MX2013005115A - Metodos y compuestos utiles en la sintesis de derivados de aminodihidrotiazina fusionados. - Google Patents
Metodos y compuestos utiles en la sintesis de derivados de aminodihidrotiazina fusionados.Info
- Publication number
- MX2013005115A MX2013005115A MX2013005115A MX2013005115A MX2013005115A MX 2013005115 A MX2013005115 A MX 2013005115A MX 2013005115 A MX2013005115 A MX 2013005115A MX 2013005115 A MX2013005115 A MX 2013005115A MX 2013005115 A MX2013005115 A MX 2013005115A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- further characterized
- compound
- salt
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Se proporcionan compuestos y métodos útiles para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de la enzima de escisión de la proteína precursora de beta amiloide (APP, por sus siglas en inglés).
Description
METODOS Y COMPUESTOS ÚTILES EN LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE
AMINODIHIDROTIAZINA FUSIONADOS
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) de la
Solicitud de Patente Provisional norteamericana No. 61/434,849, presentada
el 21 de Enero de 2011.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y a métodos que
son útiles para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de la
enzima de escisión de la proteína precursora de beta amiloide (APP, por sus
siglas en inglés).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
i
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada
I
¡ por la degeneración y la pérdida de neuronas, así como por la formación de
placas seniles y la degeneración neurofibrilar. Actualmente, la enfermedad de
Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático utilizando un agente mejorador de síntomas tipificado por un inhibidor de la acetilcolinestérasa, pero aún no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa de la aparición de la patología con el fin de créar un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.
Se cree que las proteínas-?ß como productos de descomposición de las proteínas precursoras de amiloide (APP) ' están implicadas en la degeneración y la pérdida de neuronas y la aparición de los síntomas de demencia (véase, por ejemplo, Klein et al., Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric ?ß ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, PNAS EE.UU. 2003, 2 de sep.; 100 (18), p. 10417-10422; Nitsch et al., Antibodies against ß-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, 22 de Mayo; 38, p. 547-554).
Las proteinas-?ß tienen, como componentes principales, e| ?ß40 que consiste de 40 aminoácidos y el ?ß42 con dos aminoácidos agregados en el extremo C-terminal. Se sabe que los ?ß40 y ?ß42 tienen alta agregabilidad y que son componentes principales de las placas seniles (véase, por ejemplo, Jarrett et al., The carboxy terminus of the ß amyioid protein is critical for the seeding of amyioid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697; Glenner t al., Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyioid protein, Biochemical and biophysical research Communications, 1984, 16 de mayo, 120 (3), p. 885-890; Masters et al.,
Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, PNAS EE.UU., 1985, Jun., 82 (12), p. 4245-4249). Adicionalmente, se sabe que los ?ß40 y ?ß42 son aumentados por la mutación en APP y genes de la presenilina, lo cual se observa en la enfermedad de Alzheimer familiar (véase, por ejemplo, Gouras et al., Intraneuronal ?ß42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, ene., 156 (1), p. 15-20; Scheuner et al., Secreted amyloid ß-protein similar to that in the senile plaques of Alzheímer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, ago., 2 (8), p. 864-870, Forman et al., Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on ß-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, Í997, 19 de dic:, 272 (51), p. 32247-32253). En consecuencia, se espera que un compuesto que reduce la producción de ?ß40 y ?ß42 sea un inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.
?ß se produce mediante la escisión de APP por la beta-secretasa (BACE1) y posteriormente por la gamma-secretasa. Por esta razón, se han hecho intentos para crear inhibidores de la gamma-secretasa y de la beta-secretasa con el fin de inhibir la producción de ?ß.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y a métodos que
son útiles para la preparación de inhibidores de la enzima de escisión de la proteína precursora de beta amiloide (APP, por sus siglas en inglés), también
conocida como beta-secretasa, o BACE1. Se han descrito compuestos
inhibidores de BACE1 y métodos de preparación de los mismos, por ejemplo,
en el documento WO 2009/091016, cuyo contenido se incorpora jen la
presente a manera de referencia en su totalidad.
Se proporcionan en la presente compuestos de Fórmula I:
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(alquilo de Ci-6)-OR\
en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o haló (por
I
ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula I está sujeta a la condición
de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R-i nó es -
CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidróximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R? es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
También se proporcionan métodos de preparación ele un compuesto de Fórmula I como se definió anteriormente. En algunas modalidades, el método incluye la etapa de calentar una mezcla que incluye:
(i) una oxima de Fórmula A:
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula I;
(ii) hidroquinona; y
(iii) un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, beijiceno, tolueno, xilenos, etc.), i
a una temperatura de 90, 95, 100, 105, ó 1 10 °C, a 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, ó 160 °C (por ejemplo, de 90 °C a 160 °C, ó de 110 °C a 140 °C, ó de 100 °C a 120 °C, ó de 120 °C a 140 °C),
para preparar dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el método incluye la etapa de calentar una mezcla que comprende:
(i) un compuesto de Fórmula B:
en donde Ri , R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente;
(ii) un acetato;
(iii) hidroxilamina o una sal de la misma; y
(iv) un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos, etc.),
a una temperatura de 90, 95, 100, 105, ó 1 10 °C, a 1 15.'· 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, ó 160 °C (por ejemplo, de 90 °C a 160 °C, ó de 110 °C a 140 °C, ó de 100 °C a 120 °C, ó de 120 °C a 140 °C),
para preparar dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo.
Además se proporcionan compuestos de Fórmula II:
II
en donde: '
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci-6)-OR', en donde
R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por
ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula II está sujeta a la condición r de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es - I
CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroximetilo,
monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
También se proporcionan métodos de preparación de un
compuesto de Fórmula II:
II
en donde:
R1 es alquilo de C1-4; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo;
o una sal del mismo,
que comprende las etapas de:
(a) calentar una mezcla que comprende:
(i) una cetona de la Fórmula B:
B
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula II;
(ii) hidroxilamina o una sal de la misma;
(iii) una base (por ejemplo, acetato, propionato, una base de
amina terciaria tales como trietilamina o dietilisopropilamina, piridina, o una sal
de las mismas); y . 1
(¡v) un disolvente seleccionado entre: agua y un alcohol (por
ejemplo, un alcohol de C3-8), a por lo menos 90 o 100° centígradas (por
ejemplo, a ebullición tal como por reflujo) produce una mezcla calentada,
(b) enfriar la mezcla calentada a una temperatura de o por i debajo de 60, 50 o 45° centígrados, y posteriormente,
(c) agregar un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano
o un disolvente de éter tales como éter dietilico o éter tert-butil metílico), un ácido (por ejemplo, un ácido carboxilico tal como ácido acético, o un ácido
mineral tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), y zinc (por ejemplo, i: zinc en polvo o polvo de zinc) a la mezcla, en donde dicha mezcla se
mantiene a o por debajo de 60, 50 o 45 grados centígrados (por ejemplo,
entre 25, 30 ó 35, y 45, 50 ó 60 grados centígrados) durante dicha adición,
para preparar dicho compuesto de Fórmula II.
En algunas modalidades, el calentamiento se lleva a cabo
durante por lo menos 30 horas.
También se proporciona un método de preparación de un
compuesto estereoquímicamente puro de la Fórmula lia:
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente
para la Fórmula II, '
o una sal del mismo, ¡
que incluye las etapas de: . ¡ ,
(a) agregar una mezcla de estereoisómeros del compuesto de
Fórmula II: 1
II
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente, a un disolvente (por ejemplo, un alcohol tales como etanol o isopropanol, o una mezcla tales como una mezcla de tolueno - acetonitrilo, una mezcla de tolueno - acetona, una mezcla de tolueno - tetrahidrofurano, o una mezcla de alcohol - agua), dicho disolvente incluye un compuesto de ácido carboxílico quiral (por ejemplo, ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido ditoluil-D-tartárico, y ácido ditoluil-L-tartárico, etc.) para formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto de Fórmula II; y posteriormente (b) cristalizar una sola sal diastereomérica formada del compuesto de Fórmula II, para preparar el compuesto estereoquimicamente puro de Fórmula lia, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto estereoquimicamente puro tiene más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del
?
compuesto, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% ei peso
de un estereoisómeró del compuesto y menos de aproximadamente 5% en
peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferentemente
más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómeró del compuesto
y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del
compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómeró del i compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los ; otros
estereoisómeros del compuesto. ¡
En algunas modalidades, la etapa de cristalización se lleva a
cabo mediante el enfriamiento de la mezcla de sales diastereoméricás del compuesto de Fórmula II (por ejemplo, a una temperatura de entre 40, 45, 50,
55, ó 60 °C a 80, 90, 100, ó 1 10 X, a una temperatura de entre -10, -5, 0, 5, ó
10 °C a 15, 20, 29, ó 35 °C).
Además se proporcionan compuestos de Fórmula III:
III
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci-6)-OR', en dónde R' es un grupo protector de oxígeno; y !
i'
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor); 1
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula III está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto- flúor, y el otro es hidrógeno, río es -CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroxirnetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo. ,
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o^flúor. También se proporcionan compuestos de Fórmula IV: ,
IV
en donde:
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci.6)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o haló (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula IV está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto- flúor, y el otro es hidrógeno, Ri es -
CH2F.
En algunas modalidades, Ri es trifluorometilo, hidroximetilo,
monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo. '
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
I
Además se proporcionan compuestos de Fórmula V: ¡
en donde:
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci-6)-OR\ en donde
R' es un grupo protector de oxigeno; y . ¡ '
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por
ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula V está sujeta a la condición
de que cuando uno de R2 o R3 es orto- flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -
CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroxinrietilo,
monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. También se proporcionan métodos de preparación de un compuesto de Fórmula V:
en donde:
R-\ es alquilo de 03.4, haloalquilo de Ci- l hidroxialquilo de CM, Ó alquilo de C-M-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; o una sal del mismo,
que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una mezcla de
(i) un compuesto de Fórmula III,
en donde R t R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula V; 1
(ii) una base de amina (por ejemplo, piridina o una piridina sustituida tal como colidina); y
(iii) un disolvente orgánico (por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo aromático, tolueno, xilenos, benceno, diclorometano, etc.), 1
en donde dicha mezcla está a una temperatura de o por debajo de 0o centígrados,
(b) hacer reaccionar la mezcla con anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de 4-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo y, posteriormente,
(c) agregar:
(i) un alcohol (por ejemplo, propanol, tal como 2-propanol); y
(ii) una base, tal como una base fuerte seleccionada de entre: un hidróxido, un alcóxido, y amoníaco,
para preparar dicho compuesto de Fórmula V.
En algunas modalidades, la etapa de reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -15, -10, ó -5, a 0o centígrados.
También se proporcionan compuestos de Fórmula VI:
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci-6)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula VI está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Además se proporcionan compuestos de Fórmula VII:
en donde: '
i
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci.6)-OR', en donde
R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por
ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, R-\ es metilo, trifluorometilo,
I1 hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
También se proporcionan métodos de preparación de un compuesto de Fórmula Vil, o una sal del mismo, que incluyen la etapa de:
reducir un compuesto de Fórmula VI para formar un compuesto
de Fórmula VII, tal como se muestra a continuación:
en donde:
RÍ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci^-OR', en donde
R' es un grupo protector de oxígeno; y
2 y 3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo.
En algunas modalidades, R-\ es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, la reducción del compuesto de Fórmula VI para formar el compuesto de Fórmula VII puede incluir una o más de las etapas de: (a) agregar hierro en polvo a un disolvente carbinol para formar una mezcla de los mismos; (b) agregar ácido clorhídrico (HCI) (por ejemplo, HCI concentrado) a la mezcla de la etapa (a); (c) calentar la mezcla de la etapa (b) a una temperatura de entre 31 , 40 ó 50 °C a 65, 70, 75, 80, 85 °C, o hasta el punto de ebullición de la mezcla de la etapa (b) (por ejemplo, durante 0 - 4 horas) para formar una mezcla calentada; y (d) agregar el compuesto de Fórmula VI, o una sal del mismo, a la mezcla calentada de la etapa (c).
En algunas modalidades, el método incluye adicionalmente las etapas de: (e) enfriar la mezcla de la etapa (d) a una temperatura de entre 10 y 30 °C para formar una mezcla enfriada; y (f) opcionalmente, agitar la mezcla enfriada (por ejemplo, durante 0 - 4 horas).
En algunas modalidades, el HCI se proporciona en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de: una cantidad de HCI estequiométrico con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI; y una cantidad de HCI en exceso molar con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI.
Además se proporcionan métodos de preparación de un compuesto de Fórmula IX:
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci_6)-OR\ en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, alcoxi, y alquilo sustituido con alcoxi;
o una sal del mismo;
que incluye la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII con un ácido pirazina carboxilico de Fórmula VIII:
en donde R1, R2, R3 y R son como se proporcionaron
anteriormente,
para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
i
En algunas modalidades, la reacción puede incluir una o más de
las etapas de: (a) agregar cloruro de tionilo a una solución que comprende un
compuesto de Fórmula VIII en un disolvente *para preparar una mezcla
formada; y (b) agregar un compuesto de Fórmula VII a la mezcla formada de
la etapa (a), para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
i
En algunas modalidades, la solución que comprende el
compuesto de Fórmula VIII es un disolvente que se enfria antes de o durante
la etapa de agregar (a) (por ejemplo, a una temperatura de entre 0 a 25 °C).
En algunas modalidades, el disolvente puede incluir ?,?'-
dimetilimidazolin-2-ona, tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-
metilpirrolidina, o dimetilacetamida. '
En algunas modalidades, la reacción puede incluir una o más de
las etapas de: (a) agregar acetato de etilo (EtOAc) a un compuesto de
í
Fórmula VIII y un compuesto de Fórmula VII para preparar una mezcla
formada; y (b) agregar un ácido alquil fosfónico anhídrido (por ejemplo, ácido
2-propil fosfónico anhídrido) a la mezcla formada de la etapa (a), para formar
dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la mezcla formada se puede mantener
a una temperatura de 0 °C a 35 °C durante dicha etapa de agregar (a). '· BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1A-1 B presentan cromatogramas típicos de HPLC quiral sobre resolución diastereomérica de un tetrahidrofurano de Fórmula II de conformidad con el Ejemplo 4, parte C.
La Figura 2 presenta la estructura por difracción de rayos X del cristal de ((2S,3R,4S)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2- ((tritiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)metanol(2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato:
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A. Definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos de manera general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las modalidades, sub-modalidades, y especies descritas en la presente. Como se utiliza en la presente, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes, tal como se ilustra de manera general anteriormente, o como se ejemplifica mediante clases, subclases, y especies particulares de la invención. En general, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de hidrógeno en una estructura dada con un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente las que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
"Isómeros" se refieren a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y por lo tanto el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos.
"Estereoisómeros" se refieren a isómeros que difieren solamente en la disposición de los átomos en el espacio.
"Diastereoisómeros" se refieren a estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí.
"Enantiómeros" se refieren a estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Los enantiómeros incluyen isómeros "enantioméricamente puros" que comprenden sustancialmente un solo enantiómero, por ejemplo, más de o igual a 90%, 92%, 95%, 98%, ó 99%, o igual a 100% de un solo
enantiómero.
"Enantioméricamente puro" como se utiliza en la presente
memoria significa un compuesto, o composición de un compuesto1, que
comprende sustancialmente un solo enantiómero, por ejemplo, más de ó igual
a 90%, 92%, 95%, 98%, ó 99%, o igual a 100% de un solo enantiómero.
"Estereoméricamente puro" como se utiliza en la presente
significa un compuesto o composición del mismo que comprende un
estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros í estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición
estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará
sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una
composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos
centros quirales estará sustancialmente libre de diastereómeros, y
sustancialmente libre del enantiómero, del compuesto. Un compuesto
estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en
peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20%
en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más
de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y
menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del
compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso
de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en
peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente más
de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómerós del compuesto. Véase, por ejemplo, la Patente norteamericana No. 7,189,715.
"R" y "S" como términos que describen isómeros, son descriptores de la configuración estereoquímica en un átomo de carbono sustituido asimétricamente. La designación de un átomo de carbono sustituido asimétricamente como "R" o "S" se realiza mediante la aplicación de las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog, como son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica, y descritas en las Reglas para la Nomenclatura de Química Orgánica de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas en inglés). Sección E, Estereoquímica.
"Exceso enantiomérico" (ee) de un enantiómero es [(la fracción molar del enantiómero mayor) menos (la fracción molar del enantiómero menor)] x 100.
i
"Estable" como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana.
"Reflujo" como se utiliza en la presente, se refiere a una técnica en la cual los vapores de un líquido en ebullición se condensan y se
devuelven a la mezcla de la cual proceden, típicamente mediante la ebullición
Í
del líquido en un recipiente unido a un condensador.
"Hierro en polvo" o "polvo de hierro" es hierro que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 0.1 , 0.5, 1 , 5, 10, 20, 50, 250, 500 ó 1000 pm. El tamaño de partícula se puede medir utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tamaño de tamiz, difracción de | láser, etc.
"Polvo de zinc" es zinc que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 0.001, 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 5, 10, 15 ó 20 pm. "Zinc en polvo" es zinc que tiene un tamaño de partícula promedio de menos dé 200, 175, 150, 125, ó 100 pm. El tamaño de partícula se puede medir utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tamaño de tamiz, difracción de láser, etc.
Un compuesto "orgánico" como se utiliza en la presente es un compuesto que contiene carbono. Del mismo modo, un "disolvente orgánico" es un compuesto que contiene carbono que es útil como un disolventé: Un compuesto "inorgánico" es un compuesto que no contiene carbono.
"Acido mineral" como se utiliza en la presente es el ácido de un
I
compuesto inorgánico. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico (HCI), ácido nítrico (HNO3), ácido fosfórico (H3P04), ácido sulfúrico (H2S04), ácido bórico (B(OH)3), ácido fluorhídrico (HF), ácido bromhídrico (HBr), ácido perclórico (HCI04), etc.
Un "hidrocarburo" es un compuesto orgánico que consiste de
átomos de carbono e hidrógeno. Ejemplos de hidrocarburos útiles ¡ como
"disolventes de hidrocarburos" incluyen, pero no están limitados a, un
"disolvente de hidrocarburo aromático" tales como benceno, tolueno, xilénos,
etc., y un "disolvente de hidrocarburo alifático" tales como pentano, hexano,
heptano, etc.
Una "amina" o "base de amina" como se utiliza en la presente,
se refiere a un compuesto orgánico que tiene un átomo de nitrógeno básico
(R-NR'R"), y puede ser una amina primaria (R-NH2), secundaria (R-NHR") o
terciaria (R-NR'R").
Una "base fuerte" como se utiliza en la presente es un compuesto que es capaz de desprotonar ácidos muy débiles. Ejemplos de
bases fuertes incluyen, pero no están limitadas a, hidróxidos, alcóxidos, y
amoníaco.
I
Un "hidróxido" es el anión diatómico comúnmente conocido OH ,
o una sal del mismo (típicamente una sal de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo del mismo). Ejemplos de hidróxidos incluyen, pero no están
limitados a, hidróxido de sodio (NaCI), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido
de litio (LiOH), e hidróxido de calcio (CaOH).
Un "alcóxido" es RO", la base conjugada de un alcohol. Ejemplos
incluyen, pero no están limitados a, metóxido, etóxido, y propóxido.
"Ar" o "arilo" se refieren a una porción carbocíclica aromática que
tiene uno o más anillos cerrados. Ejemplos incluyen, sin limitación, fénilo,
naftilo, antracenilo, fenantracenilo, bifenilo, y pirenilo.
"Heteroarilo" se refiere a una porción cíclica que tiene uno ó más anillos cerrados, con uno o más heteroátomos (por ejemplo, oxigeno, nitrógeno o azufre) en por lo menos uno de los anillos, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático, y en donde el anillo o anillos pueden estar fusionados independientemente, y/o puenteados. Ejemplos incluyen sin limitación quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, pirrolilo, ¡ndazolilo, t¡eno[2,3-c]pirazolilo, benzofurilo, pirazolo[1 ,5-a]piridilo, tiofenilpirazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, tiazolilo, 2-feniltiazolilo, e ¡soxazolilo.
"Alquilo" o "grupo alquilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada), ramificada, o cíclica que está completamente saturada. En algunas modalidades, los grupos alquilo contienen 1 , 2, ó 3, a 4, 5 ó 6 átomos de carbono (por ejemplo, Ci- , C2-4, C3-4, C-i-5, C2-5, C3.5, Ci-6, C2-6, C3_6). En algunas modalidades, los grupos alquilo contienen 3-4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los grupos alquilo contienen 1-3 átomos de carbono. En aún otras modalidades, los grupos alquilo contienen 2-3 átomos de carbono, y en todavía otras modalidades los grupos alquilo contienen 1-2 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el término "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, también conocido como carbociclo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, própilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
"Alquenilo" o "grupo alquenilo" como se utiliza en la presente, se
refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir* no ramificada), ramificada, o cíclica que tiene uno o más dobles enlaces. En ciertas modalidades, los grupos alquenilo contienen 2-6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los grupos alquenilo contienen 2-4 átomos de carbono. En aún otras modalidades, los grupos alquenilo contienen 3-4 átomos de carbono, y en todavía otras modalidades los grupos alquenilo contienen 2-3 átomos de carbono. De conformidad con otro aspecto, el término alquenilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal que tiene dos dobles enlaces, también es referido como "dieno". En otras modalidades, el término "alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un grupo cicloalquénilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo ejemplares incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2 (también referido como alilo), -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH=CH2CH=CH2, y ciclobutenilo.
"Alcoxi" o "alquiltio" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena principal de carbono a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("alquiltio").
"Metileno", "etileno", y "propileno" como se utilizan en la presente se refieren a las porciones bivalentes -CH2-, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2-, respectivamente.
