JP2014503001A - 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の合成に有用な方法および化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、2011年1月21日出願の米国仮特許出願第61/434,849号の利益を主張する。
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)βサイト切断酵素の阻害剤として有用な化合物の調製に有用である化合物および方法に関する。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
(i)式A:
(ii)ヒドロキノン、および
(iii)炭化水素溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)を含む混合物を、
90、95、100、105、または110℃から115、120、125、130、135、140、145、150、155、または160℃まで(例えば、90℃から160℃まで、または110℃から140℃まで、または100℃から120℃まで、または120℃から140℃まで)の温度に加熱し、式Iの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
(i)式B:
の化合物、
(ii)酢酸塩、
(iii)ヒドロキシルアミンまたはその塩、および
(iv)炭化水素溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)
を含む混合物を、90、95、100、105、または110℃から115、120、125、130、135、140、145、150、155、または160℃まで(例えば、90℃から160℃まで、または110℃から140℃まで、または100℃から120℃まで、または120℃から140℃まで)の温度に加熱して、式Iの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式B:
のケトン、
(ii)ヒドロキシルアミンまたはその塩、
(iii)塩基(例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリエチルアミンもしくはジエチルイソプロピルアミンなどの三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩)、および
(iv)水およびアルコール(例えば、C3〜8アルコール)から選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも90℃または100℃まで(例えば、還流によるなどの沸騰まで)加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
(b)60℃、50℃または45℃以下の温度に加熱混合物を冷却するステップと、次いで
(c)混合物に有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルもしくはメチルtert−ブチルエーテルなどのエーテル溶媒)、酸(例えば、酢酸などのカルボン酸、または塩酸もしくは硫酸などの鉱酸)、および亜鉛(例えば、亜鉛粉または亜鉛末)を添加して、式IIの化合物を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に60℃、50℃または45℃以下(例えば、25℃、30℃または35℃と、45℃、50℃または60℃の間)に維持されるステップと
を含む方法も提供される。
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)式II:
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物(例えば、D−ジベンゾイル酒石酸、L−ジベンゾイル酒石酸、D−ジトルイル酒石酸、およびL−ジトルイル酒石酸など)を含む溶媒(例えば、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、またはトルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、もしくはアルコール−水混合物などの混合物)に添加して、式IIの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで、
(b)式IIの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式IIaの立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式III
の化合物、
(ii)アミン塩基(例えば、ピリジン、またはコリジンなどの置換ピリジン)、および
(iii)有機溶媒(例えば、芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタンなど)
の混合物を用意するステップであって、前記混合物が0℃以下の温度であるステップと、
(b)無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化4−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸と前記混合物を反応させるステップと、次いで
(c)(i)アルコール(例えば、2−プロパノールなどのプロパノール)、および
(ii)水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアから選択される強塩基などの塩基
を添加して、式Vの化合物を製造するステップと
を含む方法も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
以下:
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
に示されるように、式VIIの化合物を形成するために式VIの化合物を還元するステップを含む方法も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
R4は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシで置換されているアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式VIIの化合物を、式VIIIのピラジンカルボン酸と反応させて
式IXの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法が提供される。
本発明の化合物は、上で一般的に記載されているものを包含し、さらに、本明細書に開示されている実施形態、下位実施形態、および種により例証される。本明細書で使用されているように、別段の指示がない限り、下記の定義が適用されるものとする。
本明細書において、式I:
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
(i)式A:
のオキシム、
(ii)ヒドロキノン、および
(iii)炭化水素溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)
を含む混合物を、90、95、100、105、または110℃から115、120、125、130、135、140、145、150、155、または160℃まで(例えば、90℃から160℃まで、または110℃から140℃まで、または100℃から120℃まで、または120℃から140℃まで)の温度に加熱して、式Iの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
(i)式B:
の化合物、
(ii)酢酸塩、
(iii)ヒドロキシルアミンまたはその塩、および
(iv)炭化水素溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)
を含む混合物を、90、95、100、105、または110℃から115、120、125、130、135、140、145、150、155、または160℃まで(例えば、90℃から160℃まで、または110℃から140℃まで、または100℃から120℃まで、または120℃から140℃まで)の温度に加熱して、式Iの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式B:
のケトン、
(ii)ヒドロキシルアミンまたはその塩、
(iii)塩基(例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリエチルアミンもしくはジエチルイソプロピルアミンなどの三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩)、および
(iv)水およびアルコール(例えば、C3〜8アルコール)から選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも90または100℃まで(例えば、還流によるなどの沸騰まで)加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
(b)60、50または45℃以下の温度に加熱混合物を冷却するステップと、次いで
(c)混合物に有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルもしくはメチルtert−ブチルエーテルなどのエーテル溶媒)、酸(例えば、酢酸などのカルボン酸、または塩酸もしくは硫酸などの鉱酸)、および亜鉛(例えば、亜鉛粉または亜鉛末)を添加して、式IIの化合物を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に60、50または45℃以下(例えば、25、30または35℃と、45、50または60℃との間)に維持されるステップと
を含む方法も提供される。
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)式II:
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物(例えば、D−ジベンゾイル酒石酸、L−ジベンゾイル酒石酸、D−ジトルイル酒石酸、およびL−ジトルイル酒石酸など)を包む溶媒(例えば、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、またはトルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、もしくはアルコール−水混合物などの混合物)に添加して、式IIの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで
(b)式IIの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式IIaの立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式III
の化合物、
(ii)アミン塩基(例えば、ピリジン、またはコリジンなどの置換ピリジン)、および
(iii)有機溶媒(例えば、芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタンなど)
の混合物を用意するステップであって、前記混合物が、0℃以下の温度であるステップと、
(b)無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化4−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸と混合物を反応させるステップと、次いで
(c)(i)アルコール(例えば、2−プロパノールなどのプロパノール)、および
(ii)水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアから選択される強塩基などの塩基
を添加して、式Vの化合物を製造するステップと
を含む方法も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩も提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロ(例えば、フルオロ)である)
の化合物またはそれらの塩が提供される。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
に示されているように、式VIIの化合物を形成するために式VIの化合物を還元するステップを含む方法も提供される。
(a)カルビノール溶媒に粉末状の鉄を添加して、それらの混合物を形成するステップ、
(b)ステップ(a)の混合物に塩酸(HCl)(例えば、濃塩酸)を添加するステップ、
(c)31、40もしくは50℃から65、70、75、80、85℃までの温度まで、またはステップ(b)の混合物の沸点までステップ(b)の混合物を(例えば、0〜4時間にわたって)加熱して、加熱混合物を形成するステップ、ならびに
(d)ステップ(c)の加熱混合物に、式VIの化合物またはその塩を添加するステップ
のうちの1つまたは複数を含んでいてもよい。
(e)10〜30℃の間の温度にステップ(d)の混合物を冷却するステップと、
(f)場合により、冷却混合物を(例えば、0〜4時間にわたって)撹拌するステップと
を含む。
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
R4は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシで置換されているアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式VIIの化合物を、式VIIIのピラジンカルボン酸と反応させて
式IXの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法が提供される。
(a)溶媒中に式VIIIの化合物を含む溶液に塩化チオニルを添加して、形成混合物を製造するステップ、および
(b)ステップ(a)の形成混合物に式VIIの化合物を添加し、式IXの化合物またはその塩を形成するステップ
のうちの1つまたは複数を含んでいてもよい。
(a)式VIIIの化合物および式VIIの化合物に酢酸エチル(EtOAc)を添加して、形成混合物を製造するステップ、および
(b)ステップ(a)の形成混合物に、プロパンホスホン酸無水物(例えば、T3P(登録商標)、Archimica、ドイツ)を添加し、式IXの化合物またはその塩を形成するステップ
のうちの1つまたは複数を含んでいてもよい。
カラムクロマトグラフィーは、Biotage SP4を使用して行った。溶媒除去は、Buchii回転蒸発器またはGenevac遠心蒸発器のいずれかを使用して行った。調製用LC/MSは、酸性移動相条件下でWaters自動精製装置および19×100mm XTerra5ミクロンMS C18カラムを使用して実施した。NMRスペクトルは、Varian 400MHz分光計を使用して記録した。
反応容器に、窒素下で室温においてトルエン(3.2L)、THF(0.60L)およびアクロレイン(0.40L、5.985mol)を装入した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.003kg、7.059mol)を、17℃において添加した。反応混合物を、2.5℃まで冷却し、TBAF(THF中0.01M、0.400L、0.004mol)を、2時間かけて添加した。TBAFの添加中に、反応混合物の温度は、65℃まで上昇した。反応混合物を、0℃まで冷却し、2時間後、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.171kg、0.503mol)と、続いて、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.987kg、5.064mol)を添加した。水酸化ナトリウム(水中50%重量、4.2kg、52.6mol)を、10℃未満に温度を維持しながら2時間かけて添加した。0〜5℃において2時間後、反応混合物に、水(2.9L)およびメチルtert−ブチルエーテル(6.0L)を添加した。水相を、メチルtert−ブチルエーテル(6.0L)でもう1回抽出した。有機相を合わせ、14%水性NaCl(3×1.6L)で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物1(1.150kg、94.5%)が得られ、追加の精製なしに続く段階で使用した。
2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)酢酸tert−ブチル:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.51, 128.49 (d, J = 1.7 Hz), 123.86, 123.71 (q, J = 281.8 Hz), 82.22, 78.67 (q, J = 31.5 Hz), 66.60, 28.02.
2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)酢酸tert−ブチル1(1.150kg、4.788mol)を含む反応器に、室温においてギ酸(6.2kg)を添加した。反応混合物を、4〜5時間にわたって55〜60℃まで加熱した。ギ酸を、真空下で蒸発させ(温度は40〜45℃)、トルエン(2×3.0L)で追い出した。残渣に、CH2Cl2(2.0L)を添加し、真空下でさらに濃縮した。得られた残渣に、CH2Cl2(4.6L)を添加し、溶液を、0℃まで冷却し、5回に分けてN,N−カルボニルジイミダゾール(1.05kg、6.49mol)を添加した。混合物を、30分にわたって撹拌し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.67kg、6.72mol)を、10℃未満に温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を、室温まで温め、14時間かけて撹拌した。反応混合物を、3.2℃まで冷却し、イミダゾール(100.7g、1.48mol)を、2回に分けて装入した。反応混合物を、室温まで温め、水(1.4kg)と、続いて、メチルtert−ブチルエーテル(14.0L)を添加した。有機相を、2.0N水性HCl(1.0Lおよび0.7L)と、続いて、飽和水性NaHCO3(1.2L)および飽和水性NaCl(1.20L)で洗浄した。有機物を濃縮すると、油として表題化合物2(0.95kg、87.2%)が得られた。
N−メトキシ−N−メチル−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)アセトアミド:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 169.9*, 163.4*, 128.61, 123.87 (d, J = 282.0 Hz), 123.82, 78.54 (q, J = 31.3 Hz), 66.12, 61.52, 60.56, 36.20, 32.24.注:この化合物は、アミド結合回転異性体の3:1混合物である。*1H−13C HMBC(異核多結合相関)を通して間接的に推定されるカルボニル化学シフト。
HRMS C8H12F3NO3としての計算値[M+H]+228.0848;実測値228.0836。
−75℃におけるTHF(6.2L)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(0.967kg、5.527mol)の溶液に、−65℃未満に温度を維持しながらn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M、2.09L、5.22mol)を添加した(約100分)。15分後、THF(1.6L)中のN−メトキシ−N−メチル−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)アセトアミド2(0.949kg、4.178mol)の溶液を、−65℃未満に温度を維持しながら添加した(約70分)。−78℃において2.5時間後、反応物を、飽和水性NH4Cl(3.0L)およびメチルtert−ブチルエーテル(9.0L)の添加によりクエンチした。反応混合物を、室温まで温め、水相を、メチルtert−ブチルエーテル(2.5L)で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和水性NaCl(2×0.3L)で洗浄し、真空下で濃縮すると、油として表題化合物3(1.007kg、80.0%)が得られた。
1−(2−フルオロフェニル)−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.86 (ddd, J = 17.5, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 20.5, 13.8 Hz, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.39 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.55, 162.14 (d, JCF= 254.1 Hz), 135.36 (d, JCF = 9.2 Hz), 130.62 (d, JCF = 3.2 Hz), 128.49, 124.85 (d, JCF = 3.3 Hz), 123.89, 122.93, 122.72 (d, JCF = 24.5 Hz), 116.50 (d, JCF = 23.7 Hz), 78.97 (q, JCF = 31.4 Hz), 74.56 (d, JCF = 12.4 Hz).
HRMS C12H10F4O2としての計算値[M+H]+263.0695;実測値263.0709。
反応器に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.34kg、4.95mol)、酢酸ナトリウム(0.47kg、5.70mol)およびMeOH(2.68L)を添加した。この懸濁液に、MeOH(1.8L)中の1−(2−フルオロフェニル)−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン3(0.998kg、3.806mol)の溶液を入れ、反応混合物を、40〜50℃まで加熱した。終了したら(約2時間)、反応混合物を、室温まで冷却し、セライト(0.5重量)上で濾過し、EtOAc(3.0L)ですすいだ。濾液を、真空下で濃縮し、得られた残渣に、メチルtert−ブチルエーテル(6.3L)、水(0.94L)および飽和水性NaHCO3(2.5L)を添加した。有機相を、水(1.6L)および飽和水性NaCl(0.1L)で1回洗浄した。有機相を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物4(1.03kg、95.0%)が得られた。
1−(2−フルオロフェニル)−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノンオキシム:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 0.5H).
HRMS C12H11F4NO2としての計算値[M+H]+278.0804;実測値278.0780。
注:オキシム4は、構造異性体の平衡として存在し、これによって、整数未満の(less−than−whole−number)整数値(integral value)の説明がつく。
キシレン(6.9L)中の1−(2−フルオロフェニル)−2−(1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノンオキシム4(1.085kg、3.328mol)の溶液に、室温においてヒドロキノン(86.2g、0.8mol)を添加した。溶液を、18時間わたって128℃(内部温度)まで加熱した。溶液を、室温まで冷却し、ヘキサン(7.0L)と、続いて、4.0M水性HCl(2.4L)を添加した。反応混合物を、1時間にわたって撹拌し、濾過した。固体に、水(2.0L)、メチルtert−ブチルエーテル(7.0L)および25%重量水性NaOH(0.4L)を添加した。水層を、メチルtert−ブチルエーテル(7.0L)で1回抽出し、有機物を合わせ、27%水性NaCl(2.0L)で洗浄し、真空下で濃縮すると、黒色の油5(512.0g、56%)となった。
6a−(2−フルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1,2 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 11.9, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 20.2 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.59 (d, JCF = 247.0 Hz), 130.50 (d, JCF= 8.7 Hz), 128.72, 124.69 (d, JCF = 3.3 Hz), 124.45 (q, JCF= 281.8 Hz), 124.43 (d, JCF = 11.9 Hz), 116.66 (d, JCF = 22.7 Hz), 83.70 (q, JCF = 32.1 Hz), 78.17 (d, JCF = 3.1 Hz), 77.63. 54.53.
HRMS C12H11F4NO2としての計算値[M+H]+278.0804;実測値278.0802。
反応器に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.17重量、0.10当量)およびトルエン(2.6重量、3.0体積)を装入した。混合物を撹拌し、0〜5℃まで冷却した。10℃未満に内部温度を維持しながら、50重量%水性水酸化ナトリウム(4.5重量、3.0体積、10.5当量;水酸化ナトリウム2.25重量および水2.25重量から作られる50%重量水酸化ナトリウム)と、続いて、3−ブテン−2−オール(0.45重量、0.53体積、1.20当量)を添加した。混合物を、15分にわたって0〜10℃において撹拌した。ブロモ酢酸tert−ブチル(1.0重量、1.00当量)を、0〜10℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加後、混合物を、1時間にわたって0〜5℃の間で撹拌し、ブロモ酢酸tert−ブチルの完全な消費(目標は98%超の変換)についてモニターした。反応器に、水(3.0重量、3.0体積)およびMTBE(4.4重量、6.00体積)を装入し、20〜25℃まで温めた。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。有機層を、水(1.5重量、1.5体積)で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した(40℃未満の温度および15トルすなわち20ミリバール以上)。ヘプタン(1.0重量、1.5体積)およびMTBE(1.1重量、1.5体積)を添加した。溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加のヘプタン:MTBEですすいだ。溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、溶媒1体積未満を含む油として6(0.91重量、95.0%)が得られた。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)酢酸tert−ブチル:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 1.47 (s, 11H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.87, 139.30, 116.72, 81.20, 77.53, 65.83, 28.04, 27.92, 21.08.
反応器に、6(1.0重量、1.0体積)のトルエン溶液を装入し、0〜5℃まで冷却した。ギ酸(4.84重量、4.0体積、19.2当量)を、10℃未満に内部温度を維持しながら添加した。ギ酸の添加後、混合物を、3時間にわたって35〜40℃まで加熱した。反応物を、6の消費(90%超の変換)についてモニターした。終了したら、ギ酸を、45℃において真空下で除去した。残留ギ酸を、真空下での45℃におけるトルエン(2.0〜2.50重量、2.3〜3.0体積)での2回の共沸蒸留により除去すると、粗製の酸(0.67重量、95%)が得られた。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 139.62, 116.73, 77.49, 65.34, 61.44, 32.36, 21.25.
反応器に、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(1.31重量、1.30当量)および無水THF(7.60重量、8.6体積)を装入した。反応混合物を、−70℃未満まで冷却した。ヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム(1.94重量、2.89体積、1.25当量)を、−60℃未満に内部温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を、15分にわたって−60℃未満の温度において撹拌し、次いで、THF(1.9重量、2.2体積)中のアミド7(1.0重量、1.0当量)の溶液を、−60℃未満に内部温度を維持しながら添加した。60分にわたって反応物を撹拌した後、反応物を、アミド7の完全な消費(90%超の変換)についてモニターした。反応器に、20重量%水性塩化アンモニウム(1.0重量、1.0体積)を装入し、20〜25℃まで温めた。混合物を、追加の20重量%水性塩化アンモニウム(3.0重量、3.0体積)を含む処理容器に移した。混合物を、15分にわたって撹拌し、次いで、撹拌を止め、相を分離した。下部の水層を、反応器に戻した。MTBE(4.45重量、6.0体積)を装入した。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。有機層を合わせ、25重量%水性塩化ナトリウム(4.75重量、4.75体積)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。無水THF(1.78重量、2.0体積)を添加し、混合物を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水THFですすいだ。THF溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてケトン8(0.8重量、73.0%)が得られた。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 11.0, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 18.1, 3.4 Hz, 1H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF= 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF = 3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 116.89, 116.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.11 (d, JCF= 11.2 Hz), 21.19.
反応器に、粗製のケトン8(1.0重量、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.43重量、1.30当量)、酢酸ナトリウム(0.59重量、1.50当量)、およびメタノール(4.6重量、5.8体積)を装入した。混合物を、50〜55℃の間まで加熱し、次いで、1〜2時間にわたって撹拌を続けた。反応物を、ケトン8の消費(95%超の変換)についてモニターした。混合物を、15〜20℃まで冷却し、次いで、反応混合物を濾過して固体を除去した。固体を、生成物がきれいになるまで酢酸エチル(3.6重量、4.0体積)ですすいだ。濾液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。MTBE(5.9重量、8.0体積)および水(1.0重量、1.0体積)を装入した。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配した。有機相を、10重量%水性重炭酸ナトリウム(3.2重量、3.2体積)、水(2.0重量、2.0体積)、最後に、25重量%水性塩化ナトリウム(1.0重量、1.0体積)で順次洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。無水THF(1.78重量、2.0体積)を添加し、混合物を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水THFですすいだ。THF溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてオキシム9(0.8〜1.2重量、90.0%)が得られた。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)−1−(2−フルオロフェニル)エタノンオキシム:1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.45 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 160.68 (d, JCF= 249.9 Hz), 159.13 (d, JCF = 249.1 Hz), 156.42, 151.80, 139.39, 130.78 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.67 (d, JCF = 8.4 Hz), 130.27 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.77 (d, JCF = 4.2 Hz), 123.96 (d, JCF = 3.5 Hz), 123.86 (d, JCF = 3.4 Hz), 122.51 (d, JCF = 14.1 Hz), 120.08 (d, JCF = 17.1 Hz), 116.59, 116.29, 115.72 (d, JCF = 7.4 Hz), 115.55 (d, JCF= 7.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JCF = 1.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JCF = 1.7 Hz), 62.01 (d, JCF = 2.4 Hz), 20.99, 20.81.注:この化合物は、4つの可能な異性体の混合物であるため、多くの1Hおよび13Cシグナルがある。
反応器に、オキシム9(1.0重量、1.0当量)、キシレン(6.8重量、7.9体積)、次いで、ヒドロキノン(0.10重量、0.2当量)を装入した。混合物を、125〜130℃の間まで加熱し、反応物を、オキシム9の消費(90%超の変換)についてモニターした。混合物を、20〜25℃まで冷却した。2N水性塩酸(4.0重量、4.0体積)を装入した。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、相を分配した。有機相を、2N水性塩酸(3.0重量、3.0体積)で抽出した。注:生成物は、水層中に存在する。水相を、反応器に戻した。tert−ブチルメチルエーテル(5.8重量、7.9体積)、次いで、水酸化ナトリウム(0.55重量)を装入し、pHを9〜10に調整した。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、相を分配した。水相を、MTBE(5.8重量、8.0体積)で再度抽出した。合わせた有機相を、25重量%水性塩化ナトリウム(1.0重量、1.0体積)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。無水THF(1.0重量、1.1体積)を添加し、濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水THFですすいだ。THF溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてテトラヒドロイソオキサゾール10(0.6〜0.8重量、65.0%)が得られた。
6a−(2−フルオロフェニル)−4−メチルヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 15.0, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 4.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).注:この化合物についての13C−NMRデータは入手できなかった。
窒素雰囲気下での反応器に、エステル6(1.00重量、1.0当量)のトルエン溶液、2−フルオロ安息香酸メチル(0.91重量、0.75体積 1.10当量)、およびTHF(0.53重量、1.8体積)を添加した。溶液を、−70℃未満まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、THF中1.0M、7.6重量、8.6体積、1.6当量)を、内部温度が、−60℃を超えないような速度で添加した。LiHMDS添加の終了後、混合物を温め(10〜20℃/時間の間の速度)、1時間にわたって−40℃において撹拌した。反応物を、GCによりモニターした(変換目標≧95%)。4時間後に、変換が、依然として目標量未満であれば、追加のLiHMDS THF中1Mを添加した(未反応出発材料を基準として1.1当量)。目標変換を達成した後、内部温度は、−15から−20℃まで(20〜30℃/時間の間の速度)上昇した。25重量%水性塩化アンモニウム(1.7重量、1.6体積)を、0℃未満に内部温度を保ち、反応器に添加した。添加が終了したら、混合物を、0℃超まで温め、25重量%水性塩化アンモニウム(4.4重量、4.1体積)および水(1.1重量、1.1体積)を含む容器に移した。混合物を、20〜25℃において少なくとも30分にわたって撹拌した。下部の水層を除去し、有機層を、20重量%水性塩化ナトリウム(3.0重量、1.4体積)で洗浄した。混合物を、少なくとも15分にわたって撹拌し、次いで、静置させた。下部の水層を除去した。有機相を、蒸留が止むまで減圧下で(ジャケットは25℃未満)濃縮した。トルエン(6.6重量、6.7体積)を添加し、得られた混合物を、水(3.0重量、3.0体積)で洗浄し、少なくとも15分にわたって撹拌し、次いで、静置させた。有機物を、pHが、pH=7〜8で一定になるまで水(3.0重量、3.0体積)で洗浄した。有機相を、20%水性塩化ナトリウム(3.0重量、1.4体積)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮すると(ジャケットは25℃未満)、オレンジ色の油としてケトエステル11(2.1重量)が得られた。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸tert−ブチル:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.85 - 5.64 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.17, 193.14, 192.33, 192.30, 166.57, 166.16, 162.44, 162.36, 160.42, 160.33, 138.93, 138.80, 134.76, 134.68, 134.61, 131.17, 131.15, 131.05, 131.02, 124.50, 124.47, 124.40, 124.37, 117.86, 117.60, 116.37, 116.34, 116.19, 116.16, 82.95, 82.91, 82.76, 82.73, 82.38, 82.34, 78.75, 78.48, 27.82, 27.76, 21.21, 21.13.注:この化合物は、ジアステレオマーの混合物である。
窒素雰囲気下での反応器に、ケトエステル11(1.00重量、1.0当量)およびギ酸(10.0重量、8.0体積)を添加した。得られた混合物を、12時間にわたって25〜30℃において撹拌し、次いで、変換(目標は97%超)についてサンプリングした。目標変換を達成した後、混合物を、30℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮した。トルエン(1.4重量、1.6体積)を装入し、混合物を、30℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮して残留ギ酸を共沸させた。トルエン(1.4重量、1.6体積)を装入し、混合物を、30℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮した。粗製のケトン8(0.6重量、77%)を、次の段階で直接使用した。
2−(ブタ−3−エン−2−イルオキシ)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 11.0, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 18.1, 3.4 Hz, 1H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF= 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF = 3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 116.89, 116.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.11 (d, JCF= 11.2 Hz), 21.19.
反応器に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.10当量)およびトルエン(4.0体積)を装入した。混合物を、10〜20℃まで冷却した。20℃未満に内部温度を維持しながら、50重量%水性水酸化ナトリウム(2.2体積、9.7当量)、次いで、3−ブテン−2−オール(0.66体積、1.25当量)を添加した。混合物を、15分にわたって10〜20℃において撹拌した。4−(クロロアセチル)モルホリン(1.0重量、1.00当量)を、10〜20℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加後、混合物を、1時間にわたって10〜20℃の間で撹拌し、4−(クロロアセチル)モルホリンの完全な消費(目標は98%超の変換)について反応物をモニターした。反応器に、10〜20℃の間に内部温度を維持しながら水(3.0体積)およびMTBE(6.00体積)を装入した。二相混合物を、15分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。水層を、MTBE(3.0体積)で抽出した。合わせた有機層を、水で2回(各1.5体積)洗浄した。水洗浄物を、MTBEで2回(各1.6体積)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。ヘプタン(1.0体積)およびMTBE(1.0体積)を添加した。溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加のヘプタン:MTBEですすいだ。溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてアミド12(77%)が得られた。
反応器に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム(5.15体積、1.33当量)を装入し、0〜5℃まで冷却した。1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(0.726体積、1.33当量)を、0〜10℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を、1時間にわたって0〜10℃の間で撹拌した。THF(1.0体積)中のアミド12(1.0重量、1.0当量)の溶液を、0〜10℃の間に内部温度を維持しながら添加した。3時間にわたって反応物を撹拌した後、反応物を、アミド12の完全な消費(97%超の変換)についてモニターした。反応混合物を、20℃未満に内部温度を維持しながら1MのHCl(11体積、2.2当量)中に移した。混合物を、15分にわたって撹拌し、次いで、相を分離した。下部の水層を、MTBE(5.0体積)で抽出した。すべての有機層を合わせ、25重量%水性塩化ナトリウム(6.0体積)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮すると(温度は40℃未満)、油としてケトン8(93%)が得られた。
反応器に、1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−オール13(41.6g、0.111mol、1.0当量)と共に、トルエン(146mL)を装入した。得られた溶液を、0〜5℃まで冷却し、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(7.52g、0.0222mol、0.20当量)を入れた。4−(クロロアセチル)モルホリン(18.1g、0.111mol、1.00当量)を、0〜5℃において添加した。水酸化ナトリウム(水中の50%重量;88.6g、1.10mol、10当量)を、15℃まで冷却し、10℃未満の温度で反応混合物に入れた。反応混合物を、温度は15℃未満において1時間にわたって撹拌し、1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−オールの消費(目標は99%超)についてモニターした。反応混合物に、20℃未満の温度で2−メトキシ−2−メチルプロパン(146mL)および水(146mL)を入れた。有機物を、18%水性NaCl(73mL)および飽和水性NH4Cl(21mL)で洗浄した。有機物を、セライト(10.4g)上で濾過して微粒子を除去し、2−メトキシ−2−メチルプロパン(83mL)ですすいだ。溶媒を、30℃未満の温度の真空下で蒸発させると、放置すると白色の固体14(55.0g、残留溶媒の説明となる98.7%収率)が得られた。
1−モルホリノ−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.41 (m, 6H), 7.32 - 7.25 (m, 6H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 8H), 3.25 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.84, 143.84, 134.84, 128.67, 127.78, 127.04, 119.06, 86.73, 81.07, 68.78, 66.78, 66.34, 45.94, 42.16.
窒素下での塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl錯体(THF中1.30M、155.0mL、0.0715mol)を、0〜5℃まで冷却し、2,3−ジフルオロブロモベンゼン(13.8g、0.0715mol、1.50当量)を、10℃未満の温度で添加した。0〜5℃において1時間後、THF(2.0体積)中の1−モルホリノ−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン14(21.8g、0.048mol、1.0当量)の溶液を、10℃未満の温度で添加した。反応混合物を、2.5時間にわたって撹拌し、1−モルホリノ−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノンの消費(目標は97%超)についてモニターした。反応混合物を、20℃未満の温度で冷たい飽和水性NH4Cl(110mL)および水(33mL)中に入れることによりクエンチした。2−メトキシ−2−メチルプロパン(218mL)を添加し、層を分離した。有機物を、飽和水性NH4Cl(65mL)および18%水性NaCl(44mL)で洗浄した。有機物を、25℃未満の温度の真空下で濃縮し、ケトン15の薄黄色の油(21.6g)とした。
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 6H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 194.15 (dd, JCF= 4.9, 2.4 Hz), 150.77 (dd, JCF = 250.3, 14.1 Hz), 150.29 (dd, JCF= 256.4, 13.9 Hz), 143.98, 135.34, 128.75, 127.76, 126.95, 125.70 (d, JCF= 12.0 Hz), 125.16 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.55 (dd, JCF = 6.4, 4.2 Hz), 121.62 (d, JCF = 17.6 Hz), 118.83, 86.78, 81.35, 74.98 (d, JCF = 9.5 Hz), 66.71.
MeOH(106mL)中の1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノン15(21.1g、0.0435mol、1.0当量)の溶液に、周囲温度においてNaOAc(5.36g、0.0653mol、1.50当量)を添加した。5分後、NH2OH HCl(3.33g、0.048mol、1.10当量)を少しずつ添加した。懸濁液を、35℃まで温め、1時間にわたって撹拌した。反応混合物を、17.8℃まで冷却し、15分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル(84mL)ですすいだ。濾液を、真空下で濃縮した(温度は30℃未満)。得られた残渣に、2−メトキシ−2−メチルプロパン(169mL)および水(21.1mL)を入れた。有機物を、飽和水性NaHCO3(53mL)および18%水性NaCl(21mL)で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物16(21.0g)が得られた。
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノンオキシム:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.30 - 7.15 (m, 10H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 4.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 0.3H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 0.3H), 3.99 - 3.91 (m, 0.3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 0.3H), 3.09 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 0.3H), 2.95 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.40, 150.59 (dd, JCF = 248.1, 13.0 Hz), 148.86 (dd, JCF = 252.6, 13.5 Hz), 143.96, 135.10, 128.73, 128.69, 127.72, 127.68, 126.92, 126.85, 124.96, 124.56 (d, JCF = 10.6 Hz), 124.03 - 123.86 (m), 118.64 (d, JCF = 15.1 Hz), 117.92 (d, JCF= 17.2 Hz), 86.66, 86.50, 81.30, 80.32, 69.20, 66.54, 66.48, 62.57.
トルエン(140mL)中の1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イルオキシ)エタノンオキシム16(20.0g、0.0400mol、1.0当量)の溶液に、ヒドロキノン(0.0882g、0.008mol、0.2当量)を入れた。反応混合物を、還流状態(110〜115℃)まで加熱し、13時間にわたって保持した。反応混合物を、20〜25℃まで冷却し、次いで、真空下で濃縮した(温度は45℃未満)。溶媒を、2−プロパノール(100mL)で追い出した。粗製の残渣に、イソプロパノール(140mL)を入れ、混合物を、澄明な溶液が形成されるまで65〜70℃まで加熱した。溶液を、10℃/時間で0℃まで冷却し、次いで、1時間にわたって保持した。得られた懸濁液を濾過し、固体を、冷2−プロパノール(40.0)ですすいだ。乾燥した後、表題化合物17は、粉末として得られた(13.2g)。
6a−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−((トリチルオキシ)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.42 - 7.33 (m, 8H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.74 (dd, JCF = 246.4, 14.4 Hz), 148.66 (dd, JCF = 248.3, 13.5 Hz), 144.09, 130.58, 128.67, 128.32, 127.48, 124.75, 124.45, 117.18 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.57, 84.91, 78.16, 76.81, 64.82, 56.46.
反応器に、1−(2−フルオロフェニル)−2−((1−(トリチルオキシ)ブタ−3−エン−2−イル)オキシ)エタノン(61.2g、1.0当量)、トルエン(428mL)および酢酸ナトリウム(16.1g、1.5当量)を装入した。添加が終了したら、反応混合物を、5分にわたって周囲温度において撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.0g、1.1当量)を添加し、懸濁液を、111℃まで加熱した。111℃において20時間超にわたって撹拌した後、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、懸濁液を濾過し、固体を、トルエン(245mL)、次いで、THF(10体積)ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し(浴温≦40℃)、2−プロパノール(275mL)で追い出した。2−プロパノール(428mL)を、固体に添加し、懸濁液を、83℃まで加熱した。83℃において1時間にわたって撹拌した後、混合物を、周囲温度まで冷却した。スラリーを、1時間かけて0℃まで冷却し、1時間にわたって0℃において撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、冷2−プロパノール(490mL)で2回に分けてすすぐと、固体として6a−(2−フルオロフェニル)−4−((トリチルオキシ)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール(42.3g)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 7.31 - 7.21 (m, 10H), 7. 12 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.04 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H).
亜鉛(389.2g、5.95mol)を、反応容器に入れ、水を添加した(893mL)。酢酸を、10℃未満に温度を維持しながら添加した。15分後、6a−(2−フルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール5(550.0g、1.98mol)を、THF(665mL)中の溶液として添加した。反応混合物を、室温において16時間かけて撹拌した。塩化メチレン(1.89L)と、続いて、28%水性NH4OH(552mL)を、温度を30℃未満に保ちながら添加した。混合物を、30分にわたって撹拌し、次いで、セライト(80g)上で濾過し、塩化メチレン(378mL)ですすいだ。水層を、塩化メチレン(1.89L)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性NaCl(1.0L)で洗浄し、真空下で濃縮すると、アミノアルコール18(502g、90.6%)が得られた。粗製の残渣を、追加の精製なしに下記のステップで使用した。
HRMS C12H13F4NO2としての計算値[M+H]+280.0961;実測値280.0972。
反応器に、テトラヒドロイソオキサゾール10(1.0重量、1.0当量)および氷酢酸(4.1重量、6.0体積)を装入した。混合物を、20℃において撹拌し、次いで、3回に分けて、亜鉛末(1.17重量、4.0当量)を、60℃未満に反応温度を保って徐々に装入した。発熱が治まったらすぐに、混合物を、2時間にわたって40℃において撹拌し、次いで、テトラヒドロイソオキサゾール10の完全な消費(99%超の変換)についてモニターした。混合物を濾過して残留亜鉛を除去した。反応器および固体を、酢酸エチル(4.5重量、5体積)ですすいだ。濾液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。トルエン(1.73重量、2.0体積)を装入し、混合物を、減圧下で濃縮した。トルエン(1.73重量、2.0体積)を装入し、混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(6.81重量、5体積)および水(5.0重量、5.0体積)を装入した。pHが8〜9に達するまで28%水酸化アンモニウムを添加する。混合物を、15分にわたって撹拌し、次いで、相を分離させ、下部の有機層を除去した。ジクロロメタン(5.4重量、4.0体積)を装入した。15分にわたって混合物を撹拌し、次いで、相を分離した。有機相を合わせ、次いで、25%水性塩化ナトリウム(2.0重量、2.0体積)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した(温度は40℃未満)。無水THF(2.0重量)を添加し、溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水THFですすいだ。THF溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてアミノアルコール19(0.93重量、94.0%)が得られた。
4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メタノール:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.63 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 160.69 (d, JCF = 244.7 Hz), 133.57 (d, JCF = 11.3 Hz), 128.95 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.81 (d, JCF = 4.8 Hz), 124.33 (d, JCF = 3.2 Hz), 116.32 (d, JCF = 23.5 Hz), 79.58 (d, JCF = 4.9 Hz), 78.52, 63.99 (d, JCF = 3.5 Hz), 59.39, 56.91 (d, JCF = 2.2 Hz), 21.37.
6a−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−((トリチルオキシ)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール17(87.5g、0.175mol、1.0当量)に、酢酸(385mL)を添加した。懸濁液を、15℃まで冷却し、亜鉛(88.4g、1.35mol、7.71当量)を、2〜3分かけて少しずつ添加した。反応物を、3〜4時間かけて最高で18℃まで温め、9時間にわたって撹拌した。反応物を、セライト(40g)上で濾過し、トルエン(210mL)ですすいだ。集めた濾液を、35℃未満の浴温で減圧下で濃縮し、3部分のトルエン(3×130mL)で追い出した。得られた油を、CH2Cl2(320mL)に溶かした。水(195mL)と、続いて、28% NH4OH(43.4mL)を添加した。有機層を分離し、残った水相を、CH2Cl2(130mL)で抽出した。合わせた有機相を、27%水性NaCl(87.5mL)で洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、THF(270mL)に溶かし、セライトを通して濾過した。固体を、THF(130mL)ですすぎ、合わせた濾液を、真空下で濃縮すると、泡として表題化合物20(69.1g)が生成した。
4−アミノ−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.34 - 7.27 (m, 7H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.68 (dd, JCF = 244.4, 13.9 Hz), 148.46 (dd, JCF = 246.7, 13.0 Hz), 144.36, 135.44 (d, JCF= 8.1 Hz), 128.76, 128.23, 127.37, 124.31, 124.23, 116.12 (d, JCF = 17.1 Hz), 86.29, 81.48, 78.92 (d, JCF = 4.3 Hz), 66.03, 63.93, 59.49, 51.27
HRMS C31H29F2NO3としての計算値[M+Na]+524.2013;実測値524.2039。
反応器に、ケトン8(1.0重量、1.0当量)を装入し、水(10重量、10体積)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.350重量、1.05当量)および酢酸ナトリウム(0.433重量、1.10当量)を添加した。得られた混合物を撹拌し、少なくとも40時間にわたって101〜102℃の間まで温め、テトラヒドロオキサゾール10への完全な変換(95%超)についてモニターした。混合物を、25℃未満まで冷却し、次いで、THF(1.8重量、2.0体積)および酢酸(0.86重量、0.82体積、3.0当量)を装入した。亜鉛末(0.942重量、3.00当量)を、45℃未満に内部温度を維持しながら添加した。得られた混合物を、1時間にわたって35〜45℃の間で撹拌し、反応物を、アミノアルコール19への完全な変換(99%超)についてモニターした。混合物を、20℃未満まで冷却し、ジクロロメタン(2.6重量、2.0体積)を添加した。水性水酸化アンモニウム(28%;1.3重量、1.5体積、2.2当量)を、pHが10〜12に達するまで添加した。得られた混合物を、15分にわたって撹拌し、次いで、固体を濾過し、ジクロロメタン(4.6重量、3.5体積)ですすいだ。濾液層を分配させた後、下部の有機層を取っておいた。上部の水層を、ジクロロメタンで2回抽出した(各2.6重量、2.0体積)。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると(ジャケット温度は45℃未満)、アミノアルコール19(0.88重量、81%)が得られた。
エタノール(4.865L)中の4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール18(0.502kg、1.798mol)の溶液に、ジベンゾイル−D−酒石酸(0.642kg、1.798mol)を添加した。得られた懸濁液を、67℃まで加熱した。水(94.0mL、5.2mol)を、66℃超に温度を維持しながら15分かけて添加した。得られた溶液を、沈降を起こさせながら45℃まで冷却した。スラリーを、60℃まで再加熱し、次いで、5℃/時間で周囲温度まで冷却した。スラリーを濾過し、固体を、エタノール(950mL)および水(20mL)の予め混合および冷却した溶液ですすいだ。固体アミノアルコールジベンゾイル酒石酸塩21を、真空下で一定の重量まで乾燥した(370g、97.6%ee)。
((2S,3R,4S)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(2S,3S)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)コハク酸塩:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 5H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 169.61, 165.81, 160.23 (d, J = 246.1 Hz), 133.00, 131.34 (d, J = 9.1 Hz), 129.65, 129.55, 128.08, 127.97 (d, J = 3.5 Hz), 124.95 (d, J = 3.3 Hz), 116.56 (d, J = 23.5 Hz), 77.48 (q, JCF = 31.0 Hz), 76.33, 73.20, 65.61 (d, J = 3.1 Hz), 57.11.
HRMS C12H13F4NO2としての計算値[M+H]+280.0961;実測値280.0967(アミノアルコールについて)。
装置、試薬、および移動相:
適切なフラスコに2−プロパノール70mLおよびヘプタン930mL(100mLおよび1000mLのメスシリンダーで別々に測定した)ならびにトリエチルアミン1.0mL(容積測定ガラスピペットで測定した)を加えて混ぜる。使用中はインラインで脱ガスする。
希釈溶液:2−プロパノール
反応器に、アミノアルコール19(1.0重量、1.0当量)およびエタノール(5.5重量、7.0体積)を装入した。混合物を、内部温度65〜70℃まで加熱した。混合物に、エタノール(1.97重量、2.50体積)および水(0.25重量、0.25体積)中のジベンゾイル−D−酒石酸(1.0当量、1.59重量)の溶液を、60℃を超える内部温度を維持しながら30〜60分かけて添加する。ジベンゾイル酒石酸を含む容器を、最少量のエタノールですすいだ。次いで、混合物を、速度3℃/時間で40℃まで冷却した。結晶化後、混合物を、10℃まで冷却し(10℃/時間で)、10℃において少なくとも2時間にわたって撹拌した。次いで、結晶を濾過し、予め冷却したエタノール(1.4重量、1.8体積)ですすぎ、真空下で乾燥すると、固体としてアミノアルコールジベンゾイル酒石酸塩22(0.86重量、33.0%)が得られた。
((2R,3R,4S)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(2S,3S)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)コハク酸塩:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.10 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 28.3, 11.9, 5.0 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 169.96, 165.90, 160.35 (d, J = 245.9 Hz), 132.95, 131.05 (d, JCF= 9.1 Hz), 129.75, 129.57, 128.06, 127.57 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.82 (d, JCF = 3.2 Hz), 124.24 (d, JCF = 11.5 Hz), 116.45 (d, JCF = 23.1 Hz), 76.34, 74.32 (d, JCF = 5.4 Hz), 73.50, 65.60 (d, JCF = 2.8 Hz), 57.43, 54.88, 19.00.
ラセミ混合物6a−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−((トリチルオキシ)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール20(69.1g、0.138mol、1.0当量)および(−)ジベンゾイル−L−酒石酸(49.4g、0.138mol、1.0当量)を、アセトン(346mL)に溶かした。次いで、混合物を、15分かけて61.9℃まで加熱した。トルエン(415mL)を添加した。次いで、溶液を、室温まで冷却させた。次いで、反応混合物を、−5℃まで冷却し、この温度においてさらに1時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、トルエン/アセトンの溶液(体積/体積 6/5、138mL、0℃まで冷却した)で洗浄した。固体を、減圧下で乾燥し、表題化合物23(44.5g)を単離した。
(2S,3R,4S)−4−アミノ−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(−)ジベンゾイル−L−酒石酸:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.00 - 7.95 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 6H), 7.35 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 168.07, 165.23, 150.68 (dd, JCF = 245.2, 13.4 Hz), 148.27 (dd, JCF= 248.0, 13.6 Hz), 144.18, 134.09, 129.75, 129.60, 129.24, 128.70, 128.28, 127.45, 124.88, 124.20, 117.40 (d, JCF = 16.8 Hz), 86.40, 80.73, 76.73, 72.22, 65.42, 64.58, 58.63, 50.51.
HRMS C31H29F2NO3としての計算値[M+Na]+524.2013;実測値524.2047。
装置、試薬、および移動相:
適切なフラスコに2−プロパノール100mLおよびヘプタン900mL(100mLおよび1000mLのメスシリンダーで別々に測定した)ならびにトリエチルアミン0.5mL(容積測定ガラスピペットで測定した)を加えて混ぜる。使用中はインラインで脱ガスする。
希釈溶液:2−プロパノール
キラル塩21(0.361kg、0.556mol)に、酢酸エチル(1.08L)を添加し、懸濁液を、−3℃まで冷却した。1.0N水性NaOH(1.30L)を、5℃未満の温度を維持しながら20分かけて添加した。5分後、イソチオシアン酸ベンゾイル(80.0mL、594mmol)を、5℃未満の温度を維持しながら8分かけて添加した。1時間後、酢酸エチル(722mL)を装入した。水層を除去し、有機物を、飽和水性NaHCO3(361mL)および飽和水性NaCl(361mL)で洗浄した。有機物を、セライト(90g)上で濾過し、酢酸エチル(360mL)ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、残渣が得られ、CH2Cl2(1.1L)中に再び溶かし、濃縮すると、黄色の泡として表題化合物24(261g、残留溶媒の説明となる99%収率)が得られ、下記のステップで使用した。
N−((3S,4R,5S)−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 2H), 11.20 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H). 5.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H). 3.92 - 3.74 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 179.98, 167.85, 159.75 (d, JCF= 245.0 Hz). 133.44, 132.58, 129.88, 129.81, 129.04, 128.85, 126.31 (d, JCF= 9.8 Hz), 124.36, 116.83 (d, JCF = 23.4 Hz), 76.11 (q, JCF= 31.0 Hz). 74.37 (d, JCF = 6.1 Hz), 68.77 (d, JCF = 3.4 Hz), 57.03, 52.23.
HRMS C20H18F4N2O3Sとしての計算値[M+H]+441.0896;実測値441.0818。
反応器に、22(1重量、1当量)および酢酸エチル(2.7重量、3.0体積)を装入した。混合物を、0〜10℃まで冷却した。1.00M水性NaOH(4.2重量、4.0体積、2.3当量)を添加した。イソチオシアン酸ベンゾイル(0.314重量、0.259体積、1.10当量)を、0〜10℃の間に温度を維持しながら激しく撹拌しながら添加した。添加が終了した後、2時間かけて0〜5℃において撹拌を続け、22の完全な消費(目標は98%超の変換)についてモニターした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、1)水(2.0重量、2.0体積);2)ヘプタン(0.91重量、1.3体積)と酢酸エチル(1.2重量、1.3体積)の混合物ですすいだ。固体を、減圧下で乾燥すると(温度は40℃未満)、25(0.57重量、85.4%収率)が得られた。
N−((3S,4R,5R)−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.67 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 12.3, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.42, 166.60, 160.35 (d, JCF = 247.4 Hz), 133.60, 131.81, 129.27 (d, JCF = 8.9 Hz), 129.20 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.15, 127.55, 127.39 (d, JCF = 10.0 Hz), 123.96 (d, JCF= 3.3 Hz), 116.18 (d, JCF = 23.0 Hz), 76.90 (d, JCF = 2.8 Hz), 76.27, 69.26, 59.49, 58.03, 20.04.
酢酸エチル(133mL)中のキラル塩23(44.21g、0.051mol、1.0当量)の懸濁液を、1.7℃まで冷却した。水性NaOH(1.0M、121mL、0.12mol、2.4当量)を、5℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を、5分にわたって撹拌し、次いで、イソチオシアン酸ベンジル(9.43g、0.058mol、1.12当量)を、5分かけて添加した。1.5時間後、酢酸エチル(133mL)を添加した。有機相を単離し、飽和水性NaHCO3(130mL)および18%水性NaCl(44mL)で順に洗浄した。合わせた水相を、EtOAc(66mL)およびCH2Cl2(30mL)で抽出した。すべての有機相を合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物26(34.2g)は、CH2Cl2(88mL)で残留溶媒を追い出した後に泡として単離された。
N−(((3S,4R,5S)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.97 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 17H), 7.13 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 180.06, 168.14, 150.75 (dd, JCF= 244.6, 13.2 Hz), 147.93 (dd, JCF = 247.5, 13.5 Hz), 144.15, 133.46, 132.55. 131.90 (d, JCF = 6.4 Hz), 129.04, 128.86, 128.67, 128.28, 127.43, 124.41, 124.25, 116.12 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.27, 79.75, 75.03, 68.04, 64.63, 58.16, 53.35.
HRMS C39H34F2N2O4Sとしての計算値[M+H]+663.2129;実測値663.2200。
反応器に、亜鉛末(10ミクロン未満、3.39g、5.0当量)、6a−(2−フルオロフェニル)−4−((トリチルオキシ)メチル)ヘキサヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾール(5.0g、1.0当量)およびTHF(30.0mL)を装入した。撹拌した懸濁液に、酢酸(2.97mL、5.0当量)を入れた。添加後、反応温度を、1時間にわたって20〜30℃の間で維持した。次いで、反応混合物を、35〜40℃まで温め、温度を、出発材料の消費についてモニターしながら維持した。終了したら、反応混合物を、20〜25℃まで冷却し、40℃未満の温度を維持しながら28%水性NH4OH(12.5mL)を装入した。懸濁液を、20〜25℃まで冷却し、セライト(0.5重量)上で濾過した。固体を、MTBE(35.0mL)ですすいだ。濾液を、分液漏斗に移した。水層を除去し、有機層を、水(10.0mL)で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると(浴温は40℃未満)、泡としてラセミのアミノアルコール(95〜105%粗収率)が得られた。ラセミのアミノアルコールに、(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸(3.74g、1.0当量)を入れた。混合物に、水(0.76mL、4.0当量)、次いで、アセトン(25.3mL)を入れた。混合物を、56〜60℃まで加熱し、次いで、50℃を超える温度を維持しながらトルエン(30.3mL)を入れた。添加が終了したら、温度を、少なくとも30分にわたって56〜60℃に保持し、次いで、10℃/時間で17〜22℃まで冷却した。懸濁液を、少なくとも2時間にわたって17〜22℃において撹拌した。固体を濾過し、2回に分けてトルエン/アセトンの溶液(6/5 体積/体積、4.0体積)で洗浄した。固体を、減圧下で乾燥すると、白色の粉末として((2S,3R,4S)−4−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−2−((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)コハク酸塩(3.4g 38%収率)が得られた。典型的ee% 96〜97%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.6Hz, 4H),7.61-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 4H), 7.33-7.09 (m, 19H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 6.0, 1H), 3.48 (dd, J = 10.8, 6.4, 1H), 3.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 10.0, 5.2Hz, 1H), 2.77 (見かけq, J = 7.2Hz, 1H).
CH2Cl2(1.55L)中のN−((3S,4R,5S)−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド24(258.3g、583.8mmol)の溶液を、−19.4℃まで冷却した。ピリジン(118mL、1.46mol)を、−20℃に温度を維持しながら添加し、次いで、反応混合物を、−24℃まで冷却した。別の窒素をパージした容器中で、CH2Cl2(258mL)と、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(108.0mL、642.2mmol)を添加した。得られた溶液を、−19.7℃未満に温度を維持しながら30分かけて反応混合物に添加した。添加が終了したら、反応混合物を、−20℃から−15℃において30分にわたって撹拌し、次いで、20分かけて−11℃まで温めた。飽和水性NH4Cl(646mL)および水(390mL)を添加した。混合物を、周囲温度まで温め、水層を除去した。有機物を、予め混合した飽和水性NH4Cl(646mL)および水(390mL)で洗浄した。水層を合わせ、CH2Cl2(520mL)で1回抽出した。有機物を合わせ、真空下で濃縮すると、薄いオレンジ色の泡として27(250g、100%)が得られた。残渣を、精製することなく次の段階で使用した。
N−((4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.50, 159.57 (d, JCF= 247.2 Hz), 134.62, 132.49, 130.65 (d, JCF J = 8.8 Hz), 129.77, 128.51, 128.45, 125.14 (q, JCF = 281.8 Hz), 124.97 (d, JCF= 3.0 Hz), 124.66 (d, JCF = 10.3 Hz), 117.05 (d, JCF = 23.5 Hz), 66.81 (d, JCF = 5.2 Hz), 38.90, 23.20.
HRMS C20H16F4N2O2Sとしての計算値[M+H]+425.0947;実測値425.0945。
反応器に、18〜22℃において25(1重量、1当量)、塩化メチレン(8.0重量、6.0体積)およびピリジン(0.509重量、0.520体積、2.50当量)を装入した。混合物を、−20から−15℃まで冷却した。塩化メチレン(1.32重量、1.00体積)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.807重量、0.481体積、1.10当量)の溶液を、−15から−5℃に温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、0.5時間かけて−5から0℃において撹拌を続け、25の完全な消費(目標は97%超の変換)についてモニターした。飽和水性塩化アンモニウム(2.67重量、2.50体積)および水(1.50重量、1.50体積)を添加した。二相混合物を、18〜22℃において激しく撹拌し、分配させた。有機層を取っておき、水層を、塩化メチレン(4.7重量、3.5体積)で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると(温度は40℃未満)、28(0.95重量、100%理論と仮定された)が得られた。
N−((4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ174.13, 160.15 (d, JCF = 247.1 Hz), 148.20, 135.46, 132.50, 130.58 (d, JCF = 8.9 Hz), 128.97, 128.47, 128.43 (d, JCF = 3.5 Hz), 126.94 (d, JCF = 10.7 Hz), 125.00 (d, JCF = 3.4 Hz), 117.17 (d, JCF = 23.1 Hz), 77.56 (d, JCF = 5.7 Hz), 76.60, 66.88 (d, JCF = 4.4 Hz), 46.16 (d, JCF = 2.9 Hz), 23.36, 19.67.
−20℃におけるCH2Cl2(204mL)中のN−(((3S,4R,5S)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−((トリチルオキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド26(34.0g、0.0511mol、1.0当量)の溶液に、ピリジン(10.3ml、0.128mol、2.50当量)を添加した。次いで、CH2Cl2(34mL)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(9.46mL、0.0563mol、1.10当量)の溶液を、−17℃未満に温度を維持しながら12分かけて添加した。反応物を、−20℃において30分にわたって撹拌し、次いで、5℃までゆっくりと温めた。飽和水性NH4Cl(85mL)および水(32mL)を添加した。次いで、水層を、CH2Cl2(68mL)で抽出した。有機相を、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の泡として表題化合物29(33.6g)が得られた。
HRMS C39H32F2N2O3Sとしての計算値[M+H]+647.2180;実測値647.2123。
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(30.0g、1.05当量)および(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(49.2g、1.00当量)を、反応器に装入し、EtOAc(443mL)を混合物に添加すると、懸濁液が得られた。(登録商標)T3Pの溶液(105g、1.10当量、EtOAc中50重量%)(Archimica、Germany)を、30℃未満に内部温度を制御しながら周囲温度において添加した。反応混合物を、3時間超、40〜45℃において撹拌し、HPLCによりモニターした。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水(98mL)を装入した。10〜15分後、30℃未満に温度を制御しながら28%水酸化アンモニウム(137mL)を装入した。追加のEtOAc(172mL)を添加し、反応混合物を、周囲温度において30分にわたって撹拌した。水相を分離し、EtOAc(246mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、15%水性NaCl(98mL)および水(98mL)で洗浄した。有機層を、セライト(0.5重量)上で濾過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固体(定量的粗収率)が得られ、1−プロパノールから再結晶すると、黄褐色の固体としてN−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド(54.2g)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 10.94 (s, 1H), 9.38 (d, J=0.9, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.93 (dd, J=7.3, 2.7, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.25 (t, J=54.0, 2H), 7.18 (dd, J=11.8, 8.8, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (d, J=8.2, 1H), 3.79 (dd, J=8.1, 3.1, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.12 (dd, J=13.5, 3.6, 1H), 3.00 (dd, J=13.5, 3.8, 1H), 2.76 (dt, J=7.9, 3.7, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.90 (s), 156.22 (d, J = 244.2 Hz), 149.16 (t, J = 24.7 Hz), 148.46 (s), 146.91 (s), 143.69 (s), 140.35 (t, J = 4.4 Hz), 134.02 (s), 130.27 (d, J = 12.3 Hz), 122.46 (d, J = 4.2 Hz), 121.18 (d, J = 8.7 Hz), 116.26 (d, J = 25.0 Hz), 112.49 (t, J = 239.1 Hz), 83.53 (d, J = 169.8 Hz), 78.52 (d, J = 18.2 Hz), 77.55 (s), 65.61 (s), 35.59 (s), 22.93 (s).
メタノール(1.25L)中のN−((4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド27(250.2g、589.5mmol)の溶液に、K2CO3(81.5g、590.0mmol)を添加した。懸濁液を、6時間にわたって65℃まで加熱した。周囲温度まで冷却したら、溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた残渣に、1.0N水性NaOH(1.18L)およびTHF(502mL)を添加した。不均一な混合物を、1時間にわたって45℃まで加熱した。混合物を、周囲温度まで冷却し、EtOAc(1.38L)を添加した。水層を、EtOAc(0.75L)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性NaHCO3(500mL)および飽和水性NaCl(500mL)で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、茶色の油として表題化合物30(184.1g、残留溶媒の説明となる91.6%収率)が得られた。
(4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 3.80 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ159.75 (d, JCF = 245.1 Hz), 149.51, 131.31 (d, JCF = 3.9 Hz), 130.13 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.08 (d, JCF = 10.4 Hz), 128.28 (q, JCF = 282.1 Hz). 124.87 (d, JCF = 3.0 Hz), 116.80 (d, J = 23.8 Hz). 78.77, 76.80 (q, JCF = 30.8 Hz), 66.31, 36.37, 23.27.
HRMS C13H12F4N2OSとしての計算値[M+H]+321.0685;実測値321.0677。
反応器に、28(1.0重量、1.0当量)、炭酸カリウム(0.19重量、0.50当量)およびMeOH(4.0重量、5.0体積)を装入した。反応混合物を、最高で60〜65℃まで加熱した。6時間かけて60〜65℃において撹拌を続け、28の完全な消費(目標は97%以上の変換)についてモニターした。反応混合物を、減圧下で濃縮し(温度は40℃未満)、メタノールの大部分を除去した。水(1.5重量、1.5体積)と、続いて、ヘプタン(1.1重量、1.6体積)と酢酸エチル(0.36重量、0.40体積)の混合物を装入した。混合物を、0〜5℃まで冷却し、1〜2時間にわたって激しく撹拌した。混合物を濾過し、反応器および濾過ケーキを、水(1.0重量、1.0体積)およびヘプタン(0.89重量、1.3体積)と酢酸エチル(0.29重量、0.32体積)の予め冷却した(0〜5℃)混合物ですすいだ。固体を、真空中で乾燥すると(温度は40℃未満)、31(0.61重量、85%、淡い茶色の固体)が得られた。
(4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.42 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.03 (d, JCF = 247.0 Hz), 149.41, 130.73 (d, JCF= 10.0 Hz), 129.80 (d, JCF = 4.1 Hz), 128.83 (d, JCF = 8.7 Hz), 124.02 (d, JCF = 3.4 Hz), 116.38 (d, JCF = 23.5 Hz), 78.54 (d, JCF = 4.8 Hz), 76.43, 66.97 (d, JCF = 4.6 Hz), 44.50 (d, JCF = 3.7 Hz), 23.70, 19.83.
ギ酸(116mL)を、N−((4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−((トリチルオキシ)メチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド29(33.30g、0.051mol、1.0当量)に添加し、混合物を、25分にわたって室温において撹拌した。水(17mL)を滴加し、次いで、反応物を、さらに30分にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を、トルエン(360mL)で真空下、共沸蒸留により乾燥した。メタノール(110mL)と、続いて、トリエチルアミン(22mL、0.15mol、3.0当量)を添加し、溶液を、2時間にわたって撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、トルエン(66mL)で追い出した。残留油を、CH2Cl2(250mL)に溶かし、水性HCl(1M、100mL)、飽和水性NaHCO3(67mL)および18%水性NaCl(67mL)で順に洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した。トルエン(66mL)およびTHF(67mL)を、残渣に添加し、次いで、溶液を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物32(21g)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.11 (dd, J = 16.4, 4.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 169.08, 150.95 (dd, JCF = 245.8, 13.1 Hz), 148.22, 148.09 (dd, JCF= 248.7, 13.2 Hz), 133.46, 129.11, 128.99, 128.62, 125.43, 124.70, 118.16 (d, JCF= 16.9 Hz), 81.36, 75.29, 66.76, 62.39, 40.77, 24.25.
HRMS C20H18F2N2O3Sとしての計算値[M+H]+405.1084;実測値405.1081。
N−((4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド32(21.0g、0.519mol、1.0当量)を、窒素雰囲気下で乾燥THF(105mL)に溶かし、溶液を、0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(40.7mL、0.234mol、4.50当量)、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(14.0mL、0.0857mol、1.65当量)およびフッ化ペルフルオロブタンスルホニル(22.4mL、0.125mol、2.40当量)を、5℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を、0℃において3時間にわたって撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、11時間にわたって撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl(100mL)と、続いて、2−メトキシ−2−メチルプロパン(100mL)を装入した。有機相を単離し、水性HCl(1.0M、100ml)で洗浄し、濃縮し、2−メトキシ−2−メチルプロパン(301ml)に再び溶かした。次いで、有機相を、水性HCl(1M、63mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)で洗浄した。最後の水層を、2−メトキシ−2−メチルプロパンで抽出した。合わせた有機相を、18%水性NaCl(63mL)で洗浄し、減圧下で濃縮すると、泡として表題化合物33(19.40g)が得られた。
N−((4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.1 Hz, 21H), 3.04 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ150.92 (dd, JCF = 245.5, 13.3 Hz), 148.11 (dd, JCF = 248.2, 13.4 Hz), 132.40, 128.99, 128.63, 125.16, 124.94, 117.61, 83.64 (d, JCF= 170.2 Hz), 79.51 (d, JCF = 18.4 Hz), 76.17, 66.27, 23.67.
HRMS C20H17F3N2O2Sとしての計算値[M+H]+407.1041;実測値407.1024。
N−((4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル)ベンズアミド33(19.40g、0.048mol、1.0当量)を、窒素下でメタノール(97mL)に溶かした。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(8.92mL、0.060mol、1.25当量)を添加し、溶液を、55〜60℃まで加熱した。8時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%から100%EtOAc)により精製すると、表題化合物34(9.01g)が得られた。
(4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.66 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.84 (dd, J = 244.8, 14.0 Hz), 149.71, 148.07 (dd, JCF = 247.8, 13.4 Hz), 133.08 (d, JCF= 7.7 Hz), 125.24, 124.55 (dd, JCF = 7.2, 4.3 Hz), 116.58 (d, JCF= 17.2 Hz), 83.91 (d, JCF = 170.0 Hz), 79.12 (d, JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, JCF = 4.9 Hz), 66.22, 36.41 (d, JCF = 3.3 Hz), 23.40.
HRMS C13H13F3N2OSとしての計算値[M+H]+303.0779;実測値303.0767。
(4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン30(184.1g、574.8mmol)を含む冷却した容器に、温度を20℃未満に維持しながら少しずつトリフルオロ酢酸(0.954kg)を添加した。混合物を、3.5℃まで冷却し、硫酸(146mL、2.73mol)を、温度を5℃未満に維持しながら20分かけて添加した。発煙硝酸(39.8mL、0.948mol)を、温度を10℃未満に維持しながら30分かけて添加した。0〜10℃において1.5時間後、反応混合物を、5℃まで冷却された水(4.6L)中のNaOH(575g、14.4mol)の水溶液中に移すことによりゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液を、21℃において1時間にわたって撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、固体を、冷水(920mL)ですすいだ。固体を、一定重量まで真空下で乾燥し、次いで、エタノール(1.05L)中に溶かした。溶液を、35℃まで加熱し、濃HCl(55.6mL、0.690mol)を、40℃未満に温度を維持しながら添加した。次いで、懸濁液を、−5℃まで冷却し、1時間にわたって保持し、濾過した。固体を、冷エタノール(420mL)ですすぎ、一定重量まで乾燥すると、表題化合物35(185.0g、87.3%)が得られた。
(4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 2H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 168.34, 163.33 (d, JCF = 257.8 Hz), 144.58, 127.61 (d, JCF= 11.6 Hz), 125.84, 124.10, 119.28 (d, JCF = 26.5 Hz), 77.38 (q, JCF= 31.5 Hz), 75.99, 65.88 (d, JCF = 4.8 Hz), 40.36, 23.98.
HRMS C13H11F4N3O3Sとしての計算値[M+H]+366.0536;実測値366.0523。
反応器(反応器1)に、トリフルオロ酢酸(3.7重量、2.5体積)を装入し、0〜5℃まで冷却した。31(1重量、1当量)を、20℃未満に温度を維持しながら、撹拌しながら少しずつ添加した。保持する容器および反応器を、トリフルオロ酢酸(1.5重量、1.0体積)ですすいだ。混合物を、5℃未満に冷却し、次いで、硫酸(1.3重量、0.72体積)を、15℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた溶液を、0〜5℃まで冷却し、次いで、発煙硝酸(純度は90%超、0.315重量、0.210体積、1.20当量)を、25℃未満に温度を維持しながら添加した。添加が終了したら。0.5時間かけて冷却しながら(浴温0〜5℃)混合物を撹拌し続け、31の完全な消費(目標は98%超の変換)に関して反応についてモニターした。別の反応器(反応器2)に、3.0MのNaOH(26重量、23体積)を装入し、混合物を、3〜7℃まで冷却した。反応混合物を、30℃未満に温度を維持しながら第二の反応器中に移した。添加中に、白色の沈殿物が形成された。添加が終了したら、23〜27℃において撹拌し続けた。第一の反応器を、水(2.0重量、2.0体積)ですすぎ、反応器2の中に水洗浄物を移した。pHを12超にするために追加の3MのNaOHを、必要であれば添加した。23〜27℃において0.5〜1時間にわたって撹拌した後、混合物を濾過し、反応器および濾過ケーキを、水(4.0重量、4.0体積)ですすいだ。濾過ケーキを、一夜にわたって減圧下で(温度は30℃未満)乾燥すると、36(1.12重量、96.1%収率)が得られた。
(4aS,5R,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (1256 MHz, CDCl3) δ 163.56 (d, JCF= 258.9 Hz), 150.91, 144.23, 133.73 (d, JCF = 12.3 Hz), 126.05 (d, JCF= 6.2 Hz), 124.76 (d, JCF = 10.8 Hz), 117.53 (d, JCF = 26.3 Hz), 78.83 (d, JCF = 4.0 Hz), 76.96, 66.91 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.26 (d, JCF = 3.1 Hz), 23.88, 19.63.
(4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン34(9.10g、0.03mol、1.0当量)を、トリフルオロ酢酸(36.4mL)に溶かし、溶液を、0℃まで冷却した。硫酸(濃、12.0mL)を添加し、続いて、発煙硝酸(6.9mL)を、5℃未満に温度を維持しながら滴加した。4時間にわたって0〜5℃において撹拌した後、反応混合物を、20℃未満に温度を維持しながら水性NaOH(水273mL中43.3g)の激しく撹拌した溶液中にゆっくりと入れた。混合物を、CH2Cl2(1×94mL、および2×64mL)で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性NaCl(46mL)で洗浄した。セライト(15.0g)を、有機物に添加し、混合物を濾過し、CH2Cl2(40mL)ですすいだ。溶媒を蒸発させると、表題化合物37(8.3g)が得られ、精製することなく続くステップで使用した。
(4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41- 8.30 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.70 - 4.46 (m, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 152.36 (dd, JCF = 246.8, 12.3 Hz), 151.13, 150.32 (dd, JCF = 238.2, 12.2 Hz), 143.25 (dd, JCF= 7.9, 2.5 Hz), 134.70 (d, JCF = 9.5 Hz), 121.28, 113.02 (d, JCF= 22.3 Hz), 83.74 (d, JCF = 170.1 Hz), 79.44 (d, JCF = 18.3 Hz), 78.02 (d, J = 3.9 Hz), 36.96, 23.28.
HRMS C13H12F3N3O3Sとしての計算値[M+H]+348.0630;実測値348.0614。
エタノール(0.975L)を、窒素雰囲気下で鉄粉(62.5g、1.12mol)に添加した。濃HCl(9.03mL)を、周囲温度において添加し、懸濁液を、1.5時間にわたって65℃まで加熱した。次いで、懸濁液を、50℃まで冷却し、飽和水性NH4Cl(299g)を添加した。反応混合物の温度を、50℃に到達させ、(4aS,5S,7aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩35(75.0g、187.0mol)を、68℃未満に温度を維持しながら少しずつ添加した。30分後、エタノール(0.45L)を添加し、反応混合物を、1時間かけて20〜25℃まで冷却した。懸濁液を、2時間にわたって撹拌し、セライト(75g)上で濾過し、エタノール(0.972L)ですすいだ。溶液を、真空下で濃縮して茶色の固体とした。水(0.9L)と、続いて、3.0NのNaOH(0.187L、560mmol)を、35℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、20〜25℃において1時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、冷水(0.38L)ですすいだ。固体を、24時間かけて40〜45℃において真空下で乾燥すると、表題化合物38(57.7g、95.5%)が得られた。
(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.81 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.16 (s, 2H). 4.96 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H). 2.84 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 156.20 (d, JCF = 243.0 Hz), 148.73, 145.49. 127.86 (d, JCF = 11.0 Hz), 116.79 (d, JCF= 24.8 Hz), 116.10 (d, JCF = 3.3 Hz), 114.10 (d, JCF = 8.0 Hz), 78.89, 76.57 (q, JCF = 31.0 Hz), 66.35, 36.35, 23.11.
HRMS C13H13F4N3OSとしての計算値[M+H]+336.0794;実測値336.0789。
18〜22℃におけるエタノール(8.0体積)中の粉末鉄(6当量)の懸濁液に、濃HCl(37重量%、0.60当量)を添加した。得られた混合物を、最高で65〜70℃まで温め、2時間にわたって撹拌した。50〜55℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(4.0重量)を添加した。別の反応器において、36(1.0重量、1.0当量)を、エタノール(5.0体積)と濃HCl(1.0当量)の混合物に溶かした。得られた溶液を、温度を65℃未満に維持しながら鉄スラリー反応器中に添加し、エタノール(1.0体積)ですすいだ。反応混合物を、36の完全な消費まで55〜65℃において撹拌した。反応混合物を、エタノール6.0体積で希釈し、15〜20℃まで冷却した。1〜2時間にわたって撹拌した後、混合物を、セライトパッド(1.0重量)を通して濾過し、エタノール15体積ですすいだ。真空中で濃縮すると、オレンジ色の固体残渣が得られ、水(8体積)に溶かした。一部のオレンジ色の粒子が生成し、ポリッシュ(polish)濾過により除去した。水2体積を、すすぎのために使用した。3MのNaOH(3体積)を、18〜25℃において45分かけて添加した。生成物は、白色の固体として析出した。18〜22℃において1〜2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを、水で3回(各2体積)すすいだ。一夜にわたって45℃においてオーブン真空中で乾燥すると、92%単離収率で灰色がかった白色の固体として39が得られた。
(4aS,5R,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.76 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151.95 (d, JCF= 232.6 Hz), 148.19, 145.02, 131.37 (d, JCF = 11.3 Hz), 116.56 (d, JCF= 24.6 Hz), 115.42 (d, JCF = 3.4 Hz), 113.38 (d, JCF = 7.9 Hz), 78.56 (d, JCF = 5.4 Hz), 76.00, 66.55 (d, JCF = 4.9 Hz), 43.73 (d, JCF = 3.6 Hz), 22.96, 20.32.
鉄(8.03g、0.144mol、6.0当量)に、エタノール(66.56mL)と、続いて、濃HCl(62%、1.2mL、0.014mol、0.60当量)を添加した。混合物を、2時間にわたって65℃まで加熱し、次いで、飽和NH4Cl(33%、33.3mL)を添加し、反応温度を、55℃に維持した。エタノール(41.6mL)中の(4aS,5S,7aS)−7a−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン37(8.32g、0.024mol、1.0当量)および濃HCl(1.93mL、0.024mol、1.0当量)の溶液を、鉄懸濁液に添加した。反応物を、55℃において30分にわたって撹拌し、次いで、エタノール(50mL)を添加し、懸濁液を、20℃まで冷却させ、セライト(8.3g)を通して濾過し、エタノール(125mL)ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し、次いで、水(66mL)と、続いて、3.0M水性NaOH(24mL、0.0179mol、3.0当量)を添加した。得られた混合物を、CH2Cl2(2×83mL)で抽出した。有機相を合わせ、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物40(7.60g)が得られた。
(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.42-6.35 (m, 2H), 6.02 (brs, 2H), 4.66-4.41 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 13.5, 3.4 Hz, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 151.08 (dd, JCF = 240.1, 14.8 Hz), 148.88, 145.40 (d, JCF = 10.7 Hz), 139,33 (dd, JCF= 233.5, 13.8 Hz), 132.53 (d, JCF = 8.1 Hz), 109.90, 100.70 (d, JCF= 20.0 Hz), 83.99 (d, JCF = 169.9 Hz), 78.79 (d, JCF = 18.3 Hz), 77.99 (d, JCF = 5.5 Hz), 66.22, 36.24, 23.14.
HRMS C13H14F3N3OSとしての計算値[M+H]+318.0888;実測値318.0874。
N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オン(160mL)中の5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(26.29g、0.17mol)の懸濁液を、15分にわたって周囲温度において撹拌し、次いで、2.2℃まで冷却した。塩化チオニル(14.7mL、0.202mol)を、5℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、澄明な溶液に変えながら2時間にわたって0〜10℃において撹拌した。別の容器において、(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン38(52.0g、0.155mol)を、N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オン(160mL)中に溶かした。得られた溶液を、10℃未満に温度を維持しながら塩化アシルの溶液に添加した。反応混合物を、30分にわたって撹拌した。水(780mL)を、30℃未満に温度を維持しながら装入した。得られた混合物を、30分にわたって撹拌し、次いで、EtOAc(780mL)を添加した。この混合物に、水層のpHが11に達するまで50%水性NaOH(84.8g)を添加した。水層を、EtOAc(260mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性NaCl(260mL)および水(260mL)で洗浄した。有機物を、セライトパッド(26g)上で濾過し、EtOAc(260mL)ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、固体が得られた。固体に、1−プロパノール(728mL)を添加し、懸濁液を、澄明な溶液が形成するまで75℃まで加熱した。溶液を、−10℃まで冷却し、1時間にわたって保持した。固体を濾過し、冷1−プロパノール(104mL)ですすぎ、一定重量まで真空下で(35℃)乾燥すると、表題化合物41(62.1g、84.9%)が得られた。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 2H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 162.11, 161.93, 156.13 (d, JCF= 242.9 Hz), 149.38, 142.01, 138.35, 135.09, 133.98, 128.53 (d, JCF= 11.6 Hz), 126,06 (q, JCF = 282.0 Hz), 123.32, 121.93 (d, JCF= 8.6 Hz), 116.76 (d, JCF = 25.1 Hz), 78.86 (d, JCF = 6.9 Hz), 76.94 (q, JCF = 30.5 Hz), 66.37, 54.75, 36.44, 23.53.
HRMS C19H17F4N5O3Sとしての計算値[M+H]+472.1066;実測値472.1052。
比旋光度[α]D+110.5(c 0.584、MeOH)
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸42(0.68重量、1.1当量)を反応器中に装入し、必要であれば、トルエンでの共沸蒸留により乾燥した。DMI(2.0体積)を添加し、混合物を、0〜5℃まで冷却した。塩化チオニル(0.337体積、1.30当量)を、10℃未満に内部温度を保ちながら添加した。得られた溶液を、変換がHPLCにより95.0%超になるまで4〜10℃において撹拌した。混合物を、0℃まで冷却し、DMI(2.5体積)中の39(1.0重量、1.0当量)の溶液を、5℃未満に内部温度を保ちながら装入した。容器を、DMI(0.50体積)ですすぎ、反応混合物を、変換が99%超になるまで撹拌した。水(12体積)を装入し、得られた混合物を、0.5時間にわたって15〜20℃において撹拌した。EtOAc(15体積)、次いで、50%水性NaOH(1.5重量、5.3当量)を、30℃未満に温度を保ちながら添加した。pHをモニターし、10を超えていることを確認した。水相を分離し、EtOAc(5.0体積)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5.0体積)および水で2回(各5.0体積)で洗浄した。混合物を、セライトパッド(0.50重量)を通して濾過し、EtOAc(3.0体積)ですすいだ。濾液を、40〜50℃において減圧下で濃縮した。1−プロパノール(15体積)を装入し、混合物を、澄明な溶液が得られるまで撹拌しながら最高で90〜100℃まで温めた。混合物を、2時間かけて0〜5℃まで冷却し、1時間かけて撹拌した。混合物を濾過し、冷1−プロパノールで2回(各2.5体積)すすいだ。一夜にわたって45℃においてオーブン真空中で乾燥すると、81%の単離収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物43が得られた。
5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 164.34, 151.67 (t, JCF = 26.8 Hz), 145.45, 143.29, 141.04 (t, JCF = 3.4 Hz), 112.59 (t, JCF = 242.1 Hz).
N−(3−((4aS,5R,7aS)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161.11, 156.94 (d, JCF = 244.9 Hz), 154.91, 150.21 (t, JCF= 25.8 Hz), 146.53, 143.30, 140.02 (t, JCF = 4.0 Hz), 133.73 (d, JCF= 2.6 Hz), 130.70 (d, JCF = 11.6 Hz), 122.05 (d, JCF = 3.9 Hz), 121.48 (d, JCF = 8.8 Hz), 116.39 (d, JCF = 25.3 Hz), 112.96 (t, JCF = 239.8 Hz), 77.56 (d, JCF = 5.3 Hz), 76.79, 66.49 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.16, 45.13, 22.60, 18.58.
N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オン(22.5mL)中の5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(4.01g、0.026mol、1.10当量)の懸濁液を、15分にわたって周囲温度において撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。塩化チオニル(2.24mL、0.031mol、1.3当量)を、10℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、澄明な溶液に変えながら2時間にわたって0〜10℃において撹拌した。別の容器において、(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン40(7.60g、0.024mol、1.0当量)を、N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オン(22.5mL)中に溶かした。得られた溶液を、10℃未満に温度を維持しながら塩化アシルの溶液に添加した。反応混合物を、30分にわたって撹拌した。水(112mL)を、30℃未満に温度を維持しながら装入した。得られた混合物を、30分にわたって撹拌し、次いで、EtOAc(112mL)を添加した。この混合物に、水層のpHが11に達するまで50%水性NaOH(10.0g)を添加した。水層を、EtOAc(75mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性NaCl(38mL)および水(38mL)で洗浄した。有機物を、シリカゲルのパッド(15g)上で濾過し、EtOAc(37.5mL)ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、固体が得られた。固体に、1−プロパノール(112mL)を添加し、懸濁液を、100℃まで加熱した。混合物を、−10℃まで冷却し、1時間にわたって保持した。固体を濾過し、冷1−プロパノール(15mL)ですすぎ、一定重量まで真空下で(35℃)乾燥すると、表題化合物44(8.18g)が得られた。
N−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−(フルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド:1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 162.24, 162.20, 150.05 (dd, JCF = 242.1, 14.4 Hz), 149.37, 144.42 (dd, JCF = 245.5, 13.7 Hz), 142.18, 138.09, 134.73 (dd, JCF = 10.3, 2.7 Hz), 134.03, 133.22 (d, JCF = 9.1 Hz), 116.6, 108.42 (d, JCF = 22.4 Hz), 83.98 (d, JCF = 169.9 Hz), 79.21 (d, JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, JCF = 5.2 Hz), 66.26, 54.78, 36.23, 23.64.
HRMS C19H18F3N5O3Sとしての計算値[M+H]+454.1161;実測値454.1149。
比旋光度[α]D+115.3(c 0.584、MeOH)
5−(フルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(32.6g、1.05当量)および(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(70.0g、1.0当量)を、反応器に装入し、EtOAc(630mL)を、混合物に添加すると、懸濁液が得られた。(登録商標)T3Pの溶液(146g、1.10当量、EtOAc中50重量%)(Archimica、Germany)を、30℃未満に内部温度を制御しながら周囲温度において添加した。反応混合物を、3時間超、40〜45℃において撹拌し、HPLCによりモニターした。反応混合物を、15〜20℃まで冷却し、水(140mL)を装入した。10〜15分後、30℃未満に温度を制御しながら28%水酸化アンモニウム(175mL)を装入した。EtOAc(245mL)を添加し、反応混合物を、周囲温度において30分にわたって撹拌した。水相を分離し、EtOAc(490mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、15%水性NaCl(140mL)および水(140mL)で洗浄した。有機層を、セライト(1.0重量)上で濾過し、EtOAc(140mL)ですすいだ。溶液を、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固体(定量的粗収率)が得られ、1−プロパノールから再結晶すると、白色の固体としてN−(3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド(70.0g)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.71 (d, J = 46.3 Hz, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161.32 (s), 155.82 (d, J = 243.4 Hz), 153.71 (d, J = 18.7 Hz), 148.77 (s), 144.71 (d, J = 1.9 Hz), 143.30 (s), 141.01 (d, J = 5.6 Hz), 134.36 (d, J = 2.0 Hz), 128.20 (d, J = 12.1 Hz), 125.57 (q, J = 283.0 Hz), 123.12 (d, J = 3.6 Hz), 121.64 (d, J = 8.6 Hz), 116.35 (d, J = 25.2 Hz), 82.55 (d, J = 165.8 Hz), 78.37 (s), 76.44 (q, J = 30.6 Hz), 65.89 (d, J = 5.3 Hz), 35.89 (s), 23.01 (s).
Claims (118)
- 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 前記炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、キシレンである、請求項6に記載の方法。
- 前記加熱が、110℃から140℃までの温度への加熱である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、100℃から120℃までの温度への加熱である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、120℃から140℃までの温度への加熱である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項12に記載の化合物またはその塩。 - 式IIa:
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)式II:
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物を含む溶媒に添加して、式IIの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで
(b)式IIの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式IIaの前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法。 - 前記立体化学的に純粋な化合物が、前記化合物の一方の立体異性体を約90重量%超、および前記化合物の他方の立体異性体を約10重量%未満有する、請求項17に記載の方法。
- 前記立体化学的に純粋な化合物が、前記化合物の一方の立体異性体を約97重量%超、および前記化合物の他方の立体異性体を約3重量%未満有する、請求項17に記載の方法。
- 前記結晶化するステップが、式IIの化合物のジアステレオマー塩の前記混合物を冷却することにより行われる、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却が、40℃から80℃までの温度から、−10℃から29℃までの温度への冷却である、請求項20に記載の方法。
- 前記溶媒が、アルコールである、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノールである、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、2種以上の溶媒の混合物である、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が、トルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、またはアルコール−水混合物である、請求項24に記載の方法。
- 前記キラルなカルボン酸化合物が、D−ジベンゾイル酒石酸、L−ジベンゾイル酒石酸、D−ジトルイル酒石酸、およびL−ジトルイル酒石酸からなる群から選択される、請求項17〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項27に記載の化合物またはその塩。 - 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項32に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項32に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項32に記載の化合物またはその塩。 - 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項37に記載の化合物またはその塩。 - 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項42に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項42に記載の化合物、またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、請求項42に記載の化合物またはその塩。 - 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項47に記載の化合物またはその塩。
- R1が、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項47に記載の化合物またはその塩。
- R1が、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項47に記載の化合物またはその塩。 - 前記酸素保護基が、Trt(トリフェニルメチル)、MPM(p−メトキシベンジルオキシメチル))、TBDMS(t−ブチルジメチルシリル)、およびTBDPS(t−ブチルジフェニルシリル)からなる群から選択される、請求項52に記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである、請求項52に記載の方法。
- R1が、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルであり、
R2が、フルオロであり、
R3が、水素またはフルオロである、
請求項52に記載の方法。 - 式VIIの化合物を形成するための式VIの化合物の前記還元が、
(a)カルビノール溶媒に粉末状の鉄を添加し、それらの混合物を形成するステップと、
(b)ステップ(a)の前記混合物に塩酸(HCl)を添加するステップと、
(c)ステップ(b)の前記混合物を、31℃からステップ(b)の前記混合物の沸点までの温度に加熱して、加熱混合物を形成するステップと、
(d)ステップ(c)の前記加熱混合物に、式VIの化合物またはその塩を添加し、それによって、式VIの化合物を還元し、式VIIの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項52〜55のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(c)の前記加熱が、31℃から80℃までの温度への加熱である、請求項56に記載の方法。
- ステップ(c)の前記加熱が、0〜4時間にわたる31℃から80℃までの温度への加熱である、請求項56に記載の方法。
- ステップ(c)の前記加熱が、40℃から75℃までの温度への加熱である、請求項57または請求項58に記載の方法。
- ステップ(c)の前記加熱が、50℃から65℃までの温度における加熱である、請求項57または請求項58に記載の方法。
- (e)ステップ(d)の前記混合物を、0℃から30℃までの温度に冷却して、冷却混合物を形成するステップをさらに含む、請求項56〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却が、0〜4時間である、請求項61に記載の方法。
- 前記HClが、濃塩酸である、請求項56〜62のいずれかに記載の方法。
- 前記HClが、式VIの化合物の量に関して化学量論的なHClの量、および式VIの化合物の量に関してモル過剰であるHClの量からなる群から選択される量で提供される、請求項56〜63のいずれかに記載の方法。
- 式IX:
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロであり、
R4は、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜4アルコキシで置換されているC1〜4アルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式VIIの化合物を式VIIIのピラジンカルボン酸と反応させて、
式IXの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法。 - 前記反応させるステップが、
(a)溶媒中に式VIIIの化合物を含む溶液に塩化チオニルを添加して、形成混合物を製造するステップと、
(b)ステップ(a)の前記形成混合物に式VIIの化合物を添加して、式IXの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項65に記載の方法。 - 溶媒中に式VIIIの化合物を含む前記溶液が、前記添加するステップ(a)に先立ってまたは前記添加するステップ(a)の間に冷却される、請求項66に記載の方法。
- 溶媒中に式VIIIの化合物を含む前記溶液が、前記添加するステップ(a)に先立って0℃から25℃までの温度に冷却される、請求項66に記載の方法。
- 前記溶媒が、N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オン、トルエン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、およびジメチルアセトアミドからなる群から独立して選択される、請求項65〜68のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、N,N’−ジメチルイミダゾリン−2−オンである、請求項65〜68のいずれかに記載の方法。
- 前記反応させるステップが、
(a)式VIIIの化合物および式VIIの化合物に酢酸エチル(EtOAc)を添加して、形成混合物を製造するステップと、
(b)ステップ(a)の前記形成混合物にアルキルホスホン酸無水物を添加して、式IXの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項65に記載の方法。 - 前記アルキルホスホン酸無水物が、プロパンホスホン酸無水物である、請求項71に記載の方法。
- 前記アルキルホスホン酸無水物が、n−プロピルホスホン酸無水物である、請求項71に記載の方法。
- 前記形成混合物が、前記添加するステップ(a)中に0℃から35℃までの温度に維持される、請求項71〜73のいずれかに記載の方法。
- 式II
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式B
のケトン、
(ii)ヒドロキシルアミンまたはその塩、
(iii)塩基、および
(iv)水およびアルコールから選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも90℃まで加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
(b)60℃以下の温度に前記加熱混合物を冷却するステップと、次いで
(c)前記混合物に有機溶媒、酸、および亜鉛を添加して、式IIの化合物を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に60℃以下に維持されるステップと
を含む方法。 - 前記加熱が、少なくとも100℃の温度への加熱である、請求項75に記載の方法。
- 前記加熱が、沸騰させることを含む、請求項75に記載の方法。
- 前記加熱が、還流させることを含む、請求項75に記載の方法。
- 少なくとも90℃への前記加熱が、少なくとも30時間にわたって行われる、請求項75に記載の方法。
- 前記溶媒が、C3〜8アルコールである、請求項75〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、水である、請求項75〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記冷却が、50℃以下の温度への冷却である、請求項75〜81のいずれかに記載の方法。
- 前記冷却が、45℃以下の温度への冷却である、請求項75〜81のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記添加中に50℃以下に維持される、請求項75〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記添加中に45℃以下に維持される、請求項75〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記添加中に25〜50℃の間に維持される、請求項75〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記添加中に30〜45℃の間に維持される、請求項75〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記添加中に35〜45℃の間に維持される、請求項75〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記塩基が、酢酸塩、プロピオン酸塩、三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項75〜88のいずれかに記載の方法。
- 前記三級アミン塩基が、トリエチルアミンまたはジエチルイソプロピルアミンである、請求項89に記載の方法。
- 前記塩基が、酢酸塩である、請求項75〜88のいずれかに記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフランまたはエーテル溶媒である、請求項75〜91のいずれかに記載の方法。
- 前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテルまたはメチルtert−ブチルエーテルである、請求項92に記載の方法。
- 前記酸が、カルボン酸または鉱酸である、請求項75〜93のいずれかに記載の方法。
- 前記鉱酸が、塩酸または硫酸である、請求項94に記載の方法。
- 前記酸が、酢酸である、請求項75〜93のいずれかに記載の方法。
- 前記亜鉛が、亜鉛粉または亜鉛末を含む、請求項75〜96のいずれかに記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される、請求項98に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒が、トルエンである、請求項98に記載の方法。
- 前記加熱が、110℃から140℃までの温度への加熱である、請求項98〜100のいずれかに記載の方法。
- 前記加熱が、100℃から120℃までの温度への加熱である、請求項98〜100のいずれかに記載の方法。
- 前記加熱が、120℃から140℃までの温度への加熱である、請求項98〜100のいずれかに記載の方法。
- 式V
R2およびR3は、各々独立して、水素またはハロである)
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)(i)式III
(ii)アミン塩基、および
(iii)有機溶媒
の混合物を用意するステップであって、前記混合物が0℃以下の温度であるステップと、
(b)無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化4−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸と前記混合物を反応させるステップと、次いで
(c)(i)アルコール、および
(ii)水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアから選択される強塩基
を添加して、式Vの化合物を製造するステップと
を含む、方法。 - 前記アミン塩基が、ピリジンまたは置換ピリジンである、請求項104に記載の方法。
- 前記置換ピリジンが、コリジンである、請求項105に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である、請求項104〜106のいずれかに記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはジクロロメタンである、請求項104〜106のいずれかに記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエンである、請求項104〜106のいずれかに記載の方法。
- 前記反応させるステップが、−15から0℃までの温度において行われる、請求項104〜109のいずれかに記載の方法。
- 前記反応させるステップが、−10から0℃までの温度において行われる、請求項104〜109のいずれかに記載の方法。
- 前記反応させるステップが、−5から0℃までの温度において行われる、請求項104〜109のいずれかに記載の方法。
- 前記アルコールが、プロパノールである、請求項104〜112のいずれかに記載の方法。
- 前記アルコールが、2−プロパノールである、請求項104〜112のいずれかに記載の方法。
- 前記強塩基が、水酸化物である、請求項104〜114のいずれかに記載の方法。
- 前記強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カルシウムから選択される水酸化物である、請求項104〜114のいずれかに記載の方法。
- 前記強塩基が、アルコキシドである、請求項104〜114のいずれかに記載の方法。
- 前記強塩基が、メトキシド、エトキシドおよびプロポキシドから選択されるアルコキシドである、請求項104〜114のいずれかに記載の方法。
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光学異性体の分離[季刊 化学総説 NO.6], JPN6015052521, 10 June 1999 (1999-06-10), pages 45 - 54, ISSN: 0003226651 * |
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