EA032816B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA032816B1
EA032816B1 EA201592277A EA201592277A EA032816B1 EA 032816 B1 EA032816 B1 EA 032816B1 EA 201592277 A EA201592277 A EA 201592277A EA 201592277 A EA201592277 A EA 201592277A EA 032816 B1 EA032816 B1 EA 032816B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
dementia
alzheimer
halogen
type
Prior art date
Application number
EA201592277A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592277A1 (ru
Inventor
Дэниел Оельрих
Хенрикус Якобус Мария Гейсен
Михел Суркин
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201592277A1 publication Critical patent/EA201592277A1/ru
Publication of EA032816B1 publication Critical patent/EA032816B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразинила формулы (I) в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расщепляющий амилоид по бета-сайту, BACE, в частности BACE1 и/или BACE2 (где BACE1, также известный как Asp2 или мемапсин 2, и BACE2, также известный как Asp1, мемапсин 1 или DRAP). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, старческое слабоумие, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, деменция, ассоциированная с накоплением бета-амилоида, возрастная макулодистрофия, диабет 2 типа и другие метаболические расстройства

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразинила в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расщепляющий амилоид по бетасайту, ВАСЕ, в частности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2 (где ВАСЕ1, также известный как Asp2 или мемапсин 2, и ВАСЕ2, также известный как Asp1, мемапсин 1 или DRAP). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, старческое слабоумие, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа и деменция, ассоциированная с накоплением бета-амилоида. В дополнение к болезни Альцгеймера, синдрому Дауна и связанным с ними болезням ингибирование ВАСЕ может найти терапевтическое и/или профилактическое лечебное применение при состояниях, таких как черепно-мозговая травма (TBI), височная эпилепсия (TLE), гипоксия, ишемия, клеточный стресс, нейровоспалительные расстройства, нарушения метаболизма мозга, возрастная макулодистрофия, синдром Шегрена, спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа, болезнь Уиппла и болезнь Вильсона, возрастная макулодистрофия, амиотрофический боковой склероз (ALS), артериальный тромбоз, аутоиммунные/воспалительные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозит, заболевания желудочно-кишечного тракта, мультиформная глиобластома, болезнь Грейвса, болезнь Хантингтона, миозит с включенными тельцами (IBM), воспалительные реакции, саркома Капоши, болезнь Костманна, красная волчанка, макрофагальный миофасциит, ювенильный идиопатический артрит, гранулематозный артрит, диабет 2 типа и другие метаболические расстройства, злокачественная меланома, множественная миелома и ревматоидный артрит, гипертензия, злокачественная меланома, множественная миелома и рак молочной железы.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное заболевание и является наиболее распространенной причиной деменции. Для AD характерными являются ранние проблемы с памятью и постепенное и прогрессивное ухудшение когнитивных функций, которые выходят за рамки нормального старения. Паталогоанатомические исследования показали, что нейропатологические признаки болезни включают внеклеточные амилоидные бляшки, главным образом состоящие из пептидов длиной от 38 до 43 аминокислот, называемые A3 пептидом, и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки с гиперфосфорилированным белком TAU в качестве характерного компонента.
A3 пептиды образуются амилоидогенным путем из предшественника амилоидного белка (АРР). В рамках этого пути A3 пептиды образуются посредством последовательного действия двух протеаз, β- и γ-секретазы. Активность β-секретазы проявляется ферментом 1, расщепляющим АРР по β-сайту, (ВАСЕ1), и BACE1-опосредованное расщепление АРР приводит к потере внеклеточного эктодомена АРР (sAPPe). Оставшийся мембраносвязанный С-концевой фрагмент (С99) далее подвергается действию γсекретазы, которая катализирует нетипичный протеолиз в пределах трансмембранного участка, что приводит к высвобождению внутриклеточного домена АРР (AICD) в цитозоль и экзоцитозу Λβ пептидов во внеклеточное пространство. Большинство образованных Aβ имеют длину 40 аминокислотных остатков (A(340). Хотя форма из 42 остатков (A[/42) является менее распространенной, она легче агрегирует с образованием фибрилл и в конечном итоге амилоидных бляшек.
Исследования генетики человека дают веские основания предполагать, что Aβ играет ключевую роль в патогенезе AD также наряду с патологией. На сегодняшний день более 200 аутосомнодоминантных мутаций, которые приводят к семейной AD (FAD), найдены в генах АРР и пресенилина, активной субъединицы γ-секретазы. Эти мутации всегда неизменно приводят либо к повышенному соотношению Aβ42 и Aβ40, либо гиперпродукции общего Aβ. Примечательно, что мутации FAD в АРР найдены вблизи сайтов расщепления β- и γ-секретазой, и это делает АРР более подходящим субстратом для эндопротеолиза секретазами. Особое значение в данном случае представляют двойная (шведская) мутация K670N; M671L и мутация A673V, которые находятся возле сайта расщепления β-секретазой и вызывают FAD путем повышения действия β-секретазы и общей продукции Аβ. Интересно, что были идентифицированы генетические варианты, которые предохраняют от AD. Недавно было показано, что мутация в АРР с низкой частотой встречаемости, А673Т, замена в кодирующей последовательности, ассоциирована со сниженным риском AD и уменьшенным ослаблением когнитивных способностей в пожилом возрасте (Jonsson et al. 2012, Nature 488, 96-99). АРР, несущий замену А673Т, локализованную за две аминокислоты по отношению к сайту расщепления β-секретазой с С-конца, расщепляется β-секретазой менее эффективно, что приводит к ~40% снижению продукции Аβ in vitro.
Расщепление АРР ферментом 1, расщепляющим АРР по бета-сайту, (ВАСЕ1) является ограничивающим скорость этапом образования Аβ пептида. ВАСЕ1 представляет собой мембраносвязанную аспартильную протеазу, которая проявляет оптимальную активность при слабокислом pH. Хотя ВАСЕ1 локализован в различных органеллах, сообщается, что максимальной активностью он обладает в эндосо
- 1 032816 мах и в меньшей степени в сети транс-Гольджи (TGN), следовательно, наибольшее количество АРР поддается расщеплению ВАСЕ1 в эндоцитозном компартменте. Свидетельством того, что ВАСЕ-1 единственный представляет β-секретазную активность в головном мозге, являются наблюдения, согласно которым нокаутные по ВАСЕ-1 мыши полностью лишены как активности фермента β-секретазы, так и продукта β-расщепления, CTF99 (Roberds et al., 2001, Hum. Mol. Genet. 10, 1317-1324, Luo et al., 2001, Nat. Neurosci. 4, 231-232). Постоянные клинические исследования ингибиторов ВАСЕ1 подтверждают, что ВАСЕ1 единственный представляет β-секретазную активность в головном мозге, так как фармакологическое ингибирование ВАСЕ1 препятствует образованию Ав.
Вскоре после открытия ВАСЕ1 была идентифицирована родственная мембраносвязанная аспарагиновая протеаза ВАСЕ2, последовательность которой на 64% аминокислот совпадает с ВАСЕ1. Хотя ВАСЕ2 способен образовывать Λβ in vitro, по-видимому, in vivo, как уже отмечалось, этого не происходит. ВАСЕ1 и его гомолог ВАСЕ2 являются членами семейства пепсиноподобных аспарагиновых протеаз (катепсин D и Е, пепсин А и С, ренин, напсин А). Они представляют собой типичную структуру из двух функциональных частей с каталитическим сайтом, расположенным в границе между N- и С-концевой частью (Hong et al., 2000, Science 290, 150-153, Ostermann et al., 2006, Journal of molecular biology, 355, (2), 249-61). ВЛСЕ1 и 2 заякорены в клеточной мембране с помощью трансмембранного домена, который вместе с несколькими уникальными аминокислотными фрагментами и определенным образом расположенными тремя дисульфидными мостиками (Haniu et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 21099-21106) отличает ВАСЕ от остальных членов семейства пепсина и дает возможность создавать довольно специфичные ингибиторы ВАСЕ1 и 2.
Наряду с АРР были описаны разновидности субстратов ВАСЕ1 и ассоциированных функций в CNS и периферии (Hemming et al. 2009, PLoS ONE 4, e8477, Kuhn et al. 2012, EMBO J. 31, 3157-3168; Zhou et al. 2012, J. Biol. Chem. 287, 25927-25940, Stutzer et al. 2013, J. Biol. Chem. 288, 10536-10547, рассмотренные в Vassar et al., J. Neurochem. (2014) 10.1111/jnc.12715). Примерами субстратов ВАСЕ1 являются L1, CHL1, GLG1, РАМ, SEZ6, SEZ6L, Jag1, NRG1, XaVIT. VEGFR1 и APLP1. Следовательно, ВАСЕ1 охватывает широкий спектр потенциальных физиологических функций, включающих, но не исключительно, клеточную дифференциацию, иммунорегуляцию, миелинизацию, синаптическое развитие и пластичность, гибель клеток, нейрогенез и аксональное наведение (Wang et al. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, vol 34, № 4, pp. 215-225; Yan and Vassar Lancet Neurol. 2014, vol. 13, pp. 319-329; Yan et al. J Alzheimers Dis. 2014, vol. 38, № 4, pp. 705-718).
Например, у нокаутных по ВАСЕ1 мышей потеря расщепления нейрегулина 1 (NRG1) III типа приводила к нарушенной постнатальной миелинизации в PNA и CNS (Fleck et al. 2012, Curr. Alzheimer Res. 9, 178-183; Willem et al. 2009, Semin. Cell Dev. Biol. 20, 175-182). Потеря расщепления NRG1 I типа приводит к аномальному образованию нервно-мышечного веретена и их поддерживанию и ассоциированным дефектам координации движения (Cheret et al. 2013). Воздействие ВАСЕ1 на β-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов осуществляет контроль плотности NaV каналов клеточной поверхности, нервной возбудимости и заторможенной восприимчивости (Kim et al. 2011, J. Biol. Chem. 286, 81068116). Известно, что ВАСЕ1-зависимое расщепление CHL1 вовлечено в прорастание аксонов и выживание нейронов (Naus et al. 2004, J. Biol. Chem. 279, 16083-16090). BΛCE1-зависимое расщепление Jag1 регулирует постнатальный нейрогенез и образование астроглии путем модулирования сигнального пути Notch 1.
Таким образом, в дополнение к болезни Альцгеймера, синдрому Дауна и связанным с ними болезням ингибирование ВАСЕ может найти терапевтическое и/или профилактическое лечебное применение при состояниях, таких как черепно-мозговая травма (TBI), височная эпилепсия (TLE), гипоксия, ишемия, клеточный стресс, нейровоспалительные расстройства, нарушения метаболизма мозга, возрастная макулодистрофия, синдром Шегрена, спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа, болезнь Уиппла и болезнь Вильсона, возрастная макулодистрофия, амиотрофический боковой склероз (ALS), артериальный тромбоз, аутоиммунные/воспалительные заболевания, заболевания сердечнососудистой системы, такие как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозит, заболевания желудочнокишечного тракта, мультиформная глиобластома, болезнь Грейвса, болезнь Хантингтона, миозит с включенными тельцами (IBM), воспалительные реакции, саркома Капоши, болезнь Костманна, красная волчанка, макрофагальный миофасциит, ювенильный идиопатический артрит, гранулематозный артрит, злокачественная меланома, множественная миелома и ревматоидный артрит.
Также ВАСЕ2 характеризуется широким профилем экспрессии с относительно высокими уровнями экспрессии в большинстве типов различных клеток и органах в периферии и низким уровнем экспрессии в астроцитах головного мозга. Как уже отмечалось, также ВАСЕ2 имеет широкий спектр субстратов, примером чего является исследование вышеупомянутых панкреатических островков (Stutzer et al. 2013).
ВАСЕ2 экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы, где он расщепляет Tmem27 (Esterhazy et al. Cell Metabolism 2011). Ингибирование ВАСЕ2 таким образом предусматривает потенциальный механизм, который приводит к увеличенной массе β-клеток, и потенциальный принцип действия в отношении лечения и предупреждения диабета 2 типа.
- 2 032816
Известно также, что ВАСЕ2 участвует в расщеплении АРР (Wang et al. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, vol. 34, № 4, pp. 215-225), IL-1R2 (Kuhn et al. J. Biol. Chem. 2007, vol. 282, № 16, pp. 11982-11995) и белка меланоцитов, специфичного для пигментных клеток (PMEL) (Rochin et al. PNAS, June 25, 2013, vol. 110, № 26, pp. 10658-10663), таким образом, указывая на потенциальное применение ингибиторов ВАСЕ2 при лечении синдрома Дауна, гипертензии, злокачественной меланомы и множественной меланомы. При раке молочной железы ВАСЕ2 подвергается положительной регуляции (Kondoh et al. Breast Cancer Res.Treat., 2003, vol. 78, pp. 37-44) и, таким образом, ингибиторы ВАСЕ2 могут обеспечить потенциальную возможность лечения форм рака молочной железы.
Ингибиторы ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, таким образом, могут быть пригодными для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа и деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида. В дополнение к болезни Альцгеймера и связанными с ней болезням ингибирование ВАСЕ может найти терапевтическое и/или профилактическое лечебное применение при состояниях, таких как черепно-мозговая травма (TBI), височная эпилепсия (TLE), гипоксия, ишемия, клеточный стресс, нейровоспалительные расстройства, нарушения метаболизма мозга, возрастная макулодистрофия, синдром Шегрена, спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа, болезнь Уиппла и болезнь Вильсона, возрастная макулодистрофия, амиотрофический боковой склероз (ALS), артериальный тромбоз, аутоиммунные/воспалительные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозит, заболевания желудочно-кишечного тракта, мультиформная глиобластома, болезнь Грейвса, болезнь Хантингтона, миозит с включенными тельцами (IBM), воспалительные реакции, саркома Капоши, болезнь Костманна, красная волчанка, макрофагальный миофасциит, ювенильный идиопатический артрит, гранулематозный артрит, злокачественная меланома, множественная миелома и ревматоидный артрит, диабет 2 типа и другие метаболические расстройства, гипертензия, злокачественная меланома и множественная миелома, и рак молочной железы.
Пригодные в качестве ингибиторов ВАСЕ производные 5,6-дигидро-имидазо[1,2-а]пиразин-8иламина описаны в WO 2012/085038 (Janssen Pharmaceutica NV). Пригодные в качестве ингибиторов ВАСЕ производные 3,4-дигидро-пирроло[1,2-а]пиразин-1-иламина описаны в WO 2012/120023 (Janssen Pharmaceutica NV). Пригодные в качестве ингибиторов ВАСЕ конденсированные производные аминодигидропиримидина описаны в WO 2012/057247 (Shionogi & Co., Ltd.).