"Etenileno", "propenileno", y "buteniieno" como se utilizan en la presente se refieren a las porciones bivalentes -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH- ,-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CH2CH2-, y -CH2CH2CH=CH-, en donde cada grupo etenileno, propenileno, y buteniieno puede estar en la configuración cis o trans. En ciertas modalidades, un grupo etenileno,
I
propenileno, o butenileno puede estar en la configuración trans. !
"Alquilideno" se refiere a un grupo hidrocarburo bivalente
formado por una sustitución de metileno con mono ' o dialquilo. En ciertas í modalidades, un grupo alquilideno tiene 1-6 átomos de carbono. En otras
modalidades, un grupo alquilideno tiene 2-6, 1-5, 2-4, ó 1-3 átomos de
carbono. Tales grupos incluyen propilideno (CH3CH2CH=), etilideno
(CH3CH=), e isopropilideno (CH3(CH3)CH=), y similares.
i [
"Alquenilideno" se refiere a un grupo hidrocarbonado bivalente que tiene uno o más dobles enlaces formado por una sustitución de metileno con mono o dialquenilo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilideno tiene 2-6 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo alquenilideno tiene 2-6, 2-5, 2-4, ó 2-3 átomos de carbono. De conformidad con un aspecto, un alquenilideno tiene dos dobles enlaces. Grupos alquenilideno ejemplares incluyen CH3CH=C=, CH2=CHCH=, CH2=CHCH2CH=, y CH2=CHCH2CH=CHCH=.
"Éster o amida de alquilo de Ci-6" se refiere a un éster de alquilo
de Ci-6 o a una amida de alquilo de d-6, en donde cada grupo alquilo de Ci-6 es como se definió anteriormente. Tales grupos éster de alquilo de C1-6 son de
la fórmula (alquilo de d.6)OC(=0)- o (alquilo de C1-6)C(=0)0-. Tales grupos
I
amida de alquilo de Ci^ son de la fórmula (alquilo de Ci-6)NHC(=0)- o (alquilo
de C1-6)C(=0)NH-.
"Éster o amida de alquenilo de C2-6" se refiere a un éster de
alquenilo de C2-6 o a una amida de alquenilo de C2-6, en donde cada grupo alquenilo de C2-6 es como se definió anteriormente. Tales grupos ést r de
i alquenilo de C2-6 son de la fórmula (alquenilo de C2-6)OC(=0)- o (alquenilo de
C2-6)C(=0)O-. Tales grupos amida de alquenilo de C2-6 son de la fórmula (alquenilo de C2-6)NHC(=O)- o (alquenilo de C2.6)C(=0)NH-.
"Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o
I
más átomos de halógeno. Por ejemplo, "fluorometilo" se refiere a un grupo
1 metilo sustituido con uno o más átomos de flúor (por ejemplo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo).
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo (-OH).
"Fluorometoxi" como se utiliza en la presente, se refiere á un grupo fluorometilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena principal de carbono a través de un átomo de oxígeno.
"Grupo protector" como se utiliza en la presente, se entiende que una porción funcional particular, por ejemplo, O, S, o N, está bloqueada temporalmente de modo que una reacción se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional. Por ejemplo, en ciertas modalidades, como se detalla en la presente, se utilizan ciertos grupos protectores de oxígeno ejemplares. Grupos protectores de
i oxigeno incluyen, pero no están limitados a, grupos unidos al oxigeno para formar un éter, tales como metilo, metilo sustituido (por ejemplo, Trt
(trifenilmetilo), MOM (metoximetil), MTM (metiltiometilo), BOM
(benciloximetilo), PMBM o MPM (p-metoxibenciloximetilo), etilo sustituido (por
I
ejemplo, 2-(trimetilsilil)etilo), bencilo, bencilo sustituido (por ejemplo, pára- I
metoxibencilo), sililo (por ejemplo, TMS (trimetilsililo), TES (trietilsililo), TIPS
(triisopropilsililo), TBDMS (t-butildimetilsililo), tribencilsililo, TBDPS (t-
butildifenilsililo), 2-trimetilsililprop-2-enilo, t-butilo, tetrahidropiranilo, alilo, etc.
En algunas modalidades, los compuestos se pueden
proporcionar como una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
i
Sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actiyidad biológica deseada del compuesto original y no imparten efectos toxicológicos no deseados. Ejemplos específicos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos), carboxilatos orgánicos (tales como acetatos, oxalatos, maleatos, tartratos, fumaratos, y citratos), sulfonatos orgánicos (tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos,
bencenosulfonatos, toluenosulfonatos y canforsulfonates), sales de
aminoácidos (tales como aspartatos y glutamatos), sales de aminas
cuaternarias, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio).
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura utilizada para describir grupos o porciones químicos como se utilizan en la presente
sigue la convención en donde, leyendo el nombre de izquierda a derecha, el punto de unión al resto de la molécula está en el lado derecho del nombre. Por ejemplo, el grupo "(alcoxi de C -3)alquilo de C 1.3", está unido al resto de la molécula en el extremo alquilo. Ejemplos adicionales incluyen metoxietilo, en donde el punto de unión está en el extremo etilo, y metilamino, en donde el punto de unión está en el extremo amina.
A menos que se indique lo contrario, en donde un grupo mono o bivalente se describe por su fórmula química, que incluye una o dos porciones de enlaces terminales indicados por se entenderá que la unión se lee de izquierda a derecha.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen' las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 3C- o 14C- están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o pruebas analíticas en ensayos biológicos.
B. Compuestos y Síntesis Química
Se proporcionan en la presente compuestos de Fórmula I:
I
en donde:
R1 es alquilo, haloalquilo, hídroxialquilo, ó -(alquilo de d-eJ-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula I está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es - CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroximetilo,
monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen:
También se proporcionan métodos de preparación de un compuesto de Fórmula I como se definió anteriormente. En algunas modalidades, el método incluye la etapa de calentar una mezcla que incluye:
(i) una oxima de Fórmula A:
en donde Ri, R2 y 3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula I;
(¡i) hidroquinona; y
(iii) un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos, etc.),
a una temperatura de 90, 95, 100, 105, ó 1 10 °C, a 1 15, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, ó 160 °C (por ejemplo, de 90 °C a 160 °C, ó de 1 10 X a 140 X, ó de 100 X a 120 X, ó de 120 X a 140 X),
para preparar dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el método incluye la etapa de calentar una mezcla que comprende:
(i) un compuesto de Fórmula B:
B ,
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente;
(ii) un acetato;
(iii) hidroxilamina o una sal de la misma; y
(iv) un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos, etc.),
a una temperatura de 90, 95, 100, 105, ó 1 10 X, a 1 5, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, ó 160 X (por ejemplo, de 90 X a 160 X, ó de 1 10 X a 140 X, ó de 100 X a 120 X, ó de 120 X a 140 X),
para preparar dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo.
Además se proporcionan compuestos de Fórmula II:
II
en donde:
R-[ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(C1-6)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula II está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, R^ es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuestos de Fórmula II incluyen:
También se proporcionan métodos de preparación compuesto de Fórmula II:
II
en donde:
R1 es alquilo de C -4; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno
o una sal del mismo,
que comprende las etapas de:
(a) calentar una mezcla que comprende:
(i) una cetona de la Fórmula B:
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula II;
(ii) hidroxilamina o una sal de la misma;
(iii) una base (por ejemplo, acetato, propionato, una base de amina terciaria tales como trietilamina o dietilisopropilamina, piridina, o una sal de las mismas); y
(iv) un disolvente seleccionado entre: agua y un alcohol (por ejemplo, un alcohol de C3-8), a por lo menos 90 o 100° centígrados (por ejemplo, a ebullición tal como por reflujo) produce una mezcla calentada,
(b) enfriar la mezcla calentada a una temperatura de o por debajo de 60, 50 o 45° centígrados, y posteriormente,
(c) agregar un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano o un disolvente de éter tales como éter dietilico o éter tert-butil metílico); un ácido (por ejemplo, un ácido carboxílico tal como ácido acético, o un ácido mineral tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), y zinc (por ejemplo, zinc en polvo o polvo de zinc) a la mezcla, en donde dicha mezcla se mantiene a o por debajo de 60, 50 o 45 grados centígrados (por ejemplo, entre 25, 30 ó 35, y 45, 50 ó 60 grados centígrados) durante dicha adición,
para preparar dicho compuesto de Fórmula II.
En algunas modalidades, el calentamiento se lleva a cabo durante por lo menos 30 horas. i
También se proporciona un método de preparación de un compuesto estereoquímicamente puro de Fórmula lia:
en donde Ri, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula II, ' o una sal del mismo,
que incluye las etapas de:
(a) agregar una mezcla de estereoisómeros del compuesto de
Fórmula II:
II
en donde R1 , R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente, a un disolvente (por ejemplo, un alcohol tales como etaríol o
isopropanol, o una mezcla tales como una mezcla de tolueno - acetonitrilo,
una mezcla de tolueno - acetona, una mezcla de tolueno - tetrahidrofurar o, o
una mezcla de alcohol - agua), dicho disolvente incluye un compuesto de
ácido carboxilico quiral (por ejemplo, ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido
dibenzoil-L-tartárico, ácido ditoluil-D-tartárico, y ácido ditoluil-L-tartárico, etc.)
Í
para formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto de Fórmula
II; y posteriormente
(b) cristalizar una sola sal diastereomérica formada ' del
compuesto de Fórmula II, para preparar el compuesto estereoquímicamente puro de Fórmula lia, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto estereoquímicamente
puro tiene más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómeró del
compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros
estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de
aproximadamente 90% en peso de un estereoisómeró del compuesto y menos i de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del
compuesto, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso
de un estereoisómeró del compuesto y menos de aproximadamente 5% en
peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferentemente
más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómeró del compuesto
y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómeró del
i
compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los btros
estereoisómeros del compuesto. '
En algunas modalidades, la etapa de cristalización se lleva a
cabo mediante el enfriamiento de la mezcla de sales diastereoméricas del
I
compuesto de Fórmula II (por ejemplo, a una temperatura de entre 40, 45, 50,
55, ó 60 °C a 80, 90, 100, ó 1 10 °C, a una temperatura de entre -10, -5, 0, 5, ó
10 °C a 15, 20, 29, ó 35 °C).
Además se proporcionan compuestos de Fórmula III:
en donde:
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci-6)-OR', en donde
R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por
ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula III está sujeta a la condición
de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, Ri es trifluorometilo, hidroximétilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
I
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuestos de Fórmula III incluyen:
También se proporcionan compuestos de Fórmula IV:
en donde:
Ri es alquilo, en doride
R' es un grupo protector de oxígeno; y ;
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula IV está sujeta á la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, RT es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo. !
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuestos de Fórmula IV incluyen:
Además se proporcionan compuestos de Fórmula V:
V
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci_6)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o haló (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula V está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto- flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, es trifluorometilo, hidroximetilo,
monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuestos de Fórmula V incluyen:
También se proporcionan métodos de preparación dé un compuesto de Fórmula V:
en donde:
Ri es alquilo de C3_4, haloalquilo de C 1 4, hidroxialquilo de C1 4, ó alquilo de d-4-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; o una sal del mismo,
que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una mezcla de
(i) un compuesto de Fórmula III,
III
en donde R1 ( R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula V;
(ii) una base de amina (por ejemplo, piridina o una piridina sustituida tal como colidina); y
(iii) un disolvente orgánico (por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo aromático, tolueno, xilenos, benceno, diclorometano, etc.),
en donde dicha mezcla está a una temperatura de o, por debajo de 0o centígrados,
(b) hacer reaccionar la mezcla con anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de 4-toluenosulfonilo, cloruro , de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo y, posteriormente,
(c) agregar:
(i) un alcohol (por ejemplo, propanol, tal como 2-propanolj; y (ii) una base, tal como una base fuerte seleccionada de entre: un hidróxido, un alcóxido, y amoniaco,
para preparar dicho compuesto de Fórmula V.
En algunas modalidades, la etapa de reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -15, -10, ó -5, a 0° centígrados.
También se proporcionan compuestos de Fórmula VI:
VI
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la Fórmula VI está sujeta a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Los ejemplos de compuesto de Fórmula VI incluyen:
Además se proporcionan compuestos de Fórmula VII:
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(C1-6)-OR', en donde R" es un grupo protector de oxígeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo (por ejemplo, flúor);
o una sal del mismo. > En algunas modalidades, R1 es metilo, trifluorométilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor. Ejemplos de compuesto de Fórmula VII incluyen:
También se proporcionan métodos de preparación de un compuesto de Fórmula VII, o una sal del mismo, que incluyen la etapa de:
reducir un compuesto de Fórmula VI para formar un compuesto de Fórmula VII, tal como se muestra a continuación:
en donde:
es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(d^-OR", en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo.
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo, hidroximétilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo.
En algunas modalidades, R2 es flúor, y/o R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, la reducción del compuesto de Fórmula VI para formar el compuesto de Fórmula VII puede incluir una o más de las etapas de:
(a) agregar hierro en polvo a un disolvente carbinol para formar
una mezcla de los mismos;
(b) agregar ácido clorhídrico (HCI) (por ejemplo, '· HCI
concentrado) a la mezcla de la etapa (a);
(c) calentar la mezcla de la etapa (b) a una temperatura de entre
31 , 40 ó 50 °C a 65, 70, 75, 80, 85 °C, o hasta el punto de ebullición la mezcla de la etapa (b) (por ejemplo, durante 0 - 4 horas) para formar( una
mezcla calentada; y
(d) agregar el compuesto de Fórmula VI, o una sal del mismo, a la mezcla calentada de la etapa (c).
En algunas modalidades, el método incluye adicionalmente las
etapas de:
i (e) enfriar la mezcla de la etapa (d) a una temperatura de entre
10 y 30 °C para formar una mezcla enfriada; y
(f) opcionalmente, agitar la mezcla enfriada (por ejemplo, dudante
0 - 4 horas).
En algunas modalidades, el HCI se proporciona en una cantidad
seleccionada del grupo que consiste de: una cantidad de HCI estequiométrico
I
con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI; y una cantidad de
I
HCI en exceso molar con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI.
i
Además se proporcionan métodos de preparación de, un
compuesto de Fórmula IX:
en donde:
Ri es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, ó -(Ci.6)-OR\ en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, alcoxi, y alquilo sustituido con alcoxi;
o una sal del mismo;
que incluye la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII con un ácido pirazina carboxilico de Fórmula VIII;
en donde R-?, R2, R3 y R son como se proporcionaron anteriormente, para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la reacción puede incluir una o más de las etapas de:
(a) agregar cloruro de tionilo a una solución que comprendé un compuesto de Fórmula VIII en un disolvente para preparar una mezcla formada; y
(b) agregar un compuesto de Fórmula VII a la mezcla formada de la etapa (a),
para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la solución que comprende el compuesto de Fórmula VIII es un disolvente que se enfria antes de o durante la etapa de agregar (a) (por ejemplo, a una temperatura de entre 0 a 25 °C).
En algunas modalidades, el disolvente puede incluir N,Ñ'-dimetilimidazolin-2-ona, tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida,, N-metilpirrolidina, o dimetilacetamida.
En algunas modalidades, la reacción puede incluir una o más de las etapas de:
(a) agregar acetato de etilo (EtOAc) a un compuesto de Fórmula
VIII y un compuesto de Fórmula VII para preparar una mezcla formada; y
(b) agregar un ácido propano fosfónico anhídrido (por ejemplo, ®T3P, Archimica, Alemania) a la mezcla formada de la etapa (a), para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la mezcla formada se puede mantener a una temperatura de 0 °C a 35 °C durante dicha etapa de agregar (a).
Estos compuestos, o sales de los mismos, asi como los métodos de preparación, son útiles en métodos de síntesis de derivados de aminodihidrotiazina fusionados, tal como el método proporcionado a continuación en el Esquema I.
ESQUEMA t
Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son solamente para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
General:
La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando Biótage SP4. La eliminación del disolvente se llevó a cabo utilizando ya sea un evaporador rotatorio Büchii o un evaporador centrífugo Genevac. LC/MS preparativo se llevó a cabo utilizando un auto purificador Waters y una columna XTerra MS C18, 5 micrómetros, 19 x 100 mm bajo condiciones de fase móvil para ácidos. Los espectros de RMN se registraron utilizando un espectrómetro Vahan 400 MHz.
Cuando el término "inerte" se utiliza para describir un reactor (por ejemplo, un recipiente de reacción, matraz, reactor de vidrio, y similares) se quiere decir que el aire en el reactor se ha reemplazado con un gas inerte esencialmente libre de humedad o seco, gas inerte (tales como nitrógeno, argón, y similares). El término "equivalente" (abreviatura: eq.) como se utiliza en la presente describe la estequiometria (relación molar) de un reactivo o un compuesto de reacción en comparación con un material de partida preestablecido. El término "peso" (abreviatura: peso) como se utiliza en' la
presente corresponde a la relación de la masa de una sustancia o un grupo de sustancias en comparación con la masa de un componente químico particular de una reacción o purificación referenciada específicamente en los ejemplos a continuación. La relación se calcula como: g/g, o kg/kg. El término "volumen" (abreviatura: vol) como se utiliza en la presente corresponde a la relación del volumen de una sustancia dada o un grupo de sustancias a la masa o el volumen de un componente químico pre-establecido de una reacción o purificación. Las unidades utilizadas en la ecuación implican armonizar órdenes de magnitud. Por ejemplo, una proporción se calcula como: ml/ml, ml/g, l/l o l/kg.
Los métodos generales y experimentos para la preparación de los compuestos de la presente invención se exponen a continuación. En ciertos casos, un compuesto particular se describe a manera de ejemplo. Sin embargo, se apreciará que en cada caso una serie de compuestos de la presente invención se prepararon de conformidad con los esquemas y experimentos descritos a continuación.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente:
A. Preparación de Compuestos Hexahidrofuroisoxazoles de
Fórmula I
EJEMPLO 1
Preparación de 6a-(2-fluorofenil)-4-(trifluorometil) hexahidrofuro-f3,4- disoxasol
Acetato de tert-butil 2-(1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi). Un recipiente de reacción se cargó con tolueno (3.2 I), THF (0.60 I) y acroléina (0.40 I, 5.985 moles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agregó (tnfluorometil)trimetilsilano (1.003 kg, 7.059 moles) a 17 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 2.5 °C y se agregó TBAF (0.01 M en THF, 0.400 I, 0.004 moles) durante 2 horas. Durante la adición de TBAF, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y después de 2 h, se agregó hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (0.171 kg, 0.503 mol), seguido de bromoacetato de tert-butilo (0.987 kg, 5.064 moles). Se agregó hidróxido de sodio (50% en peso en agua, 4.2 kg, 52.6 moles) durante 2 h mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de 2 h a 0-5 °C, se agregó agua (2.9 I) y éter tert-butil metílico (6.0 I) a la mezcla de reacción. La fase ac. se extrajo una vez más con éter tert-butil metílico (6.0 I). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCI ac. al 14% (3 x 1.6 I). Las fases orgánicas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título 1 como un aceite (1.150 kg, 94.5%), el cual se utilizó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Acetato de tert-butil 2-(1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 5.86-5.74 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.37-4.30 (m, 1 H), 4.1 1 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = ¡16.4 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 168.51 , 128.49 (d, J = 1.7 Hz), 123.86, 123.71 (q, J = 281.8 Hz), 82.22, 78.67 (q, J = 31.5 Hz), 66.60, 28.02.
N-metoxi-N-metil-2-( 1.1.1 -trifluorobut-3-en-2-iloxi)acetamida. Se agregó ácido fórmico (6.2 kg) a un reactor que contenía acetato de tert-butil 2- (1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi) 1 (1.150 kg, 4.788 moles) a temperatura i ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55-60 °C durante 4-5 horas. El ácido fórmico se evaporó al vacío (T = 40-45 °C) y se desalojó con tolueno (2 x 3.0 I). Se agregó CH2CI2 (2.0 I) al residuo y se concentró adicionalmente al vacío. Se agregó CH2CI2 (4.6 I) al residuo resultante y la solución se enfrió a 0 °C, seguido de ?,?-carbonildiimidazol (1.05 kg, 6.49 moles) en cinco porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (0.67 kg, 6.72 moles) en porciones mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 3.2 °C y se cargó imidazol (100.7 g, 1.48 moles) en dos porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó agua (1.4 kg), seguido de éter tert-butil metílico (14.0 I). La fase orgánica se lavó con HCI ac. 2.0 N (1.0 I y 0.7 I), seguido de NaHCO3 ac. sat. (1.2 I) y NaCI ac. sat. (1.20 I). Las fases orgánicas se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo 2 como un aceite (0.95 kg, 87.2%).
N-metoxi-N-metil-2-(1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi)acetamida: , 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 5.85-5.76 (m, 1 H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.49-4.34 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 1 H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 1 H), 13C RMN (126 MHz, CDCI3) d 169.9*, 163.4*. 128.61 , 123.87 (d, J = 282.0 Hz), 123.82, 78.54 (q, J = 31.3 Hz), 66.12, 61.52, 60.56, 36l20, 32.24. Nota: este compuesto es una mezcla 3:1 de rotámeros de enlace amida. *Desplazamientos químicos del carbonilo estimados indirectamente a través de 1H- 13C HMBC (correlación heteronuclear de múltiples enlaces).
HRMS calculada para C8Hi2F3N03 [M+H]+ 228.0848; encontrado
228.0836.
1 -(2-fluorofenil)-2-( 1 ,1 ,1 -trifluorobut-3-en-2-iloxi)etanona. Se agregó n-butil litio (2.50 M en hexano, 2.09 I, 5.22 moles) a una solución de 1-bromo-2-fluorobenceno (0.967 kg, 5.527 moles) en THF (6.2 I) a -75 °C mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -65 °C (aprox. 100 min). Después de 15 minutos, se agregó una solución de N-metoxi-N-metil-2-(1 ,1 , 1-trifluorobut-3-en-2-iloxi)acetamida 2 (0.949 kg, 4.178 moles) en THF (1 ;6 I) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -65 °C (aprox. 70 min.). Después de 2.5 h a -78 °C, la reacción se inactivo mediante la adición de NH4CI ac. sat. (3.0 I) y éter tert-butil metílico (9.0 I). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, la fase ac. se extrajo de nuevo con éter tert-butil metílico (2.5 I). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI ac. sat. (2 x 0.3 I) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del titulo 3 como un aceite (1.007 kg, 80.0%).
1-(2-fluorofenil)-2-(1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi)etanona: 1H
RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.96 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.62-7.54 (m, 7.33-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 5.86 (ddd, J = 17.5, 10.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 20.5, 13.8 Hz, 2H), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.39 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 193.55, 162.14 (d, JCF = 254.1 Hz), 135.36 (d, JCF = 9.2 Hz), 130.62 (d, JCF = 3.2 Hz), 128.49, 124.85 (d, JCF = 3.3 Hz), 123.89, 122.93, 122.72 (d, JCF = 24.5 Hz), 1 16.50 (d, JCF = 23.7 Hz), 78.97 (q, JCF = 31.4 Hz), 74.56 (d, JCF = 12.4 Hz).
HRMS calculada para C^H^Oa [M+H]+ 263.0695; encontrado
263.0709.
Oxima de 1-(2-fluorofenil)-2-( 1 ,1 ,1 -trifluorobut-3-en-2-iloxOetanona. Se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (0.34 kg, 4.95 moles), acetato de sodio (0.47 kg, 5.70 moles) y MeOH (2.68 I) a un reactor. A esta suspensión se cargó una solución de 1-(2-fluorofenil)-2-( 1 ,1 ,1 -trifluorobut-3-en-2-iloxi)etanona 3 (0.998 kg, 3.806 moles) en MeOH (1.8 I) y la mezcla de reacción se calentó a 40-50 °C. Al finalizar (aprox. 2 h) la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró sobre Celite (0.5 en peso) y se enjuagó con EtOAc (3.0 I). El filtrado se concentró al vacío y al residuo resultante se agregaron éter tert-butil metílico (6.3 I), agua (0.94 I) y NaHC03 ac. sat. (2.5 I). La fase orgánica se lavó una vez con agua (1.6 I) y NaCI ac. sat. (0.1 I). La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título 4 en forma de aceite (1.03 kg, 95.0%).
1 -(2-fluorofenil)-2-(1 ,1 ,1-tr¡fluorobut-3-en-2-ilox¡)etanona oxima: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 2H), 5.78-5.65 (m, 1 H), 5.54-5.40 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 0.5 H), 4.27-4.18 (m, 1 H), 4.13-4.05 (m, 0.5H).
HRMS calculada para Ci2H F4N02 [M+H]+ 278.0804; encontrado 278.0780.
Nota: La oxima 4 existe como un equilibrio de isómeros estructurales, lo cual explica los valores de menos-de-todo-número entero.
6a-(2-fluorofenil)-4-(trifluorometil)hexahidrofuro[3,4-clisoxazol. Se agregó hidroquinona (86.2g, 0.8 mol) a una solución de oxima de 1-(2-fluorofenil)-2-(1 ,1 ,1-trifluorobut-3-en-2-iloxi)etanona 4 (1.085 kg, 3.328 moles) en xilenos (6.9 I) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 128 °C (temperatura interna) durante 18 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron hexanos (7.0 I), seguido de HCI ac. 4.0 M (2.4 I)'. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y se filtró. Al sólido se agregaron agua (2.0 I), éter tert-butil metílico (7.0 I) y 25% en peso de NaOH ac. (0.4 I). La capa ac. se extrajo una vez con éter tert-butil metílico (7.0 I), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI ac. al 27% (2.0 I) y se concentraron al vacío hasta un aceite negro 5 (512.0g, 56%).
6a-(2-fluorofenil)-4-(trifluorometil)hexah¡drofuro[3,4-c]isoxazol: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.64-7.52 (m, 1 H), 7.39-7.31 (m, 1 H) , 7.19 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.1 1 (ddd, J = 1 1.9, 8.2, 1.0 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.34-4.23 (m , 1 H), 4.26-4.17 (m, 1 H), 4.16 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 20.2 Hz, 1 H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 160.59 (d, JCF = 247.0 Hz), 130.50 (d, JCF = 8.7 Hz), 128.72, 124.69 (d, JCF = 3.3 ,Hz), 124.45 (q, JCF = 281.8 Hz), 124.43 (d, JCF = 1 1 -9 Hz), 1 16.66 (d, JCF = 22.7 Hz), 83.70 (q, JCF = 32.1 Hz), 78.17 (d, JCF = 3.1 Hz), 77.63, 54.53.
HRMS calculada para C12H11 F4NO2 [M+H]+ 278.0804; encontrado 278.0802.
EJEMPLO 2
Preparación de 6a-(2-fluorofenil)-4-metilhexahidrofuror3,4-c1isoxazól
Acetato de tert-butil 2-(but-3-en-2-iloxi): Se cargó un reactor con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.17 en peso, 0.10 eq) y tolueno (2.6 en peso, 3.0 V). La mezcla se agitó y se enfrió a 0-5 °C. Mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10 °C, se agregó 50% en peso de hidróxido
de sodio acuoso (4.5 en peso, 3.0 V, 10.5 eq¡ 50% en peso de hidróxido de
sodio hecho a partir de 2.25 en peso de hidróxido de sodio y 2.25 en peso de
agua), seguido de 3 -buten-2-ol (0.45 en peso, 0.53 V, 1.20 eq). La mezcla se
agitó a 0-10 °C durante 15 minutos. Se agregó bromoacetato de tert-butilo (1 .0
en peso, 1 .00 eq) mientras se mantuvo la temperatura interna entre 0-10 °C.
Después de la adición, la mezcla se agitó entre 0-5 °C durante 1 h y se
monitoreó para el consumo completo de bromoacetato de tert-butilo (objetivo i
>98% de conversión). El reactor se cargó con agua (3.0 en peso, 3.0 V) y
MTBE (4.4 en peso, 6.00 V) y se calentó a 20-25 °C. La mezcla bifásica se
agitó vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente se dejó para división. La capa orgánica se lavó con agua (1.5 en peso, 1.5 V). La capa
orgánica se concentró bajo presión reducida (T < 40 °C y no menos de 1 .99
kPa o 2 kPa (15 torr o 20 mbar)). Se agregaron heptano (1.0 en peso, 1 .5 V) y
MTBE (1 .1 en peso, 1.5 V). La solución se filtró para eliminar material en
partículas, y se enjuagó con heptano:MTBE adicional según fue necesario
para limpiar el producto. La solución se regresó al reactor y se concentró bajo
presión reducida para dar 6 (0.91 en peso, 95.0%) como un aceite con menos
de 1 volumen de disolvente.
Acetato de tert-butil 2-(but-3-en-2-iloxi): 1H RMN (500 MHz,
CDCI3) d 5.78 - 5.66 (m, 1 H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 1 .47
(s, 1 1 H), 1 .31 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 3C RMN (125 MHz, CDCI3) d 169.87,
139.30, 1 16.72, 81 .20, 77.53, 65.83, 28.04, 27.92, 21 .08.
2-(But-3-en-2-iloxi)-N-metoxi-N-met¡lacetamida: Se cargó un reactor con la solución de tolueno de 6 (1.0 en peso, 1.0 V), y se enfrió a 0-5 °C. Se agregó ácido fórmico (4.84 en peso, 4.0 V, 19.2 eq) mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de la adición de ácido fórmico, la mezcla se calentó a 35-40 °C durante tres horas. La reacción se monitoreó para el consumo de 6 (>90% de conversión). Al finalizar, el ácido fórmico se eliminó al vacío a 45 °C. Se eliminó el ácido fórmico residual mediante dos destilaciones azeotrópicas con tolueno (2.0-2.50 en peso, 2.3-3.0 V) a 45 °C al vacio para proporcionar ácido crudo (0.67 en peso, 95%).
El ácido crudo se disolvió en diclorometano (5.3 en peso, 4.0 V) y se enfrió a 0 °C. Se agregó N,N-carbonildiimidazol (1.15 en peso, 1 .28 eq) a la solución en 5-7 porciones manteniendo la temperatura de reacción entre 0-10 °C. Nota: El desprendimiento de gas ocurre durante la reacción. Tras completar la adición de ?,?-carbonildiimidazol, la mezcla se calentó a 15-20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente de nuevo a 0-5 °C. Se agregó clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (0.71 en peso, 1.33 eq) en porciones manteniendo la reacción entre 0-10 °C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 15-20 °C. La reacción se monitoreó para el consumo
completo de ácido intermedio (>98% de conversión). El reactor se cargó jcon
agua (1.2 en peso, 1.2 V) a 0-10 °C y posteriormente MTBE (9.1 en peso, 12.3
V). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y
posteriormente se dejó para división. La capa acuosa se separó, la capa
orgánica combinada se lavó posteriormente con HCI 2N (1.8 en peso, 1.8 V),
(verificar el pH para asegurar que está entre 1-3 o verificar la capa orgánica
mediante TLC para asegurar que el material polar por debajo del producto se
retira. Cargar más HCI 2N si es necesario). La capa acuosa se separó,' las
fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (NaHC03, 0.1 i 1 en peso y agua, 1.1 en peso, 1.2 V) y posteriormente NaCI al 20% en agua
(1.2 en peso, 1.2 V). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida] Se
agregó THF anhidro (1.33 en peso, 1.50 V), y la solución se filtró para eliminar
material en partículas, enjuagando con THF anhidro adicional según !fue
necesario para limpiar el producto. La solución de THF se regresó al reactor y
se concentró bajo presión reducida para proporcionar 7 (0.73 en peso, 75.0%)
como un aceite.
2-(But-3-en-2-iloxi)-N-metoxi-N-metilacetamida: 1H RMN (500
MHz, CDCI3) 6 5.80 - 5.70 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.3
Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.03 - 3.96 (m, ' í 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 3C RMN (125 MHz,
CDCI3) d 139.62, 116.73, 77.49, 65.34, 61.44, 32.36, 21.25.
;
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona. Se cargó un reactor
con 1-bromo-2-fluorobenceno (1.31 peso, 1.30 eq.) y THF anhidro (7.60 peso,
8.6 V). La mezcla de reacción se enfrió a por debajo de -70 °C. Se agregó n-
butil litio 2.5 M en hexanos (1.94 peso, 2.89 V, 1.25 eq.) mientras se mantuvo
la temperatura interna por debajo de -60 °C. Tras completar la adición, la
I
mezcla se agitó a una temperatura por debajo de -60 °C durante 15 minutos y
posteriormente se agregó una solución de amida 7 (1.0 peso, 1.0 eq.) en THF
(1.9 peso, 2.2 V) mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo !de -
60 °C. Después de agitar la reacción durante 60 minutos, la reacción se
monitoreó para el consumo completo de la amida 7 (>90% de conversión) El
reactor se cargó con 20% en peso de cloruro de amonio acuoso (1.0 peso¡ 1.0
V), y se calentó a 20-25 °C. La mezcla se transfirió a un recipiente de trabajo
que contenía 20% en peso de cloruro de amonio acuoso adicional (3.0 peso,
3.0 V). La mezcla se agitó durante 15 minutos, posteriormente se detuvo la
agitación y se separaron las fases. La capa acuosa inferior se regresó al
reactor. Se cargó MTBE (4.45 peso, 6.0 V). La mezcla bifásica se agitó
vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente se dejó para división.
Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 25% en peso de cloruro de sodio acuoso (4.75 peso, 4.75 V). La fase orgánica se concentró 'bajo presión reducida (T < 40 °C). Se agregó THF anhidro (1.78 peso, 2.0 V),¡ y la mezcla se filtró para eliminar material en partículas, enjuagando con THF anhidro adicional según fue necesario para limpiar el producto. La solución de THF se regresó al reactor y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la cetona 8 (0.8 peso, 73.0%) como un aceite.
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.93 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.57-7.49 (m, 1 H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J = 1 1.0, 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1 H), 4.69 (dd, J = 18.1 , 3.2 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 18.1 , 3.4 Hz, 1 H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz ), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF = 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF = 3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 1 16.89, 116.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.1 1 (d, JCF = 11.2 Hz), 21.19.
Oxima de 2-(but-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona. Se cargó un reactor con cetona cruda 8 (1.0 peso, 1.0 eq.), clorhidrato de hidroxilamina (0.43 peso, 1.30 eq.), acetato de sodio (0.59 peso, 1.50 eq.), y metanol (4.6
i,
peso, 5.8 V). La mezcla se calentó a entre 50-55 °C, y posteriormente agitación continua durante 1-2 horas. La reacción se monitoreó para el consumo de cetona 8 (>95% de conversión). La mezcla se enfrió a 15-20 °C, posteriormente se filtró la mezcla de reacción para eliminar sólidos. Los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo hasta que se limpió el producto (3.6 peso, 4.0 V). Los filtrados se regresaron al reactor y se concentraron bajo presión reducida (T < 40 °C). Se cargaron MTBE (5.9 peso, 8.0 V) y agua (1.0 peso, 1.0 V). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente se dividió. La fase orgánica se lavó secuencialmente con 10% en peso de bicarbonato de sodio acuoso (3.2 peso, 3.2 V), agua (2.0 peso, 2.0 V), y, finalmente 25% en peso de cloruro de sodio acuoso (1.0 peso, 1.0 V). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (T <40 °C). Se agregó THF anhidro (1.78 peso, 2.0 V), y la mezcla se filtró para eliminar material en partículas, enjuagando con THF anhidro adicional según fue necesario para limpiar el producto. La solución de THF se regresó al reactor y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la oxima 9 (0.8-1.2 peso, 90.0%) como un aceite.
Oxima de 2-(but-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.45 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 1 H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.73 - 5.58 (m, 1 H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.97 - 3.88 (m, 1 H), 3.79 -3.72 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDC ) d 160.68 (d, JCF = 249.9 Hz), 159.13 (d, JCF = 249.1 Hz), 156.42,
151.80, 139.39, 130.78 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.67 (d, JCF = 8.4 Hz), 130.2¡7 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.77 (d, JCF= 4.2 Hz), 123.96 (d, JCF = 3.5 Hz), 123.86 (d, JCF = 3.4 Hz), 122.51 (d, JCF = 14.1 Hz), 120.08 (d, JCF = 17.1 Hz), 1 16.59, 1 16.29, 1 15.72 (d, JCF = 7.4 Hz), 115.55 (d, JCF = 7.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JGF = 1.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JCF = 1.7 Hz), 62.01 (d, JCF = 2.4 Hz), 20.99,
20.81. Nota: hay muchas señales de 1H y 13C debido a que este compuesto es una mezcla de cuatro posibles isómeros.
6a-(2-fluorofeníl)-4-metilhexahidrofurof3,4-clisoxazol. Se cargó un reactor con oxima 9 (1.0 peso, 1.0 eq.), xilenos (6.8 peso, 7.9 V) y posteriormente hidroquinona (0.10 peso, 0.2 eq.). La mezcla se calentó a entre 125-130 °C y se monitoreó la reacción para el consumo de la oxima 9 (>90% de conversión). La mezcla se enfrió a 20-25 °C. Se cargó ácjdo clorhídrico acuoso 2N (4.0 peso, 4.0 V). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente se dividieron las fases. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 2N (3.0 peso, 3.0 V). Nota: el producto reside en las capas acuosas. Las fases acuosas se regresaron al reactor. Se cargó éter tert-butil metílico (5.8 peso, 7.9 V) y
posteriormente hidróxido de sodio (0.55 peso) para ajustar el pH a 9-10. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente las fases se dividieron. La fase acuosa se extrajo una segunda vez con MTBE (5.8 peso, 8.0 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 25% en peso de cloruro de sodio acuoso (1.0 peso, 1.0 V). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (T <40 °C). Se agregó THF anhidro (1.0 peso, 1.1 V), y se filtró para eliminar material en partículas, enjuagando con THF anhidro adicional según fue necesario para limpiar el producto. La solución de THF se regresó al reactor y se concentró bajo presión reducida para proporcionar tetrahidroisoxazol 10 (0.6-0.8 peso, 65.0%) como un aceite.
6a-(2-fluorofenil)-4-metilhexahidrofuro[3,4-c]isoxazol: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (ddd, J = 15.0, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.03 (m, 2H), 4.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.23-4.16 (m, 1 H), 4.05 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Nota: ningún dato de 13C-RMN fue disponible para este compuesto.
Procedimiento alternativo #1 para la preparación de la cetona 8:
°JJ< 2-lluorobenzoato de metilo, THF,
LÍHMDS (1 M en THF), -70 °C
2-(but-3-en-2-iloxi)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanoato de tért-butilo. Se agregó una solución en tolueno del éster 6 (1.00 peso, 1.0 eq ); 2- fluorobenzoato de metilo (0.91 peso, 0.75 vol., 1.10 eq.), y THF (0.53 peso, 1.8 vol) a un reactor en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió; por debajo de -70 °C. Hexametildisilazida de litio (LiHMDS, 1.0M en THF, 7.6 peso, 8.6 vol., 1.6 eq.) se agregó a una proporción tal que la temperatura interna no exceda de -60 °C. Después de la finalización de la adición de LiHMDS, la mezcla se calentó (proporción entre 10-20 °C/h) y se agitó á -40 °C durante 1 h. La reacción se monitoreó mediante GC (Objetivo de Conversión=95%). Si después de 4 horas la conversión está todavía bajo la cantidad fijada como objetivo, se agrega LiHMDS 1 M adicional en THF (1.1 eq. con base en el material de partida sin reaccionar). Después de lograr la conversión objetivo, la temperatura interna se elevó (proporción entre 20-30 °C/h) a -15 a -20 °C. Se agregó 25% en peso de cloruro de amonio acúoso (1.7 peso, 1.6 vol.) al reactor manteniendo la temperatura interna por debajo de 0 °C. Tras completar la adición, la mezcla se calentó a >0 °C, y se transfirió a un recipiente que contenía 25% en peso de cloruro de amonio acuoso (4.4 peso, 4.1 vol.) y agua (1.1 peso, 1.1 vol.). La mezcla se agitó durante por lo menos 30 min a 20-25 °C. La capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica se lavó con 20% en peso de cloruro de sodio acuoso (3.0 peso, 1.4 vol.). La mezcla se agitó durante por lo menos 15 minutos y posteriormente se dejó sedimentar. Se separó la capa acuosa inferior. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (envoltura < 25 °C) hasta que cesó la destilación. Se agregó tolueno (6.6 peso, 6.7 vol.) y la mezcla resultante se lavó con agua (3.0 peso, 3.0 vol.), se agitó durante por lo menos 15 min,
posteriormente se dejó sedimentar. Las fases orgánicas se lavaron con agua (3.0 peso, 3.0 vol.) hasta que el pH es constante a pH = 7-8. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso al 20% (3.0 peso, 1.4 vol.). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (envoltura <25 °C) para proporcionar cetoéster 1 1 (2.1 peso) como un aceite naranja.
2-(but-3-en-2-iloxi)-3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanoato de tert- butilo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.88-7.78 (m, 1 H), 7.57-7.48 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 1 H), 7.17-7.07 (m, 1 H), 5.85-5.64 (m, 1 H), 5.28-5.13 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.18-4.10 (m. 1 H), 4.02 -3.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 193.17, 193.14, 192.33, 192.30, 166.57, 166.16, 162.44,
162.36, 160.42, 160.33, 138.93, 138.80, 134.76, 134.68, 134.61 , 131.17, 131.15, 131.05, 131.02, 124.50, 124.47, 124.40, 124.37, 1 17,86, 1 17,60,
1 16.37, 1 16.34, 1 16.19, 1 16.16, 82.95, 82.91 , 82.76, 82.73, 82.38, 82.34, 78.75, 78.48, 27.82, 27.76, 21.21 , 21.13. Nota: este compuesto es una mezcla de diastereómeros.
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona. Se agregaron cetoéster 1 1 (1.00 peso, 1.0 eq.) y ácido fórmico (10.0 peso, 8.0 vol.) a un reactor en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 25-30 °C durante 12 h y posteriormente se muestreó para conversión (Objetivo >97%). Después de lograr la conversión objetivo, la mezcla se concentró bajo presión reducida manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se cargó tolueno (1.4 peso, 1.6 vol.) y la mezcla se concentró bajo presión reducida manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C a ácido fórijnico residual azeótropo. Se cargó tolueno (1.4 peso, 1.6 vol.) y la mezcla se concentró a presión reducida manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La cetona cruda 8 (0.6 peso, 77%) se utilizó directamente en la siguiente etapa.
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.93 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.49 (m, 1 H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J= 1 1.0, 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1 H), 4.69 (dd, J = 18.1 , 3.2 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 18.1 , 3.4 Hz, 1 H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF = 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF =
3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 116.89, 1 16.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.1 1 (d, JCF = 11.2 Hz), 21.19.
Procedimiento alternativo #2 para la preparación de cetona 8;
, ,
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-morfolinoetanona. Se cargó un reactor con
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.10 eq.) y tolueno (4.0 V). La mezcla se
enfrió a 10-20 °C. Mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de
20 °C, se agregaron 50% en peso de hidróxido de sodio acuoso (2.2 V, 9.7
eq.) y posteriormente 3-buten-2-ol (0.66 V, 1.25 eq.). La mezcla se agitó a 10-20 °C durante 15 minutos. Se agregó 4-(cloroacetil)morfolina (1.0 peso, 1.00
eq.) mientras se mantuvo la temperatura interna entre 10-20 °C. Después de i la adición, la mezcla se agitó entre 10-20 °C durante 1 h y se monitoreó la
reacción para el consumo completo de 4-(cloroacetil)morfolina (objetivo >98%
de conversión). El reactor se cargó con agua (3.0 V) y MTBE (6.00 V)
mientras se mantiene la temperatura interna entre 10-20 °C. La mezcla
bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y posteriormente se dejó
para división. La capa acuosa se extrajo con MTBE (3.0 V). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (1.5 V cada una). El
lavado con agua se extrajo dos veces con MTBE (1.6 V cada una). Las capas
orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida (T < 40 °C).
Se agregaron heptano (1.0 V) y MTBE (1.0 V). La solución se filtró para eliminar material en partículas, enjuagando con heptano adicional: MTBE
según fue necesario para limpiar el producto. La solución se regresó al reactor y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la amida 12 (7¡7%) como un aceite.
2-(But-3-en-2-iloxi)-1-(2-fluorofenil)etanona. Se cargó un reactor con cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio 1.3 M en THF (5.15 V, 1.33 eq.) y se enfrió a 0-5 °C. Se agregó 1-bromo-2-fluorobenceno (0.726 V, 1.33 eq.) mientras se mantuvo la temperatura interna entre 0-10 °C. Tras compljetar la adición, la mezcla se agitó entre 0-10 °C durante 1 h. Se agregó una solución de la amida 12 (1.0 peso, 1.0 eq.) en THF (1.0 V) mientras se mantuvo la temperatura interna entre 0-10 °C. Después de agitar la reacción durante 3 h, la reacción se monitoreó para el consumo completo de la amida 12 (> 97% de conversión). La mezcla de reacción se transfirió en HCI 1 M (11 V, 2.2 eq.) mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos y posteriormente las fases se separaron. Las capas acuosas inferiores se extrajeron con MTBE (5.0 V). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 25% en peso de cloruro de sodio acuoso (6.0 V). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (T < 40 °C) para proporcionar la cetona 8 (93%) como un aceite.
EJEMPLO 3
14
1-Morfolino-2-(1-(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona. A un reactor con 1-(tritiloxi)but-3-en-2-cl 13 (41.6 g, 0.1 11 mol, 1.0 equiv.) se cargó tolueno
(146 mi). La solución resultante se enfrió a 0-5 °C y se cargó hidrogenosulfato
de tetra-n-butilamonio (7.52 g, 0.0222 mol, 0.20 equiv.). Se agregó 4- I
i
(cloroacetil)morfolina (18.1 g, 0.1 1 1 mol, 1.00 equiv.) a 0-5 °C. Hidróxido de
sodio (50% en peso en agua; 88.6 g, 1.10 mol, 10 equiv.) se enfrió a 15Í °C y
se cargó a la mezcla de reacción con T < 10 °C. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hr a T < 15 °C y se monitoreó para el consumo de 1 -
(tritiloxi)but-3-en-2-ol (objetivo >99%). A la mezcla de reacción se cargó 2-
metoxi-2-metilpropano (146 mi) y agua (146 mi) con T < 20 °C. Las fases
orgánicas se lavaron con NaCI ac. al 18% (73 mi) y NH4CI ac. sat. (21 mi). Las
¦ i fases orgánicas se filtraron sobre Celite (10.4 g) para eliminar material en
partículas y se enjuagaron con 2-metoxi-2-metilpropano (83 mi). Los
disolventes se evaporaron al vacío T < 30 °C para proporcionar un sólido de
color blanco 14 al dejarlo en reposo (55.0 g, 98.7% de rendimiento teniendo j en consideración los disolventes residuales).
1 -Morfolino-2-(1 -(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.46-7.41 (m, 6H), 7.32-7.25 (m, 6H ), 7.25-7.18 (m, 3H), 5.79- 5.68 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.20 (d, J =
1 -(2,3-Difluorofenil)-2-( 1 -(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona.
Cloruro de isopropilmagnesio-complejo de LiCI (1 .30 M en THF, 155.0 mi, 10.0715 mol) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0-5 °C, y se agregó 2,3- difluorobromobenceno (13.8 g, 0.0715 mol, 1.50 equiv.) mientras que T < 10 °C. Después de 1 h a 0-5 °C, se agregó una solución de 1 -morfolino-2-( 1 - (tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona 14 (21.8 g, 0.048 mol, 1.0 equiv.) en THF ¡2 0 vols) mientras que T < 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas y se monitoreó para el consumo de 1 -morfolino-2-(1 -(tritiloxi)but-3-én-2- ¡loxi)etanona (objetivo >97%). La mezcla de reacción se inactivo mediante la carga en frío de NH4CI ac. sat. (110 mi) y agua (33 mi) mientras que T < 20 °C. Se agregó 2-metoxi-2-metilpropano (218 mi) y las capas se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con NH4CI ac. sat. (65 mi) y NaCI ac. al 18% (44 mi.). Las fases orgánicas se concentraron al vacío T < 25 °C a un aceite de color amarillo claro de la cetona 15 (21.6 g).
1-(2,3-Difluorofenil)-2-(1-(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.70-7.64 (m, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.25 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 5.84-5.71 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz , 1 H), 4.03 (dd, J = 1 1.8, 6.5 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1 H), 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 194.15 (dd, JCF = 4.9, 2.4 Hz), 150.77 (dd, JCF = 250.3, 14.1 Hz), 150.29 (dd, JCF = 256.4, 13.9 Hz), 143.98, 135.34, 128.75, 127.76, 126.95, 125.70 (d, JCF = 12.0 Hz), 125.16 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.55 (dd, JCF = 6.4, 4.2 Hz), 121.62 (d, JCF = 17.6 Hz ), 1 18.83, 86.78, 81.35, 74.98 (d, JCF = 9 5 Hz), 66.71.
Oxima de 1-(2,3-d¡fluorofenil)-2-(1-(tritiloxi)but-3-én-2-iloxOetanona. Se agregó NaOAc (5.36 g, 0.0653 mol, 1.50 equiv.) a una solución de 1 -(2,3-difluorofenil)-2-(1-(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona 15 (21.1 g, 0.0435 mol, 1.0 equiv.) en MeOH (106 mi) a temperatura ambiente. Después de 5 min., se agregó NH2OH HCI (3.33 g, 0.048 mol, 1.10 equiv.) en porciones. La suspensión se calentó a 35 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 17.8 °C y se agitó durante 15 minutos, posteriormente se filtró y se enjuagó con acetato de etilo (84 mi). Los filtrados se concentraron al vacío (T < 30 °C). Al residuo resultante se cargó 2-metox¡-2-metilpropano (169 mi) y agua (21.1 mi). Las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 ac. sat. (53 mi) y NaCI ac. al 18% (21 mi). Las fases orgánicas se concentraron a vacio para proporcionar el compuesto del titulo 16 como un aceite (21.0 g).
Oxima de 1-(2,3-difluorofenil)-2-(1-(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona: 1H R N (500 MHz, CDCI3) d 7.42-7.32 (m, 6H), 7.30-7.15 (m, 10H), 7.16-7.06 (m, 1 H), 7.03-6.95 (m, 1 H), 5.72-5.58 (m, 1 H), 5.24-5.13 (m, 2H), 4.80 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 0.3 H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 0.3 H), 3.99-3.91 (m, 0.3 H), 3.91-3.83 (m, 1 H), 3.20 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 0.3H), 3.09 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 0.3 H), 2.95 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 155.40, 150.59 (dd, JCF = 248.1 , 13.0 Hz), 148.86 (dd, JCF = 252.6, 13.5 Hz), 143.96, 135.10, 128.73, 128.69, 127.72, 127.68, 126.92, 126.85, 124.96, 124.56 (d, JCF = 10.6 Hz), 124.03-123.86 (m), 1 18.64 ( d, JCF = 15.1 Hz),
1 17.92 (d, JCF = 17.2 Hz), 86.66, 86.50, 81.30, 80.32, 69.20, 66.54, 66.48, 62.57.
16 17
6a-(2,3-Difluorofen¡l)-4-((tritilox¡)metil)hexah¡drofuro[3,4-cjisoxazol. A una solución de oxima de 1-(2,3-difluorofenil)-2-(1-(tritiloxi)but-3-en-2-iloxi)etanona 16 (20.0 g, 0.0400 mol, 1.0 equiv.) en tolueno (140 mi) se cargó hidroquinona (0.0882 g, 0.008 mol, 0.2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (1 10-1 15 °C) y se mantuvo durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25 °C y posteriormente se concentró al vacío (T < 45 °C). Los disolventes se extrajeron con 2-propanol (100 mi). Al residuo crudo se cargó isopropanol (140 mi) y la mezcla se calentó a 65-70 °C hasta que se formó una solución clara. La solución se enfrió a 0 °C a 10 °C/hr y posteriormente se mantuvo durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido se enjuagó con 2-propanol frío (40.0). Después de secar, el compuesto del título 17 se obtuvo como un polvo (13.2 g).
6a-(2,3-Difluorofenil)-4-((tritiloxi)metil)hexahidrofuro[3,4-cjisoxazol: 1H RMN (500 Hz, DMSO) d 7.42-7.33 (m, 8H), 7.31 (t , J = 7.6 Hz, 6H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.81-3.70 (m, 1 H),
3.36-3.29 (m, 1 H), 3.26 (dd, J = 10.1 , 6.0 Hz , 1 H), 3.15 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz,
1 H), 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 150.74 (dd, JCF = 246.4, 14.4 Hz), 148.66
(dd, JCF = 248.3 , 13.5 Hz), 144.09, 130.58, 128.67, 128.32, 127.48, 124.75,
124.45, 1 17.18 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.57, 84.91 , 78.16, 76.81 , 64.82, 56.46.
EJEMPLO 4
Preparación de 6a-(2-fluorofenil)-4-((tritiloxi) metil)hexahidrofurof3,4- clisoxazol
6a-(2-fluorofenil)-4-((tr¡tilox¡)metil)hexahidrofurof3,4-clisoxazol.
Se cargó un reactor con 1-(2-fluorofenil)-2-((1-(tritiloxi)but-3j-en-2-
il)oxi)etanona (61.2 g, 1.0 equiv.), tolueno (428ml) y acetato de sodio (16.1 g,
1.5 equiv.). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó clorhidrato de
hidroxilamina (10.0 g, 1.1 eq.) y la suspensión se calentó a 1 11 °C. Después
de agitar durante >20 horas a 1 11 °C, la mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente, y la suspensión se filtró y los sólidos se enjuagaron i con tolueno (245 mi) y posteriormente THF (10 volúmenes). El filtrado se
concentró bajo presión reducida (temperatura del baño < 40 °C) y se extrajo con 2-propanol (275 mi). Se agregó 2-propanol (428ml) a los sólidos l y la suspensión se calentó a 83 °C. Después de agitar durante 1 hora a 83 °C, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La pasta líquida se enfrió a 0 °C durante un período de 1 hora y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró y los sólidos se enjuagaron en dos porciones con 2-propanol frío (490ml) para proporcionar 6a-(2-fluorofenil)-4-((tritiloxi)metil) hexahidrofuro[3,4-c]isoxazol (42.3 g) como un sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.62 (t, 1 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 7.31 - 7.21 (m, 10H), 7.12 (m, 1 H), 7.03 (dd, J= 12.0, 8.0 Hz, 1 H), 4.29- 4.04 (m, 3H), 3.91 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.42 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.22 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1 H).
B. Preparación de Tetrahidrofuranos de Fórmula II
racém¡ca 18
4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-Íl metanol. Se colocó zinc (389.2 g, 5.95 moles) en un recipiente de reacción, y se agregó agua (893 mi). Se agregó ácido acético mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de 15 min, se agregó 6a-(2-
fluorofenil)-4-(trifluorometil)hexahidrofuro[3,4-c]isoxazol 5 (550.0 g, 1.98 moles) como una solución en THF (665 mi). La mezcla de reacción se kgitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de metileno (1.89 I), seguido de NH4OH ac. al 28% (552 mi) mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C. La mezcla se agitó durante 30 min, y posteriormente se filtró sobre Celite (80 g) enjuagando con cloruro de metileno (378 mi). La capa
i
I
ac. se extrajo con cloruro de metileno (1.89 I). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI ac. sat. (1.0 I) y se concentraron al vacío para proporcionar un aminoalcohol 18 (502 g, 90.6%). El residuo crud se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
HRMS calculada para C12Hi3F4N02 [M+H]+ 280.0961 ; encontrado 280.0972.
4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)metanol. Se cargó un reactor con tetrahidroisoxazol 10 (1.0 peso, 1.0 eq.) y ácido acético glacial (4.1 peso, 6.0 V). La mezcla se agitó a 20 °C, posteriormente en 3 porciones, se cargó gradualmente polvo de zinc (1.17 peso, 4.0 eq.)
i manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 60 °C. Una vez' que
disminuyó la exotermia, la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 ¡ h y í posteriormente se monitoreó para el consumo completo de tetrahidroisoxazol
10 (> 99% de conversión). La mezcla se filtró para eliminar zinc residual. El
reactor y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo (4.5 peso, 5 V). El
filtrado se regresó al reactor y se concentró bajo presión reducida (T < 40 °C).
Se cargó tolueno (1.73 peso, 2.0 V) y la mezcla se concentró bajo presión
reducida. Se cargaron diclorometano (6.81 peso, 5 V) y agua (5.0 pesó, 5.0
vol.). Se agregó hidróxido de amonio al 28% hasta que el pH alcanzó 8|9. La
mezcla se agitó durante 15 minutos, posteriormente se dejó que las fases se
separaran y se eliminó la capa orgánica inferior. Se cargó diclorometano (5.4 peso, 4.0 V). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y posteriormente se
separaron las fases. Las fases orgánicas se combinaron, posteriormente se
lavaron con cloruro de sodio acuoso al 25% (2.0 peso, 2.0 V). La fase
orgánica se concentró bajo presión reducida (T <40 °C). Se agregó THF
anhidro (2.0 peso), y la solución se filtró para eliminar material en partículas,
enjuagando con THF anhidro adicional según fue necesario para limpiar el
producto. La solución de THF se regresó al reactor y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar el aminoalcohol 19 (0.93 peso, 94.0%)
como un aceite.
4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)metanoll; 1H
RMN (500 MHz, DMSO) d 7.63 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.32-7.24 (m, 1 H),
7.20-7.08 (m, 2H), 4.43 (s, 1 H), 4.07 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H), 4.02 (dq, J = 8.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 2.23 (dd, J = 14:4, 6.7 Hz , 1 H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 13C RMN (125 MHz, DMSO) 5 160.69 (d,
JCF = 244.7 Hz), 133.57 (d, JCF = 1 1.3 Hz), 128.95 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.81 (d,
JCF = 4.8 Hz), 124.33 (d, JCF = 3.2 Hz), 116.32 (d, JCF = 23.5 Hz), 79.58 (d, JCF
= 4.9 Hz), 78.52, 63.99 (d, JCF = 3.5 Hz), 59.39, 56.91 (d, JCF = 2.2 Hz), 21.37.
rácemica 20
4-Amino-4-(2,3-difluorofenil)-2-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-iQmetanol. Se agregó ácido acético (385 mi) a 6a-(2,3-difluorofenil)-4-
((tritiloxi)metil)hexahidrofuro[3,4-c]isoxazol 17 (87.5 g, 0.175 mol, 1.0 equiv.).
La suspensión se enfrió a 15 °C, y se agregó zinc (88.4 g, 1.35 mol, 7.71 equiv.) en pequeñas porciones durante 2-3 min. La reacción se dejó calentar
hasta 18 °C durante 3-4 horas y se agitó durante 9 h. La reacción se filtró
sobre Celite (40 g) y se enjuagó con tolueno (2 0 mi). El filtrado recogido se
concentró bajo presión reducida con una temperatura del baño de 35 °C y se
extrajo con tres porciones de tolueno (3 x 130 mi). El aceite resultante se
disolvió en CH2CI2 (320 mi). Se agregó agua (195 mi) seguido de NH4OH al i 28% (43.4 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con CH2CI2 (130 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaCI ac. al 27% (87.5 mi). La solución se concentró bajo presión reducida, se
disolvió en THF (270 mi) y se filtró a través de Celite. Los sólidos se
enjuagaron con THF (130 mi) y el filtrado combinado se concentró al yació para producir el compuesto del titulo 20 (69.1 g) como una espuma.
4-Amino-4-(2,3-difluorofenil)-2-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il) metanol: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.34-7.27 (m, 7H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 8.7 Hz , 1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 1 1.1 , 6.4 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 1 1.1 , 6.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1 H), 3C RMN (125 MHz, DMSO) d 150.68 (dd, JCF = 244.4, 13.9 Hz), 148.46 (dd, JCF =
246.7, 13.0 Hz), 144.36, 135.44 (d, J CF = 8.1 Hz), 128.76, 128.23, 127.37, 124.31 , 124.23, 116.12 (d, JCF = 17.1 Hz), 86.29, 81.48, 78.92 (d, JCF ,= 4.3 Hz), 66.03, 63.93, 59.49, 51.27.
HRMS calculada para C3iH29F2 O3 [M+Na]+ 524.'2013, encontrado 524.2039.
Procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de
Fórmula II
4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)metanóÍ (19)
Se cargó un reactor con la cetona 8 (1.0 peso, 1.0 se
i agregaron agua (10 peso, 10 V), clorhidrato de hidroxilamina (0.350 peso,
1 .05 eq.) y acetato de sodio (0.433 peso, 1.10 eq.). La mezcla resultante se i agitó y se calentó a entre 101 -102 °C durante por lo menos 40 h y se
monitoreó para la conversión completa a tetrahidrooxazol 10 (>95%). La
mezcla se enfrió por debajo de 25 °C y posteriormente se cargó con THR (1.8
peso, 2.0 V) y ácido acético (0.86 peso, 0.82 V, 3.0 eq.). Se agregó polvo de
zinc (0.942 peso, 3.00 eq.) mientras se mantuvo la temperatura interna por
debajo de 45 °C. La mezcla resultante se agitó entre 35-45 °C durante 1 h y la
reacción se monitoreó para la conversión completa a aminoalcohol 19 (>99%).
La mezcla se enfrió por debajo de 20 °C y se agregó diclorometano (2.6
2.0 V). Se agregó hidróxido de amonio acuoso (28%; 1.3 peso, 1.5 V, 2.2 eq.)
hasta que se alcanzó un pH de 10-12; La mezcla resultante se agitó durante
15 minutos y los sólidos se filtraron posteriormente, enjuagando con diclorometano (4.6 peso, 3.5 V). Después de permitir que las capas del filtrado
se dividieran, la capa orgánica inferior se apartó. La capa acuosa superior se
extrajo dos veces con diclorometano (2.6 peso, 2.0 V cada una). Las capas
orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida (envoltura T <45
°C) para proporcionar aminoalcohol 19 (0.88 en peso, 81 %). '
C. Resolución Diastereomérica de Tetrahidrofuranos de Fórmula
II I
((2S,3R,4S)-4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)
i tetrahidrofuran-3-il)metanol (2S,3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succin to. Se agregó
ácido dibenzoil-D-tartárico (0.642 kg, 1.798 moles) a una solución de 4-amino-
4-(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)metanol 18 (0.5021 kg, 1.798 moles) en etanol (4.865 I). La suspensión resultante se calentó a 67 °C.
Se agregó agua (94.0 mi, 5.2 moles) durante 15 min mientras se mantuvo la
temperatura a >66 °C. La solución resultante se enfrió a 45 °C m¡entra¡s que
ocurrió la precipitación. La pasta líquida se recalentó a 60 C, y
posteriormente se enfrió a temperatura ambiente a 5 °C/hora. La pasta liquida
se filtró, y el sólido se enjuago con una solución premezclada y enfriada de
etanol (950 mi) y agua (20 mi). La sal del ácido dibenzoiltartárico aminoalcohol
sólido 21 se secó hasta peso constante al vacío (370 g, 97.6% ee).
((2S,3R,4S)-4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil) |
tetrahidrofuran-3-il)metanol (2S,3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato: 1H j RMN
(500 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.54-4.45 (m,
I
5H), 7.36-7.20 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.79-4.66 (m, 1 H), 4.40-4.28 (m, 1 H), 4.04 (dd, J = 12.1 , 3.4 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 12.1 , 5.4 Hz, 1 H), 3.30-3.24 (m,
i i
1 H), 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 169.61, 165.81 , 160.23 (d, J = 246.1 Hz), 133.00, 131.34 (d, J = 9.1 Hz), 129.65, 129.55, 128.08, 127.97 (d, J= 3.5: Hz), 124.95 (d, J = 3.3 Hz), 1 16.56 (d, J = 23.5 Hz), 77.48 (q, JCF = 31.0 Hz), 76.33, 73.20, 65.61 (d, J = 3.1 Hz), 57.1 1.
HRMS calculada para C12H13F4NO2 [M+H]+ 280.0961 ; encontrado 280.0967 (para aminoalcohol).
La estereoquímica absoluta del aminoalcohol 21 se asignó mediante la comparación con una muestra preparada a partir de (S)-2-(trifluorometil)oxirano enantioenriquecido.
Parámetros de HPLC quiral:
Equipo, Reactivos, y Fase Móvil:
Equipo:
Reactivos:
' Fase Móvil:
Agregar 70 mi de 2-propanol y 930 mi de heptano (medidos por separado con cilindros graduados de 100 mi y 1000 mi) y 1.0 mi de trietilamina
í
(medida con pipeta de vidrio volumétrica) a un matraz apropiado y mezclar. Desgasificador en línea durante el uso.
Solución de Dilución: 2-Propanol
Parámetros de HPLC:
Tiempos de Retención para Analitos e Impurezas:
Un cromatograma típico se presenta en la Figura 1A.
((2R,3R,4S)-4-Amino- -(2-fluorofenil)-2-metiltetrahidrofuran-3- I
iDmetanol (2S.3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato. Se cargó un reactor con el
aminoalcohol 19 (1.0 peso, 1.0 eq.) y etanol (5.5 peso, 7.0 V). La mezcla se
calentó a la temperatura interna de 65-70 °C. A la mezcla se agregó una solución de ácido dibenzoil-D-tartárico (1.0 eq., 1.59 peso) en etanol (jl :97 peso, 2.50 V) y agua (0.25 peso, 0.25 V) durante 30-60 minutos mientras se mantuvo la temperatura interna por encima de 60 °C. El recipientei que contenía al ácido dibenzoiltartárico se enjuagó con una cantidad mínima de
i ' etanol La mezcla se enfrió posteriormente a 40 °C a una proporción |de 3 °C/hora. Después de la cristalización, la mezcla se enfrió a 10 °C (a 10 °C/hora) y se agitó durante por lo menos 2 horas a 10 °C. Los cristales se filtraron y enjuagaron posteriormente con etanol enfriado previamente (1.4
i peso, 1.8 V) y se secaron al vacío para proporcionar sal del .ácido dibenzoiltartárico aminoalcohol 22 (0.86 peso, 33.0%) como un sólido. ¡
((2R,3R,4S)-4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-metiltetrahidrofuranJ3-il) metanol (2S,3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato: 1H RMN (500 MHz, CD3¿D) d
8.14-8.10 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 8.1 , 1.3 Hz, 1 H)¡, 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.46-7.42 (m, 1 H), 7.30-7.19 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 28.3, 11.9, 5.0 Hz,
2H), 2.52 (dt, J - 8.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5 169.96, 165.90, 160.35 (d, J = 245.9 Hz), 132.95, 131.05 (d, JCF = 9.1 Hz), 129.75, 129.57, 128.06, 127.57 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.82 (|d, JCF = 3.2 Hz), 124.24 (d, JCF = 1 1.5 Hz), 116.45 (d, JCF = 23.1 Hz), 76.34, 74Í32 (d, JCF = 5.4 Hz), 73.50, 65.60 (d, JCF = 2.8 Hz), 57.43, 54.88, 19.00.
i.
(2S,3R.4S)-4-Amino-4-(2,3-difluorofenil)-2-(qritiloxi)metin
tetrahidrofuran-3-il)metanol (-)ácido dibenzoil-L-tartárico. La mezcla racémica
de 6a-(2,3-difluorofenil)-4-((tritiloxi)metil)hexahidrofuro[3,4-c]isoxazol 20 (69.1 g, 0.138 mol, 1.0 equiv.) y (-)ácido dibenzoil-L-tartárico (49.4 g, 0.138 mol, 1.0
equiv.) se disolvieron en acetona (346 mi). La mezcla se calentó
posteriormente a 61.9 °C durante 15 min. Se agregó tolueno (415 ml!). La
solución se dejó enfriar posteriormente a temperatura ambiente.
Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C y se agitó durante otra
hora a esta temperatura. La suspensión se filtró y se lavó con una solución de i , tolueno/acetona (6/5 VA , 138 mi, enfriada a 0 °C). El sólido se secó bajo
presión reducida, y el compuesto del título 23 (44.5 g) se aisló.
(2S,3R,4S)-4-Amino-4-(2,3-difluorofenil)-2-((tritiloxi)metil)
¦ i tetrahidrofuran-3-il)metanol (-)ácido dibenzoil-L-tartárico: 1H RMN ( 500 MHz,
DMSO) d 8.00-7.95 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz¡, 4H),
7.47-7.39 (m, 2H),
7.23-7.15 (m, 1 H),
Hz, 1 H), 3.61 (dd, J =. 1 1.4, 6.4 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 1 1.4, 6.2
3.14 (m, 1 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1 H),
MHz, DMSO) d 168.07, 165.23, 150.68 (dd, JCF = 245.2, 13.4 Hz), 148.27 (dd, JCF = 248.0, 13.6 Hz), 144.18, 134.09, 129.75, 129.60, 129.24, 128.70, 128.28, 127.45, 124.88, 124.20, 1 17.40 (d, JCF = 16.8 Hz), 86.40, 80.73, 76.73, 72.22, 65.42, 64.58, 58.63, 50.51.
. I
HRMS calculada para C3iH2gF2N03 [M+Na]+ 524 2013, encontrado 524.2047.
Parámetros de HPLC quiral:
Equipo, Reactivos, y Fase Móvil:
Equipo:
I
Reactivos:
Fase Móvil:
Agregar 100 mi de 2-propanol y 900 mi de heptano (medidos por sepárado con cilindros graduados de 100 mi y 1000 mi) y 0.5 mi de trietilamina (medida con pipeta de vidrio volumétrica) a un matraz apropiado y mezclar. Desgasificador en línea durante el uso.
Solución de Dilución: 2-Propanol
Parámetros de HPLC:
Tiempo de Retención para Analitos e Impurezas:
Un cromatograma típico se presenta en la Figura 1 B.
D. Síntesis de Carbamotioil Benzamidas de Fórmula III
N-((3S.4R.5S)-3-(2-fluorofen¡l)-4-(hidroximet¡l)-5-(trifluorometil)-tetrahidrofuran-3-ilcarbamotioil)benzamida. Se agregó acetato de etilo (jl .08 I) a la sal quiral 21 (0.361 kg, 0.556 mol) y la suspensión se enfrió a -3 °¡C. Se agregó NaOH ac. 1.0 N (1.30 I) durante 20 minutos mientras se mantuvp T < 5 °C. Después de 5 minutos, se agregó isotiocianato de benzoilo (80.0 mlj 594
j mmoles) durante 8 minutos mientras se mantuvo T < 5 °C. Después de 1 hr, se cargó acetato de etilo (722 mi). La capa ac. se eliminó, y las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 ac. sat. (361 mi) y NaCI ac. sat. (361 mi). Las fases orgánicas se filtraron sobre Celite (90 g) y se enjuagaron! con acetato de etilo (360 mi). Las fases orgánicas se concentraron al vacio para proporcionar un residuo que se volvió a disolver en CH2CI2 (1.1 I) ¡y se concentraron para proporcionar el compuesto del título 24 como espuma de color amarillo (261 g, 99% de rendimiento teniendo en consideración los disolventes residuales) el cual se utilizó en la siguiente etapa.
N-((3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)-tetrahidrofuran-3-ilcarbamotioil)benzamida: 1H RMN (500 MHz,
12.04 (s, 2H), 1 1.20 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69-7.60 (m,
7.42 (m, 2H), 7.37-7.28(m , 1 H), 7.24-7.12 (m, 2H). 5.59 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.75-4.63 (m, 1 H). 3.92-3.74 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 1 H), 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 179.98, 167.85, 159.75 (d, JCF = 245.0 Hz). 133.44, 132.58, 129.88, 129.81 , 129.04, 128.85, 126.31 (d, JCF = 9.8 Hz), 124.36, 1 16.83 (d, JCF = 23.4 Hz), 76.1 1 (q, JCF = 31.0 Hz). 74.37 (d, JCF = 6.1 Hz), 68.77 (d, JCF = 3.4 Hz), 57.03, 52.23.
HRMS calculada para C20H18F4N2O3S [M+H]+ 441.0896; encontrado 441.0818.
N-((3S.4R,5R)-3-(2-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-5- ! metiltetrahidrofuran-3-ilcarbamotiol)benzamida. Se cargó un reactor con 22 (1
peso, 1 eq.) y acetato de etilo (2.7 peso, 3.0 V). La mezcla se enfrió a Oj a 10
°C. Se agregó NaOH acuoso 1.00 M (4.2 peso, 4.0 V, 2.3 eq ). Se agregó isotiocianato de benzoilo (0.314 peso, 0.259 V, 1.10 eq.) con agitación
vigorosa mientras se mantuvo T entre 0 y 10 °C. Después de completar la
adición, se continuó agitando a 0-5 °C durante 2 horas y se monitoreó para el
consumo completo de 22 (objetivo >98% de conversión). La mezcla de
reacción se filtró y la torta del filtro se enjuagó con: 1) agua (2.0 peso, 2 0 V);
2) una mezcla de heptano (0.91 peso, 1.3 V) y acetato de etilo (1.2 peso, 1.3
V). El sólido se secó bajo presión reducida (T <40 °C) para proporcionar 25
(0.57 peso, rendimiento del 85.4%). j
N-((3S,4R,5R)-3-(2-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-5-
metiltetrahidrofuran-3-ilcarbamotiol)benzamida: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d
¦ i
1 1.78 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.67 (td, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1 H),
7.65-7.59 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7. jl 5 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J = 12.3, 8.2, 1.1 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 10.1 Hz, ?
1 H), 4.42 (dd, J = 10.1 , 1.7 Hz, 1 H), 4.10-4.03 (m, 1 H), 4.03-3.91 (m, 2H), ,2.80 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) , 2.63-2.52 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (125
MHz, CDCI3) d 179.42, 166.60, 160.35 (d, JCF = 247.4 Hz), 133.60, 13Í .81 ,
129.27 (d, JCF = 8.9 Hz), 129.20 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.15, 127.55, 127.3? (d,
JCF = 10.0 Hz), 123.96 (d, JCF = 3.3 Hz), 116.18 (d, JCF = 23.0 Hz), 76.90 (d,
i
JCF = 2.8 Hz), 76.27, 69.26, 59.49, 58.03, 20.04.
26
N-(((3S.4R.5S)-3-(2.3-difluorofenil)-4-(hidroximetil)-5((tritiloxi) metil)tetrahidrofuran-3-il)carbamotioil)benzamida. Una suspensión de la sal
quiral 23 (44.21 g, 0.051 mol, 1.0 equiv.) en acetato de etilo (133 mi) se 'enfrió a 1.7 °C. Se agregó NaOH ac. (1.0 M, 121 mi, 0.12 mol, 2.4 equiv.) mientras
se mantuvo la temperatura por debajo de 5 °C. La reacción se agitó durante 5
min, posteriormente se agregó isotiocianato de bencilo (9.43 g, 0.058 mol, 1.12 equiv.) durante 5 min. Después de 1.5 h, se agregó acetato de etilo (133
mi). La fase orgánica se aisló y se lavó sucesivamente con NaHCÓb ac.
i saturado (130 mi) y NaCI ac. al 18% (44 mi). Las fases acuosas combinadas
se extrajeron con EtOAc (66 mi) y CH2CI2 (30 mi). Todas las fases orgánicas se combinaron, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El
compuesto del titulo 26 (34.2 g) se aisló como una espuma después de
extraer el disolvente residual con CH2CI2 (88 mi).
N-(((3S,4R,5S)-3-(2,3-difluorofen¡l)-4-(hidroximetil)-5((tritilox¡)
Í
métil)tetrahidrofuran-3-il) carbamotioil)benzamida: 1H RMN (500 MHz, DMSO)
d 1 1.97 (br s, 1 H), 1 1.20 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 j
Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 17H), 7.13 (dd, J = 13.4, 7.9
Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.07 (d , J = 9.7 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 9.8 Hz,
1 H), 4.24-4.16 (m, 1 H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 10.1 , 2.9 Hz, 1 H),
3.01 (dd, J = 10.1 , 4.8 Hz, 1 H), 2.63-2.52 (m, 1 H), 13C RMN (125 MHz, DMSO)
d 180.06, 168.14, 150.75 (dd, JCF = 244.6, 13.2 Hz), 147.93 (dd, JCF = 247.5, 13.5 Hz), 144.15, 133.46, 132.55, 131.90 (d, JCF = 6.4 Hz), 129.04, 128.86,
128.67, 128.28, 127.43, 124.41 , 124.25, 1 16.12 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.27,
79.75, 75.03, 68.04, 64.63, 58.16, 53.35.
HRMS calculada para C39H34F2N2O4S [M+H]+ 663.2129;
encontrado 663.2200.
enantioenriquecido
((2S,3R.4S)-4-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-((tritiloxi)metil) ¡ tetrahidrofuran-3-il)metanol (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato. Se cargó un
j reactor con polvo de zinc (<10 micrómetros, 3.39 g 5.0 equiv.), 6a-(2-
fluorofenil)-4-((tritiloxi)metil)hexah¡drofuro[3,4-cjisoxazol (5.0 g, 1.0 equiy.) y
THF (30.0 mi). A la suspensión agitada se cargó ácido acético (2.97 m¡, 5.0
equiv.). Después de la adición, la temperatura de reacción se mantuvo entre
20-30 °C durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a
35-40 °C y la temperatura se mantuvo mientras se monitoreó para el consumo
de material de partida. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a 20-25 °C
y se cargó NH4OH ac. al 28% (12.5 mi) mientras se mantuvo la temperatura
<40 °C. La suspensión se enfrió a 20-25 °C y se filtró sobre Celite (0.5 peso).
! Los sólidos se enjuagaron con MTBE (35.0 mi). El filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se eliminó, y la capa orgánica se lavó
con agua (10.0 mi). Las fases orgánicas se concentraron al vacío
(temperatura del baño < 40 °C) para proporcionar aminoalcohol racémico
como una espuma (rendimiento crudo del 95-105%). Al aminoalcohol
racémico se cargó (-)ácido dibenzoil-L-tartárico (3.74 g, 1.0 equiv). | A la
mezcla se cargó agua (0.76 mi, 4.0 equiv.) y posteriormente acetona 1(25.3
mi). La mezcla se calentó a 56-60 °C y posteriormente se cargó tolueno1 (30.3
mi) mientras se mantuvo la temperatura por encima de 50 °C. Tras completar
la adición, la temperatura se mantuvo a 56-60 °C durante por lo menos 30
minutos y posteriormente se enfrió a 17-22 °C a 10 °C/hora. La suspensión se
" ! agitó a 17-22 °C durante por lo menos dos horas. Los sólidos se filtraron y se
' I lavaron con una solución de tolueno/acetona en dos porciones (6/5 VA/, 4.0 volúmenes). El sólido se secó bajo presión reducida para obtener ((2S,3R,4S)- 4-Am¡no-4-(2-fluorofen¡l)-2-((tritilox¡)met¡l)tetrahidrofuran-3-¡l)metanol (2R.3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succ¡nato (3.4 g, 38% de rendimiento) como un polvo de color blanco. %ee típico del 96-97%. |
1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 4H) ,7.61-7.54
t
(m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.33-7.09 (m, 19H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s[ 1 H),
4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 1 1.2, 6.0j 1 H), 3.48 (dd, J = 10.8, 6.4, 1 H), 3.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.77 (app q, J = 7.2 Hz, 1 H).
Método analítico para la evaluación de exceso enantiomérico:
Parámetros de HPLC:
Fase móvil: Agregar 20 mi de 2-propanol y 880 mi de heptano (medidos por separado con cilindros graduados de 100 mi y 1000 mi) y 0.5 mi de trietilamina (medida con pipeta de vidrio volumétrica) a un matraz apropiado y mezclar. Desgasificador en línea durante el uso.
I.
I
Tiempos de Retención para Analitos e Impurezas: ¡
Una estructura cristalina por rayos X de ((2S,3R,4S)-4-Amino-4- (2-fluorofenil)-2-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)metanol (2R,3R)-2,3- bis(benzoiloxi)succinato:
se obtuvo y se presenta en la Figura 2.
i
E. Síntesis de Tiazilo Benzamidas de Fórmula IV
N-((4aS,5S.7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a,5,7.7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-dl[1 ,3ltiazin-2-il)benzamida. Una solución de N-((3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)-tetrahidrofurán-3-ilcarbamotioil)benzamida 24 (258.3 g, 583.8 mmoles) en CH2CI2 (1.55: 1) se enfrió a -19.4 °C. Se agregó piridina (1 18 mi, 1.46 mol) mientras se mantuvo la temperatura a -20 °C, y posteriormente la mezcla de reacción se enfrió la -24 °C. En otro recipiente purgado con nitrógeno, se agregó CH2CI2 (258 mi) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (108.0 mi, 642.2 mmoles). La solución resultante se agregó a la mezcla de reacción durante 30 min, mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -19.7 °C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a una temperatura de - 20 °C a -15 °C, y posteriormente se calentó a -1 1 °C durante 20 min. Se
j agregaron NH4CI ac. saturado (646 mi) y agua (390 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y la capa ac. se eliminó. Las fases orgánicas se lavaron con NH4CI ac. saturado premezclado (646 mi) y agua (390 mi). Las
i capas ac. se combinaron, y se extrajeron una vez más con CH2CI2 (520 mi).
Las fases orgánicas se combinaron, y se concentraron al vacio ( para
proporcionar 27 como una espuma de color naranja (250 g, 100%). El residuo
se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a,5,7,7a-
tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamida: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)
d 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.20 (t, J
= 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.60 (d, J =
8.9 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H ), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.20 (d, J =
13.6 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 13C RMN (125 MHz, d
171.50, 159.57 (d, JCF = 247.2 Hz), 134.62, 132.49, 130.65 (d, JCF J = 8.8 Hz), 129.77, 128.51 , 128.45, 125.14 (q, JCF = 281.8 Hz), 124.97 (d , JCF = 3.0 Hz),
124.66 (d, JCF = 10.3 Hz), 1 17.05 (d, JCF = 23.5 Hz), 66.81 (d, JCF = 5.2 Hz),
38.90, 23.20. 1
HRMS calculada para C2oHi6F4N202S [M+H]+ 425.0947;
encontrado 425.0945.
N-((4aS,5R,7aS)-7a-(2-fluorofenin-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro- I
4H-furof3,4-d1[1 ,3]tiazin-2-il)benzamida. Se cargó un reactor con 25 (1 peso, 1 i eq.), cloruro de metileno (8.0 peso, 6.0 V) y piridina (0.509 peso, 0.520 V, 2.50 eq.) a 18-22 °C. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20 a -15 °C. Se agregó una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (0.807 peso, 0.481 V, 1.10 eq.) en cloruro de metileno (1.32 peso, 1.00 V) mientras se mantuvo T de -15 a -5 °C. Tras completar la adición, se continuó agitando de -5 a 0 °C durante 0.5 h y se monitoreó para el consumo completo de 25 (objetivo >97% de conversión). Se agregaron cloruro de amonio acuoso (2.67 peso, 2.50 V) y agua (1.50 peso, 1.50 V). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a una temperatura de 18-22 °C y se dejó para división. La capa orgánica se apartó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4.7 peso, 3.5 V). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida (T <40 °C) para proporcionar 28 (0.95 peso, se asumió 100% teórico).
N-((4aS,5R,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamida: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.11-8.07 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1 H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.55-4.46 (m, 1 H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.26 (dd , J = 13.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.84 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) d 174.13, 160.15 (d, JCF = 247.1 Hz), 148.20, 135.46, 132.50, 130.58 (d, JCF = 8.9 Hz), 128.97, 128.47, 128.43 (d, JCF = 3.5 Hz), 126.94 (d, JCF = 10.7 Hz), 125.00 (d, JCF = 3.4 Hz), 1 17.17 (d, JCF = 23.1 Hz), 77.56 (d; JCF = 5.7 Hz), 76.60, 66.88 (d, JCF = 4.4 Hz), 46.16 (d, JCF = 2.9 Hz), 23.36, 19.67.
29
N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-Difluorofenil)-5-((tritiloxi)metil)- í
4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-cn[1 ,31tiazin-2-il)benzamida. Se agregó
I
piridina (10.3 mi, 0.128 mol, 2.50 equiv.) a una solución de N-(((3S,4R,5S)-3- i ,
(2,3-difluorofenil)-4-(hidroximetil)-5-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il)
carbamotioil)benzamida 26 (34.0 g, 0.0511 mol, 1.0 equiv.) en CH2CI2 (204 mi) a -20 °C. Posteriormente, se agregó una solución de anhídrido
trifluorometanosulfónico (9.46 mi, 0.0563 mol, 1.10 equiv.) en CH2CI2 (34 mi)
durante 12 min mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -17 °C. La
reacción se agitó durante 30 min a -20 °C posteriormente se dejó calentar
lentamente a 5 °C. Se agregaron NH4CI ac. sat. (85 mi) y agua (32 mi). La
capa acuosa se extrajo posteriormente con CH2CI2 (68 mi). La fase orgánica
se concentró bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título 29
(33.6 g) como una espuma de color naranja.
HRMS calculada para C3gH32F2N203S [M+H]+ 647Í2180;
encontrado 647.2123.
N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahiciro-
4H-furof3.4-dlH ,3ltiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazina-2-
carboxamida. Ácido 5-(difluorometil)pirazina-2-carboxil¡co (30.0 g, 1.05 y (4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5- (fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrah dro-4H-furo[3,4-d][1 ,3)tiazin-2-amina (49.2 g, 1.00 equiv.) se cargaron a un reactor
y se agregó EtOAc (443 mi) a la mezcla para proporcionar una suspensión. Se
i agregó una solución de ®T3P (105 g, 1.10 equiv., 50% en peso en EtOAc)
(Archimica, Alemania) a temperatura ambiente mientras se contrcjló la
temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se agitófa 40- ?
45 °C >3 horas y se monitoreó mediante HPLC. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se cargó agua (98 mi). Después de j10-15
minutos se cargó hidróxido de amonio al 28% (137 mi) mientras se contrjóló la
temperatura por debajo de 30 °C. Se agregó EtOAc adicional (172 mi) y la
I
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc (246 mi). Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCI ac. al 15% (98 mi) y agua (98 mi). La capa orgánica se filtró sobre Celite (0.5 peso) y se concentró al vacío para obtener un sólido de color beige (rendimiento cuantitativo en crudó) el cual se recristalizó a partir de 1 -propanol para proporcionar -(3-((4aS,5S,7aS)-2-am¡no-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4- 1 d][1 ,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazina-2-carboxamida como un sólido de color café claro (54.2 g).
1H RMN (500 MHz, DMSO) d = 10.94 (s, 1 H), 9.38 (d, J =f 0.9, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 7.3, 2.7, 1 H), 7.90 - 7.85 (m, 1 H), 7.25 (t, J = 54.0, 2H), 7.18 (dd, J = 1 1.8, 8.8, 1 H), 6.04 (s, 2H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 8.2, 1 H), 3.79 (dd, J = 8.1 , 3.1 , 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.12 (dd, J = 13.5, 3.6, 1 H), 3.00 (dd, J = 13.5, 3.8, 1 H), 2.76 (dt, J = 7.9, 3.7, 1 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) d 160.90 (s), 156.22 (d, J = 244.2 Hz), 149.16 (t, J = 24.7 Hz), 148.46 (s), 146.91 (s), 143.69 (s), 140.35 (t, J 4.4 Hz), 134.02 (s), 130.27 (d, J = 12.3 Hz), 122.46 (d, J = 4.2 Hz), 121.18 (;d, J= 8.7 Hz), 116.26 (d, J = 25.0 Hz), 1 12.49 (t, J= 239.1 Hz), 83.53 (d, J= 169.8 Hz), 78.52 (d, J= 18.2 Hz), 77.55 (s), 65.61 (s), 35.59 (s), 22.93 (s). ¡
E. Síntesis de Amino Tiazinas de Fórmula V
(4aS,5S.7aS)-7a-(2-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a, 5.7.7a- ; tetrahidro-4H-furo[3.4-d1[1.3ltiazin-2-amina. Se agregó K2C03 (81.5 g, 590.0
mmoles) a una solución de N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-
(tr¡fluorometil)-4a,5yja-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamidá 27
(250.2 g, 589.5 mmoles) en metanol (1.25 I). La suspensión se calentó a 65 °C
i durante 6 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente
al vacío. Al residuo resultante, se agregó NaOH ac. 1.0 N (1.18 I) y THF (502
mi). La mezcla heterogénea se calentó a 45 °C durante 1 hora. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, y se agregó EtOAc (1.38 I). La capa acuosa se i extrajo con EtOAc (0.75 I). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHC03 ac. saturado (500 mi) y NaCI ac. saturado (500 mi). Las fases orgánicas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del ¡título
¡
30 como un aceite de color marrón (184.1 g, 91.6% de rendimiento teniendo
I
en consideración los disolventes residuales). !
(4aS,5S,7aS)-7a-(2-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a,5,7,7a- j tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d í
7.49-7.42 (m, 1 H), 7.40-07.33 (m, 1 H), 7.26-7.15 (m, .2H), 6.26 (s, 2?), !4.77-
4.54 (m, 1 H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.24-3.17
(m, 1 H), 3.00 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz , 1 H), 2.85 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1 H), 13C
RMN (125 MHz, DMSO) d 159.75 (d, JCF = 245.1 Hz), 149.51 , 131.31 (dJjCF =
3.9 Hz), 130.13 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.08 (d, JCF = 10.4 Hz), 128.28 (qJjCF =
282.1 Hz). 124.87 (d, JCF = 3.0 Hz), 1 16.80 (d, J= 23.8 Hz). 78.77, 76.80 (q, JCF = 30.8 Hz), 66.31 , 36.37, 23.27.
HRMS calculada para C13H12F4N2OS [M+H]+ 321.0685; encontrado 321.0677. ;
(4aS.5R.7aS)-7a-(2-Fluorofenil)-5-metil-4a,5,7.7a-tetrahidro-,4H-furo[3,4-dlf 1 ,3ltiazin-2-amina. Se cargó un reactor con 28 (1.0 peso, 1.0¡ eq.), carbonato de potasio (0.19 peso, 0.50 eq.) y MeOH (4.0 peso, 5.0 V). La mezcla de reacción se calentó hasta 60-65 °C. Se continuó la agitación a una temperatura de 60-65 °C durante 6 h y se monitoreó la reacción para el consumo completo de 28 (objetivo >97% de conversión). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (T <40 °C) para eliminar la rtiayor parte del metanol. Se cargó agua (1.5 peso, 1.5 V) seguido de una mezcla de heptano (1.1 peso, 1.6 V) y acetato de etilo (0.36 peso, 0.40 V). La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agitó vigorosamente durante 1-2h. La mezcla se filtró y el reactor y la torta de filtrado se enjuagaron con agua (1.0 peso, 1.0 V) y la mezcla de heptano (0.89 peso, 1.3 V) y acetato de etilo (0.29 peso, 0.32 !V) se enfrió previamente (0-5 °C). El sólido se secó al vacío (T <40 °C)| para proporcionar 31 (0.61 peso, 85%, sólido de color marrón pálido). ¡
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-Fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidrOr4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 MHz, CDCI3 ) d 7.41 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 8.1 , 0.7 Hz, 1 H), 4.81-4.42 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1 H), 4.40-4.27 (mj 1 H), 3.80 (dd, J = 8.7 , 2.2 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.56-2.47 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN ¡ (125 MHz, CDCI3) d 160.03 (d, JCF = 247.0 Hz), 149.41 , 130.73 (d, JCF = 10.0 Hz), 129.80 (d, JCF = 4.1 Hz) , 128.83 (d, JCF = 8.7 Hz), 124.02 (d, JCF = 3.4' Hz), 1 16.38 (d, JCF = 23.5 Hz), 78.54 (d, JCF = 4.8 Hz), 76.43, 66.97 (d , JCF j= 4.6 Hz), 44.50 (d, JCF = 3.7 Hz), 23.70, 19.83.
Síntesis alternativa de (4aS,5R,7aS)-7a-(2-Fluorofenil)-5-metil- 4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furor3,4-dl[1 ,31tiazin-2-amina (31).
Se cargó un reactor con tiourea 25 (1 peso, 1 eq.), piridina (2.9 peso, 3.0 V) y tolueno (2.6 peso, 3.0 V). La mezcla resultante se enfrió por debajo de -15 °C. Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.800 peso, 0.476 V, 1.10 eq.) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de O °C. Tras completar la adición, se continuó la agitación entre -5-0 °C durantej 1.5 h y la reacción se monitoreó para la conversión completa (>97.0%). Se agregó una solución de tolueno (5.2 peso, 6.0 V) y cloruro de amonio acuoso al 20%
propanol (0.16 peso, 0.20 V) y posteriormente con una mezcla de heptano (1.2 peso, 1.8 V) y acetato de etilo (0.18 peso, 0.20 V). Los sólidos se secaron para proporcionar isotiourea 31 (0.57 peso, 83% de rendimiento).
?
N-((4aS,5SJaS)-7a-(2,3-D¡fluorofenil)-5-(hidroximetil)-4a.5.7i.7a-
tetrahidro-4H-furo[3,4-dlf 1 ,31tiazin-2-il)benzamida. Se agregó ácido fóijmico
(1 16 mi) a N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-((tritiloxi)metil)-4a, 5,7,7a-
ttrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamida 29 (33.30 g, 0.051 1.0 equiv.), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min. Se agregó
agua (17 mi) gota a gota, posteriormente la reacción se agitó durante otros 30
|l min. La suspensión resultante se filtró; el filtrado se secó mediante destilación
azeotrópica al vacío con tolueno (360 mi). Se agregó metanol (1 10 mi)
seguido de trietilamina (22 mi, 0.15 mol, 3.0 equiv.) y la solución se ¡agitó
durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y se extrajo con tolueno (66 mi). El aceite residual se disolvió en CH2CI2 (250 mi) y se lavó sucesivamente
¡ con HCI ac. (1 M, 100 mi), NaHC03 ac. sat. (67 mi) y NaCI ac. al 18% (67 mi).
La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. Tolueno (66 mi) y THF
(67 mi) se agregaron al residuo, posteriormente la solución se filtró a través de
Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto
del título 32 (21 g).
1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.1 1 (dd, J = 16.4, 4.2 Hz, 2H),
7.70-7.58 (m, 1 H), 7.57- 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.26 (m,
1 H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.25 - 4.16 (m, 1 H), 4.10 (d, J= 9.2 Hz, 1 H)! 3.59
(d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2H); 13C RMN (125
MHz, DMSO) d 169.08, 150.95 (dd, JCF = 245.8, 13.1 Hz), 148.22, 148.09 (dd,
JCF = 248.7, 13.2 Hz), 133.46, 129.1 1 , 128.99, 128.62, 125.43, 124.70, 1 Í18.16
(d, JCF = 16.9 Hz), 81 .36, 75.29, 66.76, 62.39, 40.77, 24.25.
HRMS calculada para C20H18F2N2O3S [M+H]+ 405.1|084; encontrado 405.1081.
N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamida. N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-(hidroximetil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][ ,3]tiazin-2-il)benzamida 32 (21.0 g, 0.519 mol, 1.0 equiv.) se disolvió en THF seco1 (105 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a 0 °C. N,N-diisopropiletilamina (40.7 mi, 0.234 mol, 4.50 equiv.), trihidrofluoruro de trietilamina (14.0 mi, 0.0857 mol, 1.65 equiv.) y fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (22.4 mi, 0.125 mol, 2.40 equiv.) se agregaron mientras se mantuvo la temperatura bajo 5 °C. La reacción se agitó durante 3 horas a 0 °C, posteriormente se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 1 horas. A la mezcla de reacción se cargó NH4CI sat. (100 mi) seguido de 2-metoxi-2-metilpropano (100 mi). La fase orgánica se aisló y se lavó con HCI ac. (1.0 M, 100 mi), se concentró y se volvió a disolver en 2-metox¡-2-metilpropano (301 mi). La fase orgánica se lavó posteriormente con HCI ac. (1 M, 63 mi), NaHC03 ac. sat. (100 mi). La última capa acuo¡sa se extrajo con 2-metoxi-2-metilpropano. La fase orgánica combinada se layó con NaCI ac. al 18% (63 mi) y se concentró bajo presión reducida | para proporcionar el compuesto del titulo 33 (19.40 g) como una espuma.
N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a,5,7,¡7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il)benzamida: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.02 (s, 2H), 7.61-7.51 (m, 1 H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.39-7.18 (m, 2H), ¡4.72- 4.49 (m, 2H ), 4.48-4.37 (m, 1 H), 4.41 (d, J = 9.1 Hz, 21 H), 3.04 (s, 2H), 13C
RMN (125 MHz, DMSO) d 150.92 (dd, JCF = 245.5, 13.3 Hz), 148.11 =
248.2, 13.4 Hz), 132.40, 128.99, 128.63, 125.16, 124.94, 1 17.61 , 83.64 (d, JCF
= 170.2 Hz), 79.51 (d, JCF = 18.4 Hz), 76.17 , 66.27, 23.67. j
HRMS calculada para C2oH17F3N2O2S [M+H]+ 407.1041 ; encontrado 407.1024. 1
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-Difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a.5.7.7á-tetrahidro-4H-furof3,4-dlf1.3]tiazin-2-amina. N-((4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-il) benzamida 33 (19.40 g, 0.048 mol, 1.0 equiv.) se disolvió en metanol (97 mi),
I
bajo nitrógeno. Se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8.92 mi, 0.060 mol, 1.25 equiv.), y la solución se calentó a 55-60 °C. Después de 8 h, la
! I
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5% a 100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del ¡titulo 34 (9.01 g).
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-D¡fluorofenil)-5-(fluorometil)-4a, 5,7,7a-' tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 MHz, DMSjD) d 7.38-7.28 (m, 1 H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.66-4.41 (m, 2H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1 H), 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 150.84 (dd, J = 244.8, 14.0 Hz), 149.71 , 148.07 (dd, JCF = 247.8, 13.4 Hz), 133.08 (d, JCF = 7.7 Hz), 125.24, 124.55 (dd, JCF = 7.2, 4.3 Hz), 1 16.58 (cJ JCF = 17.2 Hz), 83.91 (d, JCF = 170.0 Hz), 79.12 (d, JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, ,JCF = 4.9 Hz), 66.22, 36.41 (d, JCF = 3.3 Hz), 23.40.
HRMS calculada para C13H13F3N2OS [M+H]+ 303.Q779; encontrado 303.0767.
G. Síntesis de Nitrofenil Tiazinas de Fórmula VI ¡
Clorhidrato de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-Fluoro-5-nitrofen¡n-5-
(trifluorometil)-4a,5JJa-tetrahidro-4H-furo[3.4-dl[1.3ltiazin-2-amina. Se
agregó ácido trifluoroacético (0.954 kg) en porciones a un recipiente enfriado i que contenía (4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a,5,!7,7a-
tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina 30 (184.1 g, 574.8 mmóles)
mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 20 °C. La mezcla se enfrió
a 3.5 °C y se agregó ácido sulfúrico (146 mi, 2.73 moles) durante 20 min
mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 5 °C. Se agregó ácido
nítrico fumante (39.8 mi, 0.948 mol) durante 30 min, mientras la temperatura
se mantuvo por debajo de 10 °C. Después de 1.5 h a 0-10 °C, la mezcla de reacción se inactivo lentamente transfiriéndola a una solución ac. de NaOH
(575 g, 14.4 moles) en agua (4.6 I) enfriada a 5 °C. La suspensión resultante
se agitó durante 1 h a 21 °C. Posteriormente la suspensión se filtró y el sólido
se enjuagó con agua fría (920 mi). El sólido se secó al vacío hasta un peso
constante, y posteriormente se disolvió en etanol (1.05 I). La solución se
calentó a 35 °C, y se agregó HCI conc. (55.6 mi, 0.690 mol) mientras se
mantuvo la temperatura por debajo de 40 °C. La suspensión se enfrió
posteriormente a -5 °C, se mantuvo durante 1 hr y se filtró. El sólido se
enjuagó con etanol frío (420 mi) y se secó hasta un peso constante para
obtener el compuesto del título 35 (185.0 g, 87.3%).
Clorhidrato de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-Fluoro-5-nitrofeijiil)-5-
(trifluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina:
(500 MHz, DMSO) d 1 1.80 (s, 2H), 8.45-8.36 (m, 1 H), 8.31 (dd, J
Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1 1.1 , 9.3 Hz, 1 H), 4.96-4.72 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.76-3.66 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 168.34,
Hz), 40.36, 23.98.
HRMS calculada para C^H^NaOsS [M+H]+ 366. )536; encontrado 366.0523.
(4aS,5R.7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a, 5.7.7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-dlf1 ,31tiazin-2-amina. Se cargó un reactor (reactor 1 ) con ácido trifluoroacético (3.7 peso, 2.5 V) y se enfrió a 0-5 °C. Se agregó 31 (1 peso, 1 eq.) en porciones prudentes con agitación, mientras se mantuvo T por debajo de 20 °C. El recipiente de retención y el reactor se enjuagaron con ácido trifluoroacético (1.5 peso, 1.0 V). La mezcla se enfrió por debajo de 5 °C y posteriormente se agregó ácido sulfúrico (1.3 peso, 0.72 V) mientras se mantuvo T por debajo de 15 °C. La solución resultante se enfrió a 0-5 °C y posteriormente se agregó, ácido nítrico fumante (pureza > 90%, 0.315 j peso, 0.210 V, 1.20 eq.) mientras se mantuvo T por debajo de 25 °C. Tras completar
la adición, se continuó agitando la mezcla con enfriamiento (T del baño 0-5
°C) durante 0.5 h y se monitoreó la reacción para el consumo completo de 31
(objetivo >98% de conversión). Otro reactor (reactor 2) se cargó con ÑaOH i
3.0 M (26 peso, 23 V) y la mezcla se enfrió a 3-7 °C. La mezcla de reacción se
transfirió al segundo reactor mientras se mantuvo T por debajo de 30 °C.
Durante la adición, se formó un precipitado de color blanco. Tras comple'tar la
adición, se continuó agitando a 23-27 °C. El primer reactor se enjuagó con
agua (2.0 peso, 2.0 V), y se transfirió el agua de lavado al reactor 2. NaOH 3M
I
adicional para hacer que el pH > 12 se agregó según fue necesario. Después
de agitar durante 0.5-1 h a 23-27 °C, la mezcla se filtró y el reactor y la torta de filtrado se enjuagaron con agua (4.0 peso, 4.0 V). La torta del filtrado se
secó bajo presión reducida (T <30 °C) durante la noche para proporcionar 36
(1.12 peso, 96.1 % de rendimiento). 1
(4aS,5R,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a,5,7,7a- !
Í-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.39
(dd, J= 6.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.20 - 8.14 (m, 1 H), 7.21 (dd, J= 10.8, 9.0
4.55 (dd, 7= 9.1 , 0.9 Hz, 1 H), 4.41 - 4.31 (m, 1 H), 3.80 (dd, J = 9.
1 H), 3.05 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1 H),
(m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (1256 MHz, CDCI3) d 163.
= 258.9 Hz), 150.91 , 144.23, 133.73 (d, JCF = 12.3 Hz), 126.05 (d,
Hz), 124.76 (d, JCF = 10.8 Hz), 117.53 (d, JCF = 26.3 Hz), 78.83 (d,
Hz), 76.96, 66.91 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.26 (d, JCF = 3.1 Hz), 23.88, 19.63.;
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-Difluoro-5-nitrofenil)-5-(fluorometil)-4a, 5,7,7a-tetrahidro-4H-furor3,4-cn[1 ,31tiazin-2-amina. Se disolvió (4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a,5,7I7a-1etrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina 34 (9.10 g, 0.03 mol, 1.0 equiv.) en ácido trifluoroacético (36.4 mi), y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó ácido sulfúrico (conc, 12.0 mi), seguido de ácido nítrico fumante (6.9 mi) gota a gota mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de agitar a 0-5 °C durante 4 h, la mezcla de reacción se cargó lentamente en una solución agitada vigorosamente de NaOH ac. (43.3 g en 273 mi de agua) mientras se mantuvo una temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (1 x 94 mi, y 2 x 64 mi), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat. (46 mi). Se agregó Celite (15.0 g) a las fases orgánicas, y la mezcla se filtró enjuagando con CH2CI2 (40 mi). Los disolventes se evaporaron: para proporcionar el compuesto del título 37 (8.3 g), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
(4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-Difluoro-5-nitrofeníl)-5-(fluorometil)-4a, 5.7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.41- 8.30 (m, 1 H), 8.22 - 8.13 (m, 1 H), 6.36 (s, 2H), 4.70 - 4.46 (m, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 1 H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 152.36 (dd, JCF = 246.8, 12.3 Hz), 151 .13, 150.32 (dd, JCF = 238.2, 12.2 Hz), 143.25 (dd, JCF = 7.9, 2.5 Hz), 134.70 (d, JCF = 9.5 Hz), 121.28, 1 13.02 (d, JCF = 22.3 Hz), 83.74 (d, JCF = 170.1 Hz), 79.44 (d, JCF = 18.3 Hz), 78.02 (d, J= 3.9 Hz), 36.96, 23.28.
HRMS calculada para C^H^Fal^OsS [M+H]+ 348.0630; encontrado 348.0614.
H. Síntesis de Diamino Tiazinas de Fórmula VII
(4aS.5S.7aS)-7a-(5-Amino-2-fluorofenin-5-(trifluorometil)-4a. 5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d1f 1 ,3ltiazin-2-am¡na. Se agregó etanol (0.975 I) a polvo de hierro (62.5 g, 1.12 mol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó HCI concentrado (9.03 mi) a temperatura ambiente y la suspensión se calentó a 65 °C durante 1 .5 h. Posteriormente, la suspensión se enfrió a 50 °C, y se agregó NH4CI ac. sat. (299 g). La temperatura de la mezcla de reacción se dejó alcanzar una temperatura de 50 °C, y se agregó clorhidrato de
?
(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-4a,5,717a-tetrahid^o-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina 35 (75.0 g, 187.0 moles) en porciones mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 68 °C. Después de 30 min, se agregó etanol (0. 45 I), y la mezcla de reacción se enfrió a 20-25 °C durante 1 h. La suspensión se agitó durante 2 h y se filtró sobre Celite (75 g) enjuagando con etanol (0.972 I). La solución se concentró al vacío hasta un sólido de color marrón. Se agregó agua (0.9 I) seguido de NaOH 3.0 N (0.187 I, 560 mmoles) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 35 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 h a 20-25 °C. La suspensión se filtró, y el sólido se enjuagó con agua fría (0.38 I). El sólido se secó al vacío a 40-45 °C durante 24 h para obtener el compuesto del título 38 (57.7 g, 95.5%).
(4aS,5S,7aS)-7a-(5-Amino-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4a, 5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 Hz, DMSO)
j ' d 6.81 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1 H), 6.50 - 6.42 (m, 1 H), 6.16 (s, 2H). 4.96 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 1 H), 4.35 (d, J = 7;8 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.18 - 3.08 (m, 1 H), 3.01 (dd, J = 13J9, 3.0 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 156.20 (d, JCF = 243.0 Hz), 148.73, 145.49. 127.86 (d, JCF = 1 1.0 Hz), 1 16.79 (d, JCF =
24.8 Hz), 1 16.10 (d, JCF = 3.3 Hz), 1 14.10 (d, JCF = 8.0 Hz), 78.89, 76.57 (q,
JCF = 3 .0 Hz), 66.35, 36.35, 23.1 1 .
I
HRMS calculada para C13H13F4N3OS [M+H]+ 336ÍÓ794;
encontrado 336.0789.
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-Amino-2-fluorofenil)-5-met¡l-4a,5,7,7a-
tetrahidro-4H-furof3,4-d]f 1 ,3]tiazin-2-amina. A
polvo (6 eq.) en etanol (8.0 V) a 18-22 °C se
I
pasta líquida de hierro mientras se mantuvo T por debajo de 65 °C,
enjuagando con etanol (1.0 V). La mezcla de reacción se agitó a 55-65 °C
hasta el consumo completo de 36. La mezcla de reacción se diluyó con etanol i
6.0V y se enfrió a 15-20 °C. Después de agitar durante 1-2 h, la mezcla se
' i filtró a través de una almohadilla de Celite (1.0 peso), enjuagando con étanol
15V. La concentración al vacío dio un residuo sólido de color naranja, el cual
se disolvió en agua (8V). Algunas partículas de color naranja se generaron y
i se eliminaron mediante una filtración de pulido. Se utilizaron 2V de agua para
I
el enjuague. Se agregó NaOH 3M (3V) durante 45 min a 18-25 °C. El próducto i precipitó como un sólido de color blanco. Después de 1 -2h de agitación á 18- 22 °C, la mezcla se filtró y la torta del filtrado se enjuagó con agua tres veces (2V cada una). El secado en un horno de vacío a 45 °C durante la noche proporcionó 39 como un sólido de color crema en rendimientos aislados del
92%.
(4aS,5R,7aS)-7a-(5-Amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a- tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN(500 MHz, DMSO) d| 6.76 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 7.1 , 2.8 Hz, 1 H), 6.45 - 6.36 (m¡ 1 H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.20 - 4.1 1 (m, 1 H) J 3.61 (dd, J= 8.0, 2.7 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J= 13.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J= 13.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 1 H), 1.23 (d, J= 6.1 Hz, 3H)¡ 13C RMN (126 MHz, DMSO) d 151.95 (d, JCF = 232.6 Hz), 148.19, 145.02, 131.37 (d, JCF =, 1 1.3 Hz), 1 16.56 (d, JCF = 24.6 Hz), 1 15.42 (d, JCF = 3.4 Hz), 1 13.38 (d, JCF != 7.9 Hz), 78.56 (d, JCF = 5.4 Hz), 76.00, 66.55 (d, JCF = 4.9 Hz), 43.73 (d, JCF - 3.6 Hz), 22.96, 20.32.
(4aS,5S,7aS)-7a-(5-Amino-2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a, 5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina. Se agregó etanol (66.56 mi) a hierro (8.03 g, 0.144 mol, 6.0 equiv.), seguido de HCI conc. (62%, 1.2 mi, 0.014 mol, 0.60 equiv.). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h, y
posteriormente se agregó NH4CI sat. (33%, 33.3 mi) y la temperatura de
reacción se mantuvo a 55 °C. Una solución de (4aS,5S,7aS)-7a-(2,3-difíuoro- I
5-nitrofenil)-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiaz¡n-2- ! amina 37 (8.32g, 0.024 mol, 10 equiv.) y HCI conc. (1.93 mi, 0.024 mol, 1.0
equiv.) en etanol (41.6 mi) se agregó a la suspensión de hierro. La reacción se
agitó durante 30 min a 55 °C, posteriormente se agregó etanol (50 mi) y la
suspensión se dejó enfriar a 20 °C, se filtró a través de Celite (8.3 g)| y se
enjuagó con etanol (125 mi). El filtrado se concentró bajo presión reducida,-
posteriormente se agregó agua (66 mi), seguido de NaOH ac. 3.0 M (24 mi,
0.0179 mol, 3.0 equiv.). La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (2 x 83 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se filtraron a través de Celite y se
concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto delj título
40 (7.60 g).
(4aS,5S,7aS)-7a-(5-Amino-2,3-difluorofenil)-5-(fluorometil)-4a,
5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-2-amina: 1H RMN (500 MHz, DMSO)
d 6.42-6.35 (m, 2H), 6.02 (brs, 2H), 4.66-4.41 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 1 H)', 4.21
(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1 H), 2.97 (qd, J = 13.5, 3}4 Hz,
3H), 2.74-2.64 (m, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 151.08 (dd, JCF = 240.1 ,
14.8 Hz), 148.88, 145.40 (d, JCF = 10.7 Hz), 139.33 (dd, JCF = 233.5,
132.53 (d, JCF = 8.1 Hz), 109.90, 100.70 (d, JCF = 20.0 Hz), 83.99
169.9 Hz), 78.79 (d, JC = 18.3 Hz), 77.99 (d, JCF = 5.5 Hz), 66.22, 36.24,
23.14. !
HRMS calculada para C13H14F3N30S [M+H]+ 318J0888;
encontrado 318.0874.
I. Síntesis de Compuestos de Fórmula IX
fluorofenil)-5-(tr¡fluoromet^
amina 38 (52.0 g, 0.155 moles) se disolvió en
(160 mi). La solución resultante se agregó a la
mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se cargó agua (780 mi) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min., y posteriormente se agregó EtOAc (780 mi). A esta mezcla se agregó, NaOH ac. al 50% (84.8 g) hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 11. La capa ac. se extrajo con EtOAc (260 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI ac. sat. (260 mi) y agua (260 mi). Las fases orgánicas se filtraron a través de una almohadilla de Celite (26 g) y se enjuagaron con EtOAc (260 mi). Las fases orgánicas se concentraron al vacio para proporcionar un sólido. Al sólido se agregó 1 -propanol (728 mi); y la suspensión se calentó a 75 °C hasta que se formó una solución clara. La solución se enfrió a -10 °C y se mantuvo durante 1 hora. El sólido se filtró, se enjuagó con 1 -propanol frío (104 mi) y se secó al vacío (35 °C) hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título 41 (62.1 g, 84.9%).
N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-Amino-5-(tr¡fluorometil)-4a, 5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipirazin-2-carboxamida: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 10.56 (s, 2H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.25 (s, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 1 H), 4.36 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.23 - 3.1 1 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 162.1 1 , 161.93, 156.13 (d, JCF = 242.9 Hz), 149.38, 142.01 , 138.35, 135.09, 133.98, 128.53 (d, JCF = 1 1 .6 Hz), 126.06 (q, JCF = 282.0 Hz), 123.32, 121.93 (d, JCF = 8.6 Hz), 1 16.76 (d, JCF = 25.1 Hz), 78.86 (d, JCF = 6.9 Hz), 76.94 (q, JCF = 30.5 Hz), 66.37, 54.75, 36.44, 23.53.
HRMS calculada para CigH^NsOaS [M+H]+ 472.1066; encontrado 472.1052.
Rotación óptica específica [a]D + 110.5 (c 0.584, MeOH)
Equipo:
Polarimetro: Perkin Elmer, modelo 341 o
I
equivalente.
Celda: Celda Microglass, longitud : de trayectoria 100 mm, capacidad 1.0
i mi, Perkin-Elmer Cat. # B001-7047.
Balanza: Balanza analítica calibrada capaz de pesar ± 0.1 mg i
Baño de agua: Enfriador NESLAB RTE 1121 o equivalente.
Cristalería volumétrica Clase A.
Cuarzo Estándar: Número ID 098799, o equivalente. Polarimetro: Perkin Elmer, modelo 341 o equivalente.
Reactivos:
Metanol: Grado HPLC, Baker (catálogo No.
9093-03) o equivalente.
Parámetros de Instrumentos:
Lámpara: Na/Hal, Perkin-Elmer Cat. # BOOO- 8754.
Celda: Microcell (100mm), Perkin-Elmer
Cat. #B004-1693.
Trayectoria de Celda: 100 mm (1 decímetro)
Modo: OROT
Longitud de onda: 589 nm
Temperatura de Celda: 20 °C
Tiempo de Integración: 2 segundos
Abertura: MICRO
Temperatura de baño de agua: 20 ± 1 °C
N-(3-((4aS.5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5.7.7a-tetrahidro-4H. furo[3,4-d|[1.31tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazin-2-carboxamida.
1
Se cargó ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico 42 (0.68 peso, 1.1 eq.) en un reactor y, según fue necesario, se secó mediante destilación azeotrópica con tolueno. Se agregó DMI (2.0 V) y la mezcla se enfrió a 0-5 °C. Se agregó cloruro de tionilo (0.337 V, 1.30 eq.) mientras se mantuvo la T interna por debajo de 10 °C. La solución resultante se agitó a 4-10 °C hasta que la conversión fue >95.0% mediante HPLC. La mezcla se enfrió a 0 °C y se pargó
j una solución de 39 (1.0 peso, 1.0 eq.) en DMI (2.5 V) mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. El recipiente se enjuagó con DMI (0.50V) y la mezcla de reacción se agitó hasta que la conversión fue >99%. Se cargó agua (12V) y la mezcla resultante se agitó a 15-20 °C durante 0.5 h.
EtOAc (15V) y posteriormente NaOH ac. al 50% (1.5 peso, 5.3 se agregaron mientras se mantuvo T por debajo de 30 °C. Se monitoreó el pH para asegurarse de que estuviera por encima de 10. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (5.0 V). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (5.0 V) y agua dos veces (5.0V cada una). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite (0.50 peso) enjuagand io con EtOAc (3.0 V). El filtrado se concentró bajo presión reducida a 40-50 °C. Se cargó 1 -propanol (15V) y la mezcla se calentó hasta 90-100 °C mientras se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. La mezcla se enfrió a 0-5 °C
í durante 2h y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró, enjuagando con 1-propanol frío dos veces (2.5 V cada una). El secado en un horno de vacío a 45
°C durante la noche proporcionó el compuesto del titulo 43 como un sólido de
color crema con un rendimiento aislado del 81 %. [
Ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico: 1H RMN (500 MHz,
DMSO) d 4.72 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 2.06 (t, J= 54.2 Hz, 1 H¡); 13C
RMN (125 MHz, DMSO) d 164.34, 151.67 (t, JCF = 26.8 Hz), 145.45, 143.29,
141.04 (t, JCF = 3.4 Hz), 1 12.59 (t, JCF = 242.1 Hz).
N-(3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo
[3,4-d][1 ,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazin-2-carboxamidá: 1H i
RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 7.89 - 7.77 (m, 2H)[ 7.14
(dd, J= 1 1.9, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 54.3 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.37 - 4.28 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J =
13.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1 H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.33 (d,
J = 6.1 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz, CD3OD) d 161.11 , 156.94 (d, JCF = 244.9
Hz), 154.91 , 150.21 (t, JCF = 25.8 Hz), 146.53, 143.30, 140.02 (t, JCF = 4.0 Hz),
133.73 (d, JCF = 2.6 Hz), 130.70 (d, JCP = 1 1 6 Hz), 122.05 (d, JCF = 3.9 Hz),
121.48 (d, JCF = 8.8 Hz), 116.39 (d, JCF = 25.3 Hz), 1 12.96 (t, JCF = 239.8 Hz),
77.56 (d, JCF = 5.3 Hz), 76.79, 66.49 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.16, 45.13, 22.60,
18.58. í
Una suspensión de ácido 5-metoxipirazin-2-carboxílico (4.01 g, 0.026; mol, 1.10 equiv.) en N,N'-dimetilimidazolin-2-ona (22.5 mi) se agitó a
ambiente durante 15 min, posteriormente se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de tionilo (2.24 mi, 0.031 mol, 1.3 equiv.) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se agitó a 0-10 °C durante 2
d][1 ,3]tiazin-2-amina 40 (7.60 g, 0.024 mol, 1.0 equiv.) se disolvió en ?,?'-dimetilimidazolin-2-ona (22.5 mi). La solución resultante se agregó j a la solución de cloruro de acilo mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se cargó agua (112 mi) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min., y posteriormente se agregó EtOAc (112 mi). A esta mezcla se agregó, NaOH ac. al 50% (10.0 g) hasta que el pH de la
i capa acuosa alcanzó 11. La capa ac. se extrajo con EtOAc (75 mi). Las fases
i
orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI ac. sat. (38 mi) y agua (38 mi).
Las fases orgánicas se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice
(15 g) y se enjuagaron con EtOAc (37.5 mi). Las fases
concentraron al vacio para proporcionar un sólido. Se agregó 1
mi) al sólido, y la suspensión se calentó a 100 °C. La mezcla se enfrió a -10 °C y se mantuvo durante 1 hora. El sólido se filtró, se enjuagó con 1 -propanol frío (15 mi) y se secó al vacio (35 °C) hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del titulo 44 (8.18 g).
N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-Amino-5-(fluorometil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-7a-¡l)-4,5-difluorofenil)-5-metoxipirazin-2-carboxamida: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 10.73 (s, 1 H), 8.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 8.11 - 7.87 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.07 (s, 2H) 4.68 - 4.44 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H)| 3.82 (dd, J= 8.1 , 2.4 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J= 13.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1 H), 2.77 - 2.69 (m, 1 H); 13C RMN (125 MHz, DMSO) d 162.24, 102.20, 150.05 (dd, JCF = 242.1 , 14.4 Hz), 149.37, 144.42 (dd, JCF = 245.5, 13.7 Hz), 142.18, 138.09, 134.73 (dd, JCF = 10.3, 2.7 Hz), 134.03, 133.22 (d, JC ~ 9.1 Hz), 116.6, 108.42 (d, JCF = 22.4 Hz), 83.98 (d, JCF = 169.9 Hz), 79.21 (d,¡JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, JCF = 5.2 Hz), 66.26, 54.78, 36.23, 23.64.
HRMS calculada para C19H18F3N503S [M+H]+ 454.|1 61 ¡ encontrada 454. 149.
Rotación óptica específica [a]D + 1 15.3 (c 0.584, MeOH)
í.
Parámetros de rotación óptica específica:
Equipo:
Polarímetro: Perkin Elmer, modelo 341 o
I . equivalente.
Celda: Celda Microglass, longitud de
trayectoria 100 mm, capacidad 1.0
mi, Perkin-Elmer Cat. # B001 -70,47.
Balanza: Balanza analítica calibrada capaz de
¦ i pesar ± 0.1 mg
Baño de agua: Enfriador NESLAB TE 1121 o equivalente.
Cristalería volumétrica: Clase A.
Cuarzo Estándar: Número ID 098799, o equivalente.
Polarímetro: Perkin Elmer, modelo 341 o
equivalente.
Reactivos:
Metanol: Grado HPLC, Baker (catálogo No.
9093-03) o equivalente.
Parámetros de Instrumentos:
Lámpara: Na/Hal, Perkin-Elmer Cat. #B000-
8754.
Celda: Microcell (100mm), Perkin-Elmer
Cat. #B004-1693.
Trayectoria de Celda: 100 mm (1 decímetro) Modo: OROT
Longitud de onda: 589 nm
Temperatura de Celda: 20 °C
Tiempo de Integración: 2 segundos
Abertura: MICRO
Temperatura de baño de agua: 20 ± 1 °C
N-(3-((4aS.5S.7aS)-2-amino-5-(trifluoromet¡n-4a.5.7.7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-din .31tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-(fluoromet¡np¡razin-2-carboxamida Se cargaron ácido 5-(fluorometil)pirazin-2-carboxílico (3;2.6 g, 1.05 equiv.) y (4aS,5SJaS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-(trifluoro'metil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3l4-d][1 ,3]tiazin-2-amina (70.0 g, 1.0 equiv ') a un reactor y se agregó EtOAc (630 mi) a la mezcla para proporcionar una suspensión. Se agregó una solución de ®T3P (146 g, 1.10 equiv., 50. % en peso en EtOAc) (Archimica, Alemania) a temperatura ambiente mientras se controló la temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se j agitó a 40-45 °C >3 horas y se monitoreó mediante HPLC. La mezcla de
reacción se enfrió a 15-20 °C y se agregó agua (140 mi). Después de 10-15
minutos se cargó hidróxido de amonio al 28% (175 mi) mientras se controló la
j temperatura por debajo de 30 °C. Se agregó EtOAc (245 mi) y la mezcla de j reacción se agitó durante 30 minutes a temperatura ambiente. La fase acuosa
se separó y se extrajo de regreso con EtOAc (490 mi). Las fases orgánicjas se
combinaron y se lavaron con NaCI ac. al 15% (140 mi) y agua (140 mi). La
capa orgánica se filtró a través de Celite (1 .0 peso) y se enjuagó con EtOAc
(140 mi). La solución se concentró al vacío para obtener un sólido de' color
beige (rendimiento cuantitativo en crudo) el cual se recristalizó a partir de .1 -
propanol para proporcionar N-(3-((4aS,5S17aS)-2-amino-5-(trifluorometil)-
4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1 ,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil)-5-
(fluorometil)pirazin-2-carboxamida como un sólido de color blanco (70.0 g).
1H RMN (500 MHz, DMSO) d 10.89 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8J89 (s,
1 H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.94 - 7.89 (m, 1 H), 7.21 (dd, J= 12. , 8.8
Hz, 1 H), 6.22 (s, 2H), 5.71 (d, J= 46.3 Hz, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 1 H), 4.37 j(d, J=
8.1 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J= 8.0, 2.7 Hz, 1 H), 3.20 (dt, J= 7.0, 3.5 Hz, 1 H , 3.15
(dd, J= 13.9, 3.1 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J= 13.8, 3.8 Hz, 1 H), 3C RMN (126| MHz,
DMSO) d 161.32 (s), 155.82 (d, J = 243.4 Hz), 153.71 (d, J = 18.7 Hz), 148.77
(s), 144.71 (d, J = 1.9 Hz), 143.30 (s), 141.01 (d, J = 5.6 Hz), 134.36 (d, J =
2.0 Hz), 128.20 (d, J= 12.1 Hz), 125.57 (q, J= 283.0 Hz), 123.12 (d, J= 3.6 Hz),
121.64 (d, J= 8.6 Hz), 1 16.35 (d, J = 25.2 Hz), 82.55 (d, J = 165.8 Hz), ; 78.37
¦ i
(s), 76.44 (q, J = 30.6 Hz), 65.89 (d, J = 5.3 Hz), 35.89 (s), 23.01 (s).
i
Claims (4)
1.- Un compuesto de Fórmula I: I en donde: Ri es alquilo de C3-4, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de . C1I , ó - (alquilo de C1-4)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y R3 I son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es - CH2F, o una sal del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo protector de oxigeno se selecciona del grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloxirrVetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los t i mismos. ¦
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , : i caracterizado además porque R- es trifluorometilo, hidroxirhetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. ' ? 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ri es trifluorometilo, hidroximetilo, I monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o flúor, o una sal de los mismos. i 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, I caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que i consiste de: o una sal de los mismos. 6 - Un método de preparación de un compuesto de Fórmula I : i ; ; en donde: Ri es alquilo de d-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci-4 , ó - (alquilo de C J-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo, o una sal del mismo, dicho método está caracterizado porque comprende la etapa de calentar una mezcla que comprende: (i) una oxima de Fórmula A: A en donde Ri , R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente, (ii) hidroquinona; y (iii) un disolvente de hidrocarburo, a una temperatura de '90 °C i a 160 °C, para preparar dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, I caracterizado además porque el disolvente de hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste de: benceno, tolueno, y xilenos. i 8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el disolvente de hidrocarburo es xilenos. | 9.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado además porque dicha etapa de calentar es . i a una temperatura de 1 10 °C a 140 °C. 10 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado además porque dicha etapa de calentar es a una temperatura de 100 °C a 120 °C. método de conformidad con cualquiera reivindicaciones 6-8, caracterizado además porque dicha etapa de calentar es a una temperatura de 120 °C a 140 °C. 12.- Un compuesto de Fórmula II. II en donde: Ri es alquilo de C3-4, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C^, ó - (alquilo de Ci^J-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y R3 I son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de I que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F, o una sal del mismo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los mismos. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. ' 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, ¦ I caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno ó flúor, o una sal de los mismos. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: o una sal de los mismos. 17.- Un método de preparación de un estereoquímicamente puro de Fórmula lia: Ha en donde: Ri es alquilo de C1- , haloalquilo de d-4, hidroxialquilo de C1-4, ó -(alquilo de C^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo, o una sal del rriismo, dicho método está caracterizado porque comprende las etapas de: (a) agregar una mezcla de estereoisómeros del compuesto de Fórmula II: II donde R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente, disolvente que comprende un compuesto de ácido carboxilico quiral, para formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto de Fórmula II; y posteriormente (b) cristalizar una sola sal diastereomérica formada del compuesto de Fórmula II, para preparar el compuesto estereoquimicarnente puro de Fórmula lia, o una sal del mismo. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho compuesto estereoquimicarnente puro tiene más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del , i , compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los j otros I estereoisómeros del compuesto. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho compuesto estereoquimicarnente puro tiene más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los ! otros í estereoisómeros del compuesto. ! 20. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado además porque dicha etapa de I I cristalizar se lleva a cabo mediante enfriamiento de la mezcla de sales diastereoméricas del compuesto de Fórmula II. '< 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, i caracterizado además porque dicho enfriamiento es de una temperatura de 40 °C a 80 °C, a una temperatura de -10 °C a 29 °C. 22 - El método de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 17-21 , caracterizado además porque dicho disolvente es un alcohol. 23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21 , caracterizado además porque dicho disolvente es etanol. ¦ i 24. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21 , caracterizado además porque dicho disolvente es una mezcla de dos o más disolventes. t 25.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la mezcla es una mezcla de tolueno - I acetonitrilo, una mezcla de tolueno - acetona, una mezcla de tolueno - tetrahidrofurano, o una mezcla de alcohol - agua. j 26.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-25, caracterizado además porque el compuesto de ' ácido carboxílico quiral se selecciona del grupo que consiste de: ácido dibenzoil-D- tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido ditoluil-D-tartárico, y ácido ditólüil-L-tartárico. Un compuesto de Fórmula III: III en donde: Ri es alquilo de C haloalquilo de C -4, hidroxialquilo de C^, ó -(alquilo de Ci-4)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no1 es -CH2F, o una sal del mismo. ; 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los mismos. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. ' 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno q flúor, o una sal de los mismos. ? 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicacióiji 27, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ¡ o una sal de los mismos. 32.- Un compuesto de Fórmula IV: en donde: Ri es alquilo de C3-4, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C , ó -(alquilo de d^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R1 no es -CH2F, o una sal del mismo. ! 33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del j grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los I i mismos. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación ¡ 32, caracterizado además porque R-i es trifluorometilo, hidroximétilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. ¡ 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación! 32, caracterizado además porque R-i es trifluorometilo, hidroximétilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o flúor, o una sal de los mismos. ' 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación' 32, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo1 que consiste de: o una sal de los mismos. 37.- Un compuesto de Fórmula V: I en donde: es alquilo de C3-4, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C , ó - (alquilo de d^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2)y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de i que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, R no ¡es - j CH2F, o una sal del mismo. I · . 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, ? caracterizado además porque el grupo protector de oxigeno se selecciona del i grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los I mismos. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque Ri es trifluorometilo, hidroximetilo, i i monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. j 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicacióh 37, i ' caracterizado además porque Ri es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o flúor, o una sal de los mismos. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, i : caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que I consiste de: ' i I , ¦ o una sal de los mismos. 42.- Un compuesto de Fórmula VI: VI en donde: R1 es alquilo de C3-4, haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4, ó - (alquilo de Ci^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y R3 í son cada uno independientemente hidrógeno o halo; sujeto a la condición de I que cuando uno de R2 o R3 es orto-flúor, y el otro es hidrógeno, 1 no s - CH2F, o una sal del mismo. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, t caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del i | grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal los mismos. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroxirrietilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. i 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque Ri es trifluorometilo, hidroxirrietilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o 'flúor, o una sal de los mismos. i 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicacio† 42, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: una sal de los mismos. 47.- Un compuesto de Fórmula VII VII en donde: Ri es alquilo de d-4, haloalquilo de C- , hidroxialquilo de C , ó - I (alquilo de C1-4)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y 3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo, o una sal del mismo. 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación! 47, i caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del i grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximétilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal dé los mismos. i 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, i caracterizado además porque Ri es metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo, o una sal de los mismos. ! 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque Ri es metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o flúor, o una sal de los mismos. I 51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de o una sal de los mismos. 52.- Un método de preparación de un compuesto de Fórmula VII, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de: redúcir un ? ? compuesto de Fórmula VI para formar un compuesto de Fórmula VII, tal cpmo se muestra a continuación: ! en donde: Ri es alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de C1.4, ó - (alquilo de Ci-4)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y R2' y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo, para preparar dicho compuesto de Fórmula VII, o una sal del mismo. 53. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el grupo protector de oxígeno se selecciona del grupo que consiste de: Trt (trifenilmetilo), MPM (p-metoxibenciloximetilo), TBDMS (t-butildimetilsililo), y TBDPS (t-butildifenil sililo), o una sal de los I mismos. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 52, I caracterizado además porque R es trifluorometilo, hidroximetilo, monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo. ' I 55. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R1 es trifluorometilo, hidroximetilo, . i. monofluorometilo, o trifenilmetoximetilo; R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o flúor. ? I 56 - El método de conformidad con cualquiera de¡ las i reivindicaciones 52-55, caracterizado además porque dicha etapa de reducir el compuesto de Fórmula VI para formar el compuesto de Fórmula VII I comprende las etapas de: (a) agregar hierro en polvo a un disolvente carbinol para formar una mezcla de los mismos; (b) agregar ácido clorhídrico (HCI) a la mezcla de la etapa (a); (c) calentar la mezcla de la etapa (b) a una j temperatura de 31 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de (b) para formar una mezcla calentada; y (d) agregar el compuesto de VI, o una sal del mismo, a la mezcla calentada de la etapa (c), para reducir asi dicho compuesto de Fórmula VI para formar dicho compuesto de Fórmula VII, o una sal del mismo. j 57.- El método de conformidad con la reivindicación 56, I caracterizado además porque dicho calentamiento de la etapa (c) es a una ? temperatura de 31 °C a 80 X. . i : 58 - El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicho calentamiento de la etapa (c) es a una temperatura de 31 °C a 80 °C durante de 0 a 4 horas. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 57 o reivindicación 58, caracterizado además porque dicho calentamiento de la etapa (c) es a una temperatura de 40 °C a 75 °C. 60.- El método de conformidad con la reivindicación 57 o reivindicación 58, caracterizado además porque dicho calentamiento de la etapa (c) es a una temperatura de 50 °C a 65 °C. I ? 61. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-60, caracterizado además porque dicho método comprende adicionalmente la etapa de: (e) enfriar la mezcla de la etapa a una temperatura de 0 °C a 30 °C para formar una mezcla enfriada. 62. - El método de conformidad con la reivindicación j 61 , caracterizado además porque dicho enfriamiento es de 0 a 4 horas. j 63. - El método de conformidad con cualquiera de i las reivindicaciones 56-62, caracterizado además porque el HCI es acido clorhídrico concentrado. 64. - El método de conformidad con cualquiera de ! las reivindicaciones 56-63, caracterizado además porque el HCI se proporciona i en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de: una cantidad dé HCI estequiométrico con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI; y i una cantidad de HCI en exceso molar con respecto a la cantidad del compuesto de Fórmula VI. 65. - Un método de preparación de un compuesto de Fórmula IX: en donde: Ri es alquilo de C1-4, haloalquilo de d hidroxialquilo de C -4, ó ? (alquilo de C1-4)-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci^, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci.6, y I alquilo de d-4 sustituido con alcoxi de C -4, o una sal del mismo, dicho método está caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII con un ácido pirazina carboxílico de Fórmula VIII: en donde R2, R3 y R son como se proporcionaron anteriormente, para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo. i 66.- El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicha etapa de hacer reaccionar comprende las etapas de: (a) agregar cloruro de tionilo a una solución que comprende un j compuesto de Fórmula VIII en un disolvente para preparar una mezcla formada; y (b) agregar un compuesto de Fórmula VII a la mezcla formada de í la etapa (a), para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo. 67.- El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque dicha solución que comprende un compuesto de Fórmula VIII en un disolvente se enfría antes de o durante dicha etapa de agregar (a). 68.- El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque dicha solución que comprende un compuesto de Fórmula VIII en un disolvente se enfría a una temperatura de 0 °C a 25 °C antes de dicha etapa de agregar (a). 69 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65-68, caracterizado además porque el disolvente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: ?,?'-dimetilimidazolin-2-ona, tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilpirrolidina, y dimetilacetamida. 70. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65-68, caracterizado además porque el disolvente es ?,?'-dimetilimidazolin-2-ona. 71. - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicha etapa de hacer reaccionar comprende las etapas de: (a) agregar acetato de etilo (EtOAc) a un compuesto de Fórmula VIII y un compuesto de Fórmula VII para preparar una mezcla formada; y (b) agregar un ácido alquil fosfónico anhídrido a la mezcla formada de la etapa (a), para formar dicho compuesto de Fórmula IX, o una sal del mismo. 72.- El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho ácido alquil fosfónico anhídrido es ácido propano fosfónico anhídrido. 73.- El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho ácido alquil fosfónico anhídrido es ácido n-propil fosfónico anhídrido. 1 74. - El método de conformidad con cualquiera de ^ las reivindicaciones 71-73, caracterizado además porque dicha mezcla formada se mantiene a una temperatura de 0 °C a 35 °C durante dicha etapa de agregar (a). 75. - Un método de preparación de un compuesto de Fórmula II: I en donde: Ri es alquilo de C1.4; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; o una sal del mismo, dicho método está caracterizado porque comprende las etapas de: (a) calentar una mezcla que comprende: (i) una cetona de la Fórmula B: 1 en donde R1, R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la Fórmula II; (¡i) hidroxilamina o una sal de la misma; (iii) una base; y (iv) un disolvente seleccionado entre: agua y un alcohol, a por lo menos 90° i centígrados produce una mezcla calentada, (b) enfriar la mezcla calentada a una temperatura de o por debajo de 60° centígrados, y posteriormente! (c) agregar un disolvente orgánico, un ácido, y zinc a la mezcla, en donde dicha mezcla se mantiene a o por debajo de 60° centígrados durante dicha adición, para preparar dicho compuesto de Fórmula II. 76. - El método de conformidad con la reivindicación i 75, caracterizado además porque dicho calentamiento es a una de por lo menos 100° centígrados. 77. - El método de conformidad con la reivindicación j 75, caracterizado además porque dicho calentamiento comprende ebullición. 78. - El método de conformidad con la reivindicación ¡ 75, caracterizado además porque dicho calentamiento comprende reflujo. 79.- El método de conformidad con la reivindicación ; 75, caracterizado además porque dicho calentamiento a por lo menos | 90° i centígrados se lleva a cabo durante por lo menos 30 horas. 80. - El método de conformidad con cualquiera de j las reivindicaciones 75-79, caracterizado además porque dicho disolvente es un alcohol de C3-8. 81. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-79, caracterizado además porque dicho disolventé es agua. , I 82. - El método de conformidad con cualquiera de ¡ las j reivindicaciones 75-81 , caracterizado además porque dicho enfriamiento es a una temperatura de o por debajo de 50° centígrados. 83. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-81 , caracterizado además porque dicho enfriamiento ¡es a una temperatura de o por debajo de 45° centígrados. j 84. - El método de conformidad con cualquiera de! las reivindicaciones 75-83, caracterizado además porque dicha mezcla se mantiene a o por debajo de 50° centígrados durante dicha adición. I 85.- El método de conformidad con cualquiera d^ las reivindicaciones 75-83, caracterizado además porque dicha mezcla se i mantiene a o por debajo de 45° centígrados durante dicha adición. 86. - El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 75-83, caracterizado además porque dicha mezcla se mantiene entre 25 y 50" centígrados durante dicha adición. 87. - El método de conformidad con cualquiera de las ¦ i reivindicaciones 75-83, caracterizado además porque dicha mezcla se ' I mantiene entre 30 y 45° centígrados durante dicha adición. ¡ 88. - El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 75-83, caracterizado además porque dicha mezcla se i mantiene entre 35 y 45° centígrados durante dicha adición. 89. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-88, caracterizado además porque la base se selecciona ?· ? del grupo que consiste de: acetato, propionato, una base de amina terciaria, piridina, o una sal de los mismos. , 90. - El método de conformidad con la reivindicación! 89, caracterizado además porque la base de amina terciaria es trietilamiha o i dietilisopropilamina. ( 91. - El método de conformidad con cualquiera de¡ las reivindicaciones 75-88, caracterizado además porque la base es acetato. ' I ¦ 92. - El método de conformidad con cualquiera de, las reivindicaciones 75-91 , caracterizado además porque el disolvente orgánico es tetrahidrofurano o un disolvente de éter. 1 93. - El método de conformidad con la reivindicación 92, I caracterizado además porque el disolvente de éter es éter dietílico o éter tert-butil metílico. 94. - El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 75-93, caracterizado además porque el ácido es un ¡ácido carboxílico o un ácido mineral. 95. - El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado además porque el ácido mineral es ácido clorhídrico o 'ácido sulfúrico. j 96.- El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 75-93, caracterizado además porque el ácido es ¡ ácido acético. ! 97.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-96, caracterizado además porque el zinc comprendej zinc en polvo o polvo de zinc. i 98.- Un método de preparación de un compuesto de Fórmula I, en donde: Ri es alquilo de C^, h ó - (alquilo de Ci^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxígeno; y R2 y 3 son cada uno independientemente hidrógeno o halo, o una sal del mismo, i , dicho método está caracterizado porque comprende la etapa de calentar, una mezcla que comprende: (i) un compuesto de Fórmula B: en donde R-i, R2 y son como se proporcionaron anteriormente; (ii) un acetato; (iii) hidroxilamina o una sal de la misma; y (iv) un disolvérite de i hidrocarburo, a una temperatura de 90 °C a 160 °C, para preparar ¡ dicho compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo. 99. - El método de conformidad con la reivindicación ( 98, i caracterizado además porque el disolvente de hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste de: benceno, tolueno, y xilenos. ' 100. - El método de conformidad con la reivindicación^ 98, caracterizado además porque el disolvente de hidrocarburo es tolueno. ¡ 101. - El método de conformidad con cualquiera dej las reivindicaciones 98-100, caracterizado además porque dicho calentamiento es I a una temperatura de 110 °C a 140 °C. ? I 102 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-100, caracterizado además porque dicho calentamiento es a una temperatura de 100 °C a 120 °C. 103.- El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 98-100, caracterizado además porque dicho calentamiento es a una temperatura de 120 °C a 140 °C. 04.- Un método de preparación de un compuesto de Fórmula V en donde: Ri es alquilo de C3- , haloalquilo de C1 hidroxialquilo de C| -4, ó - (alquilo de Ci^-OR', en donde R' es un grupo protector de oxigeno; y 2 y R3 1 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; o una sal del mismo, í i dicho método está caracterizado porque comprende las etapas de:| (a) proporcionar una mezcla de (i) un compuesto de Fórmula III, III en donde R f R2 y R3 son como se proporcionaron anteriormente para la i Fórmula V; (¡i) una base de amina; y (iii) un disolvente orgánico, en donde dicha mezcla está a una temperatura de o por debajo de 0° centígrados, (b) hacer reaccionar la mezcla con anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de
4-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo y, posteriormente, (c) agregar: (i) un alcohol; y (¡i) una base fuerte i seleccionada de entre: un hidróxido, un alcóxido, y amoníaco, para preparar dicho compuesto de Fórmula V. ! 105. - El método de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque la base de amina es piridina o una piridina sustituida. 106. - El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque la piridina sustituida es colidina. 107. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 104-106, caracterizado además porque el disolvente orgánico es un disolvente de hidrocarburo aromático. 108. - El método de conformidad con cualquiera de' las reivindicaciones 104-106, caracterizado además porque el disolvente orgánico I es tolueno, xilenos, benceno, o diclorometano. 109. - El método de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 104-106, caracterizado además porque el disolvente orgánico i es tolueno. I 1 10. - El método de conformidad con cualquiera d¿ las j reivindicaciones 104-109, caracterizado además porque dicha etapa de hacer i reaccionar se lleva a cabo a una temperatura de - 5 a 0o centígrados. 1 1 1.- El método de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 104-109, caracterizado además porque dicha etapa de hacer reaccionar se lleva a cabo a una temperatura de -10 a 0o centígrados. ¡ 1 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 104-109, caracterizado además porque dicha etapa de shacer reaccionar se lleva a cabo a una temperatura de -5 a 0o centígrados. 1 13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 104-1 12, caracterizado además porque el alcohol es propanol. ¡ 1 14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 104-112, caracterizado además porque el alcohol íes 2- propanol. 1 15. - El método de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 104-1 14, caracterizado además porque la base fuerte¡ es un 165 I hidróxido. j 1 16. - El método de conformidad con cualquiera de' las reivindicaciones 104-114, caracterizado además porque la base fuerte és un hidróxido seleccionado entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio. 1 17. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 104-1 14, caracterizado además porque la base fuerte es un alcóxido. 118. - El método de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 104-114, caracterizado además porque la base fuerte es un alcóxido seleccionado de metóxido, etóxido y propóxido. ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161434849P | 2011-01-21 | 2011-01-21 | |
| PCT/US2012/022053 WO2012100179A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-01-20 | Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2013005115A true MX2013005115A (es) | 2013-06-03 |
Family
ID=45563570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013005115A MX2013005115A (es) | 2011-01-21 | 2012-01-20 | Metodos y compuestos utiles en la sintesis de derivados de aminodihidrotiazina fusionados. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8426584B2 (es) |
| EP (1) | EP2665716B1 (es) |
| JP (2) | JP5993875B2 (es) |
| CN (2) | CN106632401B (es) |
| BR (1) | BR112013016241A2 (es) |
| CA (1) | CA2814014A1 (es) |
| ES (1) | ES2624288T3 (es) |
| IL (1) | IL226405A0 (es) |
| MX (1) | MX2013005115A (es) |
| RU (1) | RU2013138226A (es) |
| SG (2) | SG191710A1 (es) |
| WO (1) | WO2012100179A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100317850A1 (en) | 2008-01-18 | 2010-12-16 | Yuichi Suzuki | Condensed aminodihydrothiazine derivative |
| GB0912777D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydropyrimidone derivatives |
| GB0912778D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydro-oxazine derivatives |
| GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101139D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| UY34278A (es) | 2011-08-25 | 2013-04-05 | Novartis Ag | Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| GB201212816D0 (en) * | 2012-07-19 | 2012-09-05 | Eisai Ltd | Novel compounds |
| JO3318B1 (ar) | 2013-06-18 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات bace |
| RU2710227C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2019-12-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция на основе конденсированного производного аминодигидротиазина |
| SG10201913049QA (en) * | 2016-10-27 | 2020-02-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composition comprising an anti-abeta protofibril antibody and a beta-secretase bace1 inhibitor for the treatment of alzheimer's disease |
| BR112021001272A2 (pt) | 2018-07-24 | 2021-04-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | métodos de tratamento e prevenção de doença de alzheimer |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3235551A (en) | 1966-02-15 | Novel derivatives of | ||
| US3227713A (en) | 1966-01-04 | Azine derivatives | ||
| JPH0967355A (ja) | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法 |
| EP1283039A4 (en) | 2000-05-19 | 2007-05-30 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITORS OF -SECRETASE |
| US6562783B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-13 | Neurologic, Inc. | Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors |
| WO2004014843A1 (ja) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 置換アミノ化合物およびその用途 |
| WO2004037212A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Sepracor, Inc. | Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same |
| JP2004149429A (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | インドール化合物およびその用途 |
| CA2505098A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| JP5020638B2 (ja) | 2003-12-15 | 2012-09-05 | シェーリング コーポレイション | 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター |
| WO2005097767A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| CN101084198A (zh) | 2004-10-15 | 2007-12-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的氨基－嘧啶酮及其用途 |
| US20090221579A1 (en) | 2004-10-15 | 2009-09-03 | Jeffrey Scott Albert | Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof |
| US8338614B2 (en) | 2005-01-19 | 2012-12-25 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Tertiary carbinamines having substituted heterocycles which are active as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2006138264A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| ATE550338T1 (de) | 2005-07-18 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Spiropiperidininhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit |
| BRPI0617852A2 (pt) | 2005-10-25 | 2011-08-09 | Shionogi & Co | compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos |
| WO2007114771A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | 2-AMINOPYRIMIDIN-4-ONES AND THEIR USE FOR TREATING OR PREVENTING Aβ-RELATED PATHOLOGIES |
| CA2653667A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Asubio Pharma Co., Ltd. | 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof |
| JP2010512389A (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-22 | シェーリング コーポレイション | アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2008133273A1 (ja) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
| AU2008245082B8 (en) | 2007-04-24 | 2012-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| CA2687948A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Mamoru Matsuda | Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein andhas glucocorticoid receptor-binding activity |
| PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| US20100317850A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-12-16 | Yuichi Suzuki | Condensed aminodihydrothiazine derivative |
| TWI431004B (zh) | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Ｂａｃｅ抑制劑 |
| WO2010013302A1 (ja) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
| AU2009277485B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-05-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Spiroaminodihydrothiazine derivatives |
| JP5666304B2 (ja) | 2008-09-30 | 2015-02-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 新規な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 |
| AR077277A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
| GB0912778D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydro-oxazine derivatives |
| GB0912777D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydropyrimidone derivatives |
| EP2588467A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity |
| GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
-
2012
- 2012-01-20 EP EP12702690.4A patent/EP2665716B1/en active Active
- 2012-01-20 CA CA2814014A patent/CA2814014A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-20 RU RU2013138226/04A patent/RU2013138226A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-01-20 JP JP2013550622A patent/JP5993875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-20 SG SG2013027461A patent/SG191710A1/en unknown
- 2012-01-20 CN CN201610875412.9A patent/CN106632401B/zh active Active
- 2012-01-20 CN CN201280004193.7A patent/CN103502231A/zh active Pending
- 2012-01-20 US US13/355,030 patent/US8426584B2/en active Active
- 2012-01-20 MX MX2013005115A patent/MX2013005115A/es active IP Right Grant
- 2012-01-20 ES ES12702690.4T patent/ES2624288T3/es active Active
- 2012-01-20 WO PCT/US2012/022053 patent/WO2012100179A1/en active Application Filing
- 2012-01-20 BR BR112013016241A patent/BR112013016241A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-20 SG SG10201601516QA patent/SG10201601516QA/en unknown
-
2013
- 2013-03-12 US US13/795,308 patent/US8802871B2/en active Active
- 2013-05-16 IL IL226405A patent/IL226405A0/en unknown
-
2014
- 2014-06-26 US US14/316,321 patent/US8962858B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-03-03 JP JP2016041508A patent/JP6087005B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013138226A (ru) | 2015-02-27 |
| CA2814014A1 (en) | 2012-07-26 |
| JP5993875B2 (ja) | 2016-09-14 |
| CN106632401B (zh) | 2020-12-29 |
| JP2014503001A (ja) | 2014-02-06 |
| US20130197244A1 (en) | 2013-08-01 |
| JP6087005B2 (ja) | 2017-03-01 |
| EP2665716B1 (en) | 2017-03-08 |
| SG10201601516QA (en) | 2016-03-30 |
| US8426584B2 (en) | 2013-04-23 |
| US8802871B2 (en) | 2014-08-12 |
| BR112013016241A2 (pt) | 2016-07-12 |
| ES2624288T3 (es) | 2017-07-13 |
| IL226405A0 (en) | 2013-07-31 |
| WO2012100179A1 (en) | 2012-07-26 |
| US20120190848A1 (en) | 2012-07-26 |
| EP2665716A1 (en) | 2013-11-27 |
| SG191710A1 (en) | 2013-08-30 |
| US20140309429A1 (en) | 2014-10-16 |
| JP2016121177A (ja) | 2016-07-07 |
| CN106632401A (zh) | 2017-05-10 |
| US8962858B2 (en) | 2015-02-24 |
| CN103502231A (zh) | 2014-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2665716B1 (en) | Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives | |
| AU2009205072C1 (en) | Condensed aminodihydrothiazine derivative | |
| AU2009300836B2 (en) | Novel fused aminodihydrothiazine derivative | |
| WO2009134617A1 (en) | Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| MX2012000510A (es) | Inhibidores de bace. | |
| WO2012162334A1 (en) | Compounds for the reduction of beta-amyloid production | |
| WO2014098831A1 (en) | 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production | |
| WO2012162330A1 (en) | Tricyclic compounds as inhibitors for the production of beta-amyloid | |
| CA1285275C (en) | Process for the synthesis of penems | |
| US20230416252A1 (en) | Process toward the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| KR101915419B1 (ko) | BACE 억제제로서의 테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-유도체 | |
| KR101950129B1 (ko) | N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,4a,5,7-테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드의 토실레이트 염 | |
| GB2504615A (en) | Fused aminodihydrothiazine derivatives | |
| CA3237721A1 (en) | Sulfonamide compounds for the treatment of neurological conditions | |
| MXPA06005039A (es) | Procesos para preparar derivados de biciclo[3.1.0]hexano, y sus productos intermedios |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |