｍｉｎ）、脳を組織１グラム当たり２ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で希釈し、機械的ホモジナイザーでホモジナイズした。次いで一定分量（１０μＬ）の１００μｇ／ｍＬアセトニトリル化合物溶液を１ｍＬの血漿及び脳ホモジネートに加え、ボルテックス混合させてマトリックス中で１μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を得た。
ＲＥＤプレート調製
迅速平衡透析（ＲＥＤ）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を製造業者の指針にしたがって調製した。すなわち、ベースプレートを２０％（ｖ／ｖ）エタノール中に１０ｍｉｎ浸漬させ、次いで脱イオン水で２回すすぎ、続いて乾燥させた。次いでベースプレートを適切な数の使い捨て型インサート（化合物当たりｎ＝３）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で満たし、１μｇ／ｍＬの化合物を含むマトリックスをインサートのマトリックスチャンバー（２００μＬ）に加え、一定分量（３５０μＬ）のＰＢＳを緩衝液チャンバーに加えた。次いでプレートを粘着剤で覆い、１３０ｒｐｍで撹拌しながら、空気中、３７℃で６ｈインキュベートした。
サンプリング
６ｈのインキュベーションに続いて、シールを取り外し、一定分量（５０μＬ）をＰＢＳチャンバーから取り出し、Ｍｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに分注した。また、一定分量（５０μＬ）をマトリックスチャンバーから取り出し、別のＭｉｃｒｏｎｉｃｓチューブに入れた。次いで血漿及び脳を、５０μＬの薬物フリーＰＢＳと、及びＰＢＳサンプルを５０μＬの対応する薬物フリーマトリックスとマトリックス適合させて、等しい最終組成物及び容積（１００μＬ）を得た。
サンプル分析
サンプルをボルテックス混合させ、０．１％ギ酸及び１００ｎｇ／ｍＬの適切な内部標準を含む一定分量（３００μＬ）のアセトニトリルを加えた。次いでサンプルを混合し、遠心分離にかけ（２０００ｇで１５ｍｉｎ）、一定分量の上清（１００μＬ）を９６ディープウェルプレートに取り出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析の準備がなされた等容積の水で希釈した。
上記アッセイで、以下の化合物について以下のデータを得た（表５）。
本明細書で上記に示したデータから、本発明の化合物は、比較例１のそれと類似した脳Ａβ４０の減少を、より低い血漿濃度及び遊離血漿濃度でも達成していることが当業者に明らかであろう。これは、有利なことであり、本発明の化合物が、より低い濃度でＷＯ２００９／０９１０１６の化合物と同等か又はそれより良好な効能を有しており、その結果、心血管系への影響、リン脂質症、肝臓毒性、腎臓毒性及び胃腸毒性などの望ましくない末梢介在副作用を引き起こす可能性がより低いことを示している。
改善されたＣＮＳ浸透に加えて、本発明の化合物は、以下の表（表６）に概要を示すように、ＷＯ２００９／０９１０１６に記載されている化合物と比較して改善された代謝的安定性を示すことも実証された：
ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液を調製した。ＤＭＳＯ溶液を蒸留水で希釈して１μｍｏｌ／Ｌの化合物投与溶液（ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を調製した。
１０５μＬの反応緩衝液（１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）／蒸留水＝１／１／５、ｖ／ｖ／ｖ）、１５μＬの１μｍｏｌ／Ｌの化合物投与溶液及び１５μＬのラット又はヒト肝ミクロソーム（５ｍｇ／ｍＬ）を混合し、３７℃で５ｍｉｎプレインキュベートした。１５μＬのＮＡＤＰＨ生成系（３．３ｍｍｏｌ／Ｌのβ−ＮＡＤＰＨ＋、８０ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース６−ホスフェート、１単位／ｍＬのグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、６０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２）を加えて、代謝反応を開始させた。対照サンプルについては、ＮＡＤＰＨ生成系を６０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２で置き換えた。１５０μＬの反応混合物（最終化合物濃度：０．１μｍｏｌ／Ｌ、最終ＤＭＳＯ濃度：０．０１％）を３７℃で３０ｍｉｎインキュベートし、適切な内部標準化合物を含む１５０μＬのメタノール／アセトニトリル溶液を加えて反応を終了させた。サンプルをボルテックス混合させ、遠心分離にかけ、得られた上清をＬＣ／ＭＳ分析にかけた。
次に、本発明による式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製方法を説明することとする。
Ａ．基本調製方法Ａ：

式において、Ｘ及びＲは上記定義通りであり、ＰＧは保護基（例えばトリチル）である。
基本調製方法Ａは、原料としての化合物Ａ−（１）から、ステップＡ−（ｉ）からステップＡ−（ｘｉｉ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物（Ｉ）に相当する化合物Ａ−（１３）を調製する方法である。
化合物Ａ−（１）は、ＷＯ２００９／０９１０１６に記載されているようにして鏡像異性的に純粋な形態で、又は実施例に記載されているようにしてラセミ体で調製することができる。
ステップＡ−（ｉ）：
このステップは、アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬の化合物Ａ−（１）への付加反応によって化合物Ａ−（２）を得るステップである。
このステップにおける反応は、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、５３７６〜５３８３；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．、１９９３、６６、２７３０〜２７３７及びＳｙｎｌｅｔｔ．２００４、Ｎｏ．８、ｐｐ１４０８〜１４１３に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。
アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬は当業者に知られている方法で調製することができる。具体的には、対応するアリールリチウム試薬又はアリール（複素環のものを含む）マグネシウム試薬は、ハロゲン化アリール化合物と、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、イソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬又は金属マグネシウムとのハロゲン−金属交換によって調製することができる。
このステップで使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に応じて変わるが、反応を阻害せず、出発原料がその中にある程度溶解し、反応の間常に不活性である限り、特に限定されない。好ましい溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は出発原料、使用する試薬などに応じて変わり、低く保持し、例えば−７８℃に保持して副生成物の生成を最小限にすることが好ましいが、例えば有機金属試薬がグリニャール試薬である場合、２つの成分の反応性に応じて０℃、１０℃、又はさらには室温までの温度を用いることができる。
収率の向上及び反応時間の短縮などの好都合な結果は、添加剤として、例えばＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）又は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）などのルイス酸を加えることによって実現することができる。
ステップＡ−（ｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（２）をＮ−Ｏ結合の還元的切断反応にかけることによって化合物Ａ−（３）を得るステップである。
Ｎ−Ｏ結合の還元的切断反応は、例えば亜鉛−酢酸、金属触媒例えば水素−酸化白金又は水素化アルミニウムリチウムを用いた条件下で実施することができる。
亜鉛−酢酸などの亜鉛を用いた反応は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７〜１２１５及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７、５７４１〜５７４２に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。使用される酸の例には、酢酸、ギ酸及び塩酸が含まれる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び水が含まれる。上記酸は溶媒として使用してもよい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは氷冷温度〜溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
水素−酸化白金などの金属触媒を使用する反応は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、５７５２〜５７４６に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（３）は、例えばメタノールなどの溶媒中、触媒として酸化白金を用いて化合物Ａ−（２）を水素化することによって得ることができる。
水素化アルミニウムリチウムを用いた反応は、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９９３、６６、２７３０〜２７３７に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（３）は、例えばエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて化合物Ａ−（２）を還元することによって得ることができる。
ステップＡ−（ｉｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（３）から化合物Ａ−（４）を得るステップである。チオ尿素誘導体Ａ−（４）は、当業者に知られている方法で化合物Ａ−（３）から得ることができる。
化合物Ａ−（４）は、このステップにおいて、ジクロロメタン又はトルエン又は酢酸エチルなどの溶媒中で化合物Ａ−（３）をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることによって得ることができる。この反応は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２３９３〜２４０７に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び酢酸エチルが含まれる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは氷冷温度〜室温である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
ステップＡ−（ｉｖ）：
このステップは、化合物Ａ−（４）を環化することによって化合物Ａ−（５）を得る方法である。
この反応では、化合物Ａ−（４）は、化合物Ａ−（４）のアルコールを活性化することによって、種々の条件下で環化して化合物Ａ−（５）を得ることができる。
例えば、化合物Ａ−（５）は、この反応において、例えば、メタノールなどの溶媒中、濃塩酸などの酸の存在下で化合物Ａ−（４）を加熱することによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び水、それらの混合溶媒などの溶媒、並びに溶媒として使用される酸が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下又は非存在下で１当量から大過剰の適切な酸を用いて作用させることによって実施することができる。使用される酸の例には、濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びそれらの混合物が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度である。
或いは、化合物Ａ−（５）は、化合物Ａ−（４）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。当業者は、溶媒は必ずしも必要とされず、例えば塩基がピリジンである場合、溶媒の非存在下で反応を実施することもできることを理解するであろう。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン及びトルエンなどの溶媒並びにそれらの混合溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中、１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができる。使用される塩基の例には、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びそれらの混合物が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−７８℃〜室温である。
ステップＡ−（ｖ）：
このステップは、化合物Ａ−（５）のアルコール保護基を脱保護することによって化合物Ａ−（６）を得る方法である。
当業者は、様々な適切なアルコール保護基を選択することができ、保護基の選択は、その化学的安定性及び脱保護に必要な条件によって影響を受けることを理解するであろう。適切な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載されている。
保護基がトリチル（トリフェニルメチル）である場合、脱保護に適した条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．１０２〜１０４に見ることができる。
例えば、化合物Ａ−（６）は、酸で処理して化合物Ａ−（５）からトリチル保護基を取り外すことによって、Ａ−（５）から調製することができる。酸の選択に応じてそれは溶媒として作用することができ、或いは溶媒を加えることもできる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、水と一緒に使用してもしなくてもよいメタノール及びエタノールなどのアルコール系溶媒が含まれる。適切な溶媒系の例は水性メタノールである。当業者は、化合物Ａ−（５）が溶媒中に溶解しても溶解しなくてもよい、又は部分的に溶解してもよいことを理解するであろう。使用される酸は特に限定されない。酸の例には、強い鉱酸、例えば濃塩酸が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。
或いは、反応は溶媒の非存在下、酸を用いて実施することができる。そうした酸の例にはギ酸が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜７２時間、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。当業者は、これらの条件が所望のアルコールに加えて、ギ酸エステルの同時生成ももたらすことを理解するであろう。当業者は、その反応及び上記ギ酸エステルの生成をどのように監視するかが分かるであろう。当業者は、ギ酸エステルをいかにして所望のアルコールに転換させるかも理解するであろう。例えば、ギ酸エステルは、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、アルコール、例えばメタノール又はエタノールを用いてエステルを加水分解することによってアルコールに転換させることができる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜７２時間、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度である。
ステップＡ−（ｖｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（６）の第一級アルコールを、ステップＡ−（ｖｉ）−ａに概略を示すようにしてＣＨ２Ｆに転換させる、又はステップＡ−（ｖｉ）−ｂ及びｃ（Ｒは化合物−（Ｉ）で定義されている通りである）に概略を示すようにしてＣＨＦ２に転換させることによって化合物Ａ−（６）から化合物Ａ−（７）を得る方法である。
ステップＡ−（ｖｉ）−ａ
このステップは、アルコールの活性化及びフルオリド同等物での置き換えにより化合物Ａ−（６）の第一級アルコールをＣＨ２Ｆに転換させることによって、化合物Ａ−（６）（Ｒ＝ＣＨ２Ｆ）から化合物Ａ−（７）を得るステップである。
当業者は、アルコールの活性化及びフルオリド同等物による置き換えを単一の試薬で実施できることを理解するであろう。そうした試薬の例はジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５、４０、５７４）、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１７、２５６１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、７０４８；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９、２１５）、ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、３４０１）、モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、３４０１）及びペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、２６１１）である。当業者は、いくつかの場合、追加の試薬を加えてフルオリドのさらなる供給源を提供することが必要である、又は有利であることを理解するであろう。そうした試薬の例には、これらに限定されないが、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（ＴＥＡ．３ＨＦ）、トリエチルアミンジヒドロフルオリド（ＴＥＡ．２ＨＦ）及びフッ化水素が含まれる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ及びそれらの混合溶媒などの溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常０℃〜室温である。
ステップＡ−（ｖｉ）−ｂ及びｃ
これらのステップは、アルコールのアルデヒドへの酸化（ステップｂ）及びフッ素化用試薬での反応によるアルデヒドのジフルオロメチル部分への転換（ステップｃ）によって、化合物Ａ−（６）の第一級アルコールをＣＨＦ２に転換させて、化合物Ａ−（６）（Ｒ＝ＣＨＦ２）から化合物Ａ−（７）を得るステップである。
ステップＡ−（ｖｉ）−ｂ
このステップは、化合物Ａ−（６）に酸化反応を施すことによってアルコールＡ−（６）をアルデヒドに転換させるステップである。第一級アルコールをアルデヒドに転換させる酸化条件は当業者に公知である。そうした条件及び試薬の例は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、適切な反応温度、例えば０℃〜室温でデス・マーチンペルヨージナン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、４１５５；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０、６９６）と反応させることを含む。当業者は、この反応を一連の代替の条件、例えばＴＰＡＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４、６３９）、スワーン酸化（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１、１６５〜１８５；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３９：２９７〜５７２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０：８５７〜８７０）、パリック・デーリング酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６７、８９：５５０５〜５５０７）、コーリー・キム酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９７２、９４、７５８６）、フィッツナー・モファット（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，８５、３０２７）を用いて、又はピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０、４６：４４１７〜４４２０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７５、１６、２６４７−２６５０）を用いて実施できることも理解するであろう。
当業者は、特定のアルデヒドは、取り扱うのに安全上の注意が必要であることも理解するであろう。
ステップＡ−（ｖｉ）−ｃ
このステップは、アルデヒドをジフルオロメチル基に転換させるステップである。当業者は、アルデヒドのジフルオロメチル基への転換は、フッ素化用試薬を用いて実施できることを理解するであろう。そうした試薬の例はジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５、４０、５７４）、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１７、２５６１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、７０４８；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９、２１５）、ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、３４０１）及びモルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、３４０１）である。当業者は、いくつかの場合、追加の試薬を加えてフルオリドのさらなる供給源を提供することが必要である、又は有利であることを理解するであろう。そうした試薬の例には、これらに限定されないが、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（ＴＥＡ．３ＨＦ）、トリエチルアミンジヒドロフルオリド（ＴＥＡ．２ＨＦ）及びフッ化水素が含まれる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ及びそれらの混合溶媒などの溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常０℃〜溶媒還流、好ましくは０℃〜室温である。
ステップＡ−（ｖｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（７）の保護基を脱保護することによって化合物Ａ−（８）を得る方法である。化合物Ａ−（８）は、ベンゾイル基を取り外すための当業者に知られている脱保護条件下で得ることができる。例えば、化合物Ａ−（８）は、この反応において、例えばメタノールなどの溶媒中、ＤＢＵなどの塩基の存在下で化合物Ａ−（７）を加熱することによって得ることができる。この反応は、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２、３２（２）、２６５〜２７２に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中で１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができる。使用される塩基の例にはＤＢＵが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度である。
或いは、化合物Ａ−（８）は、この反応において、化合物Ａ−（７）を、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基と加熱することによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒中、１〜２０当量の適切な塩基を用いて実施することができ、好ましくは、それは若干過剰に使用される。使用される塩基の例には炭酸カリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。当業者は、選択された溶媒が、反応温度をその還流温度によって限定させることになることを理解するであろう。適切な溶媒の例には還流メタノールが含まれる。
ステップＡ−（ｖｉｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（８）のニトロ化反応によって化合物Ａ−（９）を得るステップである。このニトロ化反応において、化合物Ａ−（９）を、当業者に知られている方法によって化合物Ａ−（８）から得ることができる。反応において使用されるニトロ化剤の例には、硝酸カリウム／濃硫酸、発煙硝酸／濃硫酸及び発煙硝酸／無水酢酸が含まれる。反応に適した溶媒にはトリフルオロ酢酸が含まれる。反応温度は特に限定されず、通常−２０℃〜室温であり、好ましい反応温度は０〜１０℃を含む。
ステップＡ−（ｉｘ）：
このステップは、化合物Ａ−（９）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって化合物Ａ−（１０）を得るステップである。
反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．５１８〜５２５などの文献に記載されている条件などのアミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化において一般に用いられるのと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（１０）は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で化合物Ａ−（９）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させることによって得ることができる。代替の溶媒には、アセトニトリル及びＤＭＦが含まれる。当業者は、塩基を反応混合物に加えることもできるが、それが必須ではないことを理解するであろう。適切な塩基の例には、これらに限定されないが、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。反応温度は特に限定されないが、通常室温〜還流、好ましくは室温〜６０℃である。
ステップＡ−（ｘ）：
このステップは、化合物Ａ−（１０）から化合物Ａ−（１１）を得るステップである。
化合物Ａ−（１１）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物Ａ−（１０）を還元することによって合成される。その方法の例には、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又は白金などの貴金属触媒を用いた接触水素還元が含まれる。他の還元試薬には、例えば塩化スズが含まれる。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどのアルコール系溶媒、好ましくはエタノールが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１８時間である。反応温度は通常室温である。代替の還元反応条件は、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適切な反応温度、例えば６５℃での塩化アンモニウム又は塩酸などの添加物を用いた鉄との反応を含む。
ステップＡ−（ｘｉ）：
これは、化合物Ａ−（１１）をカルボン酸及び縮合剤で縮合させることによって、化合物Ａ−（１１）から化合物Ａ−（１２）を得るステップである。縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。その知られている方法の例には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４（１）、２２７〜２３４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９１、３２（１０）、１９６８〜１９７２及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７（７）、９９８〜１０１４のものが含まれる。
化合物Ａ−（１１）は遊離形態であっても塩であってもよい。
この反応における溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル及びキシレンが含まれる。縮合剤の例には、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＷＳＣ／ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が含まれる。適切な条件は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの酸を活性化する薬剤を含む。化合物Ａ−（１１）に関しては、１当量から大過剰の酸を使用することができる。必要に応じて、１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることができる。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は使用される原料、溶媒などによって変わり、特に限定されない。氷冷温度〜溶媒還流温度が許容され、氷冷温度〜室温が好ましい。
或いは、化合物Ａ−（１２）は、所望のカルボン酸を対応する酸クロリドに転換させ、次いでその酸クロリドを化合物Ａ−（１１）と反応させることによって得ることができる。酸クロリドは当業者に知られている手段で合成することができる。例えば、所望のカルボン酸を溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、ＮＭＰ又はＤＭＦの存在下又はその非存在下で塩化チオニルと反応させることによって、対応する酸クロリドに転換させることができる。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量又は大過剰の塩化チオニルを使用することができる。反応温度は−３０℃〜還流、好ましくは−１０℃〜室温である。カルボニルジイミダゾールなどの添加剤も使用することができる。酸クロリドは、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＦの存在下で酸を塩化オキサリルで処理することによって生成させることもできる。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−１０℃〜室温である。
或いは、化合物Ａ−（１２）は、所望のカルボン酸を混合酸無水物に転換させ、次いでこの混合酸無水物を化合物Ａ−（１１）と反応させることによって得ることができる。混合酸無水物は、当業者に知られている手段で合成することができる。この合成は、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、所望のカルボン酸をエチルクロロホルメート又はイソプロピルクロロホルメートなどのクロロホルメートと反応させることによって実施される。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量のクロロホルメート及び塩基を使用する。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物を化合物Ａ−（１１）と縮合させるステップは、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、混合酸無水物を化合物Ａ−（１１）と反応させることによって実施される。化合物Ａ−（１１）に関しては、１当量から大過剰の所望のカルボン酸を使用する。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
或いは、化合物Ａ−（１２）は、所望のカルボン酸を活性エステルに転換させ、次いでこの活性エステルを化合物Ａ−（１１）と反応させることによって得ることができる。活性エステルを得るステップは、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＤＣＣなどの縮合剤の存在下で所望のカルボン酸を活性エステル合成試薬と反応させることによって実施される。活性エステル合成試薬の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが含まれる。化合物Ａ−（１１）に関しては、１〜１．５当量の活性エステル合成試薬及び縮合剤を使用する。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
活性エステルを化合物Ａ−（１１）と縮合するステップは、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、活性エステルを化合物Ａ−（１１）と反応させることによって実施される。化合物Ａ−（１１）に関しては、１当量から大過剰の活性エステルを使用する。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
ステップＡ−（ｘｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（１２）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護によって化合物Ａ−（１３）を得るステップである。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．５１８〜５２５などの文献に記載されている条件などのｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応で一般に使用されるものと同じ条件下で実施することができる。化合物Ａ−（１３）は、溶媒の存在下又は非存在下で、化合物Ａ−（１２）を強酸、例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって得ることができる。適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。代替の酸には、例えばメタノール、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの適切な溶媒中の塩酸が含まれる。
反応温度は通常氷冷〜８０℃、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜４８時間、好ましくは５分間〜１２時間である。
Ｂ．基本調製方法Ｂ：
式において、Ｘ及びＲは上記に定義した通りである。
基本調製方法Ｂは、原料としての化合物Ａ−（９）から、ステップＢ−（ｉ）〜ステップＢ−（ｉｉ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物（Ｉ）の誘導体である化合物Ａ−（１３）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（９）は、基本調製方法Ａ又は実施例に記載されているようにして調製することができる。
ステップＢ−（ｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（９）から化合物Ａ−（１４）を得るステップである。
化合物Ａ−（１４）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物Ａ−（９）を還元することによって合成される。還元反応条件は、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適切な反応温度、例えば室温〜溶媒還流、好ましくは高温、例えば５５〜６５℃で塩化アンモニウム又は塩酸などの添加剤と一緒に鉄を用いて反応することを含む。その方法の代替例は、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又は白金などの貴金属触媒を用いた接触水素還元を含む。他の還元試薬には、塩化スズ、又はＺｎ／ＡｃＯＨによる還元が含まれる。溶媒の例には、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどのアルコール系溶媒、好ましくはエタノールが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１８時間である。反応温度は通常室温である。
ステップＢ−（ｉｉ）：
これは、化合物Ａ−（１４）をカルボン酸クロリドと縮合させることによって、化合物Ａ−（１４）から化合物Ａ−（１３）を得るステップである。
化合物Ａ−（１３）は、所望のカルボン酸を対応する酸クロリドに転換させ、次いでこの酸クロリドを化合物Ａ−（１４）と反応させることによって得ることができる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間である。酸クロリドは当業者に知られている手段で合成することができる。例えば、所望のカルボン酸は、溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、ＮＭＰ又はＤＭＦの存在下又は非存在下で塩化チオニルと反応させることによって、対応する酸クロリドに転換させることができる。所望のカルボン酸に関しては、１〜２当量又は大過剰の塩化チオニルを使用することができる。当業者は、用いる反応条件の選択が反応の結果に影響を及ぼすことができる、例えばその条件が、酸クロリドがアニリン又はイソチオ尿素部分と反応するかどうかに影響を及ぼすことができることを理解するであろう。当業者は、カルボン酸との塩化チオニルの反応が、所望の酸クロリドの生成に加えて１当量の塩酸の同時生成をもたらすことを理解するであろう。当業者は、現在の条件は、そのように生成した塩酸を除去する方法を用いないことを理解するであろう。この反応で生成した塩酸は反応の選択性に影響を及ぼすこともあり、又は及ぼさないこともあり、これは有益な結果をもたらすこともあり、又はもたらさないこともある。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は−３０℃〜還流、好ましくは−１０℃〜室温である。酸クロリドは、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＦの存在下で、この酸を塩化オキサリルで処理することによって生成させることもできる。反応温度は−３０℃〜室温、好ましくは−１０℃〜室温である。
Ｃ．基本調製方法Ｃ：

式中、Ｘは上記定義通りである。
基本調製方法Ｃは、原料としての化合物Ａ−（１５）から、ステップＣ−（ｉ）〜ステップＣ−（ｉｘ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物Ａ−（７）の誘導体（ＲはＣＨ２Ｆである）である化合物Ａ−（２４）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（１５）は市販されている。
ステップＣ−（ｉ）：
このステップは、エポキシドＡ−（１５）をフルオリド同等物で開環させて化合物Ａ−（１６）を生成することによって化合物Ａ−（１６）を得るステップである。
具体的には、エポキシドＡ−（１５）を、ピリジンヒドロフルオリドで処理することによって開環させることができる。好ましくは、反応は室温以下、好ましくは−３０〜４℃で実施すべきである。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。適切な溶媒の例には、これに限定されないが、ジクロロメタンが含まれる。塩基を添加すると有益である又は有利であることが分かる。適切な塩基の例には、これに限定されないが、ピリジンが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
ステップＣ−（ｉｉ）：
このステップは、３ステップの連続工程でアルコールＡ−（１６）から化合物Ａ−（１７）を得るステップである。
第１のステップでは、化合物Ａ−（１６）を溶媒中の塩基で処理して対応する（Ｓ）−２−（フルオロメチル）オキシランを生成させる。反応に適した溶媒の例にはＴＨＦが含まれる。適切な塩基の例にはカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常−２０℃〜室温である。
第２及び第３のステップでは、エポキシドをスルホニウムイリドで開環させて中間体アリルアルコキシドを生成させ、次いでこれをアルキル化して化合物Ａ−（１７）を得ることによって、中間体（Ｓ）−２−（フルオロメチル）オキシランを対応するアリルアルコールに転換させる。当業者は、この変換を、ワンポットで実施するか又は２つの個別の反応として実施することができることを理解するであろう。当業者は、２つの別個の反応を実施するのと比べたワンポット反応の利点と欠点を理解し、それに応じた要件に対する最良の方法を選択するであろう。
具体的には、中間体エポキシド（Ｓ）−２−（フルオロメチル）オキシランは、トリメチルスルホニウムヨージドのアニオン及び結果としてのジメチルスルフィドの喪失によって開環して対応するアリルアルコキシドを得ることができる。トリメチルスルホニウムヨージドは、適切な塩基、例えばブチルリチウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトン化することができる。反応で使用される溶媒は、その反応に干渉しない限りにおいて、特に限定されない。適切な溶媒の例にはＴＨＦが含まれる。当業者は、この場合、溶媒という用語はその中で反応が実施される液体を表すのに使用され、試薬は溶解しないことを理解するであろう。好ましくは、反応を室温以下、好ましくは−３０〜２０℃で実施すべきである。添加したら、反応物を室温に加温して反応を容易にさせることができる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
当業者は、この反応により生成した中間体アルコキシドをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤と直接反応させ、この反応を追加の溶媒を用いるか又は用いないで進行させることができることを理解するであろう。反応を容易にするために追加の溶媒が必要な場合、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒が適切である。反応温度は特に限定されない。適切な反応温度は室温〜８０℃、好ましくは室温を含む。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜１週間、好ましくは１〜４８時間である。
当業者は、中間体アルコキシドをクエンチし、単離して精製し、次いで独立したアルキル化条件にかけることができることを理解するであろう。この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応において通常使用されるものと同じ条件下（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７７５１〜７７５５に記載されている条件）で実施することができる。この反応では化合物Ａ−（１７）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り、特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させて実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応においてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
或いは、化合物Ａ−（１７）は、相間移動条件下でアルキル化反応を実施することによって、中間体アリルアルコールから得ることができる。反応用の溶媒は、その反応に干渉せず、水と混和しない限りにおいて、特に限定されない。溶媒の適切な例には、これらに限定されないが、ジクロロメタン及びクロロホルムが含まれる。使用される塩基は水溶性であり、そうした塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液が含まれる。さらに、反応は相間移動触媒の添加を必要とする。適切な相間移動触媒の例には、これらに限定されないが、テトラブチルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷〜４０℃である。
ステップＣ−（ｉｉｉ）：
このステップは、エステル基を脱保護し、次いでワインレブアミドを形成することによって、化合物Ａ−（１７）から化合物Ａ−（１８）を得るための２ステップの逐次反応である。
具体的には、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物の脱保護において一般に用いられるのと同じ条件下（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、ｐ．４０４〜４０８などの文献に記載されている条件など）で、化合物Ａ−（１７）のｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護することができる。この反応において、化合物Ａ−（１７）を、例えば溶媒及び酸としてのギ酸などの適切な溶媒中で、適切な酸と反応させることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜６０℃である。
次いで中間体酸を、標準的なアミド生成条件下でのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の反応、すなわち、縮合剤を用いて中間体酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合させることによって、ワインレブアミドに変換することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５）。或いは、このステップは、アシル化反応により中間体酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合させることによって、化合物Ａ−（１８）を得るステップである。
縮合剤を用いた中間体酸のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との縮合反応は、一般に使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。公知の方法の例には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４（１）、２２７〜２３４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９１、３２（１０）、１９６８〜１９７２及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７（７）、９９８〜１０１４のものが含まれる。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンは遊離形態であっても塩であってもよい。
この反応での溶媒は反応を阻害しない限りにおいて、特に限定されない。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル及びキシレンが含まれる。縮合剤の例には、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＷＳＣ／ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が含まれる。適切な条件は、酸を活性化させるための薬剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む。中間体酸に対して１当量から大過剰のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩が使用される。必要に応じて、１当量から大過剰のトリエチルアミンなどの有機塩基を加えることができる。
反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は使用される原料、溶媒などに応じて変わるが、特に限定されない。氷冷温度〜溶媒還流温度が許容され、氷冷〜室温が好ましい。
ステップＣ−（ｉｖ）：
このステップは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５に記載されているような有機金属（アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬）試薬のワインレブアミド、Ａ−（１８）との反応によって化合物Ａ−（１９）を得るステップである。
このステップでの反応は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。
アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬は当業者に公知の方法で調製することができる。具体的には、対応するフェニルリチウム試薬又はフェニルマグネシウム（グリニャール）試薬は、アリールハライド化合物と、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、又はイソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬或いは金属マグネシウムとのハロゲン−金属交換によって調製することができる。
このステップで使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に応じて変わり、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させ、その反応の間常に不活性である限り特に限定されない。好ましい溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は、出発原料、使用される試薬などに応じて変わり、好ましくは低く保持され、例えば−７８〜−６０℃に保持されるが、例えば有機金属試薬がグリニャール試薬である場合、２つの成分の反応性に応じて０℃、１０℃又はさらには室温までの温度を用いることができる。
ステップＣ−（ｖ）：
このステップは、化合物Ａ−（１９）のオキシム化によって化合物Ａ−（２０）を得るステップである。
このステップでの反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、７５３〜７５６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９４、５、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、５８６８〜５８８２に記載されている条件などのカルボニル化合物のオキシム化反応で通常用いられるものと同じ条件下で実施することができる。
具体的には、化合物Ａ−（２０）は、例えば塩基の存在下又は塩基の非存在下で、化合物Ａ−（１９）をヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩など）と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限りにおいて、特に限定されない。好ましい溶媒の例には、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタンなどの有機溶媒並びにこれらの溶媒と水の混合物が含まれる。使用される塩基の例には、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは５分間〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、より好ましくは０℃〜溶媒還流温度である。
ステップＣ−（ｖｉ）：
このステップは、アルケニルオキシムＡ−（２０）の熱分子内付加環化によって化合物Ａ−（２１）を得るステップである。
反応は添加剤、例えばハイドロキノンの存在下で実施される。
この反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限りにおいて、特に限定されない。適切な反応溶媒には、キシレンなどの高沸点溶媒が含まれる。反応温度は特に限定されず、通常８０〜２００℃又は溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
ステップＣ−（ｖｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（２１）をＮ−Ｏ結合の還元開裂反応にかけることによって化合物Ａ−（２２）を得るステップである。
この反応は、基本調製方法Ａ、ステップＡ−（ｉｉ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
ステップＣ−（ｖｉｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（２２）から化合物Ａ−（２３）を得るステップである。チオ尿素誘導体Ａ−（２３）は、当業者に公知の方法で化合物Ａ−（２２）から得ることができる。
この反応は、基本調製方法Ａ、ステップＡ−（ｉｉｉ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
ステップＣ−（ｉｘ）：
このステップは、化合物Ａ−（２３）を環化することによって化合物Ａ−（２４）を得る方法である。化合物Ａ−（２４）は化合物Ａ−（７）の誘導体（ＲはＣＨ２Ｆである）である。
この反応は、基本調製方法Ａ、ステップＡ−（ｉｖ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
Ｄ．基本調製方法Ｄ：

式中、Ｘは上記定義通りである。
基本調製方法Ｄは、ＰＧがＴｒである場合、原料としての化合物Ａ−（２５）から、ステップＤ−（ｉ）〜ステップＤ−（ｉｖ）の複数のステップを経由して化合物Ａ−（２）を調製するための代替の方法である。Ａ−（２）は本発明による化合物（Ｉ）の中間体である。
化合物Ａ−（２５）の調製は、基本調製方法Ｆ及びＧにおいて説明されている。
ステップＤ−（ｉ）：
このステップは、アルコールＡ−（２５）を、塩基及びアルキル化剤、（クロロアセチル）モルホリンで処理して化合物Ａ−（２６）を生成することによって、化合物Ａ−（２６）を得るステップである。
当業者は、この反応を、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応で通常用いられるものと同じ条件下（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７７５１〜７７５５に記載されている条件など）で実施することができることを理解するであろう。この反応において、化合物Ａ−（２５）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させることによって実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応において、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
或いは、化合物Ａ−（２６）は、相間移動条件下でアルキル化反応を実施することによって、化合物Ａ−（２５）から得ることができる。反応用の溶媒は、その反応に干渉せず、水と混和しない限りにおいて、特に限定されない。溶媒の適切な例には、これらに限定されないが、ジクロロメタン及びクロロホルムが含まれる。使用される塩基は水溶性であり、そうした塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液が含まれる。さらに、反応は相間移動触媒の添加を必要とする。適切な相間移動触媒の例には、これらに限定されないが、テトラブチルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷〜４０℃である。
ステップＤ−（ｉｉ）：
このステップは、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９７、１２、１４１４に記載されているようにして有機金属（アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬）試薬を化合物Ａ−（２６）と反応させることによって、化合物Ａ−（２７）を得るステップである。
このステップでの反応は、例えばＳｙｎｌｅｔｔ １９９７、１２、１４１４に記載されているのと同じ条件下で実施することができる。
アリールリチウム試薬（複素環式のものを含む）又はグリニャール試薬（複素環式のものを含む）は当業者に公知の方法で調製することができる。具体的には、対応するフェニルリチウム試薬又はフェニルマグネシウム（グリニャール）試薬は、アリールハライド化合物と、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、又はイソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬或いは金属マグネシウムとのハロゲン−金属交換によって調製することができる。イソプロピルマグネシウムブロミド−塩化リチウム錯体を用いることによってより好ましい結果を得ることができる。
このステップで使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に応じて変わり、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させ、その反応の間常に不活性である限り特に限定されない。好ましい溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は出発原料、使用される試薬などに応じて変わり、好ましくは低く保持され、例えば−７８〜−６０℃に保持されるが、例えば有機金属試薬がグリニャール試薬である場合、２つの成分の反応性に応じて０℃、１０℃又はさらには室温までの温度を用いることができる。
ステップＤ−（ｉｉｉ）：
このステップは、化合物Ａ−（２７）のオキシム化によって化合物Ａ−（２８）を得るステップである。
このステップでの反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、７５３〜７５６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９４、５、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、５８６８〜５８８２に記載されている条件などのカルボニル化合物のオキシム化反応で通常用いられるものと同じ条件下で実施することができる。
具体的には、化合物Ａ−（２８）は、例えば塩基の存在下又は塩基の非存在下で、化合物Ａ−（２７）をヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩など）と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限りにおいて、特に限定されない。好ましい溶媒の例には、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタンなどの有機溶媒並びにこれらの溶媒と水の混合物が含まれる。使用される塩基の例には、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは５分間〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度、より好ましくは０℃〜溶媒還流温度である。
ステップＤ−（ｉｖ）：
このステップは、ＰＧがＴｒである場合、アルケニルオキシムＡ−（２８）の熱分子内付加環化によって化合物Ａ−（２）を得るステップである。
この反応は、基本調製方法Ｃ、ステップＣ−（ｖｉ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
Ｅ．基本調製方法Ｅ：

式中、Ｘは上記定義通りである。
基本調製方法Ｅは、原料としての化合物Ａ−（２５）からステップＥ−（ｉ）〜ステップＥ−（ｉｉｉ）の複数のステップを経由して、本発明による化合物（Ｉ）の中間体である化合物Ａ−（２７）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（２５）の調製は基本調製方法Ｆ及びＧにおいて説明されている。
ステップＥ−（ｉ）：
このステップは、アルコールＡ−（２５）を塩基及びアルキル化剤、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理してアルキル化して化合物Ａ−（２９）を生成させることによって、化合物Ａ−（２５）をアルキル化するステップである。
当業者は、この反応を、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応で通常用いられるものと同じ条件下（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５、７７５１〜７７５５に記載されている条件など）で実施することができることを理解するであろう。この反応において、化合物Ａ−（２５）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させることによって実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応において、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
或いは、化合物Ａ−（２９）は、相間移動条件下でアルキル化反応を実施することによって化合物Ａ−（２５）から得ることができる。反応用の溶媒は、その反応に干渉せず、水と混和しない限りにおいて、特に限定されない。適切な溶媒の例には、これらに限定されないが、ジクロロメタン及びクロロホルムが含まれる。使用される塩基は水溶性であり、そうした塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液が含まれる。さらに、反応は相間移動触媒の添加を必要とする。適切な相間移動触媒の例には、これらに限定されないが、テトラブチルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩が含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷〜４０℃である。
ステップＥ−（ｉｉ）：
このステップは、エステル基を脱保護し、次いでワインレブアミドを生成させることによって、化合物Ａ−（２９）から化合物Ａ−（３０）を得るための２ステップ逐次反応である。
この反応は、基本調製方法Ｃ、ステップＣ−（ｉｉｉ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
ステップＥ−（ｉｉｉ）：
このステップは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５に記載されているようにして、有機金属（アリールリチウム試薬又はグリニャール試薬）試薬を化合物Ａ−（３０）と反応させることによって、化合物Ａ−（２７）を得るステップである。
この反応は、基本調製方法Ｃ、ステップＣ−（ｉｖ）のもとで記載されている条件下で実施することができる。
Ｆ．基本調製方法Ｆ：

基本調製方法Ｆは、原料としての化合物Ａ−（２８）からステップＦ−（ｉ）を経由して本発明による化合物（Ｉ）の中間体である化合物Ａ−（２５）を調製するための方法である。
化合物Ａ−（２８）は市販されている。
このステップは、エポキシドＡ−（２８）をスルホニウムイリドで開環させてアリルアルコールＡ−（２５）を生成することによって、化合物Ａ−（２５）を得るステップである。当業者は、アリルアルコールＡ−（２５）を、単離することなく、Ａ−（２６）、Ａ−（２９）又はＡ−（３０）などの化合物に直接変換させることができることを理解するであろう。当業者は、この変換を、ワンポットで実施するか又は２つの個別の反応として実施することができることを理解するであろう。当業者は、２つの別個の反応を実施するのと比べたワンポット反応の利点と欠点を理解し、それに応じた要件に対する最良の方法を選択するであろう。
具体的には、エポキシドＡ−（２８）は、トリメチルスルホニウムヨージドのアニオン及び結果としてのジメチルスルフィドの喪失によって開環して対応するアリルアルコキシドを得ることができる。トリメチルスルホニウムヨージドは、適切な塩基、例えばブチルリチウムで脱プロトン化することができる。反応で使用される溶媒は、その反応に干渉しない限りにおいて、特に限定されない。適切な溶媒の例にはＴＨＦが含まれる。当業者は、この場合、溶媒という用語はその中で反応が実施される液体を表すのに使用され、試薬は溶解しないことを理解するであろう。好ましくは、反応を室温以下、好ましくは−３０〜２０℃で実施すべきである。添加したら、反応物を室温に加温して反応を容易にさせることができる。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
当業者は、この反応で生成したアルコキシドをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル化剤と直接反応してＡ−（２９）又は４−（クロロアセチル）−モルホリンを生成させてＡ−（２６）を得ることができ、この反応は追加の溶媒を用いるか用いないで進行させることができることを理解するであろう。反応を容易にするために追加の溶媒が必要な場合、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒が適している。反応温度は特に限定されない。適切な反応温度は室温〜８０℃、好ましくは室温を含む。反応時間は特に限定されず、通常５分間〜１週間、好ましくは１〜４８時間である。
当業者は、中間体アルコキシドをクエンチし、単離し精製し、次いで独立したアルキル化条件にかけることができることを理解するであろう。この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応で通常用いられるものと同じ条件下（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７７５１〜７７５５に記載されている条件など）で実施することができる。この反応において、化合物Ａ−（２９）は、水素化ナトリウムなどの塩基をＴＨＦ中の中間体アルコールの溶液に加えてアルコキシドを調製し、次いでこのアルコキシドを例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得ることができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。反応は、そうした溶媒の存在下で１〜３当量の適切な塩基を作用させることによって実施することができる。使用される塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜１２時間である。反応温度は通常−２０℃〜５０℃である。
この反応において、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの塩を加えることによって、収率の向上などのより好ましい結果を達成することができる。
Ｇ．基本調製方法Ｇ：

基本調製方法Ｇは、原料としての化合物Ａ−（３１）からステップＧ−（ｉ）を経由して、本発明による化合物（Ｉ）の中間体である化合物Ａ−（２５）を調製するための代替の方法である。
化合物Ａ−（３１）はラセミ体で市販されている。当業者は、化合物Ａ−（３１）はラセミ体でも鏡像異性的に純粋な形態でも使用できることを理解するであろう。
具体的には、このステップは、化合物Ａ−（３１）の第一級アルコールを選択的に保護するステップであり、当業者に公知のある範囲の保護基を用いて実施することができる。当業者は、この種の変換のためにはしばしば大きな保護基が選択されることを理解するであろう。
そうした保護基の一例はトリチル（トリフェニルメチル）保護基である。
当業者は、種々の適切なアルコール保護基を選択することができ、保護基の選択は、その化学的安定性及び脱保護に必要な条件によって影響を受けることを理解するであろう。適切な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載されている。
保護基がトリチル（トリフェニルメチル）である場合、脱保護に適した条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｐ．１０２〜１０４に見ることができる。
例えば、化合物Ａ−（２５）は、化合物Ａ−（３１’）を塩化トリチル（トリフェニルメチルクロリド）で処理することによって、Ａ−（３１）から調製することができる。反応で使用される溶媒は、それが反応を阻害せず、出発原料をその中にある程度溶解させる限り特に限定されない。溶媒の例には、トルエン又はジクロロメタンが含まれる。当業者は、塩基の使用が、反応を容易にする又は反応収率を向上させることができることを理解するであろう。適切な塩基の例には、これらに限定されないが、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は通常氷冷温度〜溶媒還流温度、好ましくは氷冷〜４０℃である。
本発明を、実施例、調製例及びテスト例を参照して、以下により具体的に説明することとする。しかし、本発明はそれらに限定されない。実施例において使用する略語は、当業者に知られている慣用的な略語である。いくつかの略語を以下に示す：
ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ ＆ ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；ＭＳ（質量分析）；ＭＤＡＰ（質量誘導（mass directed）自動精製）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、三重線、二重二重線、多重線、幅広）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ（時間）；ＥＤＣ ＆ ＥＤＡＣ（Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＵＶ（紫外線）；ＲＴ ＆ ｒｔ（室温）；Ｒｔ（保持時間）；ｍｉｎ ＆ ｍｉｎｓ（分間）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＰｈＣＨ３ ＆ ＰｈＭｅ（トルエン）；ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチル−２−ピロリジノン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｐＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；Ｔｒ又はＴｒｔ（トリチル又はトリフェニルメチル）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（報告されている）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録した。陽子核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトはテトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記録する。パターンはｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ；三重線、ｂｒ；幅広として指定する。
以下の実施例及び調製例における「室温」は、典型的には約１０℃〜約３５℃を指す。「％」は別段の指定のない限りｗｔ％を表す。
化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１１．０及び１２．０を用いた化学構造から得た。
（実施例１）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例１−（１４））の合成

１−（２） （３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ；２９．８ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ／トルエン（１５ｍＬ／１５０ｍＬ）中に１−ブロモ−２，３−フルオロベンゼン（２．９３ｍＬ）を含む溶液に滴下添加した。反応溶液を同じ温度で３０ｍｉｎ撹拌した。次いで三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９．２ｍＬ）、及びトルエン（５０ｍＬ）中に（３ａＲ，４Ｓ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（１７．０ｇ）を含む溶液を、同じ温度で、反応溶液に逐次的に滴下添加した。同じ温度で６０ｍｉｎ撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、５０ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、続いてＲＴに加温した。次いでブライン（２００ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、不溶物をろ過により分離した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン１：３中、０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して表題化合物（１５．５１ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.18-3.38(m, 2H), 3.44-3.54(m., 1H), 3.83-3.99(m, 2H), 4.04-4.38(br. s., 2H), 5.35(s, 1H), 7.03-7.51(m, 18H)
１−（３） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
亜鉛粉末（２０．０ｇ）を、酢酸（１２０ｍＬ）中に、調製例１−（２）で得た（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（１５．５１ｇ）を含む０℃での溶液に加えた。反応溶液をＲＴに加温し、１８ｈ撹拌した。不溶物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ別し、酢酸（１００ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注意深く加えて残留物を中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（１５．４２ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.60-2.68(m, 1H), 2.85(br s, 3H), 3.29(d, J=4.8Hz, 2H), 3.66(dd, J=12.1, 4.8Hz, 1H), 3.89-3.99(m, 2H), 4.31(d, J=9.1Hz, 1H), 4.34-4.40(m, 1H), 7.04-7.19(m, 2H), 7.20-7.33(m, 10H), 7.39-7.50(m, 6H)
１−（４） Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
ベンゾイルイソチオシアネート（６ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に調製例１−（３）で得た（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１５．４２ｇ）を含む溶液に滴下添加し、混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１９．０６ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.00(t, J=6.2Hz, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 3.26(dd, J=10.2, 4.2Hz, 1H), 3.38(dd, J=10.2, 3.9Hz, 1H), 3.73-3.95(m, 2H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.54(d, J=9.6Hz, 1H), 4.69(d, J=9.9Hz, 1H), 7.05-7.68(m, 21H) 7.88(d, J=7.1Hz, 2H), 8.88(s, 1H), 11.83(s, 1H)
１−（５） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
調製例１−（４）で得たＮ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１９．０６ｇ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（８．６ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．６ｍＬ）を滴下添加し、反応物を０℃で撹拌した。９０ｍｉｎ後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５０ｍＬ）を注意深く加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して表題化合物（１４．５２ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.63-2.76(m, 1H), 3.07-3.24(m, 2H), 3.32-3.52(m, 3H), 3.99-4.11(m, 1H), 4.53-4.63(m, 2H), 7.09-7.56(m, 21H), 8.08-8.30(m, 2H)
１−（６） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
調製例１−（５）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（８．４２ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、水（３ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜強く撹拌し、次いで減圧下で約３０ｍＬの体積まで濃縮した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（４．２０ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.94(br. s., 1H), 2.83(d, J=10.6Hz, 1H), 3.14-3.49(m, 2H), 3.77(d, J=8.8Hz, 1H), 3.97(dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 4.08(d, J=6.3Hz, 1H), 4.46-4.63(m, 2H), 7.07-7.25(m, 3H), 7.37-7.60(m, 3H), 8.00-8.26(m, 2H)
１−（７） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
調製例１−（６）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（４．２０ｇ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（５．５０ｇ）を１０ｍｉｎかけて分割添加し、反応混合物をＲＴに加温した。２ｈ撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（３．０４ｇ、約純度６０％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.97(dd, J=14.0, 4.2Hz, 1H), 3.23(d, J=11.6Hz, 1H), 3.29-3.38(m, 1H), 4.08-4.18(m, 1H), 4.56-4.83(m, 2H), 7.11-7.24(m, 3H), 7.39-7.64(m, 3H), 7.98-8.18(m, 2H), 9.96(d, J=1.0Hz, 1H).
１−（８） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
調製例１−（７）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（３．０４ｇ、概略純度６０％）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いでジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．９９ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を加温し、ＲＴで撹拌した。２ｈ後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（７５７ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.89(dd, J=13.8, 3.7Hz, 1H), 3.22(d, J=13.1Hz, 1H), 3.46-3.61(m, 1H), 4.02(d, J=8.8Hz, 1H), 4.56(d, J=9.1Hz, 1H), 4.62-4.72(m, 1H), 5.86-6.18(m, 1H), 7.08-7.25(m, 3H), 7.40-7.63(m, 3H), 7.96-8.16(br. s., 2H).
１−（９） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
調製例１−（８）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（８９１ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０２ｇ）を加え、溶液を還流加熱した（加熱ブロック温度７０℃）。１６ｈ後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（５６５ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.88(dd, J=13.4, 4.0Hz, 1H), 3.13(dd, J=13.6, 3.3Hz, 1H), 3.24(dt, J=7.7, 3.7Hz, 1H), 3.89(d, J=8.3Hz, 1H), 4.33-4.70(m, 4H), 5.94(td, J=56.3, 3.8Hz, 1H), 7.05-7.25(m, 3H)
１−（１０） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
調製例１−（９）で得た（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５６５ｍｇ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃硫酸、０．８ｍＬ）を加え、続いて発煙硝酸（０．０８ｍＬ）を２０ｍｉｎかけて滴下添加した。０℃で９０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（７００ｍｇ、純度約８０％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.04(dd, J=14.0, 3.9Hz, 1H), 3.23-3.31(m, 1H), 3.59(d, J=3.0Hz, 1H), 4.23(d, J=9.9Hz, 1H), 4.44-4.60(m, 2H), 6.02(t, J=57.6Hz, 1H), 8.02-8.26(m, 2H)
１−（１１） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
調製例１−（１０）で得た（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７００ｍｇ、概略純度８０％）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４５０ｍｇ）を２０ｍｉｎかけて分割添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５０ｍｇ）の追加的な２つの画分を２時間間隔で加えた。６ｈ後、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（４８９ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H), 2.81(dd, J=13.9, 4.0Hz, 1H), 2.98(dd, J=13.9, 2.3Hz, 1H), 3.41(dd, J=7.3, 3.5Hz, 1H), 3.86(d, J=8.3Hz, 1H), 4.46(d, J=8.6Hz, 1H), 4.52-4.71(m, 1H), 6.00(t, J=54.6Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 8.03-8.22(m, 2H)
１−（１２） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
調製例１−（１１）で得たｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（４８９ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ二水和物（８００ｍｇ）を加えた。１６ｈ撹拌した後、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（４５７ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.52(m, 9H), 2.79(dd, J=13.8, 3.9Hz, 1H), 3.08(d, J=13.6Hz, 1H), 3.34(d, J=3.5Hz, 1H), 3.70(br. s., 2H), 3.85(d, J=8.3Hz, 1H), 4.40-4.62(m, 2H), 5.76-6.14(dt, J=4.0, 56.6Hz, 1H), 6.28-6.38(m, 1H), 6.45(ddd, J=11.1, 6.3, 2.8Hz, 1H)
１−（１３） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
調製例１−（１３）で合成されたｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して表題化合物（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.54(s, 9H), 2.82(dd, J=13.5, 3.4Hz, 1H), 3.08(d, J=12.9Hz, 1H), 3.33-3.45(m, 1H), 3.84-3.93(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.46-4.65(m, 2H), 5.97(dt, J=3.8, 56.6Hz, 1H), 7.08(br. s., 1H), 7.27-7.36(m, 1H), 8.14(ddd, J=11.6, 7.0, 2.7Hz, 1H), 8.20(d, J=1.3Hz, 1H), 9.04(d, J=1.3Hz, 1H), 9.55(s, 1H)
１−（１４） Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
調製例１−（１３）で合成されたｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１０８ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４５ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 2.87-2.99(m, 1H), 3.17-3.26(m, 2H), 3.89(d, J=8.8Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 4.39-4.59(m, 2H), 6.02(dt, J=3.8, 55.8Hz, 1H), 7.48-7.63(m, 1H), 7.98(ddd, J=12.1, 7.0, 2.7Hz, 1H), 8.29(d, J=1.3Hz, 1H), 8.92(d, J=1.5Hz, 1H)
（実施例２）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成

２−（２） （Ｒ）−１−クロロ−３−フルオロプロパン−２−オールの合成
ピリジンヒドロフルオリド（７０％ＨＦ及び３０％ピリジンの錯体）（４６０ｍＬ、５．１０ｍｏｌ）を、テフロンコーティング磁気撹拌子を備えた１Ｌのポリプロピレン製エルレンマイヤーフラスコに移した。フラスコを−３０℃に冷却し、反応の間、内温をＰＴＦＥコーティングした温度計を用いて監視した。ピリジン（６０ｍＬ、７４１．８３ｍｍｏｌ）を少量に分けて、内温が０℃を超えないような速度で注入した。次いで反応容器を氷浴中に移し、内温を０℃にした。（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（６０ｍｌ、７６５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中の溶液として、シリンジポンプ／又は針が取り付けられている滴下漏斗を用いて滴下添加した。添加は１４０ｍｉｎかけて実施した。針の末端（約２ｃｍ）が、ＨＦ−ピリジン混合物中に浸漬されていることが重要である。添加の間、温度は０℃から４℃に上昇した。混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌し、氷（１１００ｇ）−水（６００ｍＬ）−ＮａＣｌ（２００ｇ）−ＤＣＭ（５００ｍＬ）の混合物にゆっくり注加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（８×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）と撹拌し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した（水浴の温度は、蒸発の初期に２０℃以下に保持し、終盤には圧力１５０ｍｂａｒで約１０℃に保持した）。粗生成物（７８．６５ｇ）を黄色液体で得た。
上記反応を同じスケールで１３回繰り返して１０２０ｇの粗製物質を作製した。粗生成物を減圧下で蒸留して表題化合物を４０〜５０℃／８ｍｂａｒで透明油状物（３７８．２ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)) δ ppm 2.36-2.56(m, 1H) 3.61-3.73(m, 2H) 4.03-4.16(m, 1H) 4.47(dd, J=4.80, 1.14Hz, 1H) 4.59(dd, J=4.80, 1.01Hz, 1H)
２−（３） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセテートの合成
（Ｒ）−１−クロロ−３−フルオロプロパン−２−オール（５０．０ｇ、４４４．３７ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−２０℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（８９．８ｇ、４５０．１６ｍｍｏｌ）を小さく分割して、内温が−５℃〜−１０℃に保持されているのを確認しながら４０ｍｉｎかけて加えた（各約１０ｇで９つの画分で）。次いで反応物をＲＴに加温し、窒素下で終夜撹拌した。
別のフラスコ中で、トリメチルスルホニウムヨージド（１８１．３５ｇ、８８８．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた。溶液を−３０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（８８８．６５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８８８．６５ｍｍｏｌ）を２５ｍｉｎかけて加えた。添加したら、内温は−３０℃〜−２６℃になった。反応物を−３０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。この溶液に、（Ｓ）−２−（フルオロメチル）オキシラン溶液（前のフラスコ中で調製しておいた）を加えた。添加は−３０℃で５ｍｉｎかけて実施した。次いで反応物をＲＴに加温し、３ｈ撹拌した。次いで、氷浴を用いてこれを３℃（内温）に冷却し、１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）を加えた。内温は８℃に上昇した。１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１．２２ｍＬ、８８８．６５ｍｍｏｌ）を、温度が１７〜２０℃にあることを確認しながら滴下漏斗を用いて滴下添加した。反応物を、氷浴中で温度が５℃になるまで１０ｍｉｎ撹拌した。氷浴を取り外し、ＲＴで終夜撹拌した。水（２Ｌ）を反応混合物に注加し、続いてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）を注加した。１０ｍｉｎ撹拌した後、２層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、最初にヘキサン、次いでヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色液体（５７ｇ、６３％）として得た。
上記反応を、同じスケールで３回繰り返して１６８ｇの表題化合物を作製した。これを、減圧下での蒸留によりさらに精製して０．３ｍｂａｒ、８０〜９５℃で生成物を透明液体（９３．８８ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 9H) 4.01(s, 1H) 4.05(s, 1H) 4.12-4.22(m, 1H) 4.36-4.44(m, 1H) 4.48-4.57(m, 1H) 5.33-5.51(m, 2H) 5.67-5.82(m, 1H)
２−（４） （Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセテート（９６．２６ｇ、４７１．３１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ギ酸（３５４ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した（水浴温度４０℃）。残留物をトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸させてカルボン酸を暗褐色油状物として得た。残留物をＤＣＭ（７２０ｍＬ）に溶解し、内温が３℃になるまで氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８７．８８ｇ、５４２．００ｍｍｏｌ）を、内温が８℃を超えないのを確認しながら、１０ｍｉｎかけて分割添加した。次いで氷浴を取り外し、混合物をＲＴで４８ｍｉｎ撹拌した。次いでこれを内温が３℃になるまで氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５５．１７ｇ、５６５．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎかけて加えた（内温は８℃に上昇した）。反応混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて、ＮＨシリカの充填物を通してろ過により精製して生成物を淡黄色液体（７０ｇ、３６６．１０ｍｍｏｌ）として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.01(s, 3H) 3.50(s, 3H) 3.99-4.11(m, 1H) 4.11-4.20(m, 2H) 4.23-4.27(m, 1H) 4.35-4.39(m, 1H) 5.16-5.31(m, 2H) 5.60(ddd, J=17.43, 10.29, 7.26Hz, 1H).
２−（５） （（Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノンの合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ；１７６．５２ｍＬ、４４１．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６７０ｍＬ）中の２−ブロモフルオロベンゼン（４９．００ｍＬ、４５１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で２０ｍｉｎかけて滴下添加した。添加の間、反応物の温度を−６０℃以下に保持した。黄色溶液を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。（Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６７．５０ｇ、３５３．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液として、内温を−６０℃以下に保持しながら滴下添加した。反応物を−７８℃で４５ｍｉｎ撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を反応溶液に加え、ＲＴに加温し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を加えた。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水９３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（４０ｇ）で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を黄色液体（６３．７８ｇ、８０％）として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.16-4.31(m, 1H) 4.42-4.51(m, 1H) 4.54-4.61(m, 1H) 4.67-4.88(m, 2H) 5.35-5.52(m, 2H) 5.80(ddd, J=17.43, 10.29, 7.26Hz, 1H) 7.11-7.19(m, 1H) 7.24-7.31(m, 1H) 7.49-7.60(m, 1H) 7.92-8.00(m, 1H).
２−（６） （Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノンオキシムの合成
（Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（６３．２５ｇ、２７９．５９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．２６ｇ、３６３．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３４．４０ｇ、４１９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０ｍｉｎ加熱し、次いでＲＴに冷却した。次いでこれをｃｅｌｉｔｅでろ過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を粗生成物に加え、続いて水（６００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を透明油状物として得た。これは幾何異性体の混合物（６７．７６ｇ、１００％）として存在する。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.91-4.06(m, 1H) 4.16-4.19(m, 1H) 4.29(d, J=5.56Hz, 1H) 4.78(d, J=0.76Hz, 2H) 5.24-5.43(m, 2H) 5.57-5.77(m, 1H) 7.06-7.14(m, 1H) 7.15-7.24(m, 1H) 7.35-7.41(m, 1H) 7.47(td, J=7.45, 1.77Hz, 1H) 9.24(br. s, 1H).
２−（７） （３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（フルオロメチル）−６ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
（Ｓ）−２−（（１−フルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノンオキシム（６７．５ｇ、２７９．８１ｍｍｏｌ）をキシレン（５６０ｍＬ）に溶解し、ハイドロキノン（５．５４ｇ、５０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５ｈｒ還流加熱した（加熱ブロック温度１４５℃）。反応物をＲＴに冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、アミノシリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を黄色油状物（５０．５３ｇ、７５％）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.32-3.42(m, 1H) 3.96(dd, J=10.11, 1.52Hz, 2H) 4.16-4.43(m, 2H) 4.44-4.83(m, 2H) 5.38(s, 1H) 7.09(dd, J=11.75, 8.72Hz, 1H) 7.18(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.28-7.34(m, 1H) 7.71(br. s., 1H).
２−（８） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの合成
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（フルオロメチル）−６ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（６２．２０ｇ、２５７．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（５４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。亜鉛末（１６８．１４ｇ、２５７１．４ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて加えた。反応温度は８℃から１６℃に上昇した。添加した後、氷浴を取り外し、反応混合物をＲＴまで加温した。内温は４０℃に上昇し、徐々に２４℃に低下した。反応物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅでろ過し、１．５ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロロホルム（６００ｍＬ）に溶解し、滴下漏斗を用いてアンモニア（２８％水溶液、２４０ｍＬ）を徐々に加えた。内温は４０℃に上昇した。層を分離し、水層をクロロホルム（３×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物（６３．００ｇ、１００％）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.39-2.86(m, 4H) 3.81(dd, J=11.87, 4.55Hz, 1H) 3.94(dd, J=9.09, 3.03Hz, 1H) 4.07(dd, J=12.13, 4.04Hz, 1H) 4.25(d, J=9.09Hz, 1H) 4.40-4.68(m, 3H) 7.09(ddd, J=12.57, 8.15, 1.26Hz, 1H) 7.17(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.28-7.34(m, 1H) 7.49(td, J=8.08, 1.77Hz, 1H)
２−（９） Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（６２．７２ｇ、２５７．８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却した。ベンゾイルイソチオシアネート（３８．１６ｍＬ、２８３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液として３０ｍｉｎかけて加えた。内温は５℃から７℃に上昇した。混合物をＲＴに加温し、ＲＴで５５ｍｉｎ撹拌した。溶媒を除去してオレンジ色泡状物を得た。残留物を１：９ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液で摩砕し、固体をろ過して第１の収量分（１０．５０ｇ）を得た。溶媒を除去し、残留物を９：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液で摩砕して収量分２（５５．８０ｇ）を得た。母液を蒸発させ、残留物を９：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で摩砕して収量分３（４．３２ｇ）を得た。さらに２回の摩砕により収量分４（３．８８ｇ）及び収量分５（４．１０ｇ）を得た。最後に残留物を、ヘキサン中の７０％〜８０％ＥｔＯＡｃ、アミノシリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して０．３５ｇの生成物を得た。全部で７８．９５ｇの表題化合物を白色固体、７５％収率で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.03(br. s., 1H) 3.10(td, J=8.21, 4.29Hz, 1H) 3.92-4.26(m, 3H) 4.42-4.74(m, 4H) 7.04(ddd, J=12.25, 8.21, 1.26Hz, 1H) 7.19(td, J=7.71, 1.26Hz, 1H) 7.28-7.36(m, 1H) 7.50-7.58(m, 2H) 7.62-7.68(m, 1H) 7.73(td, J=8.02, 1.64Hz, 1H) 7.87(dd, J=8.46, 1.14Hz, 2H) 8.89(s, 1H) 11.82(s, 1H)
２−（１０） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（７８．７０ｇ、１９３．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（３９１ｍＬ、５１９０．４８ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．９８ｍＬ、２６１．４０ｍｍｏｌ）を４０ｍｉｎかけて滴下添加した（内温は４℃から１８℃に上昇した）。反応物を氷浴中で１ｈ２５ｍｉｎ撹拌した。これを、塩化アンモニウム（飽和水溶液、２６０ｍＬ）を徐々に加え、次いで水（３９０ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して表題化合物（７０．８６ｇ、９４％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.83(dd, J=13.64, 3.79Hz, 1H) 3.30(dd, J=13.89, 3.54Hz, 1H) 3.38-3.47(m, 1H) 4.07(dd, J=9.22, 2.65Hz, 1H) 4.51-4.78(m, 4H) 7.15(ddd, J=12.44, 8.15, 1.14Hz, 1H) 7.22(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.34-7.41(m, 1H) 7.41-7.48(m, 3H) 7.49-7.56(m, 1H) 8.10-8.18(m, 2H).
２−（１１） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（７０．５６ｇ、１８１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（４２０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５５．７３ｍＬ、３７２．６９）を加え、溶液を５ｈ還流加熱した（加熱ブロック温度８０℃）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（４６．０５ｇ、８９％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.79(dd, J=13.39, 4.04Hz, 1H) 2.98-3.05(m, 1H) 3.12(dd, J=13.39, 3.54Hz, 1H) 3.87(dd, J=8.46, 2.65Hz, 1H) 4.46(br. s., 2H) 4.48-4.67(m, 4H) 7.06(ddd, J=12.57, 8.15, 1.26Hz, 1H) 7.15(td, J=7.58, 1.26Hz, 1H) 7.24-7.31(m, 1H) 7.44(td, J=8.08, 2.02Hz, 1H).
２−（１２） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４５．８５ｇ、１６１．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１９２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃硫酸、３３．６５ｍＬ、１６１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて発煙硝酸（７．７８ｍＬ、１８５．４４ｍｍｏｌ）を２５ｍｉｎかけて滴下添加した。０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を氷（５００ｇ）／ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）に注加し、６Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１２に塩基性化した。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して生成物を淡いオレンジ色泡状物（５２．１１ｇ、９８％）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.80(dd, J=13.26, 3.92Hz, 1H) 3.03(dt, J=7.77, 3.82Hz, 1H) 3.08(dd, J=13.39, 3.28Hz, 1H) 3.85(dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H) 4.49-4.67(m, 4H) 7.22(dd, J=10.99, 8.97Hz, 1H) 8.16-8.23(m, 1H) 8.43(dd, J=6.82, 2.78Hz, 1H).
２−（１３） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５２．０ｇ、１５７．９０ｍｍｏｌ）を窒素下、ＲＴでＴＨＦ（４４０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３７．４１ｍＬ、２６８．４３ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いてＲＴで滴下添加した。溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５１．６９ｇ、２３６．８５ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて分割添加した（内温は４℃に留まった）。反応混合物を氷浴中で１５ｍｉｎ撹拌し、ＲＴに加温し、終夜撹拌した。ＴＬＣは出発原料が残っていることを示した。反応物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５７．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７．２３ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴに加温し、窒素下で終夜撹拌した。ＴＨＦを、残りが約３００ｍＬになるまで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、得られた沈殿物をろ過して２５．３４ｇの生成物を白色固体として得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．５Ｌ）をろ液に加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を残留物に加え、沈殿物をろ過して生成物を白色固体（３６．１６ｇ）として得た。全部で６１．５０ｇを得た。９０．７％の収率。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H) 2.73(dd, J=13.64, 4.04Hz, 1H) 2.98(d, J=13.14Hz, 1H) 3.18(br. s., 1H) 3.84(d, J=8.08Hz, 1H) 4.45-4.74(m, 4H) 7.19-7.26(m, 1H) 7.35(br. s., 1H) 8.16-8.26(m, 1H) 8.27-8.36(m, 1H)
２−（１４） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（６７．９９ｇ、１５８．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させた。塩化スズ二水和物（１２５．０３ｇ、５５４．１３ｍｍｏｌ）をＲＴで２０ｍｉｎかけて分割して加えた。塩化スズを加えると、反応物の内温は１８℃から１２℃になった。得られた黄色懸濁液をＲＴで撹拌した。ＲＴで４０ｍｉｎ撹拌した後、懸濁液は透明溶液に変化し、内温は４０℃に上昇した。２０分撹拌すると最終的に内温は２３℃に低下した。反応物をＲＴで終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、１Ｌ）の冷却溶液及びｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（約１１０ｇ）の上に０℃で２０分間かけて徐々に注加した。得られた混合物をさらなるｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。２層を分離した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を黄色固体（５９．２８ｇ、９４％）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.51(s, 9H) 2.70(dd, J=13.71, 3.60Hz, 1H) 3.11(d, J=12.51Hz, 1H) 3.21(br. s., 1H) 3.64(br. s., 2H) 3.87(d, J=7.45Hz, 1H) 4.48-4.69(m, 4H) 6.54-6.66(m, 2H) 6.87(dd, J=11.94, 8.53Hz, 1H)
２−（１５） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（４．７０ｇ）及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（２．６５ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた（９．０ｇ、１０ｍｉｎかけて分割して）。反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌し、真空下で約２０ｍＬになるまで濃縮し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して表題化合物（６．７１ｇ、概略純度９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.54(m, 9H), 2.71-2.83(br. s., 1H), 3.03-3.34(br. s., 1H), 3.81-4.01(br. s., 1H), 4.09(m, 3H), 4.48-4.75(m, 4H), 7.05-7.20(m, 1H), 7.36-7.58(m, 1H), 7.93-8.02(m, 1H), 8.20(d, J=1.3Hz, 1H), 9.04(d, J=1.3Hz, 1H), 9.53(br. s., 1H)
２−（１６） Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
調製例２−（２）で合成されたｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（６．７１ｇ、概略純度９０％）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を白色固体（３．２６ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.81(dd, J=13.4, 3.8Hz, 1H), 3.08(dt, J=7.7, 3.7Hz, 1H), 3.18(dd, J=13.4, 3.3Hz, 1H), 3.88(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 4.43-4.73(m, 6H), 7.10(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.91-8.00(m, 1H), 8.17(d, J=1.3Hz, 1H), 9.04(d, J=1.0Hz, 1H), 9.51(s, 1H)
（実施例３）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成

３−（２） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（２．７０ｇ）及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、ＷＯ２００９／０９１０１６に記載されている）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．２ｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌し、真空下で約２０ｍＬになるまで濃縮し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して表題化合物（１．７４ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.54(s, 9H), 2.76-2.88(m, 1H), 2.95-3.28(m, 1H), 3.34-3.53(m, 1H), 3.83-3.93(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.46-4.68(m, 2H), 5.98(dt, J=3.6, 56.8Hz, 1H), 7.07-7.20(m, 1H), 7.36-7.48(m, 1H), 7.96-8.04(d, J=7.8Hz, 1H), 8.20(d, J=1.0Hz, 1H), 9.04(d, J=1.3Hz, 1H), 9.53(br. s., 1H)
３−（３） Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
調製例３−（２）で合成されたｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１．７４ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。ＲＴで２ｈ撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて表題化合物を白色固体（１．３３ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.89(dd, J=13.6, 3.8Hz, 1H), 3.18(dd, J=13.3, 2.9Hz, 1H), 3.29-3.37(m, 1H), 3.90(d, J=7.3Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 4.41-4.70(m, 4H), 5.96(dt, J=4.5, 56.1Hz, 1H), 7.12(dd, J=11.9, 8.8Hz, 1H), 7.50-7.62(m, 1H), 7.97(dt, J=8.7, 3.3Hz, 1H), 8.17(d, J=1.3Hz, 1H), 9.04(d, J=1.0Hz, 1H), 9.52(s, 1H)
（実施例４）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド

ステップ４−（２）：１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール

トルエン（６．７４ｋｇ）中のトリフェニルメチルクロリド（３．３１ｋｇ、１１．８７ｍｏｌ、０．９９ｅｑｕｉｖ）のＲＴでの溶液に、ブタ−３−エン−１，２−ジオール（１．０６ｋｇ、１２．０２ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．７２ｋｇ、２６．９１ｍｏｌ、２．２４ｅｑｕｉｖ．）を、温度を５℃以下に保持しながら反応混合物に徐々に加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（８．３８ｇ、０．０６８ｍｏｌ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃まで加温し、次いで４０℃に加熱した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ０．４５、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０％で）で追跡した。反応混合物を２６．５℃まで冷却し、ろ過し、固体をトルエン（２．７２ｋｇ）ですすいだ。ろ液を、２８％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．３８ｋｇ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１．２６ｋｇ）で順次洗浄した。次いで有機相を減圧下で濃縮して油状物を粗製混合物３．９５ｋｇ）として得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.42(dd, J=8.3, 1.0Hz, 6H), 7.33(dd, J=10.5, 4.8Hz, 6H), 7.30-7.19(m, 3H), 5.94-5.83(m, 1H), 5.25(td, J=17.3, 1.8Hz, 1H), 5.08(td, J=10.9, 1.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=8.9, 6.3Hz, 1H), 2.84(dd, J=8.9, 5.7Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ 144.35, 140.07, 128.78, 128.26, 127.39, 115.04, 86.25, 70.88, 68.27.
ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２２Ｏ２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値３５３．１５１７；実験値３５３．１５４３。
４−（３）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセテート

窒素雰囲気下でトルエン（４．６３ｋｇ）中のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３６７ｇ、１．０８ｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液を調製し、０℃に冷却した。５０％ＮａＯＨ水溶液（９．０９ｋｇ）を、温度を５０℃以下に保持しながら徐々に加えた。ステップ４−（２）の粗製混合物（トルエン中の３．９５ｋｇの１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール、全重量６．３４ｋｇ）を、温度を１５℃以下に保持しながら徐々に加えた。反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｋｇ、５．１９ｍｏｌ、０．４３ｅｑｕｉｖ．）を加えると、スラリーの生成がもたらされた。次いで、温度を３０℃以下に保持しながら、水（１ｋｇ）を加え、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｋｇ、７．９５ｍｏｌ、０．６６ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を終夜撹拌放置した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ０．６０、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０％で）で追跡した。水（９．７２ｋｇ）及び２−メトキシ−２−メチルプロパン（１０．４ｋｇ）を加え、次いで反応混合物を水（３．９０ｋｇ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（０．６３ｋｇ）で順次洗浄した。次いで有機相を減圧下で濃縮して粗製混合物（４．７０ｋｇ）を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.47(dt, J=7.9, 3.9Hz, 6H), 7.27-7.19(m, 6H), 7.14(dd, J=14.2, 6.9Hz, 3H), 5.81-5.70(m, 1H), 5.28(d, J=17.2Hz, 1H), 5.21(d, J=9.9Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 3H), 3.34(dt, J=17.7, 8.8Hz, 1H), 3.18(dd, J=9.6, 5.3Hz, 1H), 1.43(s, 9H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 169.48, 143.95, 135.69, 128.69, 127.67, 126.86, 118.47, 86.62, 81.07, 80.74, 66.75, 66.41, 28.05.
ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２２Ｏ４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値４６７．２１９３；実験値４６７．２１９８。
４−（４）：２−（（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒド

ステップ４−（３）の粗製混合物（ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセテート３．０１ｋｇ、６．７７１ｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ２Ｃｌ２（５．８１Ｌ）に溶解させた。反応混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中に１．５Ｍ、４．１４Ｌ、６．１９ｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を、温度を−６５℃以下に保持しながら分割添加した。反応物を−７８℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。ＨＣｌ水溶液（４．００Ｌ、２．０Ｍ）を、温度を−６０℃以下に保持しながら反応混合物に徐々に加えた。次いで反応物を１６．８℃に加温した。ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３．５０Ｌ）を反応混合物に徐々に加えた。有機相を抽出し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、７．５０Ｌ）及び１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３．７５Ｌ）で順次洗浄した。有機相を粗製溶液（１１．４８ｋｇ）として次のステップのために取った。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 9.62(s, 1H), 7.43(dd, J=8.3, 0.9Hz, 6H), 7.32(dd, J=13.5, 5.6Hz, 6H), 7.25(t, J=7.3Hz, 3H), 5.81-5.70(m, 1H), 5.30(dd, J=17.3, 1.0Hz, 1H), 5.24(dd, J=10.4, 0.8Hz, 1H), 4.19(q, J=18.2Hz, 2H), 4.05(dd, J=11.4, 6.2Hz, 1H), 3.16(dd, J=9.7, 6.3Hz, 1H), 3.05(dd, J=9.7, 4.4Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 201.70, 144.14, 135.92, 128.75, 128.32, 127.48, 119.01, 86.55, 80.79, 74.60, 66.57.
４−（５）：２−（（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒドオキシム

ＣＨ２Ｃｌ２（７．７６ｋｇ）をステップ４−（４）の粗製溶液（１１．４８ｋｇ全重量）に加えた。ＮａＯＡｃ（１．１１ｋｇ、１３．５４ｍｏｌ）を加え、反応物を１８．７℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０６ｇ、１０．１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８．９℃でさらに１８ｈ撹拌した。水（１０．１Ｌ）を加えた。二相混合物を４５ｍｉｎ撹拌した。有機相を単離し、次いで１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０４ｌ）で洗浄した。次いで有機相を減圧下で濃縮して粗製混合物（２．６７ｋｇ）を緑色油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.49(m, 0.5H), 7.48-7.43(m, 6H), 7.29-7.21(m, 6H), 7.20-7.13(m, 3H), 6.96(t, J=3.6Hz, 0.5H), 5.73-5.64(m, 1H), 5.24(dd, J=17.3, 1.1Hz, 1H), 5.18(dd, J=10.5, 0.5Hz, 1H), 4.43(dd, J=16.4, 3.5Hz, 0.51H), 4.36(dd, J=16.4, 3.7Hz, 0.5H), 4.17(dd, J=12.9, 5.3Hz, 0.5H), 4.07(dd, J=12.9, 6.1Hz, 0.5H), 3.93-3.81(m, 1H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.15-3.08(m, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 151.59, 148.71, 143.92, 135.37, 135.18, 128.67, 127.71, 126.92, 126.90, 118.43, 118.34, 86.66, 86.63, 81.09, 80.25, 66.43, 66.40, 65.63, 63.14.
注記：この化合物は、炭素ピーク及び半整数プロトン積分値（half-integer proton integral）の大多数を占める異性体の混合物である。
ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値４１０．１７３２；実験値４１０．１７４８。
４−（６）：（３ａＲ＊，４Ｓ＊）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール

窒素雰囲気下で、ステップ４−（５）の粗製混合物（０．４３２ｋｇ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２．１６Ｌ）に溶解し次いで０℃に冷却した。５％ＮａＯＣｌ水溶液（４．６６ｋｇ）を反応混合物に加え（１２．５ｍＬ／ｍｉｎ）、次いで反応物を０℃で３ｈ撹拌した。得られた白色懸濁液をｒｔに加温し、終夜撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を冷２−メトキシ−２−メチルプロパン（０．５Ｌ）ですすいだ。収集した固体を真空オーブン中で乾燥して表題化合物（１９５．１ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.43-7.38(m, 6H), 7.33-7.27(m, 6H), 7.27-7.21(m, 3H), 4.60-4.41(m, 3H), 4.08-3.89(m, 3H), 3.38(dd, J=9.8, 4.4Hz, 1H), 3.28-3.18(m, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 168.82, 143.58, 128.53, 127.93, 127.23, 86.91, 80.83, 73.00, 64.80, 61.52, 58.72
ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．１７５６；実験値３８６．１７８６。
４−（７）：（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール

ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５０Ｍ溶液（１９７ｍＬ、０．４９３ｍｏｌ、１．９０ｅｑｕｉｖ．）を、窒素雰囲気下、−７５〜−６９℃で、ＴＨＦ／トルエン（１００ｍＬ／１０００ｍＬ）中に１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（９５．１ｇ、０．４９３ｍｏｌ、１．９０ｅｑｕｉｖ．）を含む溶液に滴下添加した。１０ｍｉｎ後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート錯体（６２．５ｍＬ、０．４９３ｍｏｌ）を、温度を−７１℃以下に保持しながら滴下添加した。先に調製したＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（３ａＲ＊，４Ｓ＊）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（１００ｇ、０．２５９ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、温度を−７０℃以下に保持しながら加えた。−７５℃で１．５ｈ撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）飽和水溶液及び水（１００ｍＬ）を、反応溶液に徐々に（５ｍｉｎかけて）加えた。２−メトキシ−２−メチルプロパン（３００ｍＬ）を加え、反応物を０℃に加温した。有機相を単離し、２７％ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）／イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）から再結晶化させた。表題化合物（８７．５ｇ）を単離した。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.42-7.33(m, 8H), 7.31(t, J=7.6Hz, 6H), 7.28-7.21(m, 3H), 7.20-7.12(m, 1H), 6.39(s, 1H), 4.13(d, J=8.2Hz, 1H), 4.03(s, 1H), 3.97(s, 1H), 3.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.81-3.70(m, 1H), 3.36-3.29(m, 1H), 3.26(dd, J=10.1, 6.0Hz, 1H), 3.15(dd, J=10.0, 3.5Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 150.74(dd, JCF=246.4, 14.4Hz), 148.66(dd, JCF=248.3, 13.5Hz), 144.09, 130.58, 128.67, 128.32, 127.48, 124.75, 124.45, 117.18(d, JCF=17.0Hz), 86.57, 84.91, 78.16, 76.81, 64.82, 56.46.
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値５２２．１８５７；実験値５２２．１９００。
４−（８）：（２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール

（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（８７．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）に酢酸（３８５ｍＬ）を加えた。懸濁液を１５℃に冷却し、亜鉛（８８．４ｇ、１．３５ｍｏｌ、７．７１ｅｑｕｉｖ．）を小さく分割して２〜３ｍｉｎかけて加えた。反応物を３〜４時間かけて１８℃に加温し、９ｈ撹拌した。反応物をｃｅｌｉｔｅ（４０ｇ）でろ過し、トルエン（２１０ｍＬ）ですすいだ。収集したろ液を、浴温度を３５℃以下にして減圧下で濃縮し、３画分のトルエン（３×１３０ｍＬ）でチェースした。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）に溶解させた。水（１９５ｍＬ）を加え、続いて２８％ＮＨ４ＯＨ（４３．４ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２７％ＮａＣｌ水溶液（８７．５ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２７０ｍＬ）に溶解し、ｃｅｌｉｔｅでろ過した。固体をＴＨＦ（１３０ｍＬ）ですすぎ、合わせたろ液を真空下で濃縮して表題化合物（６９．１ｇ）を泡状物として得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.47(t, J=7.5Hz, 1H), 7.41(d, J=7.5Hz, 6H), 7.34-7.27(m, 7H), 7.28-7.21(m, 3H), 7.19-7.10(m, 1H), 4.14(d, J=8.7Hz, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 3.77(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 3.59(dd, J=11.1, 6.4Hz, 1H), 3.46(dd, J=11.1, 6.6Hz, 1H), 3.18(dd, J=9.9, 3.0Hz, 1H), 3.07(dd, J=9.9, 5.8Hz, 1H), 2.62(dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δppm 150.68(dd, JCF=244.4, 13.9Hz), 148.46(dd, JCF=246.7, 13.0Hz), 144.36, 135.44(d, JCF=8.1Hz), 128.76, 128.23, 127.37, 124.31, 124.23, 116.12(d, JCF=17.1Hz), 86.29, 81.48, 78.92(d, JCF=4.3Hz), 66.03, 63.93, 59.49, 51.27
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値５２４．２０１３；実験値５２４．２０３９。
４−（９）：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸

キラル分割
ラセミ混合物（２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（６９．１ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）及び（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４９．４ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をアセトン（３４６ｍＬ）に溶解させた。次いで混合物を１５ｍｉｎかけて６１．９℃に加熱した。トルエン（４１５ｍＬ）を加えた。次いで溶液をＲＴに冷却した。次いで反応混合物を−５℃に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、トルエン／アセトンの溶液（Ｖ／Ｖ ６／５、１３８ｍＬ、０℃に冷却）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物（４４．５ｇ）を単離した。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 8.00-7.95(m, 4H), 7.66(t, J=7.4Hz, 2H), 7.53(t, J=7.8Hz, 4H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.40-7.35(m, 6H), 7.35-7.28(m, 6H), 7.28-7.23(m, 3H), 7.23-7.15(m, 1H), 5.75(s, 1H), 4.19(d, J=9.5Hz, 2H), 4.02(dd, J=9.5, 2.1Hz, 1H), 3.61(dd, J=11.4, 6.4Hz, 1H), 3.52(dd, J=11.4, 6.2Hz, 1H), 3.21-3.14(m, 1H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.77(dd, J=14.3, 6.4Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 168.07, 165.23, 150.68(dd, JCF=245.2, 13.4Hz), 148.27(dd, JCF=248.0, 13.6Hz), 144.18, 134.09, 129.75, 129.60, 129.24, 128.70, 128.28, 127.45, 124.88, 124.20, 117.40(d, JCF=16.8Hz), 86.40, 80.73, 76.73, 72.22, 65.42, 64.58, 58.63, 50.51.
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値５２４．２０１３；実験値５２４．２０４７。
キラルＨＰＬＣパラメーター：
装置、試薬及び移動相：
装置：
試薬：
移動相：
１００ｍＬの２−プロパノール及び９００ｍＬのヘプタン（１００ｍＬ及び１０００ｍＬメスシリンダーで別々に測定）並びに０．５ｍＬのトリエチルアミン（ガラス製メスピペットで測定）を適切なフラスコに加え、混合する。使用の間にインラインで脱ガスをする。
希釈液：２−プロパノール
ＨＰＬＣパラメーター：
分析物及び不純物のための保持時間：
化合物４−（９）のキラルＨＰＬＣ単離による典型的なクロマトグラムを図１に示す。
４−（１０）：Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド

ＥｔＯＡｃ（１３３ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４４．２１ｇ、０．０５１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液を１．７℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１２１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、２．４ｅｑｕｉｖ．）を、温度を５℃以下に保持しながら加えた。反応物を５ｍｉｎ撹拌し、次いでベンジルイソチオシアネート（９．４３ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１．１２ｅｑｕｉｖ．）を５ｍｉｎかけて加えた。１．５ｈ後、ＥｔＯＡｃ（１３３ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、ＮａＨＣＯ３（１３０ｍＬ）飽和水溶液及び１８％ＮａＣｌ水溶液（４４ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（６６ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、ろ過し減圧下で濃縮した。残留溶媒をＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍＬ）でチェースした後、表題化合物（３４．２ｇ）を泡状物として単離した。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 11.97(br s, 1H), 11.20(br s, 1H), 7.94(d, J=7.4Hz, 2H), 7.63(t, J=7.4Hz, 1H), 7.51(t, J=7.8Hz, 2H), 7.38-7.21(m, 17H), 7.13(dd, J=13.4, 7.9Hz, 1H), 5.13(t, J=4.4Hz, 1H), 5.07(d, J=9.7Hz, 1H), 4.47(d, J=9.8Hz, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 3.68(t, J=4.6Hz, 2H), 3.19(dd, J=10.1, 2.9Hz, 1H), 3.01(dd, J=10.1, 4.8Hz, 1H), 2.63-2.52(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 180.06, 168.14, 150.75(dd, JCF=244.6, 13.2Hz), 147.93(dd, JCF=247.5, 13.5Hz), 144.15, 133.46, 132.55. 131.90(d, JCF=6.4Hz), 129.04, 128.86, 128.67, 128.28, 127.43, 124.41, 124.25, 116.12(d, JCF=17.0Hz), 86.27, 79.75, 75.03, 68.04, 64.63, 58.16, 53.35.
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６６３．２１２９；実験値６６３．２２００。
４−（１１）：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド

ＣＨ２Ｃｌ２（２０４ｍＬ）中のＮ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３４．０ｇ、０．０５１１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の−２０℃での溶液に、ピリジン（１０．３ｍｌ、０．１２８ｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．４６ｍＬ、０．０５６３ｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、温度を−１７℃以下に保持しながら１２ｍｉｎかけて加えた。反応物を−２０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで徐々に５℃に加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８５ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）を加えた。次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（３３．６ｇ）をオレンジ色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６４７．２１８０；実験値６４７．２１２３。
４−（１２）：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド

ギ酸（１１６ｍＬ）を、Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（３３．３０ｇ、０．０５１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）に加え、混合物をｒ．ｔで２５ｍｉｎ撹拌した。水（１７ｍＬ）を滴下添加し、次いで反応物をさらに３０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液をろ過し；ろ液を真空下、トルエン（３６０ｍＬ）で共沸蒸留させて脱水した。メタノール（１１０ｍＬ）を加え、続いてトリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）を加え、溶液を２ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（６６ｍＬ）でチェースした。残留油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６７ｍＬ）及び１８％ＮａＣｌ水溶液（６７ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。トルエン（６６ｍＬ）及びＴＨＦ（６７ｍＬ）をその残留物に加え、次いで溶液をｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２１ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 8.11(dd, J=16.4, 4.2Hz, 2H), 7.70-7.58(m, 1H), 7.57-7.44(m, 3H), 7.43-7.34(m, 1H), 7.34-7.26(m, 1H), 4.43(d, J=9.5Hz, 1H), 4.25-4.16(m, 1H), 4.10(d, J=9.2Hz, 1H), 3.59(d, J=4.5Hz, 2H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.20-3.08(m, 2H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 169.08, 150.95(dd, JCF=245.8, 13.1Hz), 148.22, 148.09(dd, JCF=248.7, 13.2Hz), 133.46, 129.11, 128.99, 128.62, 125.43, 124.70, 118.16(d, JCF=16.9Hz), 81.36, 75.29, 66.76, 62.39, 40.77, 24.25.
ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０５．１０８４；実験値４０５．１０８１。
４−（１３）：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド

Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２１．０ｇ、０．５１９ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ、４．５０ｅｑｕｉｖ．）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１４．０ｍＬ、０．０８５７ｍｏｌ、１．６５ｅｑｕｉｖ．）及びペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（２２．４ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ、２．４０ｅｑｕｉｖ．）を、温度を５℃以下に保持しながら加えた。反応物を０℃で３ｈ撹拌し、次いでＲＴに徐々に加温し、１１ｈ撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を入れ、続いて２−メトキシ−２−メチルプロパン（１００ｍＬ）を入れた。有機相を単離し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（３０１ｍｌ）に再溶解させた。次いで有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。最後の水層を２−メトキシ−２−メチルプロパンで抽出した。合わせた有機相を１８％ＮａＣｌ水溶液（６３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して表題化合物（１９．４０ｇ）を泡状物として得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 8.02(s, 2H), 7.61-7.51(m, 1H), 7.51-7.38(m, 3H), 7.39-7.18(m, 2H), 4.72-4.49(m, 2H), 4.48-4.37(m, 1H), 4.41(d, J=9.1Hz, 21H), 3.04(s, 2H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 150.92(dd, JCF=245.5, 13.3Hz), 148.11(dd, JCF=248.2, 13.4Hz), 132.40, 128.99, 128.63, 125.16, 124.94, 117.61, 83.64(d, JCF=170.2Hz), 79.51(d, JCF=18.4Hz), 76.17, 66.27, 23.67.
ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０７．１０４１；実験値４０７．１０２４。
４−（１４）：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン

Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１９．４０ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を窒素下でメタノール（９７ｍＬ）に溶解させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．９２ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を加え、溶液を５５〜６０℃に加熱した。８ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（９．０１ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.38-7.28(m, 1H), 7.26-7.14(m, 2H), 6.12(s, 2H), 4.66-4.41(m, 2H), 4.37-4.27(m, 2H), 4.29(d, J=8.2Hz, 1H), 3.74(dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 3.30(s, 1H), 3.06-2.90(m, 2H), 2.79-2.71(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 150.84(dd, J=244.8, 14.0Hz), 149.71, 148.07(dd, JCF=247.8, 13.4Hz), 133.08(d, JCF=7.7Hz), 125.24, 124.55(dd, JCF=7.2, 4.3Hz), 116.58(d, JCF=17.2Hz), 83.91(d, JCF=170.0Hz), 79.12(d, JCF=18.2Hz), 77.96(d, JCF=4.9Hz), 66.22, 36.41(d, JCF=3.3Hz), 23.40.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０３．０７７９；実験値３０３．０７６７。
４−（１５）：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン

（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９．１０ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）をトリフルオロ酢酸（３６．４ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃硫酸、１２．０ｍＬ）を加え、続いて発煙硝酸（６．９ｍＬ）を、温度を５℃以下に保持しながら滴下添加した。０〜５℃で４ｈ撹拌した後、反応混合物を、温度を２０℃以下に保持しながら、強く撹拌されているＮａＯＨ水溶液（２７３ｍＬの水に４３．３ｇ）の溶液に徐々に入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×９４ｍｌ及び２×６４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（４６ｍＬ）で洗浄した。Ｃｅｌｉｔｅ（１５．０ｇ）を有機分に加え、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）ですすいだ。溶媒を蒸発させて表題化合物（８．３ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 8.41-8.30(m, 1H), 8.22-8.13(m, 1H), 6.36(s, 2H), 4.70-4.46(m, 2H), 4.43-4.31(m, 1H), 4.35(d, J=8.7Hz, 1H), 3.69(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 3.04-2.91(m, 2H), 2.86-2.76(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 152.36(dd, JCF=246.8, 12.3Hz), 151.13, 150.32(dd, JCF=238.2, 12.2Hz), 143.25(dd, JCF=7.9, 2.5Hz), 134.70(d, JCF=9.5Hz), 121.28, 113.02(d, JCF=22.3Hz), 83.74(d, JCF=170.1Hz), 79.44(d, JCF=18.3Hz), 78.02(d, J=3.9Hz), 36.96, 23.28.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４８．０６３０；実験値３４８．０６１４。
４−（１６）：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン

鉄（８．０３ｇ、０．１４４ｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ．）にエタノール（６６．５６ｍＬ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（６２％、１．２ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ、０．６０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を６５℃で２ｈ加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（３３％、３３．３ｍＬ）を加え、反応温度を５５℃で保持した。エタノール（４１．６ｍＬ）中の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８．３２ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）及び濃ＨＣｌ（１．９３ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を鉄懸濁液に加えた。反応物を５５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いでエタノール（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を２０℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（８．３ｇ）でろ過し、エタノール（１２５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで水（６６ｍＬ）を加え、続いて３．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ、０．０１７９ｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×８３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（７．６０ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 6.42-6.35(m, 2H), 6.02(brs, 2H), 4.66-4.41(m, 2H), 4.37-4.25(m, 1H), 4.21(d, J=8.0Hz, 1H), 3.69(dd, J=7.8, 2.2Hz, 1H), 2.97(qd, J=13.5, 3.4Hz, 3H), 2.74-2.64(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 151.08(dd, JCF=240.1, 14.8Hz), 148.88, 145.40(d, JCF=10.7Hz), 139,33(dd, JCF=233.5, 13.8Hz), 132.53(d, JCF=8.1Hz), 109.90, 100.70(d, JCF=20.0Hz), 83.99(d, JCF=169.9Hz), 78.79(d, JCF=18.3Hz), 77.99(d, JCF=5.5Hz), 66.22, 36.24, 23.14.
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１８．０８８８；実験値３１８．０８７４。
４−（１７）：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（２２．５ｍＬ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４．０１ｇ、０．０２６ｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液を周囲温度で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで０℃に冷却した。塩化チオニル（２．２４ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）を、温度を１０℃以下に保持しながら加えた。得られた懸濁液を０〜１０℃で２ｈ撹拌した。その間に透明溶液になった。別の容器中で、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７．６０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）をＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（２２．５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、温度を１０℃以下に保持しながら塩化アシルの溶液に加えた。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。温度を３０℃以下に保持しながら水（１１２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１１２ｍＬ）を加えた。水層のｐＨが１１に達するまで、この混合物に５０％ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｇ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機分を合わせて、ＮａＣｌ飽和水溶液（３８ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）で洗浄した。有機分をシリカゲル（１５ｇ）充填物でろ過し、ＥｔＯＡｃ（３７．５ｍＬ）ですすいだ。有機分を真空下で濃縮して固体を得た。この固体に、１−プロパノール（１１２ｍＬ）を加え、懸濁液を１００℃に加熱した。混合物を−１０℃に冷却し、１ｈ保持した。固体をろ過し、冷１−プロパノール（１５ｍＬ）ですすぎ、真空下（３５℃）で恒量になるまで乾燥して表題化合物（８．１８ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 10.73(s, 1H), 8.88(d, J=0.8Hz, 1H), 8.39(d, J=0.9Hz, 1H), 8.11-7.87(m, 1H), 7.73(d, J=5.0Hz, 1H), 6.07(s, 2H), 4.68-4.44(m, 2H), 4.41-4.28(m, 1H), 4.23(d, J=8.3Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.82(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 3.18(dd, J=13.5, 3.5Hz, 1H), 3.01(dd, J=13.5, 3.8Hz, 1H), 2.77-2.69(m, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 162.24, 162.20, 150.05(dd, JCF=242.1, 14.4Hz), 149.37, 144.42(dd, JCF=245.5, 13.7Hz), 142.18, 138.09, 134.73(dd, JCF=10.3, 2.7Hz), 134.03, 133.22(d, JCF=9.1Hz), 116.6, 108.42(d, JCF=22.4Hz), 83.98(d, JCF=169.9Hz), 79.21(d, JCF=18.2Hz), 77.96(d, JCF=5.2Hz), 66.26, 54.78, 36.23, 23.64.
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５４．１１６１；実験値４５４．１１４９。
比旋光度 ［α］Ｄ ＋１１５．３（ｃ ０．５８４、ＭｅＯＨ）
比旋光度パラメーター：
装置：
偏光計：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、モデル３４１又は同等物。
セル：マイクロガラスセル、１００ｍｍ光路長、１．０ｍＬ容量、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃ Ｂ００１−７０４７。
てんびん：±０．１ｍｇで計量可能な較正された分析用てんびん
水浴：ＮＥＳＬＡＢ ＲＴＥ １１２１冷却装置又は同等物。
測容ガラス器具：クラスＡ。
クオーツ標準 ＩＤ番号０９８７９９又は同等物。
偏光計：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、モデル３４１又は同等物。
試薬：
メタノール：ＨＰＬＣグレード、Ｂａｋｅｒ（カタログ番号９０９３−０３）又は同等物
装置パラメーター：
ランプ：Ｎａ／Ｈａｌ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃ Ｂ０００−８７５４。
セル：マイクロセル（１００ｍｍ）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ カタログ＃Ｂ００４−１６９３。
セル光路長（Cell Path）：１００ｍｍ（１デシメートル）
モード：ＯＲＯＴ
波長：５８９ｎｍ
セル温度：２０℃
積分時間：２秒間
口径（Aperture）：ＭＩＣＲＯ
水浴温度：２０±１℃
４−（６） （３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの代替合成４−（７）

４−（１８）：１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン

１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール（４１．６ｇ、０．１１１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を入れた反応器にトルエン（１４６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（７．５２ｇ、０．０２２２ｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）を入れた。４−（クロロアセチル）モルホリン（１８．１ｇ、０．１１１ｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を０〜５℃で加えた。水酸化ナトリウム（５０重量％水溶液；８８．６ｇ、１．１０ｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ．）を１５℃に冷却し、Ｔ＜１０℃で反応混合物に入れた。反応混合物をＴ＜１５℃で１ｈｒ撹拌し、１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール（目標＞９９％）の消費を監視した。反応混合物に、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１４６ｍＬ）及び水（１４６ｍＬ）をＴ＜２０℃でチャージした。有機分を１８％ＮａＣｌ水溶液（７３ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２１ｍＬ）で洗浄した。有機分をＣｅｌｉｔｅ（１０．４ｇ）でろ過して微粒子を除去し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（８３ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空下、Ｔ＜３０℃で蒸発させて、白色固体（５５．０ｇ、９８．７％収率、残留溶媒を含めて）をそのままで（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.46-7.41(m, 6H), 7.32-7.25(m, 6H), 7.25-7.18(m, 3H), 5.79-5.68(m, 1H), 5.28(d, J=17.0Hz, 1H), 5.26(d, J=10.1Hz, 1H), 4.20(d, J=12.7Hz, 1H), 4.10(d, J=12.7Hz, 1H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.69-3.47(m, 8H), 3.25(dd, J=9.9, 6.5Hz, 1H), 3.17(dd, J=9.9, 4.3Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 167.84, 143.84, 134.84, 128.67, 127.78, 127.04, 119.06, 86.73, 81.07, 68.78, 66.78, 66.34, 45.94, 42.16.
４−（１９）：１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン

イソプロピルマグネシウムクロリド−ＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中に１．３０Ｍ、１５５．０ｍＬ、０．０７１５ｍｏｌ）を窒素下で０〜５℃に冷却し、２，３−ジフルオロブロモベンゼン（１３．８ｇ、０．０７１５ｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）をＴ＜１０℃で加えた。０〜５℃で１ｈ後、ＴＨＦ（２．０倍量）中の１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン（２１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液をＴ＜１０℃で加えた。反応混合物を２．５ｈ撹拌し、１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンの消費を監視した（目標＞９７％）。反応混合物を、Ｔ＜２０℃で、冷却したＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１１０ｍＬ）及び水（３３ｍＬ）に入れてクエンチした。２−メトキシ−２−メチルプロパン（２１８ｍＬ）を加え、層を分離した。有機分をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６５ｍＬ）及び１８％ＮａＣｌ水溶液（４４ｍＬ）で洗浄した。有機分を真空下、Ｔ＜２５℃で濃縮して淡黄色油状物（２１．６ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.70-7.64(m, 1H), 7.47-7.42(m, 6H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.30-7.25(m, 6H), 7.24-7.19(m, 3H), 7.19-7.13(m, 1H), 5.84-5.71(m, 1H), 5.30(d, J=17.3Hz, 1H), 5.25(d, J=10.4Hz, 1H), 4.78(dd, J=17.7, 3.1Hz, 1H), 4.70(dd, J=17.7, 3.1Hz, 1H), 4.03(dd, J=11.8, 6.5Hz, 1H), 3.35(dd, J=9.8, 6.4Hz, 1H), 3.18(dd, J=9.8, 4.6Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 194.15(dd, JCF=4.9, 2.4Hz), 150.77(dd, JCF=250.3, 14.1Hz), 150.29(dd, JCF=256.4, 13.9Hz), 143.98, 135.34, 128.75, 127.76, 126.95, 125.70(d, JCF=12.0Hz), 125.16(d, JCF=3.5Hz), 124.55(dd, JCF=6.4, 4.2Hz), 121.62(d, JCF=17.6Hz), 118.83, 86.78, 81.35, 74.98(d, JCF=9.5Hz), 66.71.
４−（２０）：１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム

ＭｅＯＨ（１０６ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン（２１．１ｇ、０．０４３５ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、周囲温度でＮａＯＡｃ（５．３６ｇ、０．０６５３ｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。５ｍｉｎ後、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（３．３３ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を分割添加した。懸濁液を３５℃に加温し、１ｈ撹拌した。反応混合物を１７．８℃に冷却し、１５ｍｉｎ撹拌し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（８４ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空下（Ｔ＜３０℃）で濃縮した。得られた残留物に２−メトキシ−２−メチルプロパン（１６９ｍＬ）及び水（２１．１ｍＬ）を入れた。有機分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５３ｍＬ）及び１８％ＮａＣｌ水溶液（２１ｍＬ）で洗浄した。有機分を真空下で濃縮して表題化合物を油状物（２１．０ｇ）として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.42-7.32(m, 6H), 7.30-7.15(m, 10H), 7.16-7.06(m, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 5.72-5.58(m, 1H), 5.24-5.13(m, 2H), 4.80(d, J=14.6Hz, 1H), 4.73(d, J=14.6Hz, 1H), 4.45(d, J=12.4Hz, 0.3H), 4.35(d, J=12.4Hz, 0.3H), 3.99-3.91(m, 0.3H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.20(dd, J=9.9, 6.8Hz, 0.3H), 3.09(dd, J=9.8, 6.6Hz, 1H), 3.02(dd, J=9.9, 4.2Hz, 0.3H), 2.95(dd, J=9.8, 4.0Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 155.40, 150.59(dd, JCF=248.1, 13.0Hz), 148.86(dd, JCF=252.6, 13.5Hz), 143.96, 135.10, 128.73, 128.69, 127.72, 127.68, 126.92, 126.85, 124.96, 124.56(d, JCF=10.6Hz), 124.03-123.86(m), 118.64(d, JCF=15.1Hz), 117.92(d, JCF=17.2Hz), 86.66, 86.50, 81.30, 80.32, 69.20, 66.54, 66.48, 62.57.
４−（７）：（３ａＲ＊，４Ｓ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール

トルエン（１４０ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム（２０．０ｇ、０．０４００ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液にハイドロキノン（０．０８８２ｇ、０．００８ｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ．）を入れた。反応混合物を還流加熱し（１１０〜１１５℃）、１３ｈ保持した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで真空下で濃縮した（Ｔ＜４５℃）。溶媒を２−プロパノール（１００ｍＬ）でチェースした。粗残留物にイソプロパノール（１４０ｍＬ）を入れ、混合物を透明溶液が形成されるまで６５〜７０℃で加熱した。溶液を１０℃／ｈｒで０℃に冷却し、次いで１ｈ保持した。得られた懸濁液ろ過し、固体を冷２−プロパノール（４０．０）ですすいだ。乾燥した後、表題化合物を粉末（１３．２ｇ）として得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 7.42-7.33(m, 8H), 7.31(t, J=7.6Hz, 6H), 7.28-7.21(m, 3H), 7.20-7.12(m, 1H), 6.39(s, 1H), 4.13(d, J=8.2Hz, 1H), 4.03(s, 1H), 3.97(s, 1H), 3.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.81-3.70(m, 1H), 3.36-3.29(m, 1H), 3.26(dd, J=10.1, 6.0Hz, 1H), 3.15(dd, J=10.0, 3.5Hz, 1H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 150.74(dd, JCF=246.4, 14.4Hz), 148.66(dd, JCF=248.3, 13.5Hz), 144.09, 130.58, 128.67, 128.32, 127.48, 124.75, 124.45, 117.18(d, JCF=17.0Hz), 86.57, 84.91, 78.16, 76.81, 64.82, 56.46.
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸の合成

５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、熱電対、オーバーヘッドスターラー及び還流凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。メタノール（３７．５ｍＬ、０．９２６ｍｏｌ）を入れ、続いて濃硫酸（０．２ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を入れた。三ッ口フラスコに加熱マントルを取り付け、次いで反応混合物を約６５．０℃（内部Ｔ）に加熱した。反応混合物を、約６５．０℃（内部Ｔ）で約４ｈ撹拌を続行した。反応混合物を約２５．８℃（内部Ｔ）に冷却した。窒素雰囲気下で、メタノール（１２ｍＬ、０．３１ｍｏｌ；ＥＭＤ；ロット５０１９７）を入れ、スラリーを約２２．３℃（内部Ｔ）で約１５ｍｉｎ撹拌続行し、次いで約１０．０℃（内部Ｔ）に冷却した。メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１：３、ナトリウムメトキシド：メタノール、７．７ｍＬ）を、温度を３０．０℃（内部Ｔ）以下に保持しながらフラスコに入れた。反応混合物を２０．４℃（内部Ｔ）に調節した。３０ｍｉｎ後、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）と水（３７．５ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を合わせて溶液を形成させ、次いでこの溶液を反応混合物に入れた。水（５０．０ｍＬ、２．７８ｍｏｌ）を入れ、次いで反応混合物を４０．０℃（内部Ｔ）で約６０ｍｉｎ加熱した。加熱マントルを取り外し、次いで反応混合物を約２５．４℃（内部Ｔ）に冷却した。３８％ＨＣｌ水溶液（３８：６２、塩化水素：水、４．０ｍＬ）は、温度が３０．０℃（内部Ｔ）以下に保持されるような速度（約５ｍｉｎ．）であった。濃厚スラリーを約２１．４℃（内部Ｔ）で１ｈ撹拌し、次いで焼結漏斗でろ過した。固体を水（１０．０ｍＬ、０．５５５ｍｏｌ）ですすぎ、真空下で終夜乾燥して５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（３．５９ｇ）を得た。1H NMR(500MHz, DMSO) δ ppm 13.24(1H, br s), 8.79(1H, d, J=1.2Hz), 8.37(1H, d, J=1.2Hz), 3.98(s, 3H); 13C NMR(125MHz, DMSO) δ ppm 165.36, 161.88, 143.88, 136.82, 135.55, 54.69.
（実施例４）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−フルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４，５−ジフルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルバミドの代替合成

４−（２２） （３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（１−（２）とも称する）
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．７６Ｍ、１５ｍｌ）を、トルエン（４００ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）の中の２−ブロモフルオロベンゼン（５．０７ｍｌ）の溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で徐々に加えた。得られた混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５．２ｍｌ）、及びＴＨＦ（６０ｍｌ）中の（３ａＲ，４Ｓ）−４−トリチルオキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（７．９６ｇ）の溶液を、内温を−６０℃以下に保持しながら逐次加えた。添加後、得られた混合物を同じ温度で２．５ｈ撹拌し、次いで過剰量の塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次いで混合物をＲＴに加温した。有機分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。得られた粗製化合物をヘプタンに懸濁し、固体をろ過により収集した。固体を真空下で乾燥して表題化合物を白色固体（７．７６ｇ）として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.25-3.31(m, 2H), 3.47(bs, 1H), 3.87-4.22(m, 4H), 5.34(bs, 1H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.22-7.31(m, 9H), 7.42-7.44(m, 7H)
４−（２３） （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１−（３）とも称する）
亜鉛粉末（１０．１ｇ）を、酢酸（７５ｍｌ）中の調製例４−（２２）で得た（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（７．７６ｇ）のＲＴでの懸濁液に加えた。混合物をＲＴで１１．５ｈ撹拌し、次いで固体をｃｅｌｉｔｅでろ過して除去した。ろ液を真空下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。２８％アンモニア水溶液を徐々に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。亜鉛粉末（１０．１ｇ）を、酢酸（７５ｍｌ）中の残留物のＲＴでの懸濁液に加えた。混合物を同じ温度で１１．５ｈ撹拌した後、固体をｃｅｌｉｔｅでろ過して除去した。ろ液を真空下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。２８％アンモニア水溶液を徐々に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製混合物を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に５０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して表題化合物（７．０４ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.60-2.64(m, 1H), 3.27(d, J=4.8Hz, 2H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.89-3.94(m, 2H), 4.30(d, J=9.2Hz, 1H), 4.33-4.37(m, 1H), 7.04-7.16(m, 2H), 7.20-7.30(m, 10H), 7.40-7.43(m, 6H)
４−（２４） Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１−（４）とも称する）
ベンゾイルイソチオシアネート（２．１ｍｌ）を、ＤＣＭ（２６ｍｌ）中の調製例４−（２３）で得た［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタノール（７．０４ｇ）の０℃での溶液に加えた。同じ温度で１０ｈ５０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に２０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）で直接精製して表題化合物（９．４７ｇ）を淡黄色固体として得た。
４−（２５） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１−（５）及び４−（１１）とも称する）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３ｍｌ）を、ピリジン（３５ｍｌ）中の調製例４−（２４）で得たＮ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（９．４７ｇ）の窒素雰囲気下、０℃での溶液に加えた。同じ温度で１ｈ４０ｍｉｎ撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に３０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。得られた粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に１０％〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配）で再度精製して表題化合物（８．３４ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.68(dd, J=13.6, 3.2Hz, 1H), 3.11-3.14(m, 1H), 3.32-3.36(m, 2H), 3.42-3.46(m, 1H), 4.04(d, J=9.2Hz, 1H), 4.54-4.60(m, 2H), 7.13-7.33(m, 11H), 7.37-7.53(m, 10H), 8.11-8.13(m, 2H)
４−（２６） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１−（６）及び４−（１２）とも称する）
ギ酸（３５ｍｌ）を、エーテル（３５ｍｌ）中の調製例４−（２５）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（８．７９ｇ）のＲＴでの溶液に加えた。ＲＴで１５．２５ｈ撹拌した後、混合物を、真空下で濃縮して元の体積のほぼ半分にした。ＲＴでギ酸（１５ｍｌ）を残留物に加えた。ＲＴで４ｈ撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。メタノール（４５０ｍｌ）及びＴＥＡ（９ｍｌ）を残留物に加え、混合物を還流下で１ｈ撹拌した。さらなるＴＥＡ（９ｍｌ）を加え、混合物を還流下で３ｈ撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に５０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して目標化合物（５．５ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.80-2.84(m, 1H), 3.20-3.24(m, 1H), 3.35-3.38(m, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 3.94-3.97(m, 1H), 4.05-4.08(m, 1H), 4.51-4.56(m, 2H), 7.12-7.24(m, 3H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.51-7.55(m, 1H), 8.10-8.12(m, 2H)
４−（２７） Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（４−（１３）とも称する
ＴＥＡ（１４．９ｍｌ）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド錯体（５．８３ｍｌ）及びペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（６．１７ｍｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の調製例４−（２６）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（３．８３ｇ）の０℃での溶液に逐次加えた。同じ温度で２ｈ撹拌した後、混合物をＲＴに加温し、次いでＲＴで再度１ｈ２０ｍｉｎ撹拌した。さらなるトリエチルアミントリヒドロフルオリド錯体（４．３７ｍｌ）を加え、次いで混合物をＲＴで再度１ｈ１０ｍｉｎ撹拌した。さらなるＴＥＡ（７．４９ｍｌ）及びペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（３．０９ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して目標化合物（２．１１ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.83(dd, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 3.24(d, J=13.6Hz, 1H) , 3.36(bs, 1H), 4.03(d, J=8.8Hz, 1H), 4.45-4.75(m, 4H), 7.12-7.24(m, 3H), 7.46(t, J=7.6Hz, 2H), 7.54(t, J=7.2Hz, 1H), 8.08(d, J=4.8Hz, 2H)
４−（２８） （４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４−（１４）とも称する）
ＤＢＵ（１．４７ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の調製例４−（２７）で得たＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２．１１４ｇ）の溶液に加えた。混合物を還流加熱し、４ｈ１５ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲル（ヘプタン中に２０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物を無色ゴム状物として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.78-2.82(m, 1H), 2.98(五重線, J=4.0Hz, 1H) , 3.10-3.14(m, 1H), 3.87(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.46-4.63(m, 6H), 7.04-7.15(m, 2H), 7.17-7.21(m, 1H)
４−（２９） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート
発煙硝酸（４７５μｌ）を、ＴＦＡ（１２ｍｌ）及び硫酸（９１７μｌ）の中の調製例４−（２８）で得た（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１．４５ｇ）の０℃での溶液に加え、次いで混合物を同じ温度で９０ｍｉｎ撹拌した。さらなる硫酸（９１７μｌ）及び発煙硝酸（４７５μｌ）を逐次加え、混合物を同じ温度で１５０ｍｉｎ撹拌し、次いで反応混合物を砕氷と水酸化ナトリウム溶液（５０％、８．１ｍｌ）上に注加し、反応容器をクロロホルムで洗浄した。ｐＨが１３超になるまで水酸化ナトリウム溶液（５０％）を混合物に加え、次いでクロロホルムで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（４．５８ｍｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．９２ｇ）をＲＴで加えた。ＲＴで１９ｈ撹拌した後、得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮し、次いで粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に２０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して目標化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9H), 2.71-2.76(m, 1H), 2.96-3.00(m, 1H), 3.13-3.20(m, 1H), 3.84(d, J=8.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 4.50-4.72(m, 3H), 7.29-7.31(m, 1H), 8.04-8.09(m, 1H), 8.11-8.14(m, 1H)
４−（３０） ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０６ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の調製例２−（２９）で得たｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１．１７ｇ）のＲＴでの懸濁液に加えた。混合物を同じ温度で１６ｈ撹拌した（固体は徐々に溶解し、反応物の色は黄色になった）。得られた混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注加し、有機分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。固体をろ別し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に２０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配）アセテートで精製して目標化合物（１．０９ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9H), 2.69-2.73(m, 1H), 3.07-3.15(m, 2H), 3.69(bs, 2H), 3.84-3.85(m, 1H), 4.49-4.67(m, 4H), 6.34-6.36(m, 1H), 6.44(ddd, J=11.2, 6.4, 2.8Hz, 1H)
４−（３１） Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（４−（１７）とも称する）
メトキシピラジン−２−カルボン酸（１５９ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（８９８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（７５４μｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍｌ）中の調製例４−（３０）で得たｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（３５９ｍｇ）のＲＴでの混合物に加えた。混合物を同じ温度で３ｈ撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に１５％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配）で直接精製した。蒸発させた後、ＴＦＡ（７ｍｌ）を、ＤＣＭ（７ｍｌ）中の得られた化合物のＲＴでの混合物に加えた。同じ温度で７５ｍｉｎ撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。クロロホルム及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を残留物に加え、有機分をクロロホルムで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体をろ別した。粗製混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して目標化合物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.81(dd, J=13.6, 4.0Hz, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.15(dd, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 3.86(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 4.50-4.59(m, 5H), 4.64-4.65(m, 1H), 7.18-7.20(m, 1H), 8.06(ddd, J=11.6, 6.8, 2.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.2Hz, 1H), 9.01(d, J=1.2Hz, 1H), 9.52(bs, 1H)
インビトロでの細胞アッセイ：
ラット胎児脳のニューロンの培養物におけるＡβペプチドの定量化
（１）ラット初代神経培養物
初代神経培養物を、胎生１８日目のウィスター系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫ）の大脳皮質から調製した。具体的には、胎仔を、エーテル麻酔下で妊娠ラットから無菌状態で取り出した。脳を胎仔から分離し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０５６）を含むＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｈ９２６９）中に浸漬させた。大脳皮質を、実体顕微鏡下で、分離した脳から採取した。採取した大脳皮質の断片を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（ＧＩＢＣＯ、＃２５３００）を含む酵素溶液中、３７℃で２０分間酵素的に処理して細胞を分散させた。次いで細胞を２回洗浄し、次いで２％Ｂ２７サプリメント（ＧＩＢＣＯ ＃１７５０４−０４４）、０．５ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ ＃２５０３０）、１ｘＮ２（ＧＩＢＣＯ ＃１７５０２−０４８）、１００ｕｇ／ｍｌ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ１５１４０−１２２）及び５％加熱不活性化ＦＣＳ（ＰＡＡ ＃Ａ１５−７０１）を補足した神経細胞用基礎培地（Neurobasal medium）（Ｇｉｂｃｏ ＃２１１０３）中に緩やかに再懸濁させた。細胞分散液を４０μｍナイロンメッシュ（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ＃３５２３４０）でろ過して残留する細胞マスを除去し、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を上記培地で希釈し、次いで、ポリ−Ｄ−リシンコーティングした９６ウェル培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃６５５９４０）中に３．２５×１０５細胞／ｍｌの初期細胞密度で、１００μＬ／ウェルの容積で播種した。播種した細胞を、培養プレート中、５％ＣＯ２−９５％空気下、３７℃で２４ｈｒ培養した。培地の全量を「アッセイ用神経細胞基礎培地」（上記した加熱不活性ＦＣＳを除く）で置き換え、次いで細胞をさらに５日間培養した。
（２）化合物の添加
培養の６日目に、薬物を培養プレートに以下の通り加えた。８点の化合物連続希釈液をＤＭＳＯ中、最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の×１０００の濃度で作製した。次いで化合物溶液を、９９９ｕｌの「アッセイ用神経細胞基礎培地」（上記の節に記載したような）を１ｕｌのＤＭＳＯ化合物ストック液に加えることによって調製した。培地の全量を細胞プレートウェルのそれぞれから取り出し、１４０μＬ／ウェルの「アッセイ用神経細胞基礎培地」を加え、続いて６０ｕｌの化合物溶液を加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
（３）サンプリング
それぞれＡＢｘ−４０及びＡＢｘ−４２アッセイ用化合物を添加した後、細胞を１日間又は３日間培養した。１５０μｌのサンプル培地を採取し、ＥＬＩＳＡサンプルとして使用した。
（４）細胞生存率の評価
細胞生存率を、アラマーアッセイを用いて以下の手順にしたがって評価した。ＥＬＩＳＡアッセイにおいて使用するサンプルを採取した後、アッセイ用神経細胞基礎培地中の５０μｌの２０％アラマーブルー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＤＡＬ１１００）を、各ウェル内の５０μｌの残留サンプルに加えた。次いで細胞を５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で１ｈｒインキュベートした。
各ウェルについての蛍光強度の測定を、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ｐｌｕｓプレートリーダー（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて５４０／５９０ｎｍで実施した。測定にあたって、細胞が播種されておらず培地及びアラマー溶液だけを含むウェルを、バックグラウンド（ｂｋｇ）としてセットした。
（５）Ａβ ＥＬＩＳＡ
Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットＷａｋｏ（＃２９０−６２６０１）及びヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットＷａｋｏ（＃２９４−６２５０１）をＡβ ＥＬＩＳＡ用に使用した。Ａβ ＥＬＩＳＡを、そのキットの付属資料に記載されている製造業者の推奨プロトコールにしたがって実施した。結果を対照群のパーセンテージとして示し、各化合物についてのＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージ（ＩＤＢＳ）を使用して４パラメーターのロジスティック当てはめモデルを用いて決定した。
本発明の化合物は、Ａβ４２産生低減効果を有している。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩はＡβ４２産生低減効果を有している。したがって、本発明は特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などのＡβによって引き起こされる神経変性疾患のための予防剤又は治療剤を提供する。
上記インビトロでのアッセイで測定して、化合物実施例１〜４は、表７中のＩＣ５０値を示した：

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物：

    （式中、
    Ｘは水素又はフッ素であり；
    Ｒはモノフルオロメチル又はジフルオロメチルである）
    又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｘが水素である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒがモノフルオロメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    ４−（１７）：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 治療において使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などを治療するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 神経変性疾患、例えばアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年性認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに他の変性性認知症、例えば混合型の血管及び変性由来の認知症、核上性麻痺に伴う認知症、大脳皮質基底核変性症に伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）に伴う認知症及びびまん性レヴィー小体型のＡＤに伴う認知症などの治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  12. ２型糖尿病を治療するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. ２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  14. 請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
  15. 請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第１の活性成分と、神経変性疾患を治療するのに有用な少なくとも１つのさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品。
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