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение соединений 5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразинила с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ, которые демонстрируют благоприятный профиль, например, улучшенный профиль в отношении эффективности и/или сердечно-сосудистой системы, по сравнению с соединениями из WO 2012/085038 и WO 2012/120023. Настоящее изобретение относится к производным 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразинила формулы (I)
и их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода; галогена; -CN; Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN и Cl-4алкилокси; Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и Cl-4алкилокси; и -(СН^-^Х^^, где m является целым числом, выбранным из группы 0, 1, 2 и 3, Rx выбран из H и C1-4алкила, a Ry является C1-4алкилом;
R1 выбран из группы водорода; галогена; Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; Х1-4алкил (^^циклоалкила) и C3-7циклоалкила;
R2 выбран из группы Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и Cl-4алкилокси; и С3-7циклоалкила;
R3 в каждом случае представляет собой независимо выбранный галогенный заместитель;
n является целым числом, выбранным из 1 и 2;
R4 выбран из (а) и (b) (а) (Ь)
где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы арила и гетероарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независи- 3 032816 мо выбран из группы галогена, -CN, С^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями;
где арил представляет собой фенил;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Примером настоящего изобретения являются способы лечения расстройства, опосредованного ферментом бета-секретазой, предусматривающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Дополнительным примером настоящего изобретения являются способы ингибирования фермента бета-секретазы, предусматривающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Примером настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменции с кортикобазальной дегенерацией, смешанной деменции альцгеймеровского и сосудистого типа, расстройства Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, сенильной деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, ассоциированным с HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височной деменции, деменции боксеров, деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией (болезни Крейтцфельда-Якоба), заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона. Дополнительным примером настоящего изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа и деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, предпочтительно болезни Альцгеймера, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Дополнительным примером настоящего изобретения является способ лечения нейрокогнитивного расстройства (NCD), выбранного из нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, обусловленного черепно-мозговой травмой (TBI), обусловленного болезнью с тельцами Леви, обусловленного болезнью Паркинсона или сосудистого NCD (как например, сосудистого NCD, присутствующего при множественных инфарктах), предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.
Другим примером настоящего изобретения является любое из соединений, описанных выше, для
- 4 032816 применения в лечении (а) болезни Альцгеймера, (b) умеренного когнитивного нарушения, (с) старческого слабоумия, (d) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (f) синдрома Дауна, (g) деменции, ассоциированной с инсультом, (h) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, (i) деменции альцгеймеровского типа, (j) деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, (k) возрастной макулодистрофии, (l) диабета 2 типа и (m) других метаболических расстройств у нуждающегося в этом субъекта.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Соединения формулы (I) представляют собой ингибиторы фермента бета-секретазы (также известного как фермент, расщепляющий по бета-сайту, ВАСЕ, в частности ВАСЕ1 (также известного как Asp2 или мемапсин 2) и/или ВАСЕ2 (также известного как Asp1, мемапсин 1 или DRAP)), и их можно применять в лечении или предупреждении болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старческого слабоумия, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения или деменции, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, более предпочтительно болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть пригодными в лечении нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, обусловленного черепно-мозговой травмой (TBI), обусловленного болезнью с тельцами Леви, обусловленного болезнью Паркинсона, или сосудистого NCD (как например, сосудистого NCD, присутствующего при множественных инфарктах). В частности, соединения формулы (I) могут быть пригодными в лечении болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старческого слабоумия, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа и деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения или деменции, более предпочтительно болезни Альцгеймера. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть пригодными в лечении нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, обусловленного черепномозговой травмой (TBI), обусловленного болезнью с тельцами Леви, обусловленного болезнью Паркинсона, или сосудистого NCD (как например, сосудистого NCD, присутствующего при множественных инфарктах). В частности, соединения формулы (I) могут быть пригодными в лечении или предупреждении болезни Альцгеймера (или деменции альцгеймеровского типа или нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера). В частности, соединения формулы (I) могут быть пригодными в лечении или предупреждении диабета 2 типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода; -CN и -(СН2) m-NRx (C=O)Ry где m представляет собой целое число, выбранное из группы 0 и 1, Rx является водородом, a Ry является ^щлкилом;
R1 выбран из группы водорода; ^щлкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; и -^щлкил (Cз-7Циклоалкила);
R2 представляет собой Cl-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора;
R3 является галогеном;
n равняется 1;
R4 является (а) (а) χ/γ' гКА) н у R5 где R5 представляет собой
5- членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазола и пиразола; или
6- членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
где каждый из 5-членного или 6-членного ароматического гетероцикла необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -CN, Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода; -CN и -(EH2)-NRx(C=O)Ry, где Rx является водородом, a Ry является
- 5 032816
С1_4алкилом, в частности метилом;
R1 выбран из группы водорода; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя галогенными заместителями; и -Сщ4алкил (С3-7циклоалкила);
R2 представляет собой С|-4алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя фторзаместителями;
R3 является фтором;
n равняется 1;
R4 является (а) (а) н γ R5 где R5 представляет собой
5- членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазола и пиразола; каждый из которых замещен С1-4алкилом; или
6- членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -CN, С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенными заместителями, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенными заместителями;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода, -СИ и -СН2-ИН-(С=О)-СН3;
R1 выбран из группы водорода; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя галогенными заместителями; и -С1-4алкил (С3-7циклоалкила);
R2 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя фтор заместителями;
R3 является фтором; n равняется 1;
R4 является (а) (а)
где R5 представляет собой оксазол, замещенный С1-4алкилом; или
6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -СИ, С1-4алкила и С1-4алкилокси;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода; галогена; -СИ; С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран из галогена, -СИ и С1-4алкилокси; и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и С1-4алкилокси;
R1 выбран из группы водорода; галогена и С1-4алкила;
R2 выбран из группы С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и С1-4алкилокси; и С3-7циклоалкила;
R3 в каждом случае представляет собой независимо выбранный галогенный заместитель;
n является целым числом, выбранным из 1 и 2;
R4 выбран из (а) и (b) (а) (Ь)
где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы арила и гетероарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -СИ, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими гало генными заместителями;
где арил представляет собой фенил;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоя
- 6 032816 щей из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода; галогена; -CN; Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN и Ц^алкилокси; и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и Cl-4алкилокси;
R1 выбран из группы водорода; галогена и Cl-4алкила;
R2 представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и ^далкилокси;
R3 в каждом случае представляет собой независимо выбранный галогенный заместитель;
n является целым числом, выбранным из 1 и 2;
R4 представляет собой
где R5 выбран из группы арила и гетероарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -CN, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями;
где арил представляет собой фенил;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В одном варианте осуществления по настоящему изобретению R представляет собой водород, и остальные переменные являются такими, как определено в формуле (I) в настоящем документе.
В одном варианте осуществления по настоящему изобретению R1 представляет собой водород или галоген, в частности водород, и остальные переменные являются такими, как определено в формуле (I) в настоящем документе.
В дополнительном варианте осуществления по настоящему изобретению R2 является С1-4алкилом.
В другом варианте осуществления по настоящему изобретению R4 является (а) γ R5 где R5 является гетероарилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -CN, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, и ^^алкило^и, необязательно замещенного од ним или несколькими галогенными заместителями;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пири динила, пиримидинила и пиразинила;
и остальные переменные являются такими, как определено в формуле (I) в настоящем документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой C1-4алкил;
R3 является галогеном, в частности фтором;
n=1;
R4 представляет собой (а)
где R5 представляет собой оксазол, пиразол, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы галогена, -CN, C1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными
- 7 032816 заместителями, и С1_4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенными за местителями;
а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой С1-4алкил;
R3 является галогеном, в частности фтором;
n=1;
R4 представляет собой
где R5 представляет собой оксазол, пиразол, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы галогена, -CN, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими фторзаместителями, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими фтор заместителями;
а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, и к их стереоизомерным формам, где
R представляет собой водород;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой С1-4алкил;
R3 является галогеном, в частности фтором;
n=1;
R4 представляет собой (а) н у R5 где R5 представляет собой оксазол, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы галогена, -CN, С1-4алкила и С1-4алкилокси;
а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, где четвертичный атом углерода, замещенный R2, имеет конфигурацию, отображенную в структуре (I') ниже, где 5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-3(2Н)-оновое ядро находится в плоскости рисунка, R2 направлен назад относительно плоскости рисунка (связь показана в виде клина из параллельных линий'111'), и Ar выступает над плоскостью рисунка (связь показана жирной клиновидной линией ).
R
(Г ) , в частности, Аг представляет собой
где Аг представляет собой
F
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в настоящем документе выше, со структурой (1'а)
- 8 032816 и их стереоизомерным формам, где
R выбран из группы водорода, -CN и -CH2-NH-(C=O)-CH3;
R1 выбран из группы водорода, Cl_4алкила, замещенного одним, двумя или тремя галогенными заместителями; и циклопропилметила;
R2 представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя фторзаместителями;
R4 является (а) (а) н γ
R5 где R5 представляет собой оксазол, замещенный C1-4алкилом; или
6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы галогена, -CN, C1-4алкила и C1-4алкилокси;
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления R1 выбран из группы водорода; CHF2 и циклопропилметила; и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем документе выше.
В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой метил или CHF2; и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем документе выше.
В дополнительном варианте осуществления R4 является (а) (а) x/'j/'
Н
R5 где R5 представляет собой оксазол, замещенный C1-4алкилом; или
6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы фтора, хлора, -CN, метила и метокси; и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем документе выше.
В дополнительном варианте осуществления R4 является (а)
где R5 представляет собой (a) оксазол, замещенный C1-4алкилом; или (b) пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо вы бран из группы фтора, хлора, циано и метила; или (c) пиразинил, замещенный метокси;
и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем документе выше. Конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают ( 6R) -6-(2-фтор-5-пиримидин-5-ил-фенил)-6-метил-5, 6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-амин;
N-{3-[(6R)-8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид;
(6R)-6-(2-фтор-5-пиримидин-5-ил-фенил)-1,6-диметил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-амин;
- 9 032816
N-{3- [ (6R)-8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-2-метил-1,З-оксазол-4карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-6-метил-5,б-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамид;
N-{3- [ (6R)-8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5 —
а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-6-метил-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-6ил]-4-фторфенил}-5-циано-3-метил-пиридин-2-карбоксамид;
N-{3- [ (6R)-8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5 —
а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-3-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5цианопиридин-2-карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-З-(дифторметил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5цианопиридин-2-карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-З-(дифторметил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5хлорпиридин-2-карбоксамид;
N- {3- [ (6R)-8-амино-З-(дифторметил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5метоксипиразин-2-карбоксамид;
(рац)-N- {3-[8-амино-6-(фторметил)-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5метоксипиразин-2-карбоксамид;
N-{3-[8-амино-6-(фторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамид (R или S);
N-{3-[8-амино-6-(фторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамид (5 или R);
N- {3- [ (6R)-8-амино-З-(циклопропилметил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5цианопиридин-2-карбоксамид;
N- (3-{ (6R)-3-[ (ацетиламино)метил]-8-амино-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)-5цианопиридин-2-карбоксамид;
N-[3-[(6R)-3-(ацетамидометил)-8-амино-6-метил-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил]-5-метокси-пиразин-2карбоксамид;
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.
В другом варианте осуществления конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают:
хлористоводородную соль ((6R)-6-(2-фтор-5-пиримидин-5ил-фенил)-1,6-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-8амина.
Определения
Используемый в настоящем документе пС1_4алкилп отдельно или как часть другой группы означает насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метил, бутил, 1-метил-пропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил и т.п. '^щалкилокси будет обозначать эфирный радикал, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем документе. Галоген будет обозначать фтор, хлор или бром. С3-7циклоалкил будет обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Предполагается, что термин замещенный во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если не указано иное или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, или от 1 до 2 атомов водорода, или 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения замещенный, замещены выбранным из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
- 10 032816
Используемый в настоящем документе термин субъект относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или исследования.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, которого стремится достичь исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и который предусматривает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Используемый в настоящем документе термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинирований определенных ингредиентов в определенных количествах.
Выше и ниже в настоящем документе термин соединение формулы (I) следует понимать как включающее его соли присоединения, сольваты и стереоизомеры.
Термины стереоизомеры или стереохимические изомерные формы ранее и далее в настоящем документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) или в виде чистого стереоизомера, или в виде смеси из двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие зеркальные отражения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отражения. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация асимметричного атома обозначается либо R, либо S. Растворенные соединения, абсолютная конфигурация которых не известна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически чистый, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указано, например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит (Ъ)-изомер.
Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, и в качестве таковых предполагается их включение в настоящее изобретение. В дополнение некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, при этом также предполагается, что такие сольваты охватываются объемом настоящего изобретения.
Что касается применения в медицине, соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако при получении соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть применимыми другие соли. Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, которые могут быть образованы, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по настоящему изобретению имеют кислотный фрагмент, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с пригодными органическими лигандами, например соли четвертичного аммония.
Типичные кислоты, которые можно использовать в получении фармацевтически приемлемых солей без ограничения включают следующие: уксусная кислота, 2,2-дихлор-уксусная кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфокислота, капроновая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидкроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, Lглутаминовая кислота, бета-оксо-глутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, (+)-Ь-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-Ь-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DLминдальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеи
- 11 032816 новая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дубильная кислота, (+)-к-винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметилсульфоновая кислота и ундециленовая кислота. Типичные основания, которые можно использовать в получении фармацевтически приемлемых солей без ограничения включают следующие: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Названия соединений по настоящему изобретению образовывали в соответствии с правилами номенклатуры, согласованными с Химической реферативной службой (CAS), с использованием программного обеспечения от Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product версия 10.01; сборка 15494, 1 декабря 2006 или ACD/ChemSketch product версия 12.5; сборка 47877, 20 апреля 2011) или в соответствии с правилами номенклатуры, согласованными с Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), с использованием программного обеспечения от Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product версия 10.01.0.14105, октябрь 2006). В случае таутомерных форм составляли название представленных таутомерных форм структуры. Другие не представленные таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения.
Получение соединений.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная процедура 1.
Конечные соединения в соответствии с формулой (I), где R4 представляет собой -NHCOR5, называемой в настоящем документе (I-а), можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) (схема реакции 1). Реакцию можно проводить в пригодном растворителе, таком как метанол (МеОН), в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина (DMTMM) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно описанным в литературе процедурам. На схеме реакции 1 все переменные определены как в формуле (I)
Схема реакции 1.
Экспериментальная процедура 2.
В качестве альтернативы конечные соединения в соответствии с формулой (I), где R4 представляет собой -R6, называемой в настоящем документе (I-b), можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) (схема реакции 2). Реакцию можно проводить в пригодном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат натрия (Na2CO3), в присутствии Pd-комплекса в качестве катализатора, такого как комплекс дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) в дихлорметане, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (V) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно описанным в литературе процедурам. На схеме реакции 2 X представляет собой галоген, Ar представляет собой R6 или его подходящий предшественник, Ra и Rb могут представлять собой водород или C1-4алкил или могут быть взяты вместе с образованием, к примеру, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 2.
- 12 032816
Экспериментальная процедура 3.
В качестве альтернативы конечные соединения в соответствии с формулой (I), где R4 представляет собой -NHCOR5, называемой в настоящем документе (I-е), можно получать, начиная от соединения формулы (II') (схема реакции 3). Реакцию можно проводить в пригодном растворителе, таком как DCM, в присутствии пригодного основания, такого как триэтиламин, и пригодного ангидрида кислоты, такого как трифторуксусный ангидрид, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно 5-10°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение, где R=-(C=O)NH2, в настоящем документе называемое как соединение формулы (II'), можно синтезировать из промежуточного соединения формулы (II-а) согласно экспериментальной процедуре 1 (схема реакции 1). На схеме реакции 3 все переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 3.
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная процедура 4.
Промежуточное соединение формулы (II-а) можно получать посредством катализируемой медью реакции конденсации промежуточного соединения формулы (IV) с азидом натрия в присутствии медного катализатора, такого как йодид медиД), в присутствии пригодного лиганда, такого как N,N'диметилэтилендиамин, в присутствии пригодного основания, такого как Na2CO3, и пригодного растворителя, такого как диметилсульфоксид (DMSO). Дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, как например 110°C, могут увеличить выход реакции. На схеме реакции 4 X представляет собой галоген, и все другие переменные
Схема реакции 4.
Экспериментальная процедура 5.
Кроме того, промежуточное соединение формулы (II-а) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (II-b) согласно известным в данной области техники процедурам восстановления нитрогруппы до аминогруппы и в соответствии со схемой реакции 5. Указанное восстановление можно в целях удобства осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формулы (II-b) металлом-железом в присутствии пригодных солей присоединения, таких как хлорид аммония, в пригодном растворителе, таком как МеОН/вода, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. В качестве альтернативы восстановление можно в целях удобства осуществлять согласно процедурам каталитического гидрирования. Например, указанное восстановление можно осуществлять путем перемешивания реагирующих веществ в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле, платина на угле, Raney-nickel® и подобные им катализаторы. Пригодными растворителями являются, например, вода, алканолы, например метанол, этанол и т.п., сложные эфиры, например этилацетат и т.п. Для повышения скорости указанной реакции восстановления может быть предпочтительным повышение температуры и/или давления реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование определенных функциональных групп реагирующих веществ и продуктов реакции можно предотвратить добавлением к реакционной смеси каталитического яда, такого как, например, тиофен и т.п.
Промежуточные соединения формулы (II-b) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-b) согласно известным в данной области техники процедурам нитрования и в соответствии со схемой реакции 5. Указанное нитрование можно в целях удобства осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-b) нитрующим средством, таким как, например, азотная кислота, в присутствии пригодного протонирующего средства, такого как, например, серная кислота, в присутствии или в отсутствие трифторуксусной кислоты при умеренной температуре, такой как, например, 0°C, например, в течение 1 ч.
На схеме реакции 5 Z представляет собой водород или защитную группу, и все другие переменные
- 13 032816 определены в формуле (I)
Схема реакции 5.
Экспериментальная процедура 6.
Промежуточные соединения формулы (II-с) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-c) согласно известным в данной области техники процедурам нитрования и в соответствии со схемой реакции 6. Указанное нитрование можно в целях удобства осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-c) нитрующим средством, таким как, например, азотная кислота, в присутствии пригодного протонирующего средства, такого как, например, серная кислота, при умеренной температуре, такой как, например, 0°C, например, в течение 1 ч.
Промежуточное соединение формулы (IV-c) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-d) с помощью известных в данной области техники процедур литирования с последующим электрофильным цианированием согласно схеме реакции 6. Указанное литирование можно в целях удобства осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-d) литирующим средством, таким как, например, бутиллитий, в пригодном инертном растворителе, таком как, например, THF и т.п., при низкой температуре, такой как, например, -78°C, например, в течение 20 мин. Электрофильное цианирование осуществляют путем добавления средства для электрофильного цианирования, такого как, например, п-толуолсульфонила цианид, при подходящей температуре, обычно при -78°C до завершения реакция, например, 30 мин.
Промежуточное соединение формулы (IV-d) можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV-e) согласно известным в данной области техники процедурам восстановительного дегалогенирования. Указанное дегалогенирование можно осуществлять путем перемешивания промежуточного соединения формулы (IV-e) в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле и подобные ему катализаторы. Реакцию можно проводить в пригодном растворителе, таком как, например, вода, алканолы, например метанол, этанол, и т.п., в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (IV-e) можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV-f) согласно известным в данной области техники процедурам защиты. Например, указанную защиту можно в целях удобства получать путем обработки промежуточного соединения формулы (IV-f) ди-трет-бутилдикарбонатом в пригодном реакционно-инертном растворителе, таком как DCM, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
На схеме реакции 6 PG представляет собой защитную группу, например Вос, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 6.
Экспериментальная процедура 7.
- 14 032816
Промежуточное соединение формулы (IV-g) можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV-h) согласно известным в данной области техники процедурам фторирования. Указанное фторирование можно осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (IV-h) фторирующим средством, таким как, например, трифторид (диэтиламино)серы, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCM, при приемлемой температуре, как правило, от -10°C до к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (IV-h) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-d) с помощью известных в данной области техники процедур формилирования в соответствии со схемой реакции 7. Например, промежуточные соединения формулы (IV-d) можно в целях удобства обрабатывать литирующим средством, таким как, например, бутиллитий, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, THF и т.п., при низкой температуре, такой как, например, -78°C, например, в течение 20 мин, с последующим добавлением формилирующего средства, такого как, например, диметилформамид, при подходящей температуре, как правило, при -78°C, до завершения реакции, например, 30 мин.
На схеме реакции 7 PG представляет собой защитную группу, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 7.
Экспериментальная процедура 8.
Промежуточное соединение формулы (IV-i) можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV-j) согласно известным в данной области техники процедурам ацилирования. Указанное ацилирование можно осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (IV-j) ангидридом уксусной кислоты в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCM, при приемлемой температуре, как правило, к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (IV-j) можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV-k) согласно известным в данной области техники процедурам восстановления оксима. Например, промежуточное соединение формулы (IV-k) можно в целях удобства обрабатывать восстановителем, таким как, например, борогидрид натрия, в присутствии добавки, такой как, например, хлорид никеля, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, метанол, этанол и т.п. или их смеси, при подходящей температуре, как правило, от 0°C до к.т., до завершения реакции, например, 24 ч.
Промежуточное соединение формулы (IV-k) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (IV-h) согласно известным в данной области техники процедурам образования оксима. Например, промежуточные соединения формулы (IV-h) можно в целях удобства обрабатывать хлоргидратом гидроксиламина в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, при температуре кипения с обратным холодильником, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
На схеме реакции 8 PG представляет собой защитную группу, например Вос, и все другие переменные определены в формуле (I)
- 15 032816
Схема реакции 8.
Экспериментальная процедура 9.
Промежуточное соединение формулы (IV-a), где X представляет собой галоген, можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VI-а) с подходящим источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония и/или MeOH (схема реакции 9). Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 60 до 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 9 X представляет собой галоген, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 9.
Экспериментальная процедура 10.
В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (IV-a) можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VI-b) с подходящим источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония и/или аммиак в MeOH (схема реакции 10). Реакцию можно проводить в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как вода или МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 60 до 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 10 X представляет собой галоген, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 10.
Экспериментальная процедура 11.
Промежуточные соединения формулы (IV), где Q представляет собой водород, можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VII-а) с подходящим источником аммиака, таким как, например, раствор аммиака в MeOH или раствор гидрохлорида аммония, или с комбинацией различных источников аммиака (схема реакции 11). Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие добавки, такой как ацетат цинка, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 50 до 95°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 11 Q представляет собой водород или галоген, и все другие переменные определены в формуле (I)
- 16 032816
Схема реакции 11.
Экспериментальная процедура 12.
Промежуточные соединения формулы (VI-а), где X представляет собой галоген, можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VII-b) с йодистым метилом в реакционноинертном растворителе, таком как, например, ацетон, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 12 X представляет собой галоген, и все другие переменные определены в формуле (I)
Схема реакции 12.
Экспериментальная процедура 13.
Промежуточные соединения формулы (VII-а), где X представляет собой галоген, можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VIII-а) с подходящим реагентом, являющимся донором серы, для синтеза тиоамидов, таких как, например, пентасульфид фосфора. Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, пиридин, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 90 до 120°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 13 Q представляет собой водород или галоген, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 13.
Экспериментальная процедура 14.
Промежуточные соединения формулы (VI-b), где X представляет собой галоген, можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (VIII-b) с подходящим алкилирующим реагентом, таким как тетрафторборат триэтилоксония. Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM), в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 14 X представляет собой галоген, и все другие переменные определены в формуле (I).
Экспериментальная процедура 15.
Промежуточные соединения формулы (VIII-b) можно получать из промежуточного соединения формулы (IX-а) согласно известным в данной области техники процедурам циклизации. Указанную циклизация можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (IX-а) с подходящим основанием, таким как метоксид натрия в МеОН, в подходящем растворителе для реакции, таком как, например, МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 50 до 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
В качестве альтернативы указанную циклизацию можно в целях удобства осуществлять в две стадии. Сперва путем обработки промежуточного соединения формулы (IX-а) подходящим основанием, таким как гидроксид лития, в подходящем растворителе для реакции, таком как, например, смесь тетрагидрофуран (THF)/вода, с последующей обработкой конденсирующим средством, таким как О(бензотриазол-1-ил)-Х-М-Х'-№-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), в присутствии основания, такого как Х,Х-диизопропиэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Х,Х-диметилформамид (DMF), в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьи
- 17 032816 рующей в диапазоне от к.т. до 90°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (IX-а) можно получать из промежуточного соединения формулы (Х-а) с помощью удаления защитной группы, осуществляемого в соответствии с известными в области техники способами.
Промежуточное соединение формулы (Х-а) можно получать согласно известным в данной области техники процедурам алкилирования из промежуточного соединения формулы (XI-а), где PG представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа. Указанное алкилирование можно в целях удобства осуществлять путем обработки (XI-а) промежуточным соединением формулы (XII-а) с подходящим основанием, таким как, например, 1,8-диазобицикло(5.4.0)ундец-7ен (DBU), в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 80 до 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (XII-а) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно описанным в литературе процедурам. На схеме реакции 15 X представляет собой галоген, PG представляет собой защитную группу, например Вос, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 15.
Экспериментальная процедура 16.
Промежуточные соединение формулы (VIII), где R1 представляет собой водород, и X представляет собой галоген, называемой в настоящем документе (VIII-c), можно получать путем перемешивания промежуточного соединения формулы (XIII-а) в подходящем инертном растворителе для реакции, таком как, например, DMSO или Dowtherm® А, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 150 до 190°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 16 Q представляет собой водород или галоген, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 16.
Экспериментальная процедура 17.
Промежуточные соединения формулы (XIII-а) можно получать из промежуточного соединения формулы (IX-b) согласно известным в данной области техники процедурам циклизации. Указанную циклизация можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (IX-b) подходящим основанием, таким как метилат натрия в МеОН, в подходящем растворителе для реакции, таком как, например, МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 50 до 70°C, с последующей обработкой основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (IX-b) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формулы (Х-b) с помощью удаления защитной группы, осуществляемого в соответствии с известными в области техники способами.
Промежуточные соединения формулы (Х-b) можно получать согласно известным в данной области техники процедурам алкилирования из промежуточного соединения формулы (XI-а), где PG представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа. Указанное алкилирование можно в целях удобства осуществлять путем обработки (XI-а) промежуточными соединениями формулы (XII-b) с подходящим основанием, таким как, например, DBU, в подходящем инерт
- 18 032816 ном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 80 до 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (XII-b) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно описанным в литературе процедурам. На схеме реакции 17 Q представляет собой водород или галоген, PG представляет собой защитную группу, например Вос, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 17.
Экспериментальная процедура 18.
В качестве альтернативы промежуточные соединения формулы (XIII-а) можно получать из промежуточного соединения формулы (ХШ-b) согласно известным в данной области техники процедурам гидролиза сложного эфира до кислоты. Указанный гидролиз можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточных соединений формулы (ХШ-b) подходящим основанием, таким как, например, гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран и т.п., или смеси растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран и вода. Реакцию можно проводить при умеренной температуре, такой как, например, к.т. в течение 2 ч.
Промежуточные соединения формулы (ХШ-b) можно получать из промежуточного соединения формулы (IX-b) согласно известным в данной области техники процедурам циклизации. Указанную циклизацию можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (IX-b) подходящей добавкой, такой как ацетат калия, в подходящем растворителе для реакции, таком как, например, МеОН, в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, обычно варьирующей в диапазоне от 80 до 90°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
На схеме реакции 18 Q представляет собой водород или галоген, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 18.
Экспериментальная процедура 19.
Промежуточные соединения формулы (XI-b) можно получать с помощью реакции промежуточного соединение формулы (XV) согласно известным в данной области техники процедурам окисления. Указанное окисление можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (XV) окислителем, таким как, например, метаперйодат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил/вода, в присутствии хлорида рутения (III) в подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (XV) можно получать с помощью реакции промежуточных соединений формулы (XVI) согласно известным в данной области техники процедурам образования сульфамидата. Указанное превращение можно в целях удобства осуществлять путем обработки промежуточного соединения формулы (XIV) тионилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, пиридин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при
- 19 032816 низкой температуре, такой как, например, -40°C, например в течение 30 мин, и затем при умеренно высокой температуре, такой как, например, 25°C, например, в течение от 24 до 72 ч.
Промежуточные соединения формулы (XIV), где X представляет собой галоген, и PG представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа, в общем, можно получать согласно известным в данной области техники описанным в литературе процедурам по Strecker.
На схеме реакции 19 Q представляет собой водород или галоген, PG представляет собой защитную группу, например Вос, и все другие переменные определены в формуле (I).
Схема реакции 19.
Фармакология.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции ингибируют ВАСЕ (ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2) и, таким образом, могут быть пригодными в лечении или предупреждении болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменции с кортикобазальной дегенерацией, смешанной деменции альцгеймеровского и сосудистого типа, расстройства Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, сенильной деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, ассоциированным с HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височной деменции, деменции боксеров, деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией (болезни Крейтцфельда-Якоба), заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона.
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин лечение относится ко всем способам, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение прогрессирования заболевания или облегчение симптомов, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.
Настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменции с кортикобазальной дегенерацией, смешанной деменции альцгеймеровского и сосудистого типа, расстройства Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, сенильной деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, ассоциированным с HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височной деменции, деменции боксеров, деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной
- 20 032816 эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией (болезни Крейтцфельда-Якоба), заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона; в особенности AD, MCI, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа и деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида.
Специалисту в данной области хорошо известны альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации для заболеваний или состояний, упоминаемых в настоящем документе. Например, в пятом издании Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5™) Американской ассоциации психиатров используются такие термины, как нейрокогнитивные расстройства (NCD) (как тяжелые, так и легкие), в частности нейрокогнитивные расстройства, обусловленные болезнью Альцгеймера, черепно-мозговой травмой (TBI), болезнью диффузных телец Леви, болезнью Паркинсона, или сосудистое NCD (как например, сосудистое NCD, присутствующее при множественных инфарктах). Такие термины могут применяться специалистом в данной области в качестве альтернативной номенклатуры для некоторых заболеваний или состояний, упоминаемых в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения любых болезненных состояний, упомянутых выше в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для применения с целью лечения, предупреждения, облегчения симптомов, контроля или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, деменции с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменции с кортикобазальной дегенерацией, смешанной деменции альцгеймеровского и сосудистого типа, расстройства Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, сенильной деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, ассоциированным с HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височной деменции, деменции боксеров, деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией (болезни Крейтцфельда-Якоба), заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона; в особенности AD, MCI, старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа и деменции, ассоциированной с накоплением бета-амилоида; или с целью лечения, предупреждения, облегчения симптомов, контроля или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, выбранных из нейрокогнитивных расстройств, обусловленных болезнью Альцгеймера, обусловленных черепномозговой травмой (TBI), обусловленных болезнью диффузных телец Леви, обусловленных болезнью Паркинсона, или сосудистого NCD (как например, сосудистого NCD, присутствующего при множественных инфарктах).
- 21 032816
Как уже упоминалось выше в настоящем документе, термин лечение не обязательно означает полное устранение всех симптомов, а может также относиться к симптоматическому лечению любого из упомянутых выше расстройств. Ввиду применимости соединения формулы (I) представлен способ лечения субъектов, таких как теплокровные животные, в том числе люди, страдающих любым из указанных выше в настоящем документе заболеваний, или способ предупреждения у субъектов, таких как теплокровные животные, в том числе люди, любого из указанных выше в настоящем документе заболеваний.
Указанные способы предусматривают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение субъекту, такому как теплокровное животное, в том числе человек, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из упомянутых выше в настоящем документе заболеваний, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.
Способ лечения может также предусматривать введение активного ингредиента согласно режиму приема от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в настоящем документе ниже, пригодные фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть пригодными для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (или согласно альтернативной номенклатуре деменции альцгеймеровского типа или нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера) или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия предусматривает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение также предусматривает композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых ингибирование бета-секретазы является целесообразным, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение (MCI), нарушение памяти, старческое слабоумие, деменция, деменция с тельцами Леви, деменция с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменция с кортикобазальной дегенерацией, смешанная деменция альцгеймеровского и сосудистого типа, расстройство Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви, амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, сенильная деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция, деменция, обусловленная заболеванием, ассоциированным с HIV, деменция, обусловленная травмой головы, деменция, обусловленная болезнью Хантингтона, деменция, обусловленная болезнью Пика, деменция, обусловленная болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височная деменция, деменция боксеров, деменция, ассоциированная с накоплением бета-амилоида, амилоидоз головного мозга и других органов (связанный и не связанный с возрастом), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговая травма (TBI), височная эпилепсия (TLE), гипоксия, ишемия, нарушения метаболизма мозга, возрастная макулодистрофия, диабет 2 типа и другие метаболические расстройства, амиотрофический боковой склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), артериальный тромбоз, аутоиммунные/воспалительные заболевания, рак, такой как рак молочной железы, заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда и инсульт, гипертензия, дерматомиозит, болезнь, вызванная прионной инфекцией (болезнь Крейтцфельда-Якоба), заболевания желудочнокишечного тракта, мультиформная глиобластома, болезнь Грейвса, болезнь Хантингтона, миозит с включенными тельцами (IBM), воспалительные реакции, саркома Капоши, болезнь Костманна, красная волчанка, макрофагальный миофасциит, ювенильный идиопатический артрит, гранулематозный артрит, злокачественная меланома, множественная миелома, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа, болезнь Уиппла и болезнь Вильсона; в особенности болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, старческое слабоумие, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа и деменция, ассоциированная с накоплением бета-амилоида. В соответствии с альтернативными номенклатурами настоящее изобретение предусматривает композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых ингибирование бета-секретазы является целесообразным, таких как нейрокогнитивное расстройство, обусловленное болезнью Альцгеймера, черепно-мозговой травмой (TBI), болезнью с тельцами Леви, болез
- 22 032816 нью Паркинсона, или сосудистое NCD (как например, сосудистое NCD присутствующее при множественных инфарктах). Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для получающих их пациентов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в форме основания или в форме соли присоединения в качестве активного ингредиента комбинируют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть представлен в разнообразных формах в зависимости от формы препарата, который необходимо ввести. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, настои и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости таблеток и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно наносить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, путем точечной обработки или в виде мази.
Особенно предпочтительно для простоты введения и однородности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартные лекарственные формы. Стандартные лекарственные формы, как применяется в описании и формуле изобретения в настоящем документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т.п., а также их отдельные множества.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
Данные соединения можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно являются перорально вводимыми. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного приме
- 23 032816 няемого соединения в соответствии с формулой (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
Количество соединения формулы (I), которое можно объединять с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего руководства подходящие стандартные дозы соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, чтобы общая дозировка для взрослого человека весом 70 кг была в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на кг веса субъекта за введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на кг массы субъекта за введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности определенного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, подвергаемого лечению; время и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.
Типичной дозой может быть одна таблетка от 1 до приблизительно 100 мг или от 1 до приблизительно 300 мг, принимаемая один раз в сутки или несколько раз в сутки, или одна капсула или таблетка пролонгированного действия, принимаемая один раз в сутки и содержащая пропорционально более высокое содержание активного ингредиента. Эффекта пролонгированного высвобождения можно достичь с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул с медленным высвобождением при осмотическом давлении или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.
В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.
В отношении композиций и способов, представленных выше, специалисту в данной области будет понятно, что предпочтительными соединениями для применения в каждом являются такие соединения, которые указаны как предпочтительные выше. Еще более предпочтительными соединениями для композиций и способов являются соединения, представленные в примерах ниже.
Экспериментальная часть.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничивают объем настоящего изобретения.
Химия.
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и применяли без дополнительной очистки.
Далее в настоящем документе Вос означает трет-бутилоксикарбонил; CI означает химическую ионизацию; DAD означает детектор на диодной матрице; DBU означает 1,8диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен; DCM означает дихлорметан; DIPE означает диизопропиловый эфир; DMF означает N, N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; Et2O означает диэтиловый эфир; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; ES означает электрораспыление; ч означает часы; л означает литр; LRMS означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; HPLC означает высокоэффективною жидкостную хроматографию; HRMS означает массспектры/спектрометрию высокого разрешения; МеОН означает метанол; NH4Ac означает ацетат аммония; экв. означает эквивалент; RP означает обращенно-фазовый; RS означает рацемический; к.т. означает комнатную температуру; т.пл. означает температуру плавления; мин означает минуты; с означает секунду(секунды); TOF означает времяпролетный; нас. означает насыщенный; SFC означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; раств. означает раствор, TEA означает триэтиламин; THF означает тетрагидрофуран, DMTMM означает хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5триазин-2-ил)-4-метилморфолина, AIBN означает 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрил), 2-(азо(1-циано1-метилэтил))-2-метилпропаннитрил, TFA означает трифторуксусную кислоту, DMAP означает 4
- 24 032816 диметиламинопиридин, *r и *s возле ассиметрического атома углерода означает, что абсолютная стереохимия не определена, хотя само соединение было выделено в виде индивидуального стереоизомера и является энантиомерно чистым.
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинках со слоем силикагеля 60 F254 (Merck) с применением растворителей, чистых для анализа. Хроматографию на открытых колонках осуществляли на силикагеле с размером частиц 230-400 меш (Merck) при 60 А с применением стандартных методик. Нормально-фазовую автоматическую колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием Biotage® isolera™ 4 или Biotage® SP-1. Обращенно-фазовую автоматическую колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием (а) полупрепаративной системы GILSON®, приводимой в действие с помощью программного обеспечения Trilution®, оснащенной колонкой Phenomenex Gemini® С18 100А (длина 100 ммxI.D. 30 мм; частицы 5 мкм) при 25°C, со скоростью потока 40 мл/мин, или (b) полупрепаративной системы GILSON®, приводимой в действие с помощью программного обеспечения Unipoint, оснащенной колонкой Phenomenex Gemini® С18 100А (длина 100 ммxI.D. 21,2; частицы 5 мкм) при 25°C, со скоростью потока 20 мл/мин.
Для ключевых промежуточных соединений, а также для некоторых конечных соединений абсолютную конфигурацию хиральных центров (обозначенную как R и/или S) устанавливали посредством сравнения с образцами с известной конфигурацией или путем использования аналитических методик, пригодных для определения абсолютной конфигурации, таких как VCD (колебательный круговой дихроизм) или рентгеноструктурная кристаллография.
Синтез промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1 (I-1). Сложный 4-этиловый эфир сложный 5-метиловый эфир (R)-1[2-(5-бром-2-фтор-фенил)-2-трет-бутоксикарбониламино-пропил]-1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (I-1)
К перемешиваемому раствору сложного 1,1-диметилэтилового эфира (4R)-4-(5-бром-2-фторфенил)4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты 2,2-диоксида [CAS 1398113-03-5] (18,7 г, 45,6 ммоль) и диэтил-Ш-имидазол-4,5-дикарбоксилата (8,06 г, 38,0 ммоль) в ацетонитриле (190 мл) добавляли DBU (11,3 мл, 76 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н. раств. НС1. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-1 (21,7 г, 88%).
Промежуточное соединение 2 (I-2). Сложный метиловый эфир да-3-[2-(5-бром-2-фтор-фенил)-2трет-бутоксикарбонил аминопропил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (I-2)
Промежуточное соединение I-2 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-1. Начиная с этил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (393 мг, 2,8 ммоль), промежуточное соединение I-2 получали в виде бесцветного масла (145 мг, чистота 74%, 12%).
Промежуточное соединение 3 (I-3). Сложный этиловый эфир да-3-[2-(5-бром-2-фтор-фенил)-2 трет-бутоксикарбониламинопропил]-5-метил-ЗН-имидазол-4-карбоновой кислоты (I-3)
Промежуточное соединение I-3 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-1. Начиная с этил-4-метил-5-имидазолкарбоксилата (432 мг, 2,8 ммоль), получали промежуточное соединение I-3 (263 мг, 22%).
Промежуточное соединение 4 (I-4). Сложный 4-этиловый эфир сложный 5-метиловый эфир (R)-1
- 25 032816 [2-амино-2-(5-бром-2-фтор-фенил)пропил]-1Н-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (I-4)
М НС1 растворяли в 1,4-диоксане (40,2 мл, 160,8 ммоль), добавляли к раствору промежуточного соединения I-1 (21,8 г, 40,2 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 15 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Добавляли толуол, и смесь выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-4 (колич. выход 19,2 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 5 (I-5). Сложный метиловый эфир (Я)-3-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-пропил]-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (I-5)
Промежуточное соединение I-5 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-4. Начиная с промежуточного соединения I-2 (145 мг, 0,31 ммоль), получали промежуточное соединение I-5 (колич. выход 114 мг).
Промежуточное соединение 6 (I-6). Сложный этиловый эфир (Я)-3-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-5-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (I-6)
Вг d-б) .нс1
Промежуточное соединение I-6 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-4. Начиная с промежуточного соединения 1-3 (263 мг, 0,54 ммоль), получали промежуточное соединение I-6 (колич. выход 208 мг).
Промежуточное соединение 7 (I-7). (Я)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-6-метил-8-оксо-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновая кислота (I-7)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-4 (254 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли метоксид натрия (30 вес.% в МеОН, 0,16 мл, 0,9 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 55°C в течение 18 ч. Затем добавляли 1 М раств. NaOH (0,53 мл, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток обрабатывали 1 М раств. НС1 до pH 4. Твердое вещество фильтровали с получением промежуточного соединения I-7 (колич. выход 195 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 8 (I-8). (Я)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-6-метил-б,7-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-он (I-8)
Способ 1.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-5 (254 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли метоксид натрия (30 вес.% в МеОН, 0,16 мл, 0,9 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 55°C в течение 18 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток обрабатывали нас. водн. раств. NH4C1 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (20:1, об./об.) в DCM 0/100-70/30). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-8 (125 мг, 65%) в виде мас ла.
- 26 032816
Способ 2.
Промежуточное соединение I-7 (1,4 г, 3,8 ммоль) растворяли в DMSO (10 мл), и смесь перемешивали при 170°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1, об./об.) в DCM 0/10050/50). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-8 (1,22 г, 99%).
Промежуточное соединение 9 (I-9). Щ)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-1,6-диметил-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-он (I-9)
(1-9) Вг
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-6 (208 мг, 0,54 ммоль) в THF (4 мл) и Н2О (1 мл) порциями добавляли гидроксид лития (45 мг, 1,1 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Растворители выпаривали in vacuo. Затем неочищенный продукт растворяли в DMF (5 мл). Добавляли HBTU (206 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 1,63 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-9 в виде белого твердого вещества (93 мг, 51%).
Промежуточное соединение 10 (I-10). Щ)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-тион (1-10)
К раствору промежуточного соединения I-8 (8,84 г, 24,5 ммоль) в пиридине (61 мл) добавляли пентасульфид фосфора (21,8 г, 4 9,1 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали in vacuo, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-10 (7,88 г, 94%).
Промежуточное соединение 11 (I-11). Щ)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-6-метил-8-метилсульфанил-5,6дигидро-имидазо[1,5-а]пиразин (I-11)
(1-11) Вг
К смеси промежуточного соединения I-10 (203 мг, 0,6 ммоль) и карбонату калия (0,17 г, 1,2 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляли йодистый метил (0,074 мл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 1-11 (колич. выход 212 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 12 (I-12). Щ)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-8-метокси-1,6-диметил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин (I-12)
(1-12) Вг
К раствору промежуточного соединения I-9 (147 мг, 0,43 ммоль) в DCM добавляли порциями тетрафторборат триметилоксония (257 мг, 1,74 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Затем добавляли 7 М раств. аммиака в MeOH (0,12 мл, 0,87 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 22 ч. Добавляли DCM и нас. водн. раств. NaHCO3. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (20:1, об./об.) в DCM 0/100-80/20). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-12 (43 мг, 28%) в виде масла.
Промежуточное соединение 13 (I-13). Щ)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (I-13)
- 27 032816
К раствору промежуточного соединения I-11 (83 мг, 0,24 ммоль) в 7 М раств. аммиака в MeOH (1 мл) порциями добавляли хлорид аммония (75 мг, 1,4 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°C в течение 48 ч. Добавляли 7 М раств. аммиака в MeOH (1 мл) и хлорид аммония (75 мг, 1,4 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C в течение 72 ч. Добавляли DCM и нас. водн. раств. NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-13 (колич. выход 76 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 14 (I-14). ^)-6-(5-бром-2-фтор-фенил)-1,6-диметил-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (I-14)
Промежуточное соединение I-14 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-13. Начиная с промежуточного соединения I-12 (43 мг, 0,12 ммоль), получали промежуточное соединение I-14 (колич. выход 41 мг).
Промежуточное соединение 15 (I-15). ^)-6-(5-амино-2-фтор-фенил)-6-метил-5,6дигидроимидазо [1,5 -а]пиразин-8-иламин (1-15)
К раствору промежуточного соединения I-13 (270 мг, 0,84 ммоль) в сухом DMSO (8 мл) добавляли азид натрия (65 мг, 1 ммоль), йодид медиф (199 мг, 1,04 ммоль) и Na2CO3 (177 мг, 1,67 ммоль). После того как смесь была полностью дегазирована, добавляли ^№-диметилэтилендиамин (0,16 мл, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч, затем промывали разбавленным водным раств. NH3, отделяли и высушивали над MgSO4. Растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в DCM 0/100-80/20). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-15 (колич. выход 216 мг).
Промежуточное соединение 16 (I-16)
К раствору промежуточного соединения I-13 (0,355 г, 1,10 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,35 мл, 1,65 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли нас. водн. раств. NaHCO3, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-16 (0,265 г, 60%).
Промежуточное соединение 17 (I-17)
К раствору промежуточного соединения I-16 (1,2 г, 2,84 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл, 2,84 ммоль) в MeOH (15 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd-C (10 мас.%, 120 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм.) при к.т. в течение 4 ч. И затем фильтровали через подушку на основе диатомовой земли, и растворители концентрировали in vacuo. Смесь разбавляли нас. водн. раств. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in
- 28 032816 vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-17 (0,84 г, 86%).
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-17 (0,9 г, 2,6 ммоль) в сухом THF (5 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 5,2 мл, 13,07 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Затем при -78°C по каплям добавляли птолуолсульфонил цианид (3,55 г, 19,60 ммоль) в сухом THF (5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем обеспечивали нагревание до к.т. Р. с. гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали нас. водн. раств. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-20/80). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-18 (370 мг, 38%).
Промежуточное соединение 19 (I-19)
К раств. промежуточного соединения I-18 (370 мг, 1,00 ммоль) в H2SO4 (2,6 мл) при 0°C добавляли азотную кислоту (дымящая 90%, 0,08 мл, 1,80 ммоль), и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в лед и порциями добавляли NaHCO3 до основного pH. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали растворители in vacuo с получением промежуточного соединения I-19 (колич. выход 370 мг), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 20 (I-20)
К раств. промежуточного соединения I-19 (370 мг, 1,06 ммоль) в MeOH (17 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd-C (10 мас.%, 100 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм.) при к.т. в течение 6 ч и затем фильтровали через подушку на основе диатомовой земли, и растворители концентрировали in vacuo. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в DCM 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-20 (319 мг, 99%).
К перемешиваемому раств. DMTMM (109 мг, 0,3 9 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли 5цианопиридин-2-карбоновую кислоту (46 мг, 0,31 ммоль). Через 5 мин при 0°C добавляли промежуточное соединение I-20 (85 мг, 0,28 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, вы- 29 032816 сушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; ОСМ-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в ОСМ 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением конечного промежуточного соединения I-21 (40 мг, 33%).
К перемешиваемому раств. промежуточного соединения I-17 (0,53 г, 1,54 ммоль) в сухом THF (40 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 3,1 мл, 7,70 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Затем при -78°С по каплям добавляли диметилформамид (0,9 мл, 11,54 ммоль) в сухом THF (5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем в течение 15 мин обеспечивали нагревание до к.т. Раствор гасили нас. водн. раств. NH4d и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали нас. водн. раств. Nal 1С()3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-22 (0,57 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
К раствору промежуточного соединения I-22 (0,573 г, 1,54 ммоль) в сухом ОСМ (25 мл) при -10°С в атмосфере N2 по каплям добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,6 мл, 4,52 ммоль). Р. с. перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. в закрытом сосуде и затем в течение 12 ч. при к.т. Добавляли нас. водн. раств. Nal 1С()3, и смесь экстрагировали дважды ОСМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-23 (0,474 г, 78%) в виде липкого желтого твердого вещества.
К раств. промежуточного соединения I-23 (474 мг, 1,20 ммоль) в TFA (1,7 мл) при 0°С добавляли H2SO4 (1,2 мл, 22,84 ммоль). Медленно добавляли азотную кислоту (дымящая 90%, 0,1 мл, 2,16 ммоль), и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в лед и порциями добавляли Na2CO3 до основного pH. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; ОСМ/MeOH (10:1 (об./об.) в ОСМ 0/100-30/70). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-24 (395 мг, 96%) в виде липкого желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 25 (I-25)
Промежуточное соединение I-25 получали согласно процедуре синтеза, аналогично описанной для синтеза промежуточного соединения I-20. Начиная с промежуточного соединения I-24 (395 мг, 1,16 ммоль) получали промежуточное соединение I-25.
Промежуточное соединение 26 (I-26)
- 30 032816
Промежуточное соединение I-26 получали согласно последовательности синтеза, аналогично описанной для синтеза 1,1-диметилэтилового эфира (4R)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты [CAS 1398113-03-5, WO 2012/120023], начиная с 2-фтор-1-(2фторфенил)этанона [CAS 1402412-84-3].
Промежуточное соединение 27 (I-27)
К перемешиваемому раств. промежуточного соединения I-26 (10 г, 28,62 ммоль) и диэтил-4,5имидазол-1Н-4,5-дикарбоксилата (6,68 г, 31,49 ммоль) в ацетонитриле (18 6 мл) при к.т. добавляли карбонат цезия (18,65 г, 57,25 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н. раств. НС1. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM 0/100-2/98). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-27 (10 г, 73%).
Промежуточное соединение I-28 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-4. Начиная с промежуточного соединения I-27 (10 г, 20,77 ммоль), получали промежуточное соединение I-28.
К перемешиваемому раств. промежуточного соединения I-28 (8,01 г, 21 ммоль) в MeOH (87 мл) при к.т. добавляли ацетат калия (6,18 г, 63 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 1ч. в запаянной пробирке. Смесь охлаждали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт суспендировали в DCM и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-29 (6 г, 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 30 (I-30)
(1-30)
К перемешиваемому раств. промежуточного соединения I-29 (6 г, 17,89 ммоль) в THF (59 мл) при к.т. добавляли гидроксид лития (1,29 г, 53,68 ммоль) в воде (29,8 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли 1 н. раств. НС1 до pH 2. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-30 (5 г, 91%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 31 (I-31)
- 31 032816
Промежуточное соединение I-30 (4,5 г, 14,65 ммоль) растворяли в эвтектической смеси 26,5% дифенила и 73,5% дифенилоксида (Dowtherm® A, 36 мл), и реакционную смесь перемешивали при 17 0°С в течение 3 ч. Добавляли гептан, и раствор перемешивали в течение 10 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением промежуточного соединения I-31 (2,4 г, 62%).
Промежуточное соединение 32 (I-32)
Промежуточное соединение I-32 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-10. Начиная с промежуточного соединения I-31 (2,4 г, 9,12 ммоль), получали промежуточное соединение I-32 (2,3 г, 90%).
Промежуточное соединение 33 (I-33)
Промежуточное соединение I-32 (2,3 г, 8,23 ммоль) и ацетат цинка (1,99 г, 9,06 ммоль) растворяли в 7 М раств. аммиака в MeOH (194 мл). Раствор перемешивали при 95°С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7 М аммиак в MeOH в DCM 0/100-3/97). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-33 (0,58 мг, 27%).
Промежуточное соединение 34 (I-34)
Промежуточное соединение I-34 получали согласно процедуре синтеза, аналогично описанной для синтеза промежуточного соединения I-24. Начиная с промежуточного соединения I-33 (0,58 г, 2,21 ммоль), получали промежуточное соединение I-34 (0,38 г, 56%).
Промежуточное соединение 35 (I-35)
Промежуточное соединение I-34 (0,38 г, 1,24 ммоль) растворяли в MeOH (42 мл) и воде (11 мл). Добавляли железо (0,57 г, 10,21 ммоль) и хлорид аммония (0,54 г, 10,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Затем дополнительно добавляли железо (0,55 г, 9,92 ммоль) и хлорид аммония (2,11 г, 39,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение дополнительных 2 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали MeOH и DCM. Фильтрат концентрировали in vacuo, и остаток растворяли в DCM и МеОН. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7 М аммиак в MeOH в DCM 0/100-5/95). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-35 (270 мг, 79%).
К раств. (+)-диэтил-Ь-тартрата (1,07 г, 5,17 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5- 32 032816 диметилгидантоин (3,18 г, 11,11 ммоль) и AIBN (17 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 3 ч. При 5-10°C добавляли уксусную кислоту (10 мл), и раствор перемешивали в течение 5 мин. При 5-10°C медленно добавляли циклопропиловый ацетальдегид (4 г, 2 3,78 ммоль) и уксуснокислый аммоний (9,16 г, 118,64 ммоль). Раствор перемешивали при 55°C в течение 3 ч. и при к.т. в течение ночи. К двухфазной смеси добавляли EtOAc и нас. водн. раств. NaHCO3. Твердый Na2CO3 добавляли до pH 8. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM 0/100-2/98). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-36 (0,88 г, 60%).
Промежуточное соединение 37 (I-37)
Промежуточное соединение I-37 получали согласно процедуре синтеза, аналогично описанной для синтеза промежуточного соединения I-1. Начиная с промежуточного соединения I-36 (1,88 г, 4,57 ммоль), получали промежуточное соединение I-37 (1,02 г, 37%).
Промежуточное соединение 38 (I-38)
Промежуточное соединение I-38 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-4. Начиная с промежуточного соединения I-37 (1,65 г, 2,7 6 ммоль), получали промежуточное соединение I-38 (колич. выход).
Промежуточное соединение 39 (I-39)
Промежуточное соединение I-39 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-7. Начиная с промежуточного соединения I-38 (1,47 г, 2,7 6 ммоль), получали промежуточное соединение I-39 (0,86 г, 74%).
Промежуточное соединение 40 (I-40)
Промежуточное соединение I-40 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-8 (способ 2). Начиная с промежуточного соединения I-39 (0,86 г, 2,05 ммоль), получали промежуточное соединение I-40 (0,44 г, 57%).
Промежуточное соединение 41 (I-41)
Промежуточное соединение I-41 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-10. Начиная с промежуточного соединения I-40 (0,44 г, 1,17 ммоль), получали промежуточное соединение I-41 (0,31 г, 66%).
Промежуточное соединение 42 (I-42)
- 33 032816
Промежуточное соединение I-41 (3 05 мг, 0,7 7 ммоль) растворяли в 32% водн. гидроксиде аммония (3 мл) и 7 М раств. аммиака в MeOH (5 мл) в запаянной пробирке. Раствор перемешивали при 105°C в течение 48 ч. Добавляли дополнительные количества 32% водн. гидроксида аммония (1,5 мл) и 7 М раств. аммиака в MeOH (2,5 мл), и раствор перемешивали при 105°C в течение 48 ч. После последнего добавления 32% водн. гидроксида аммония (1,5 мл) и 7 М раств. аммиака в MeOH (2,5 мл) раствор перемешивали при 105°C в течение дополнительных 24 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM 0/100-10/90). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-42 (198 мг, 68%).
Промежуточное соединение 43 (I-43)
Промежуточное соединение I-43 синтезировали согласно аналогичному подходу, описанному для промежуточного соединения I-15. Начиная с промежуточного соединения 1-42 (198 мг, 0,53 ммоль), получали промежуточное соединение I-43 (160 мг, 97%).
Промежуточное соединение I-22 (541 мг, 1,45 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл). Добавляли хлоргидрат гидроксиламина (104 мг, 1,49 ммоль) и карбонат натрия (75 мг, 0,71 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разделяли в воде и добавляли EtOAc, и органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1, об./об.) в DCM 0/100-100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-44 (450 мг, 80%).
К раствору промежуточного соединения I-44 (450 мг, 1,16 ммоль) и гидрата хлорида никеля (II) (172 мг, 1,162 ммоль) в EtOH (10 мл) и MeOH (10 мл) при 0°C в течение 1 ч порциями добавляли борогидрид натрия (88 мг, 2,32 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. и продолжали перемешивание при к.т. в течение 24 ч. Водн. раств. NH3 (2,3 мл) и воду (7 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-45 в виде неочищенного продукта (366 мг, 84%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору промежуточного соединения I-45 (366 мг, 0,98 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,1 мл, 1,08 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 2,94 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,10 ммоль), и ре- 34 032816 акционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь промывали нас. водн. раств. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; в DCM-MeOH (10:1, об./об.) в DCM 0/100-20/80). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-46 (105 мг, 25%).
Промежуточное соединение 47 (I-47)
Промежуточное соединение I-47 получали согласно процедуре синтеза, аналогично описанной для синтеза промежуточного соединения I-24. Начиная с промежуточного соединения I-46 (0,22 г, 0,53 ммоль), получали промежуточное соединение I-47 (138 мг, 72%).
Промежуточное соединение 48 (I-48)
Промежуточное соединение I-48 получали согласно процедуре синтеза, аналогично описанной для синтеза промежуточного соединения I-20. Начиная с промежуточного соединения I-47 (138 мг, 0,383 ммоль), получали промежуточное соединение I-48 (126 мг, 100%).
Конечные соединения.
Пример Е1. N-{3-[(6R)-8-Амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5метоксипиразин-2-карбоксамид (соединение 1)
К перемешиваемому раств. DMTMM (чистота 60%, 461 мг, 1 ммоль) в MeOH (14 мл) добавляли 5метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (141 мг, 0,92 ммоль). Через 5 мин при 0°C добавляли промежуточное соединение I-15 (216 мг, 0,83 ммоль) в MeOH (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали нас. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в DCM 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo. Твердое вещество растирали с Et2O и фильтровали с получением конечного соединения 1 в виде твердого вещества (181 мг, 54%).
Пример Е2. (6R)-6-(2-Фтор-5-пиримидин-5-ил-фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин8-амин (соединение 2)
Раствор промежуточного соединения I-13 (269 мг, 0,83 ммоль), пиримидин-5-бориновую кислоту (113 мг, 0,9 ммоль) и 1 М водн. раств. Na2CO3 (1,67 мл, 1,67 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорид палладия(П) в дихлорметане (34 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°C. Добавляли
- 35 032816 воду и DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в DCM 0/100-80/20). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с DIPE с получением конечного соединения 2 в виде светлого коричневого твердого вещества (41 мг, 15%).
Пример Е3. N-{3-[(6R)-8-Амино-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4фторфенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид (соединение 9)
К раствору промежуточного соединения I-21 (21 мг, 0,049 ммоль) в DCM (4 мл) при 5°C в атм. N2 в закрытом сосуде добавляли трифторуксусный ангидрид (14 мкл, 0,1 ммоль) и триэтиламин (14 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч, затем охлаждали до 5°C и добавляли дополнительный трифторуксусный ангидрид (40 мкл, 0,288 ммоль) и триэтиламин (40 мкл, 0,286 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (5 мл) и обрабатывали 25% водн. раств. NH3 (0,5 мл). Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением конечного соединения 9 в виде твердого вещества (10 мг, 47%).
Пример Е4. N-{3-[(6R)-8-Амино-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]4-фторфенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид (соединение 10)
К перемешиваемому раствору DMTMM (2 84 мг, 1,03 ммоль) в сухом MeOH (20 мл) добавляли 5цианопиридин-2-карбоновую кислоту (109 мг, 0,734 ммоль). Через 60 мин при 0°C добавляли промежуточное соединение 1-25 (227 мг, 0,73 ммоль) в MeOH (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-95/5). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo. Твердое вещество растирали в DIPE и фильтровали с получением конечного соединения 10 в виде твердого вещества (89 мг, 28%).
Пример Е5. (Рац)-№{3-[8-амино-6-(фторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамид (соединение 13), №{3-[8-амино-6-(фторметил)-5,6дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамид (R или S) (соединение 14) и (S или R) (соединение 15)
- 36 032816
К промежуточному соединению 1-35 (200 мг, 0,72 ммоль) в MeOH (5 мл) при к. т. добавляли 6 М раств. НС1 в 2-пропаноле (0,2 мл, 1,08 ммоль). Затем добавляли 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты (122 мг, 0,79 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (180 мг, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем в течение дополнительных 15 мин. Добавляли DCM, и смесь промывали нас. водн. раств. Na2CO3. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), отфильтровывали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7 М аммиак в MeOH в DCM 0/10 0-7/93). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения 13 (140 мг, 47%). Данный продукт затем очищали с помощью препаративной SFC на Chiralpak Diacel AD (30x250 мм), подвижная фаза (СО2, MeOH с 0,2% iPrNH2), с получением соединения 14 (58 мг, 19%) и соединения 15 (60 мг, 20%).
Пример Е6. N-{3-[(6R)-8-Амино-3-(циклопропилметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин6-ил]-4-фторфенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид (соединение 16)
К перемешиваемому раств. DMTMM (180 мг, 0,613 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли 5цианопиридин-2-карбоновую кислоту (83,2 мг, 0,562 ммоль). Через 5 мин при 0°C добавляли промежуточное соединение I-43 (160 мг, 0,511 ммоль) в MeOH (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенной фазы (от 95% Н2О (0,1% HCOOH) - 5% MeCN-MeOH до 63% Н2О (0,1% НС00Н) - 37% MeCN-MeOH). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo. Твердое вещество растирали с Et2O и фильтровали с получением конечного соединения 16 в виде белого твердого вещества (19 мг, 9%).
Пример Е7. N-(3-{(6R)-3-[(Ацетиламино)метил]-8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)-5-цианопиридин-2-карбоксамид (соединение 17)
К перемешиваемому раств. DMTMM (125 мг, 0,424 ммоль) в MeOH (16 мл) добавляли 5цианопиридин-2-карбоновую кислоту (49 мг, 0,333 ммоль). Через 30 мин при 0°C добавляли промежуточное соединение I-48 (100 мг, 0,303 ммоль) в MeOH (4 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь обрабатывали нас. водн. раств. Na2CO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), об./об.) в DCM 0/100-40/60). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo. Твердое вещество растирали с DIPE и фильтровали с получением конечного соединения 17 (68 мг, 47%).
В табл. 1 ниже приведены дополнительные соединения формулы (I).
- 37 032816
Таблица 1
Следующие соединения получали согласно способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (прим. №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *
№ соед. Прим. № R1 R R2 R3 R4 Форма соли
1 Е1* Н Η Me (R) a-F --NH N=\ O \
2 Е2* Н Η Me (R) a-F /=N -</)
3 Е1 Н Η Me (R) a-F --NH N=\ OHL>C|
4 Е1 Н Η Me (R) a-F --NH / oKT
5 Е1 Н Η Me (R) a-F --NH N=\ CN
6 Е2 Me Η Me (R) a-F /=N -O .HCl
7 Е1 Н Η Me (R) a-F --NH N=\
8 Е1 Н Η Me (R) a-F H --N N=
9 ЕЗ* Н CN Me (R) a-F --NH N=x CN
10 Е4* chf2 Η Me (R) a-F --NH N=x
11 Е4 chf2 Η Me (R) a-F --NH N=x OHL>C|
12 Е4 chf2 Η Me (R) a-F --NH N=\ мЧН 0 X
13 Е5* Η Η CH2F (RS) a-F --NH N=\ мЗн O X
14 Е5* Η Η CH2F (*R) a-F --NH N=\ KH O X
15 Е5* Η Η CH2F (*S) a-F --NH N=\ O X
16 Е6* Λ7 Η Me (R) a-F --NH N=x
17 Е7* Η ---> ο Me (R) a-F --NH N=x 0^^CN
18 Е7 Η ---> ο йЧ Me (R) a-F --NH N=\ O \
Аналитическая часть.
Температуры плавления (т.пл.).
- 38 032816
Значения представляют собой максимальные значения либо диапазоны точек плавления, и их получают с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках на Mettler Toledo MP50 (а) или с помощью прибора Mettler Toledo FP 62 (b). Температуры плавления измеряли при градиенте температуры 3 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея. В качестве альтернативы для ряда соединений точки плавления определили с помощью DSC823e (Mettler-Toledo) (с). Точки плавления измеряли при градиенте температуры 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°C.
LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
Для получения характеристик соединений по настоящему изобретению с помощью (LC)MS применяли следующие способы.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как определено в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации атмосферного давления. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, времени выполнения операции и т.д.) с целью получения ионов, дающих возможность определения номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описывают по их экспериментальному времени удержания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион соответствует [М+Н]+ (протонированная молекула) и/или [М-Н]- (депротонированная молекула). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывали тип аддукта (т.е. [M+NH4]+, [М+НС00]- и т.п.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, C1 и т.п.) описанное значение является таковым, которое получено для наименьшей изотопной массы. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом.
Далее в настоящем документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, к.т. означает комнатную температуру, ВЕН означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, Q-Tof означает квадрупольные времяпролетные массспектрометры, CLND означает хемилюминесцентный азотный детектор, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния.
Таблица 2а
Коды способов LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °C; время анализа в минутах)
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Т колонки Время анализ а
1 Agilent 1100 - DAD-MSD G1956A YMC-pack ODS-AQ C18 (50x4,6 мм, 3 мкм) A: 0,1% HCOOH в H2O B: CH3CN От 95% А до 5% A за 4,8 мин., удерживание в течение 1,0 мин., до 95% А за 0,2 мин. 2, 6 35 6, 0
2 Waters : Acquity® UPLC® - DAD и SQD Waters : HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин. , до 5% А за 0,5 мин. 0,7 55 3,5
3 Waters : Acquity® UPLC® -DAD и SQD Waters : HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин. , до 5% А за 0,5 мин. 0,7 55 3,5
- 39 032816
Таблица 2b
Данные анализа - температура плавления (т.пл.) и LCMS: [М+Н]+ означает массу протонированного свободного основания соединения, Rt означает время удерживания (в мин)/ способ относится к способу, применяемому для LCMS
№ Т . пл. (°C) [М+Н] + Rt LCMS Способ
1 213,2(а) 396 1,879 1
2 158,0(а) 323 1,32 1
3 199,8(а) 399 2,133 1
4 239, 6 (Ь) 369 1,528 1
5 202,1(а) 399 1,842 1
6 н.о. 337 1,381 1
7 277, 6 (а) 404 1,996 1
8 213,2 (а) 383 1, 673 1
9 н.о. 415 1,969 1
10 141,9 440 1,913 1
11 202,9 449 2,167 1
12 219, 9 446 1,927 1
13 ш.д. (с) 414 1,31 2
14 н.о. 414 1,29 3
15 н.о. 414 1,29 3
16 н.о. 444 2,113 1
17 238,5 461 1, 661 1
18 279, 2 467 1,721 1
н.о. - не определено, ш. д. - широкий диапазон.
Способы SFCMS:
Общая процедура для способов SFC-MS.
Измерения в ходе SFC проводили с применением аналитической системы SFC от Berger Instruments (Ньюарк, Делавэр, США), содержащей контрольный модуль со сдвоенным насосом (FCM-1200) для доставки двуокиси углерода (СО2) и модификатора, модуль термоконтроля для нагревания колонки (ТСМ2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°C и клапаны выбора колонки (Valco, VICI, Хьюстон, Техас, США) для шести разных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (Agilent 1100, Вальдброн, Г ермания) оснащен ячейкой потока высокого давления (до 400 бар) и автоматическим пробоотборником СТС LC Mini PAL (Leap Technologies, Каррборо, Северная Каролина, США). Масс-спектрометр ZQ (Waters, Милфорд, Массачусетс, США) с ортогональным Z-электрораспылительным разъемом соединяется с SFC-системой. Аппаратурный контроль, сбор и обработку данных выполняли с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного обеспечения SFC ProNTo и программного обеспечения Masslynx.
Способ 1.
В дополнение к общей процедуре А: хиральное разделение в ходе SFC проводили на колонке CHIRALCEL AD-H (4,6x250 мм) при 40°C со скоростью потока 5,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 30% EtOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удерживанием 4,0 мин, до 50% EtOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удерживанием 2,0 мин.
Таблица 3
Данные анализа SFC - Rt означает время удерживания (в минутах), [М+Н]+ означает массу протонированного соединения, способ относится к способу, применяемому для анализа энантиомерно чистых соединений с помощью (SFC)MS
№ соед. Rt [М+Н] + % площади по УФ Способ Порядок элюирования изомеров
14 3, 89 414 100 1 В
15 2,83 414 100 1 А
Порядок элюирования изомеров: А означает первый элюируемый изомер; В - второй элюируемый изомер.
1H ЯМР.
Для ряда соединений спектры 'H ЯМР регистрировали на Bruker DPX-360 или на Bruker с 300 МГц Ultrashield со стандартными последовательностями импульсов, функционирующими при 360 и 300 МГц соответственно, с применением ХЛОРОФОРМА-d (дейтерированного хлороформа, CDCl3) или DMSO-d6 (дейтерированного DMSO, диметил^6 сульфоксида) в качестве растворителя. Химические сдвиги (δ)
- 40 032816 регистрировали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Таблица 4
Результаты 1H ЯМР
(300 MHz, DMSO-dg) δ ppm
4,17 (d, <7=12,9 Hz, 1 H)
(br. s ., 2 H) , 7,17 (dd,
Н) , 7,72 (ddd, <7=8,4 , 3,
8,12 (dd, <7=7,2, 2,1 Hz,
Н) , 10,41 (s, 1 H) .
(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (s, 3 H) , 4,17
Hz, 1 H) , 4,33 (d <7=12, 8 Hz, 1 H) , 6, 30 (br.
7,19 (dd, <7=11, 8 , 8,9 Hz 1 H) , 7,34 (s, 1 H) ,
(m, 1 H) , 7,81 (s 1 H) 8,16 (dd, <7=7 , 1 1,9
8,27 (d, J=8 , 1 Hz, 1 H) , 8,52- 8, 67 (m, 1 H) ,
H) , 10,75 (br . s . , 1 H) .
(300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,41 (s, 3 H) , 2,54 (br. s . ,
H) , 4,18 (d, <7=13,1 Hz, 1 H) , 4,33 (d, <7=12,6 Hz, 1 H)
6, 30 (br. s., 2 H) , 7,18 (dd, <7=11,9, 8,9 Hz, 1 H) , , 7,3
(s, 1 H) , 7,74 (dt, <7=8, 6, 3, 5 Hz, 1 H) , 7,81 (s, 1 H)
7,98 (dd, <7=7,3, 2,3 Hz, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8,97 (s,
H) , 10, 66 (s, 1 H) .
(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (s, 3 H) , 4,15 (d
Hz, 1 H) , 4,32 (d, <7=12,8 0 Hz , 1 H) , 6,27 (br. i
7,16 (dd, <7=11,98, 8,88 Hz, 1 H) , 7,33 (s, 1 H) ,
(m, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,97 (td , <7=8,72, 2,79 :
8,10 (dd, <7=7,29, 2,46 Hz, 1 H) , 8,21 (dd, <7=8,
Hz, 1 H) , 8,72 (d, <7=2,58 Hz, 1 H) , 10,49 (br. s.
3 H) , 4,33 (d, <7=13,10
I) , 6,54 (br. s . , 2 H) ,
?2 (m, 1 H), 7,43 (s, 1
<7=7,44, 2, 64 Hz, 1 H) ,
<7=8,18, 2,0 0 Hz, 1 H) ,
- 41 032816
11 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H) , 4,33 (d, J=12,90 Hz, 1 H) , 4,46 (d, J=12,90 Hz, 1 H) , 6,55 (br. s, 2 H) , 7,15 (t, J=52,02 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, J=ll, 94, 8, 88 Hz, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) , 7, 66-7,79 (m, 1 H) , 8,05 (dd, J=7,30, 2,50 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J=8,40 Hz, 1 H) , 8,19 (dd, J=8,40, 2,10 Hz, 1 H) , 8,77 (d, J=l,70 Hz, 1 H) , 10,59 (s, 1 H) .
12 (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,40-1,51 (m, 3 H) , 4,02 (s, 3 H) , 4,33 (d, J=12,90 Hz, 1 H), 4,46 (d, J=12,90 Hz, 1 H), 6,53 (br. s, 2 H) , 7,14 (t, J=52,03 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J=12,ll, 8,78 Hz, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,70 (m, J=8,37, 3,55, 3,55 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=7,43, 2,72 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=l,10 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=l,10 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H) .
13 (360 MHz, DMSO-dg) δ ppm 4,01 (s, 3 H) , 4,32-4, 68 (m, 4 H) , 6,53 (br. s, 2 H) , 7,16 (dd, J=ll, 97, 8,83 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=0,85 Hz, 1 H) , 7,72-7,77 (m, 1 H) , 7,83 (d, J=0,83 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=7,29, 2,85 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=l,33 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=l,25 Hz, 1 H), 10,47 (br. s, 1 H) .
14 (360 MHz, DMSO-dg) δ ppm 4,01 (s, 3 H) , 4,30-4, 69 (m, 4 H) , 6,54 (br. s, 2 H) , 7,16 (dd, J=12,03, 8,81 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=0,84 Hz, 1 H) , 7,72-7,77 (m, 1 H) , 7,83 (d, J=0,73 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=7,31, 2,92 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=l,35 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=l,34 Hz, 1 H), 10,47 (br. s, 1 H) .
15 (360 MHz, DMSO-dg) δ ppm 4,01 (s, 3 H) , 4,31-4,70 (m, 4 H) , 6,54 (br. s, 2 H) , 7,16 (dd, J=ll, 99, 8,82 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=0,84 Hz, 1 H) , 7,71-7,78 (m, 1 H) , 7,83 (d, J=0,85 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=7,22, 2,79 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=l,34 Hz, 1 H) , 8,87 (d, J=1,36 Hz, 1 H) , 10,47 (br. s, 1 H) .
16 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,10-0,20 (m, 2 H) , 0,36-0,45 (m, 2 H) , 0, 86-1, 04 (m, 1 H) , 1,43 (s, 3 H) , 2,59 (t, J=6,00 Hz, 2 H) , 4,13 (s, 2 H) , 6,25 (br. s, 2 H) , 7,17 (dd, J=12,05, 8,84 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,72-7,81 (m, 1 H), 8,09 (dd, J=8,30, 2,09 Hz, 1 H) , 8,26 (d, J=8,20 Hz, 1 H) , 8,52-8, 62 (m, 1 H) , 9,19 (s, 1 H) , 10,74 (s, 1 H) .
Фармакологические примеры.
Предусмотренные в настоящем изобретении соединения являются ингибиторами фермента 1, расщепляющего АРР по бета сайту (ВАСЕ1). Полагают, что ингибирование ВАСЕ1, аспарагиновой протеазы, является существенным для лечения болезни Альцгеймера (AD). Полагают, что продуцирование и накопление бета-амилоидных пептидов (Абета) из белка-предшественника бета-амилоида (АРР) играет ключевую роль в возникновении и прогрессировании AD. Абета образуется из белка-предшественника амилоида (АРР) путем последовательного расщепления по N- и С-концам Абета-домена с помощью бетасекретазы и гамма-секретазы соответственно.
Предполагается, что соединения формулы (I) действуют главным образом на ВАСЕ1 в силу своей способности ингибировать ферментативную активность. Поведение таких ингибиторов, тестируемых с помощью биохимического анализа на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) и клеточного анализа aLisa на клетках SKNBE2, описанные ниже и которые являются подходящими для выявления таких соединений и, в частности, соединений в соответствии с формулой (I), показано в табл. 3 и 4.
Биохимический анализ на основе FRET для ВАСЕ1.
Данный анализ представляет собой анализ на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET). Субстратом для данного анализа является полученный из АРР пептид из 13 аминокислот, который содержит шведскую мутацию Lys-Met/Asn-Leu сайта расщепления белка-предшественника амилоида (АРР) бета-секретазой. Данный субстрат также содержит два флуорофора: (7-метоксикумарин4-ил)уксусную кислоту (Мса), которая является донором флуоресценции с длиной волны возбуждения 320 нм и излучения 405 нм, и 2,4-динитрофенил (Dnp), который является соответствующим акцепторомгасителем. Расстояние между этими двумя группами выбирали таким образом, чтобы при световом возбуждении энергия флуоресценции донора в значительной степени гасилась акцептором посредством резонансного переноса энергии. При расщеплении с помощью ВАСЕ1 флуорофор Мса отделяется от гася
- 42 032816 щей группы Dnp, восстанавливая полный выход флуоресценции донора. Увеличение флуоресценции линейно зависит от степени протеолиза.
Вкратце, в 384-луночном формате рекомбинантный белок ВАСЕ1 в конечной концентрации 0,04 мкг/мл инкубировали в течение 450 мин при комнатной температуре с 20 мкМ субстрата в буфере для инкубации (50 мМ цитратного буфера pH 5,0, 0,05% PEG) в присутствии соединения или DMSO. Далее величину протеолиза непосредственно измеряли путем измерения флуоресценции (возбуждение при 320 нм и излучение при 405 нм) для разных интервалов времени (0, 30, 60, 90, 120 и 450 мин.). Для каждого эксперимента кривую времени (каждые 30 мин от 0 до 120 мин) применяли для определения времени при обнаружении наиболее низкого фонового сигнала высокого контроля. Уровень сигнала в данной точке времени (Тх) применяли для вычитания из сигнала на 450 мин. Результаты выражали в RFU, в виде разницы между Т450 и Тх.
Кривую наилучшего приближения подбирали при помощи методики суммы наименьших квадратов для графика зависимости % мин контроля от концентрации соединения. На его основании можно получать значение IC50 (ингибирующая концентрация, вызывающая ингибирование 50% активности).
LC=медиана значений низкого контроля=низкий контроль: реакция без фермента;
НС=медиана значений высокого контроля=высокий контроль: реакция с ферментом;
% эффекта= 100-[(образец-LC)/(HC-LC) *100];
% контроля=(образец/НС)*100;
% мин контроля=(образец-LC)/(HC-LC)*100.
Приведенные в качестве примера следующие соединения тестировали главным образом, как описано выше, и они проявляли следующую активность:
Таблица 5
Клеточный анализ aLisa на клетках SKNBE2 для ВАСЕ1.
В двух анализах aLisa количественно определяли уровни общего Абета и Абета 1-42, продуцируемых и секретируемых в среду клеток нейробластомы человека SKNBE2. Анализ основан на SKNBE2 нейробластомы человека, экспрессирующих белок-предшественник амилоида дикого типа (hAPP695). Соединения разбавляли и добавляли к этим клеткам, инкубировали в течение 18 ч, а затем осуществляли измерения количества Абета 1-42 и общего Абета. Общий Абета и Абета 1-42 измеряли с помощью сэндвич aLisa. aLisa представляет собой сэндвич-анализ с использованием биотинилированного антитела AbN/25, связанного с покрытыми стрептавидином гранулами, или антитела Ab4G8 или cAb42/26, конъюгированного с гранулами-акцепторами, для определения общего Абета и Абета 1-42 соответственно. В присутствии общего Абета или Абета 1-42 гранулы приближаются друг к другу. Возбуждение гранулдоноров вызывает высвобождение молекул синглетного кислорода, что запускает каскад переноса энергии на гранулы-акцепторы, приводящий в результате к излучению света. Излучение света измеряли спустя 1 ч после инкубирования (возбуждение при 650 нм и излучение при 615 нм).
Кривую наилучшего приближения подбирали при помощи методики суммы наименьших квадратов для графика зависимости % мин контроля от концентрации соединения. На его основании можно получать значение IC50 (ингибирующая концентрация, вызывающая ингибирование 50% активности).
LC=медиана значений низкого контроля=низкий контроль: клетки, предварительно инкубированные без соединения, без биотинилированного Ab в aLisa;
НС=медиана значений высокого контроля=высокий контроль: клетки, предварительно инкубиро
- 43 032816 ванные без соединения;
% эффекта= 100-[(образец-LC)/(HC-LC) *100];
% контроля=(образец/НС)*100;
% мин. контроля=(образец-LC)/(HC-LC)*100.
Приведенные в качестве примера следующие соединения тестировали главным образом, как описано выше, и они проявляли следующую активность.
Таблица 6
Биохимический анализ на основе FRET для ВАСЕ2.
Данный анализ представляет собой анализ на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET). Субстрат для данного анализа содержит шведскую мутацию Lys-Met/Asn-Leu сайта расщепления белка-предшественника амилоида (АРР) бета-секретазой. Данный субстрат также содержит два флуорофора: (7-метоксикумарин-4-ил)уксусную кислоту (Мса), которая является донором флуоресценции с длиной волны возбуждения 320 нм и излучения 405 нм, и 2,4-динитрофенил (Dnp), который является соответствующим акцептором-гасителем. Расстояние между этими двумя группами выбирали таким образом, чтобы при световом возбуждении энергия флуоресценции донора в значительной степени гасилась акцептором посредством резонансного переноса энергии. При расщеплении бета-секретазой флуорофор Мса отделяется от гасящей группы Dnp, возобновляя полный выход флуоресценции донора. Увеличение флуоресценции линейно зависит от степени протеолиза.
Вкратце, в 384-луночном формате рекомбинантный белок ВАСЕ2 в конечной концентрации 0,4 мкг/мл инкубировали в течение 450 мин при комнатной температуре с 10 мкМ субстрата в буфере для инкубации (50 мМ цитратного буфера, pH 5,0, 0,05 % PEG, без DMSO) в отсутствие или в присутствии соединения. Далее величину протеолиза непосредственно измеряли путем измерения флуоресценции в момент Т=0 и Т=450 (возбуждение при 320 нм и излучение при 405 нм). Результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции) в виде разницы между Т450 и Т0.
Кривую наилучшего приближения подбирали при помощи методики суммы наименьших квадратов для графика зависимости % мин контроля от концентрации соединения. На его основании можно получать значение IC50 (ингибирующей концентрации, вызывающей ингибирование 50% активности).
LC=медиана значений низкого контроля=низкий контроль: реакция без фермента;
НС=медиана значений высокого контроля=высокий контроль: реакция с ферментом;
% эффекта= 100-[(образец-LC)/(HC-LC) *100];
% контроля=(образец/НС)*100;
% мин контроля=(образец-LC)/(HC-LC)*100.
Приведенные в качестве примера следующие соединения тестировали главным образом, как описано выше, и они проявляли следующую активность.
- 44 032816
Таблица 7
Демонстрация эффективности in vivo.
Средства по настоящему изобретению, снижающие уровень Ap, можно применять для лечения AD у млекопитающих, например у людей, или, в качестве альтернативы, могут проявлять эффективность на животных моделях, таких как, но без ограничения, мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не выявлена AD или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным, в результате чего у него сверхпродуцируется и в итоге накапливается Ap подобно тому, как это наблюдается у людей, пораженных AD.
Средства, снижающие уровень Ap, можно вводить в любой стандартной форме с помощью любого стандартного способа. Например, без ограничений, средства, снижающие уровень Ap, могут быть представлены в форме раствора, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или инъекционно. Средства, снижающие уровень Ap, можно вводить в любой дозе, достаточной для значительного снижения уровней Ap в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или головном мозге.
Чтобы определить, будет ли однократный прием средства, снижающего уровень Ap, снижать уровни Ap in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Животных, которые подвергались обработке средством, снижающим уровень Ap, обследовали и сравнивали с теми, которые не подвергались обработке или подвергались обработке средой, и количественно определяли уровни растворимого Ap42, Ap40, Ap38 и Ap37 с помощью технологии выявления электрохемилюминесценции Meso Scale Discovery (MSD). Периоды обработки варьировали от часов до дней, и их корректировали на основе результатов снижения уровня Ap, как только можно было установить время проявления эффекта.
Представлен типичный протокол для измерения снижения уровня Ap in vivo, но он представляет собой только один из многих вариантов, которые можно применять для оптимизации уровней выявляемого Ap. Например, соединения, снижающие уровень Ap, были составлены в 20% Captisol® (сульфобутиловый простой эфир p-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил p-циклодекстрине. Средства, снижающие уровень Ap, вводили в виде однократной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которых подвергали голоданию в течение ночи. Через 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ap.
Кровь собирали посредством декапитации и обескровливания в пробирки для сбора образцов, обработанные EDTA. Кровь центрифугировали при 1900 g в течение 10 мин при 4°C, плазму отделяли и подвергали сверхбыстрой заморозке для дальнейшего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Отделяли мозжечок и разделяли левое и правое полушария. Левое полушарие хранили при -18°C для количественного анализа уровней исследуемых соединений. Правое полушарие промывали буфером на основе забуференного фосфатом солевого раствора (PBS), моментально замораживали на сухом льду и хранили при -80°C до гомогенизации для биохимических анализов.
Мышиные мозги от нетрансгенных животных повторно суспендировали в 8 объемах 0,4% DEA (диэтиламина)/50 мМ NaCl, содержащих ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001), на грамм ткани, например к 0,158 г мозга добавляли 1,264 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали в системе FastPrep-24 (MP Biomedicals) с использованием лизирующей матрицы D (MPBio #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 20800xg в течение 5 мин, и супернатанты соби
- 45 032816 рали. Супернатанты центрифугировали при 221,300xg в течение 50 мин. Полученную в результате высокоскоростного центрифугирования надосадочную жидкость затем переносили в новые пробирки Эппендорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5 М Tris-HCl, pH 6,8 и использовали для определения количества Ap.
Для определения количества Ap 42, Ap40, Ap38 и Ap 37 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга выполняли одновременное специфичное выявление Ap42, Ap40, Ap38 и Ap37 с использованием технологии мультиплексного выявления электрохемолюминесценции MSD. В данном анализе очищенными моноклональными антителами, специфичными к Абета37 (JRD/Ap37/3), Абета38 (J&JPRD/AP38/5), Абета40 (JRF/cAp40/28 ) и Абета42 (JRF/cAp42/26), покрывали квадруплексные планшеты MSD. Вкратце, готовили стандарты (раствор синтетического Ap42, Ap 40, Ap38 и Ap37) в 1,5мл пробирках Эппендорфа в Ultraculture в конечных концентрациях в диапазоне от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с меченными сульфометкой антителами JRF/rAp/2 к Nконцу Ap в качестве детекторного антитела. Затем добавляли 50 мкл смесей конъюгата/образца или конъюгата/стандартов в покрытый антителами планшет. Обеспечивали инкубирование планшета в течение ночи при 4°C с тем, чтобы обеспечить возможность образования комплекса антитело-амилоид. После этого инкубирования и последующих этапов промывки анализ заканчивали путем добавления буфера для считывания согласно инструкциям изготовителя (Meso Scale Discovery, Гейтерсберг, Мэриленд).
SULFO-TAG излучает свет в результате электрохимической стимуляции, инициируемой на электроде. Для считывания сигнала использовали устройство MSD Sector SI6000.
По сравнению с необработанными животными в этой модели было бы преимущественным снижение уровня Аp, в частности снижение уровня Аp по меньшей мере на 10%, более конкретно снижение уровня Аp по меньшей мере на 20%.
Результаты.
Результаты приведены в табл. 8 (значение для необработанных животных в качестве контроля (контр.) устанавливали как 100).
Таблица 8
№ соед. Αβ4 0 (% от контр.) Сре днее Αβ42 (% от контр.) Сред нее Доза Путь введения Время после введения
5 108 100 10 s. с. 4 ч.
4 111 108 10 р.о. 4 ч.
s.c. - подкожно; р.о. - перорально.
Сравнение с соединениями WO 2012/120023 и WO 2012/085038. Соединения А и В ниже
соответствуют соединениям 5 и 6 из WO 2012/12003. Связывание с кальциевым каналом соединений А и В сравнивали с таким для соединений 3 и 5 в соответствии с настоящим изобретением согласно описанной ниже процедуре.
1) Получение мембран клеток коры головного мозга крысы.
Крыс Hannover Wistar (±150 г) умерщвляли путем декапитации, всю кору головного мозга препарировали и взвешивали (=исходная масса). Буфер для гомогенизации (10 мл на 1 г исходной массы, 0,25 М сахарозы) добавляли к ткани и гомогенизировали (цифровая верхнеприводная мешалка Eurostar 60, IKA). Смесь осаждали центрифугированием в течение 10 мин при 350xg, и надосадочную жидкость отделяли (сохраняли) от осадка (=надосадочная жидкость 1). Буфер для гомогенизации (5 мл на 1 г исходной массы, 0,25 М сахарозы) добавляли к осадку и гомогенизировали (цифровая верхнеприводная мешалка Eurostar 60, IKA). Смесь осаждали центрифугированием в течение 10 мин при 830xg и надосадочную жидкость отделяли (сохраняли) от осадка (=надосадочная жидкость 2). Надосадочную жидкость 2 добавляли к надосадочной жидкости 1 и доводили объем до 40 мл на 1 г ткани (исходная масса) буфером для инкубации (50 мМ Tris pH 7,7). Осадок выбрасывали. Смесь осаждали центрифугированием в течение 20 мин при 30000xg. Надосадочную жидкость выбрасывали, и осадок снова гомогенизировали в буфере для инкубации (50 мМ Tris pH 7,7), 40 мл на 1 г ткани (исходная масса). Смесь осаждали центрифугированием в течение 10 мин при 23600xg. Надосадочную жидкость выбрасывали, и итоговый осадок суспендировали
- 46 032816 в буфере для инкубации (200 мл на 1 г исходной массы, 50 мМ Tris pH 7,7). Мембраны хранили на льду.
2) Тест на связывание кальциевых каналов.
Мембраны клеток коры головного мозга крысы, содержащие Са2+ канал R-типа, инкубировали с меченным радиоактивным изотопом [3Н] нитрендипином, конкурирующим с оставшимся лигандом за образование обратимосвязанного комплекса рецептор-лиганд, и исследуемыми образцами в нескольких концентрациях.
По достижению равновесия смесь фильтровали через фильтры GF/B с использованием полуавтоматического прибора для фильтрования (Micromate 96, Perkin Elmer) и промывали 4 раза 50 мМ Tris pH 7,7. Остаточную радиоактивность на фильтре подсчитывали на жидкостном сцинтилляционном счетчике (Topcount, Perkin Elmer). Результаты получали как число импульсов в минуту (СРМ), из которых значения IC50 считали с применением приложения собственной разработки. Кривую наилучшего приближения подбирали при помощи методики суммы наименьших квадратов для общего связывания (% мин контроля) от концентрации соединения. На основе этого получали значение IC50 (ингибирующая концентрация, вызывающая 50% отмену специфического связывания). % мин. контроля=(образец-LС)/(HС-LС)/100. LC - реакция с нифедипином (сильный конкурент). НС - реакция без нифедипина.
Ниже в табл. 9 приведены данные, полученные в тесте на связывание с кальциевым каналом. Таблица 9
№ соед. Са 1С50
5 (W02012/120023) 2,00 мкМ
6 (WO2012/120023) 4,07 мкМ
3 >50,12 мкМ
5 >50,12 мкМ
Нижеуказанные соединения С-G
Ν% у > F h2n (I у °ч / У-NH d ci с n—.r bW ΛΉ F h2n (/ у °ч / V-NH d N D
Соед. № 8 Соед. № 18
(W02012/085038) (W02012/085038)
F
F. V-F
У У
(У г4N-д R
Ή'' F
нГП h2n (/ у
о /
О / V-NH
У-nh
р=\ I'N
V r
/ Cl E III N f
Соед. № 74 Соед. № 75
(W02012/085038) (W02012/085038)
Соед. № 76 (WQ2012/085038) соответствуют соединениям 8, 18, 74-76 из WO 2012/085038. IC50 (нМ) указанных соединений сравнивали с таким для соединений 3, 5, 11, 10 и 12 в соответствии с настоящим изобретением согласно описанной в настоящем документе процедуре для биохимического анализа на основе FRET для ВАСЕ1.
Ниже в табл. 10 приведены данные, полученные в биохимическом анализе на основе FRET для ВАСЕ1.
- 47 032816
Таблица 10
№ соед. 1С50 (нМ)
8 (W02012/085038) 34,674
18 (W02012/085038) 28,840
74 (W02012/085038) 18,621
75 (W02012/085038) 13,804
76 (W02012/085038) 83,176
3 3,162
5 3,311
11 3,162
10 3,467
12 3, 802
Примеры возможных композиций.
Используемый в случае всех данных примеров активный ингредиент относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимическим изомерным формам.
Типичные примеры рецептов для состава по настоящему изобретению представляют собой следующие.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 50 мг.
Дикальция фосфат 20 мг.
Лактоза 30 мг.
Тальк 10 мг.
Стеарат магния 5 мг.
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
2. Суспензия.
Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Форма для инъекций.
Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5 вес.% активного ингредиента по настоящему изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент от 5 до 1000 мг.
Стеариловый спирт 3 г.
Ланолин 5 г.
Белый вазелин 15 г.
Вода до 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

Claims (23)

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где
R выбирают из водорода; галогена; -С^ С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -СЫ и С1-4алкилокси;
- 48 032816
Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена и Cl-4алкилокси; и -(СН2)m-NRx(C=O)Ry, где m является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, Rx выбирают из H и Cl-4алкила, a Ry является Cl-4алкилом;
R1 выбирают из водорода; галогена; ^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами; ^^алкил (С3-7циклоалкила) и С3-7циклоалкила;
R2 выбирают из Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из фтора и Cl-4алкилокси, и C3-7циклоалкила;
R3 в каждом случае представляет собой независимо галоген;
n является целым числом, выбранным из 1 и 2;
R4 выбирают из (а) и (b) (b) где каждый из R5 и R6 независимо выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -CN, Ci-^RKra, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами, и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами;
где арил представляет собой фенил;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где
R выбирают из водорода; галогена; -CN; C1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -CN и C1-4алкилокси; и C1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена и C1-4алкилокси;
R1 выбирают из водорода; галогена и C1-4алкила;
R2 выбирают из C1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из фтора и C1-4алкилокси; и С3-7циклоалкила;
R3 в каждом случае представляет собой независимо галоген;
n является целым числом, выбранным из 1 и 2;
R4 выбирают из (а) и (b) (Ь) где каждый из R5 и R6 независимо выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -CN, C1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами, и C1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами;
где арил представляет собой фенил;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
3. Соединение по п. 1 или его стереоизомерная форма, где
R выбирают из водорода; -CN и -(СН^-^^^^, где m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, Rx является водородом, a Ry является C1-4алкилом;
R1 выбирают из водорода; C1-4алкила, замещенного одним или несколькими галогенами; и ^^алкил^^циклоалкила);
R2 представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
R3 является галогеном;
n=1;
4
R4 представляет собой (а) где R5 представляет собой
5-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазола и пиразола;
- 49 032816 или
6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила;
где каждый из 5-членного или 6-членного ароматических гетероциклов необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -CN, Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами, и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой водород или галоген.
5. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой Cl-4алкил.
6. Соединение по п.1 или 2, где R4 представляет собой (а) x^|Z'Nw(> н γ R5 где R5 является гетероарилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, -CN, Cl-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами, и Cl-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами;
где гетероарил является 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из оксазола и пиразола; или является 6-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила.
7. Соединение по любому из пп.1-6, имеющее конфигурацию, представленную в формуле (I')
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-7.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор бета-секретазы (ВАСЕ).
11. Применение фармацевтической композиции по п.8 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор бета-секретазы (ВАСЕ).
12. Применение соединения по любому из пп.1-7 при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, синдрома Дауна, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона.
13. Применение по п.12, где болезнь, вызванная прионной инфекцией, представляет собой болезнь Крейтцфельда-Якоба.
14. Применение фармацевтической композиции по п.8 при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной цереб
- 50 032816 ральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона.
15. Применение по п.14, где болезнь, вызванная прионной инфекцией, представляет собой болезнь Крейтцфельда-Якоба.
16. Применение по п.12 или 14, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера или диабет 2 типа.
17. Применение по п.12 или 14, где деменция представляет собой деменцию с тельцами Леви, деменцию с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменцию с кортикобазальной дегенерацией, смешанную деменцию альцгеймеровского и сосудистого типа, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, деменцию альцгеймеровского типа, сенильную деменцию альцгеймеровского типа, сосудистую деменцию, деменцию, обусловленную заболеванием, ассоциированным с HIV, деменцию, обусловленную травмой головы, деменцию, обусловленную болезнью Хантингтона, деменцию, обусловленную болезнью Пика, деменцию, обусловленную болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, деменцию боксеров, деменцию, ассоциированную с накоплением бета-амилоида, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), мультиинфарктную деменцию;
болезнь Альцгеймера представляет собой расстройство Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви;
заболевание сердечно-сосудистой системы представляет собой инфаркт миокарда и инсульт.
18. Применение соединения по любому из пп.1-7 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного черепно-мозговой травмой, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью диффузных телец Леви, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Паркинсона, сосудистого нейрокогнитивного расстройства и диабета 2 типа.
19. Применение фармацевтической композиции по п.8 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного черепно-мозговой травмой, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью диффузных телец Леви, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Паркинсона, сосудистого нейрокогнитивного расстройства и диабета 2 типа.
20. Способ лечения или предупреждения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), нарушения памяти, старческого слабоумия, деменции, амилоидной ангиопатии, церебральной амилоидной ангиопатии, синдрома Дауна, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, черепно-мозговой травмы (TBI), височной эпилепсии (TLE), гипоксии, ишемии, нарушений метаболизма мозга, возрастной макулодистрофии, диабета 2 типа и других метаболических расстройств, амиотрофического бокового склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертензии, дерматомиозита, болезни, вызванной прионной инфекцией, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Хантингтона, миозита с включенными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, красной волчанки, макрофагального миофасциита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, спиноцеребеллярной атаксии 7 типа, болезни Уиппла и болезни Вильсона, у субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8.
21. Применение по п.20, где болезнь, вызванная прионной инфекцией, представляет собой болезнь Крейтцфельда-Якоба.
22. Способ по п.20, где деменция представляет собой деменцию с тельцами Леви, деменцию с прогрессирующим нуклеарным параличом, деменцию с кортикобазальной дегенерацией, смешанную деменцию альцгеймеровского и сосудистого типа, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, деменцию альцгеймеровского типа, сенильную деменцию альцгеймеровского типа, сосудистую деменцию, деменцию, обусловленную заболеванием, ассоциированным с HIV, деменцию, обусловленную травмой головы, деменцию, обуслов
- 51 032816 ленную болезнью Хантингтона, деменцию, обусловленную болезнью Пика, деменцию, обусловленную болезнью Крейтцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, деменцию боксеров, деменцию, ассоциированную с накоплением бета-амилоида, амилоидоза головного мозга и других органов (связанного и не связанного с возрастом), мультиинфарктную деменцию;
болезнь Альцгеймера представляет собой расстройство Альцгеймера с болезнью диффузных телец Леви;
заболевание сердечно-сосудистой системы представляет собой инфаркт миокарда и инсульт.
23. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Альцгеймера, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного черепно-мозговой травмой, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью диффузных телец Леви, нейрокогнитивного расстройства, обусловленного болезнью Паркинсона, сосудистого нейрокогнитивного расстройства или диабета 2 типа, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.8.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201592277A 2013-06-12 2014-06-12 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ EA032816B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13171730 2013-06-12
PCT/EP2014/062285 WO2014198853A1 (en) 2013-06-12 2014-06-12 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592277A1 EA201592277A1 (ru) 2016-09-30
EA032816B1 true EA032816B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=48577640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592277A EA032816B1 (ru) 2013-06-12 2014-06-12 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9580433B2 (ru)
EP (1) EP3008066B1 (ru)
JP (1) JP6325092B2 (ru)
KR (1) KR102243134B1 (ru)
CN (1) CN105283457B (ru)
AU (1) AU2014280124B2 (ru)
BR (1) BR112015030678A8 (ru)
CA (1) CA2911690C (ru)
EA (1) EA032816B1 (ru)
ES (1) ES2697684T3 (ru)
MX (1) MX369629B (ru)
WO (1) WO2014198853A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI537263B (zh) 2010-06-09 2016-06-11 健生藥品公司 使用作為β－分泌酶抑制劑之５，６－二氫－２Ｈ－［１，４］－３－基－胺衍生物
AU2011347377B2 (en) 2010-12-22 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
SG193342A1 (en) 2011-03-09 2013-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
EA032662B1 (ru) 2013-06-12 2019-06-28 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-3(2H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
CA2911693C (en) 2013-06-12 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
ES2768823T3 (es) 2014-12-18 2020-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa
WO2018130443A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012057247A1 (ja) * 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012085038A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
WO2012120023A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA825620A (en) 1969-10-21 E. Mccown William Producing sheet glass
US4188389A (en) 1978-11-03 1980-02-12 Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines
TW224974B (ru) 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
AU734892B2 (en) 1997-06-18 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6919340B2 (en) 2002-04-19 2005-07-19 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
KR20050057520A (ko) 2002-09-23 2005-06-16 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
WO2005037832A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
WO2005108391A1 (en) 2004-04-22 2005-11-17 Eli Lilly And Company Amides as bace inhibitors
WO2006009653A1 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
WO2006076284A2 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth AMINO-IMIDAZOLONES FOR THE INHIBITION OF ß-SECRETASE
US20070005404A1 (en) 2005-06-09 2007-01-04 Drive Diagnostics Ltd. System and method for providing driving insurance
KR20080028881A (ko) 2005-06-14 2008-04-02 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
EP2612854B1 (en) 2005-10-25 2015-04-29 Shionogi&Co., Ltd. Aminothiazolidine and aminotetrahydrothiazepine derivatives as BACE 1 inhibitors
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
CN101460480A (zh) 2006-04-05 2009-06-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-氨基嘧啶-4-酮类化合物及其用于治疗或预防Aβ相关病理的用途
US20080051420A1 (en) 2006-06-14 2008-02-28 Astrazeneca Ab New Compounds 317
TW200902526A (en) 2007-04-24 2009-01-16 Shionogi & Amp Co Ltd Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2011502122A (ja) 2007-10-30 2011-01-20 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒスタミンｈ３関連障害の治療のために有用なヒスタミンｈ３−レセプターの調節因子としてのビフェニル誘導体
AU2009209295A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US20090221612A1 (en) 2008-02-13 2009-09-03 Mitchell Scott A Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
PA8854101A1 (es) * 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
WO2011002409A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
WO2011058763A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
US20120258961A1 (en) 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
ES2445536T3 (es) 2009-12-31 2014-03-03 Novartis Ag Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
TWI537263B (zh) 2010-06-09 2016-06-11 健生藥品公司 使用作為β－分泌酶抑制劑之５，６－二氫－２Ｈ－［１，４］－３－基－胺衍生物
WO2011154374A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2012000933A1 (en) 2010-06-28 2012-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatement of alzheimer's disease and other forms of dementia
NZ606848A (en) 2010-09-22 2015-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
HUE026338T2 (en) 2011-03-01 2016-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Beta-secretase (BACE) inhibitors 6,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4-ylamine derivatives
EA201490774A1 (ru) 2011-10-13 2014-08-29 Новартис Аг Новые производные оксазина и их применение при лечении заболевания
UA111749C2 (uk) 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
WO2013083556A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
EA032662B1 (ru) 2013-06-12 2019-06-28 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-3(2H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
CA2911693C (en) 2013-06-12 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012057247A1 (ja) * 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012085038A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
WO2012120023A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016520659A (ja) 2016-07-14
CN105283457A (zh) 2016-01-27
AU2014280124B2 (en) 2018-11-01
BR112015030678A2 (pt) 2017-07-25
EP3008066A1 (en) 2016-04-20
JP6325092B2 (ja) 2018-05-16
ES2697684T3 (es) 2019-01-25
CA2911690A1 (en) 2014-12-18
BR112015030678A8 (pt) 2020-01-07
CA2911690C (en) 2021-08-24
US9580433B2 (en) 2017-02-28
KR102243134B1 (ko) 2021-04-22
US20160115170A1 (en) 2016-04-28
CN105283457B (zh) 2018-09-18
EA201592277A1 (ru) 2016-09-30
MX369629B (es) 2019-11-14
AU2014280124A1 (en) 2015-11-12
EP3008066B1 (en) 2018-08-15
MX2015017153A (es) 2016-03-16
WO2014198853A1 (en) 2014-12-18
KR20160018537A (ko) 2016-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032816B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ
EP2683721B1 (en) 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
CA2912156C (en) 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2h)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
AU2014280125B2 (en) 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
CA2988983A1 (en) Mct4 inhibitors for treating disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM