MXPA06005039A - Procesos para preparar derivados de biciclo[3.1.0]hexano, y sus productos intermedios - Google Patents
Procesos para preparar derivados de biciclo[3.1.0]hexano, y sus productos intermediosInfo
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Abstract
La presente invención concierne a novedosos procesos para la preparación de ciertos derivados de biciclo[3.1.0]hexano, los cuales sonútiles como agonistas de mGluR, y a novedosos productos intermedios preparados durante estos procesos.
Description
PROCESOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE BICICL?r3.1.01 HEXANO. Y SUS PRODUCTOS I NTERMEDIOS
REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama prioridad bajo la sección 1 19(e) del Título 35 del Código de Estados Unidos, a la solicitud provisional número de serie 60/518,391 , presentada el 7 de noviembre de 2003.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos para la preparación de derivados de biciclo[3.1.0jhexano que son útiles como moduladores del receptor metabotrópico de g lutamato. La invención también está relacionada con novedosos compuestos intermedios que se preparan durante estos procesos, y con la sal clorhidrato de ácido (+)-( f R, 2S, 5S, 6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1 .0]hexano-2,6-dicarboxílico, y sus polimorfos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los aminoácidos excitadores, incluyendo glutamato, modulan una variedad de procesos fisiológicos en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, tal como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria), el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular, y percepción sensorial. El glutamato actúa por medio de al menos dos clases diferentes de receptores. Una clase está compuesta por los receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) que actúan como canales iónicos regulados por ligando. La segunda clase es la proteína G o segundo receptor "metabotróplco" de glutamato ligado al mensajero (mGluR) . Ambas clases de receptores parecen mediar la transmisión sináptica normal a lo largo de vías excitadoras, y tam bién parecen participar en la modificación de conexiones sinápticas durante el desarrollo y a través de la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 1 1 ,508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990). Se ha reconocido diversos compuestos derivados de biciclo[3.1 .Ojhexano como moduladores de mGluR. Los moduladores de mGluR son útiles terapéuticamente para el tratamiento o prevención de trastornos psiquiátricos, esquizofrenia, ansiedad y enfermedades asociadas, depresión, trastorno bipolar, y epilepsia; y enfermedades neurológicas, tales como dependencia de fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, deficiencia cerebral, mielopatía, y trauma en la cabeza. Por ejemplo, la patente estadounidense número 6,333,428, expedida el 25 de diciembre de 2001 , describe ciertos agonistas de mGluR que son derivados de 2-amino-6- fluorobiciclo[3.1.0]hexano de la fórmula siguiente:
en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en (1 ) hidrógeno; (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y (4) cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 5 átomos de carbono; y sus sales aceptables para uso farmacéutico. La patente '428 establece que los compuestos de la invención pueden estar en forma racémica, o pueden estar en forma enantiomérica. La patente
'428 también describe ciertos productos intermedios novedosos de la fórmula siguiente:
en donde R1 es como se definió anteriormente. La patente estadounidense número 6, 160,009, expedida el 12 de diciembre de 2000, describe una clase de derivados de biciclo[3.1.0]hexano funcionarizados, los cuales son útiles terapéuticamente como agonistas de mGluR, con la fórmula siguiente:
en donde R1 y R2 podrían representar juntos =0. La patente estadounidense número 5,750,566, expedida el
12 de mayo de 1998, describe un agonista de mGluR de la fórmula siguiente:
el cual se conoce como LY 354740. La preparación de los moduladores de mGluR y de los productos intermedios descritos anteriormente, ha sido descrita en las patentes mencionadas anteriormente, en Nakazato y co-autores, Med. 2000,43, 4893-4909, y en WO 02/00595 (la cual está publicada en inglés como EP 1 ,295,862). Sin embargo, las síntesis descritas involucran desventajas que las hacen inapropiadas para producción en gran escala. Por ejemplo, la síntesis descrita en la patente '428 y en Nakazato llama a la preparación de intermediarios racémicos, los cuales tienen que ser sometidos a complicados procedimientos de separación que involucran HLPC, dando como resultado una baja productividad. Típicamente, los métodos sintéticos conocidos también requieren ei uso de reactivos costosos y peligrosos, tales como Pd(OAc)2 y (PhSe)2, los cuales tienen q ue estar presentes en cantidades estequiométricas, y CH2N2. El método sintético de Nakazato también requiere una hidrólisis fuerte usando H2S04 a altas temperaturas (145 °C) durante cinco días como el último paso de la síntesis, dando como resultado un bajo rendimiento, y requiere un aislamiento difícil del producto final de un precursor derivado de hidantoína. Se advertirá q ue los moduladores de mGluR descritos en las patentes estadounidenses números 6, 160,009 y 5,570,566, son útiles como agentes terapéuticos. Como tal, hay una necesidad de un desarrollo de un proceso para la preparación de estos compuestos, la cual sea fácilmente susceptible de aumento en escala, use reactivos efectivos en costo y relativamente seguros, y que por lo tanto sea capaz de aplicación práctica en fabricación a gran escala. Los solicitantes han descubierto ahora una novedosa síntesis de una clase de moduladores de mGluR derivados de biciclo[3.1.0]hexano funcionarizado, enantioméricamente puro, y de compuestos intermedios enantioméricamente puros.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos procesos para la s íntesis de una clase de mod uladores de mGluR derivados de biciclo[3.1 . OJhexa no funcionalizados de la fórm ula (I)
en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ( 1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) -(CH2)n-fenilo en donde n es 1 o 2; y d icho alquilo, cicloalquilo y fenilo, son no sustituidos o están sustituidos con uno o más de halógeno, hidroxi , alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona del grupo q ue consiste en ( 1 ) halógeno, y (2) hidrógeno; y Q es -CH2- o -C(=0)-; y sus sales aceptables para uso farmacéutico . La invención se refiere además a novedosos procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (II)
en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf;
Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re o Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo
en donde r es 1 o 2, y el g rupo N RbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y NR9Rh, Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno, y (2) hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en ( 1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R1 1). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos -de carbono, p es 1 o 2; q es un enero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; y sales de ellos. La invención también se relaciona con novedosos procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (XII)
o su enantiómero (XII')
en donde R3 y X son como se definió anteriormente, y sus sales.
Los compuestos de las fórmulas (I I , (XI I) y (XII') son prod uctos intermedios preparados en la síntesis de los moduladores de mGlu R de la fórmula (I). Los procesos para usar el compuesto (XI I) o (XI I') para formar moduladores de mGluR de la fórmula (I) se describen en las patentes '566, '428 y '009 antes mencionadas, y en Nakazato y co-autores, J. Med. Chem. , 2000, 43, 4893-4909. La invención también se refiere a ciertos * productos intermedios novedosos que se preparan durante la síntesis de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La invención se describe en conexión con los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 es el patrón de. difracción con rayos X de una forma cristalina de la sal clorhidrato de ácido (+)-( 1R, 2S, 5S, 6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1 .0]hexano-2,6-dicarboxílico; y La figura 2 ilustra la curva de calorimetría con exploración diferencial para una forma cristalina de la sal clorhidrato de ácido (+)-( 7f?,2S, 5S, 6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxo bi ciclo[3.1.0] hexan o-2, 6-d i carboxílico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a procesos para preparar derivados de biciclo[3.1 .Ojhexano funcionarizados, de la fórmula (I)
dtyP
en donde R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en • (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)„-fenilo, en donde n es 1 o 2, y dicho alquilo, cicloalquilo y fenilo son no sustituidos, o están sustituidos con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y Q es -CH2- o -C(=0)-; y sales de ellos aceptables para uso farmacéutico. En una modalidad, la invención está dirigida a un proceso para preparar compuestos de la fórmula (IA):
en donde X, R1 y R2 son como se definió anteriormente. En esta modalidad, la invención comprende oxidar un compuesto intermedio de la fórmula (I I) :
en donde X, R3 y R4 son como se definió anteriormente; para formar un compuesto de la .fórmula (IV):
desprotegiendo el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (IV) para formar un compuesto de la fórmula (V):
y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con el compuesto de la fórmula (VI)
en donde cada R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2, y R7 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, y (2) Si-(R9)(R10)(R11), e? donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono; para dar un compuesto de la fórmula (Vil):
El compuesto de la fórmula (Vil) se oxida luego para dar un compuesto de la fórmula (VIII):
el cual es convertido en un compuesto de la fórmula (IX):
El compuesto de la fórmula (IX) es convertido entonces en el compuesto deseado de la fórm ula (IA):
en donde X, R1 y R2 son como se definió anteriormente. En modalidades preferidas del proceso de preparación de compuestos de la fórm u la (IA), X es fluoro. En otras modalidades preferidas, X es hid rógeno. En modalidades preferidas del proceso para elaborar com puestos de la fó rmula (IA) , R1 y R2 son h idrógeno.
En modalidades preferidas del proceso para elaborar compuestos de la fórmula (IA) , R3 es metoxi, etoxi o benciloxi. En el proceso para preparar compuestos de la fórmula (IA), los grupos R4 preferidos son TBS, TMS y TES. U n grupo R7 preferido es TMS. En modalidades preferidas del proceso para preparar compuestos de la fórmula (IA), R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste en metilo y fenilo. Se prefiere que R5 = R6. En modalidades preferidas del proceso para elaborar compuestos de la fórmula (IA) , el paso de convertir el compuesto (IX) en el compuesto (I) comprende hidrólisis del compuesto (IX). La invención también está dirigida a novedosos compuestos intermedios de las fórmulas (Vi l), (VIII) y (IX):
(vn?;y
los cuales se preparan durante la síntesis de los moduladores de mGluR de la fórmula (I); y sales de ellos. En los compuestos (Vil), VIII) y (IX), R3, R5, R6 y X son como se definió anteriormente. La presente invención también está dirigida a procesos para preparar los compuestos intermedios de la fórmula (II):
en donde R3, X y R4 son como se definió anteriormente, y sus sales. En este proceso, un compuesto de la fórmula (X):
en donde X es hidrógeno y R3 es como se definió anteriormente, se somete a epoxidación, por ejemplo mediante reacción con un peróxido tal como hidroperóxido de tert-butilo, u otros oxidantes (incluyendo perecidos tales como ácido perbenzoico y ácido peracético), preferiblemente en la presencia de un catalizador metálico, tal como VO(acac)2. El grupo hidroxi de l compuesto (X) puede ser protegido entonces, por ejemplo con TBS o TMS, para dar como resultado un compuesto de la fórmula (XI):
en donde X es hidrógeno y R4 es como se definió anteriormente. El compuesto puede ser fluorado entnoces (en donde X es flúor). Alternativamente, el compuesto (X) puede ser fluorado primero (en donde X es F). El compuesto fluorado puede someterse entonces a epoxidación tal como se describió anteriormente. Alternativamente, la formación del derivado epóxido puede ocurrir por vía halohidrina, mediante reacción con una fuente de halógeno. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (X) puede hacerse reaccionar con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con una base, y el producto epóxido se aisla entonces. El derivado epóxido protegido (XI) se hace reaccionar entonces con una base apropiada en la presencia de un ácido de Lewis para producir un compuesto de la fórmula (I I):
en donde X, R3 y R4 son como se definió anteriormente.
El compuesto (I I) puede oxidarse entonces para dar el compuesto
(IV):
el cual puede ser convertido entonces de acuerdo con los pasos del proceso descritos anteriormente, para formar compuestos de la fórmula (IA). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (IV) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con métodos descritos en la técnica anterior. Por ejemplo, Nakazato, J. Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909, describe el uso de un compuesto de la fórmula (IV) para formar un compuesto de la fórmula (IA) en el Esquema 5 en la página 4898. El proceso enseñado por Nakazato requiere formación de un ditiocetal, seguido por derivado de hidantoína. La patente estadounidense número 6, 160,009 describe el uso de un compuesto de la fórmula (IV) para formar un compuesto de la fórmula (IA) en las columnas 8 hasta 13. La reacción prosigue por medio de un derivado de hidantoína. En modalidades preferidas del proceso para preparar compuestos de la fórmula (I I), R3 es metoxi, etoxi o benciloxi. En modalidades preferidas del proceso para preparar compuestos de la fórmula (I I) , X es fluoro. En otras modalidades preferidas, X es hidrógeno. En el proceso para preparar compuestos de la fórmula (I I), los grupos R4 preferidos son TBS, TMS y TES. En otras modalidades preferidas del proceso, la oxidación del compuesto (I I) comprende poner en contacto el compuesto (I I) con RuCI3 y un agente oxidante. Los agentes oxidantes preferidos son decolorantes. Un agente decolorante preferido es NaCIO. La invención también está dirigido a novedosos compuestos intermedios de las fórmulas (XA), (XI), (IVA) y (II), tal como se ilustran a continuación:
En los compuestos (XA), (XI), (IVA) y (II), R3, X y R4 son como se definió anteriormente. La invención también está dirigida a procesos para preparar compuestos enona intermediarios de la fórmula (XII):
y su enantiómero (XII'):
en donde R3 y X son como se definió anteriormente; y sus sales. En una modalidad de este proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XII), un compuesto de la fórmula (II)
en donde X, R y R son como se definió anteriormente, es sometido a una reacción para formar un compuesto de la fórmula (XIII), que tiene un grupo suprimible R8 como sigue:
ÍXItl)
en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) 0-S02-R12, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (b) perfluoroalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (c) fenilo que está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono. Después de ello, el grupo R4 se elimina para producir el derivado de éster hidroxi (XIV) siguiente:
el cual se oxida entonces para producir la cetona [3.1.0]-biclíclica-a,ß-insaturada de la fórmula (XII):
En una modalidad de este proceso para formar un compuesto de la fórmula (XII'), un compuesto de la fórmula (II) se oxida para formar un compuesto de la fórmula (IV)
en donde X, R3 y R4 son como se definió anteriormente. El compuesto (IV) se somete entonces a una reacción de eliminación, por ejemplo mediante reacción con una base tal como DBU, para dar un compuesto de la fórmula (XII')
que es el enant -ióemerso d-el c-ompuesto correspondiente de la fórmula (XII). El compuesto enona de la fórmula (XII) o (XII') puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con métodos conocidos en la técnica anterior. Por ejemplo, Nakazato, J.
Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909, describe el uso de un compuesto de la fórmula (XII) para formar un compuesto de la fórmula (IA) en el esquem a 5 de la página 4898. La patente estadounidense número 5,750,566 describe e l uso de un compuesto de la fórmula (XI I) para formar com puestos de la fórmula (1) , en los que Q es CH2, en la columna 12 del Esquema IV. Dom ínguez y co-autores, Tetrahedron: Asymmetry, 1997,
8', 51 1 -514, describen el uso de un compuesto de la fórm ula (XI I) para formar compuestos de la fórmula (I) en donde Q es CH2, en el
Esquema 2 en la página 513. El proceso requiere formación de un derivado de h idantoína. En modalidades preferidas de la síntesis de los compuestos de la fórmula (XI I) y (XI I'), R3 es metoxi, etoxi o benciloxi. En modalidades preferidas de la síntesis de los compuestos de la fórmula (XI I) y (XI I '), X es fluoro. En otras modalidades preferidas, X es hidrógeno. En la síntesis de los compuestos de la fórmula (XI I) y (XI T), los grupos protectores R4 preferidos son TBS, TMS y TES. En la síntesis de los compuestos de la fórmula (XI I) y (XI I '), los grupos R8 preferidos incluyen O-tosilo (para toluenosulfonilo), O mesilo y O-triflato. La invención también está dirigida a la sal clorhidrato de los compuestos de la fórmula (I). En modaliades preferidas, la sal clorhidrato es la sal del compuesto de la fórmula (I) en donde X es fluoro y R1 y R2 son ambos hidrógeno, denominado compuesto (I'):
el cual es ácido (+)-( 7R, 2S, 5S, 6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1 .0]hexano-2,6-dicarboxílico. La invención también está dirigida a un novedoso cristal polimorfo de la sal clorhidrato del compuesto (I ').
DEFINICIONES
Como se usa aqu í, el término "reacción de síntesis de Strecker" o "reacción Strecker" se refiere a una reacción familiar para los conocedores de la materia de la síntesis orgánica, para preparar alfa amino nitrilos. Como se usa aquí, el término "sustancialmente forma enantiomérica pura" significa que el enantiómero deseado está presente en al menos 50% e/e (exceso enantiomérico) con relación al enantiómero no deseado. Como se usa aquí, el término "Ácido de Lewis" se refiere a un compuesto que es capaz de aceptar electrones. Como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un sustituyente hidrocarburo aromático poli-insaturado q ue puede tener un solo anillo o múltiples anillos (preferiblemente desde 1 hasta 3 anillos) que pueden fusionarse juntos o enlazarse covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático poli-insaturado que tiene al menos un heteroátomo (nitrógeno, oxígeno o azufre), en la cadena del anillo. Un grupo heteroarilo : puede ser de un solo anillo o de múltiples anillos (preferiblemente desde 1 hasta 3 anillos), que pueden fusionarse juntos o enlazarse covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen pirrol, plrazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, furano, pirano, oxazol, isoxazol, purina, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, indol y similares. Cuando un grupo heteroarilo como se define aquí está sustituido, el sustituyente puede estar unido a un átomo de carbono del anillo del grupo heteroarilo, o a un heteroátomo del anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno o azufre), el cual tiene una valencia que permite la sustitución. Preferiblemente, el sustituyente está unido a un átomo de carbono del anillo. Como se usa aquí, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro y bromo. Un halógeno preferido es flúor. Como se usa aquí, el término "alquilo" por sí solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono significa un grupo alquilo que tiene desde uno hasta diez átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y similares. Como se usa aquí, el término "alcoxi" por sí solo o como parte de otro sustituyente, significa el grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente, para incluir grupos alquilo rectos o ramificados. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" por sí solo o como parte de otro süstituyente, significa un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono significa un grupo cicloalquilo que tiene desde tres hasta ocho átomos de carbono). Como se; usa aquí, el término "aceptable para uso farmacéutico" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son "consideradas generalmente seguras", por ejemplo, que son tolerables fisiológicamente y que no producen comúnmente una reacción alérgica o reacción desfavorable similar, tal como molestia gástrica, mareo y similares, cuando se administra a un ser humano. Preferiblemente, como se usa aquí, el término "aceptable para uso farmacéutico" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno fedceral o estatal, o incluido en la farmacopea de Estados
Unidos o en otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente, en seres humanos. En una modalidad, el proceso de la invención se ilustra en el esquema 1 siguiente.
ESQUEMA 1
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X son como se definió anteriormente. El éster trans-hidroxi activo ópticamente puede obtenerse de acuerdo con las enseñanzas de Partridge y co-autores, Org. Synth 1985, 83,44. Véase también Tolstikov y co-autores, J. Org. Chem. USSR 1989, 25(1.2) y 1990, 26 (7.1, 1274). El éster trans-hidroxi 1 puede ser fluorado sin proteger el alcohol secundario, para dar el compuesto 2.
Un método para lograr la fluoración deseada es mediante reacción con el agente fluorante, tal como N-fl uorobencenosu lfonimida (N FSI) con una base fuerte en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofu rano. Se prefiere q ue la reacción se lleva a cabo a temperaturas de menos de -65 °C, preferiblemente menos de -75 °C, más preferiblemente menos de -78 °C. Las bases fuertes apropiadas incluyen diisopropilamida de litio (LDA), tetrametilpiperizida de litio, hexametildisilazida de litio (LHMDS), o sales de potadlo o de sodio correspond ientes . La epoxidación estereoselectiva de 2 puede lograrse entonces mediante reacción en tolueno con un agente oxidante, tal como un derivado de peróxido (por ejemplo, hidroperóxido de tert-butilo), y un catalizador (por ejemplo, una cantidad catalítica de acetilacetonato de vanadilo (VO(acac)2). Se prefiere que la reacción se lleve a cabo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 40 °C.
Los agentes oxidantes alternativos incluyen ácido meta cloroperoxibenzoico (mCPBA). El epóxido resultante 3 se obtiene como un trans-isómero. Alternativamene, el éster trans-hidroxi 1 puede ser sometido primero a epoxidación estereoselectiva, y el epóxido resultante 2' puede fluorinarse para producir el compuesto 3.
La epoxidación también se puede obtener mediante el tratamiento de 1 (o compuesto 2 fluorado) con un agente halogenante, por ejemplo NBS o N IS, en un solvente apropiado (por ejemplo, una mezcla de DMSO y agua). El compuesto 1 forma entonces un derivado de halohidrina, el cual es ciclado con una base (tal como DBU) para formar el epóxido. La protección del grupo hidroxilo de 3 con el agene protector R4, por ejemplo, un agente protector sililo tal como cloruro de tert butildimetilsililo (TBSCI) bajo condiciones apropiadas, por ejemplo en imidazol y DMF, produce el compuesto epóxido 4 protegido, tal como se muestra a continuación:
El epóxido 4 protegido puede someterse entonces a una reacción de ciclopropanación con abertura epóxida intramolecular. La reacción prosigue con la adición de una base en la presencia de un ácido de Lewis, tal como Et3AI. Preferiblemente, la reacción ocurre a aproxímadamente-50 °C. En una modalidad preferida, el compuesto 4 se trata primero con Et3AI y luego se añade LiHMDS por goteo. La reacción puede proseguir du rante 0.5 hasta 6 horas, a una temperatura desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente-80 °C. Un tiempo preferido es de aproximadamente 1 hora. Una temperatura preferida es de aproximadamente -60 °C. Los ácidos de Lewis alternativos que se pueden usar en la reacción, incluyen RTi(OR)3, R2Ti(OR)2, RAIX2 o R2AIX, en donde X es un halógeno o un radical inorgánico y cada R es un grupo hidrocarburo. Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen AI(OiPr)3, Ti(OiPr)4, eterato de BF3, Et2Zn, Et3AI y Sc(OTf)3. El compuesto 5 se obtiene en la forma estereoisomérica deseada.
La oxidación del alcohol libre resultante y la eliminación del grupo protector proporciona la hidroxi cetona bicíclica 7 (compuesto I I). Los agentes oxidantes preferidos incluyen solución de hipoclorito de sodio de clasificación reactivo o blanqueador comercial. La reacción puede proseguir en la presencia de una cantidad catalítica de RuCI3 y en la presencia de ácido acético (1.5 equivalentes) a 0 °C en acetonitrilo. El exceso de hipoclorito de sodio debe ser eliminado entonces (por ejemplo, extinguiendo la reacción con alcohol isopropílico). La adición de un ácido (por ejemplo, 20 mol % de HCl 1M) a la solución de acetonitrilo, escinde el grupo protector R4.
El compuesto 7 puede ser protegido como un cetal 8, mediante la reacción con derivados diol. Un grupo R7 preferido es TMS.
La reacción prosigue en la presencia de ácido (por ejemplo, 0.1 equivalente), a desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente-10 °C. Un ácido preferido es TfOH o TfOTMS. La oxidación del alcohol secundario de 8 produce la cetona 9.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo con cualesq uiera condiciones de oxidación tales como las condiciones de Swern. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo en la presencia de RuCI3 (0.5 mol%), con NaCIO en acetonitrilo y ácido acético, desde 0 °C hasta temperatura ambiente. El compuesto 9 se somete entonces a una reacción Strecker con amoniaco. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente alcohólico (por ejemplo metanol) con amoniaco, a temperatura ambiente.
Subsigu ientemente, se puede añadir TMSCN desde -10
°C hasta 0 °C. Se puede reemplazar el TMSCN con KCN/NaCN en la presencia de ácidos. Un compuesto de titan io, tal como isopropóxido de titanio (Ti(OiPr)4), se puede usar para promover la reacción. La reacción produce el amino-nitrilo 10 deseado con alta diaestereoselectividad. Luego se somete el compuesto 10 a hidrólisis, para proporcionar el 2-amino-6-fluorobiciclo[3.1.Ojhexano (compuesto 11).
La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo en 5 horas usando una mezcla 1:3 de ácido acético y 8 M de HCl a 75 °C. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en la presencia de H2S04 al 60%, aproximadamente a 100 °C, durante aproximadamente 2 horas, o alternativamente mediante tratamiento con ácido acético/H2S04 a 60 °C, durante aproximadamente 2 horas. Después de eso, el compuesto 11 deseado puede aislarse como la sal clorhidrato, de acuerdo con métodos familiares para los conocedores de la materia. En otra modalidad, el proceso de la invención se ilustra en el Esquema 2 siguiente.
ESQUEMA 2
protección 14 15
en donde X, R3, R4 y R8 son como se definió anteriormente. En el Esquema 2, el éter trans-hidroxi 12 activo ópticamente se obtuvo como se describió anteriormente en la descripción del Esquema 1. La epoxidación de 12 se realizó en una forma diaestereoselectiva para producir el epóxido 13, la protección del grupo hidroxilo en 13 dio 14, y el tratamiento de 14 con un ácido de Lewis seguido por una base, produjeron un compuesto biciclo[3.1.0] 15. El uso del enantiómero de 12, el cual está descrito en Partridge y co-autores, Org. Synth 1985, 83, 44, producirá la síntesis de los enantiómeros de 13, 14 y 15. El diol [3.1.0]bicíclico 15 mono-protegido (que es idéntico a 5 del esquema 1), se transforma en una cetona [3.1.Ojbicíclica a,ß-insaturada. En este esquema, el grupo hidroxilo en el alcohol 15 es convertido en un grupo suprimible R8, y el grupo protector R4 se elimina para producir éster hidroxi 17. Los grupos suprimibles R8 apropiados incluyen sulfonato (por ejemplo, para-toluenosulfonato) y haluros. La oxidación de 17 es inducida por la eliminación del grupo siprimible R8 para producir una cetona [3.1.Ojbicíclica a,ß-insaturada 18, que se puede usar para la síntesis de agonistas de mGluR 19 (la cual es idéntica a 11 del esquema 1) y 20, de acuerdo con las enseñanzas de las patentes estadounidenses números 5,750,566; 6,333,428 y 6,160,009, y Nakazoto y co-autores, J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909. En otra modalidad, el proceso de la invención se ilustra en el esquema 3 siguiente:
ESQUEMA 3
en donde X, R3 y R4 son como se definió anteriormente. El esquema 3 ilustra, una síntesis del enantiómero de enona 18 (del esquema 2). Las estructuras químicas descritas anteriormente incluyen cada uno de los enantiómeros, ya sea en forma enantioméricamente pura o en la forma de mezcla. Los materiales iniciales y reactivos para los procesos descritos aquí están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura o pueden ser preparados siguiendo métodos descritos en la literatura para com peustos análogos. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes de la reacción, son familiares para los conocedores de la materia. Los procedimientos de purificación incluyen cristalización, destilación, cromatografía de fase normal o de fase inversa. Los siguientes ejemplos se proporcionan para el propósito de ilustración adicional solamente, y no pretenden ser limitaciones de la invención descrita. Los ejemplos 1 hasta 10 ilustran el método del esquema 1 . Los ejemplos 1 1 hasta 1 5 ilustran el método del esquema 2. Los ejemplos 16 y 17 ilustran el método del esquema 3.
EJ EMPLO 1 FL U OROGM R.5R)-5-H I D ROXI C I CL O PEN T-2-E N- 1 - I L1ACETATO DE METI LO 2
A uina solución de diisopropilam ina (10.8 m L, 76.8: mmol) en THF (28 mL) se le añadió una solución de butil litio (28.2 mL, 70.4 mmol, 2.5 M en hexanos) sobre 40 mL mientras la temperatura interior se mantenía entre 0 °C y 5 °C. Se agitó la solución resultante a 0 °C durante 3 min antes de enfriarse a -78 °C mediante baño de acetona en hielo seco. Una solución de éster 1 (500 g, 32.0 mmol) en THF (41.3 mL) se .añadió por goteo a la solución de LDA durane 45 minutos mientras la temperatura interior se mentenía por debajo de -73 °C, se agitó la solución resultante a -78 °C durante 20 minutos para formar una solución color naranja (o anaranjada oscura) de dianión. Se cargó un matraz separado con N-fluorobencenosulfonimida (14.1 g, 44.8 mmol) y THF (62 mL), y se enfrió la solución resultante hasta -96 °C mediante baño de acetona en nitrógeno líquido. La solución de dianión se añadió por medio de un embudo de adición a la suspensión del reactivo fluorante durante 1 hora, mientras la temperatura interna se mantenía alrededor de -95 °C. El embudo y el matraz se lavaron con 2.5 mL de THF en la mezcla de la reacción. Se agitó la mezcla resultante a -96 °C durante 1 h antes de calentarla hasta - 80 °C durante 30 min. Se le añadió ácido acético (11 mL) en THF (5 mL) lentamente durante 7 minutos. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente después de la adición de MTBE (70 mL x 6). Se filtró el filtrado combinado y lavado nuevamente, y se analizó mediante HPLC. Se determinó que el rendimiento químico fue de 86%. Se pasó el filtrado a través de un tapón corto de gel de sílice (30 g), y se lavó el tapón con MTBE (200 mL). Se concentraron las soluciones de MTBE combinadas bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (250 mL) y se lavaron con NaHC03 acuosa saturada (170 mL). Se extrajo inversamente la capa acuosa saturada con EtOAc (60 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (60 mL) y se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio el éster crudo, el cual fue sometido a destilación bulbo a bulbo (1.6 Torr) para producir el éster como un aceite amarillo. Analíticamente, se obtuvo una muestra pura mediante cromatografía de columna instantánea adicional en gei de sílice, como un aceite incoloro. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 5.84 (m, 1H), 5.55 (M;
1H), 4.95 (dd, J=48.8, 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=7.2, 4.6 Hz 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.33 (m, 1H); RMN con 13C (101 MHz, CDCI3): d 170.02 (d, J=24.1Hz), 132.27, 126.13 (d, J=5.0 Hz), 89.52 (d, J=188.0 Hz), 73.92 (d, J= 4.0 Hz), 57.12 (d, J=20.1Hz), 52.64, 41.85; RMN con 19F (376 MHz, CDCI3): -196.5; IR (película) 3409, 3059, 1744, 1439, 1288, 1209, 1153, 1099, 1048, 951, 733 cm-"11;. WD 123.5 (c 1.02, CHCI3).
EJEMPLO 2 FLUOR?rMR.2S.3R.5S)-3-HIDROXI-6-OXABICICL?r3.1.01HEX-2- I L1ACETATO DE M ETI LO 3
A u na sol ución de olefina 2 ( 1 .92 kg , 1 1 .0 mol) en tolueno (4.83 L) se le añadió acetilacetonato de vanad ilo (VO(acac)2, 58.3 g , 0.22 mol) a 0 °C. Después de q ue se añadió u na solución de TBHP (5.7 M en decano, 38.6 mL) a la solución a 0 °C, se dejó calentar la suspensión resultante hasta 14 °C. Se añadió lentamente solución adicional de TBHP (57 M en decano, 4.36 L) a la mezcla de la reacción durante 50 minutos mientras se mantenía la temperatura del lote entre 14 y 28 °C. Se agitó la suspensión resultante durante otras 2 h, y luego se calentó a 40 °C durante 8 horas. El exceso de TBH P se eliminó con solución de Na2S203 acuosa (2.95 kg de Na2S203 y 4.71 kg de H20), la cual se añadió lentamente a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 1 .5 h. La desaparición de los peróxidos fue confirmada mediante papel de prueba. Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (9.42 L x 2). Se lavaron las soluciones ortánicas combinadas, con salmuera (6.33 L). Se extrajo inversamente la capa de salmuera con EtOAc (3.42 L x 4). El ensayo para GC de las soluciones orgánicas combinadas indicó el producto 3. Las soluciones orgánicas combinadas fueron concentradas, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice en un recipiente filtrante (primero se eluyó con hexanos/EtOAc (4/1) y luego con EtOAc puro). Se preparó una meustra simple analíticamente pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (hexanos/MTBE) seguida por recristalización (EtOAc) como cristales amarillo claro: pf 31-33 °C; RMN con 1H (400 MHz. CDCI3) d 5.01 (dd. J= 48.3, 3.9 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.86 (s, 3 H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m,-1H), 2.77 (dd, J= 32.8, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (br s, 1H , 2.11 (m, 2 H); RMN con 13C (101 MHz, CDCI3) d 168.4 (d, J= 24.1 Hz), 88.1 (d, J= 186.1 Hz), 73.2 (d, J= 1.6 Hz), 58.4, 57.1 (d, J= 5.6 Hz), 52.8, 51.6 (d, J= 19.3 Hz), 37.7 (d, J= 1.6 Hz); RMN con 19F (376 MHz, CDCI3) d -200.8 (dd, J= 48.3, 32.8 Hz); LRMS m/z 191 (M + 1), 189 (M-1), 172
([M-H20]+), 59 ([COOCH3] + , pico base); W = -56 (c 1.0, CHCI3). Análisis calculado para C14H25F04Si C 50.53; H, 5.83; F, 9.99 Encontrado: C, 50.36; H, 5.92; F, 10.05
EJEMPLO 2a r(1R.2S.3R.5S)-3-HIDROXI-6-OXABICICL?r3.1.01HEX-2-IL1ACETATO DE METILO
g* dr>10?1 (NMF$
A una solución de olefina 2' (50.0 mg, 0.320 mmol) en DMSO húmedo (6.4 µL de HaO en 1.2 mL de DMSO) a temperatura ambiente, se le añadió NBS (68.4 mg, 0.384 mmol). Después de que se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 4.5 h, se añadieron otros 10 mg de NBS. Se agitó adicionalmente la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (dos veces), y se secó la capa orgánica combinada sobre Na2S0 . Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se tomó el residuo reslutante en CH2CI2 (1.2 mL). Se le añadió DBU (57.4 µL, 0.384 mmol) a la solución, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice para producir el epóxido 3' como una mezcla de diaestereómeros, los cuales fueron inseparables por cromatografía. Los datos espectrales para el isómero principal son los siguientes: RMN con 1H (CDCI3, 400 MHz) d 3.80 (dd, J= 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.68 (dd, J= 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.36 (d, 7= 11.6 Hz, 1H), 2.26 (dd. J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, 7= 15.7, 8.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.02 (dd, J= 15.3, 5.6 Hz, 1H). Bajo condiciones de reacción similares, se prepararon los siguientes epóxidos:
-8:1 (NMR)
dr-10:t MR>
EJEMPLO 3 MR.2R.3R.5S)-3-ífTERT-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI -6- OXABICICL?r3.1.01HEX-2-IL)FLUOROACETATO DE METILO 4
3 4
A una solución de alcohol epóxico 3 (1.60 kg, 8.40 mol) y
DMF (3.40 L) se le añadió inidazol (1.26 kg, 18.5 mol) a 10 °C. Se le añadió TBSCI (1.52 kg, 10.1 mol) a la mezcla de la reacción, mientras se mantenía la temperatura del lote por debajo de 8 °C. Se agitó la solución resultante a 5 °C durante 10 min, luego se dejó celentar hasta 20 °C durante 30 minutos y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Se vigiló el consumo de alcohol inicial mediante GC, y se diluyó la mezcla de la reacción con tolueno frío (17.0 L, 5 °C). Se lavó la mezcla resultante con H20 (5.67 L), NaHC03 acuoso saturado (5.67 L), H20 (5.67 L x 2) y salmuera (5.67 L). El ensayo de la solución orgánica indicó 4. La concentración de la solución dio 4 como líquido amarillo, el cual se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (hexanos/MTBE) como cristales incoloros: p.f.28-30 °C; RMN con 1H (400 MHz, CDCI3) d 5.00 (dd, J= 48.2, 3.5 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.64-2.52 (dm, J= 34.5 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.88 (s, 9 H), 0.054 (s, 3H), y 0.051 (s, 3H); RMN con 13C (101 MHz, CDCI3) d 168.8 (d, J= 24.1 Hz), 88.3 (d, J= 186.1 Hz), 75.4 (d; J= 1.6 Hz), 58.3, 57.2 (d. J= 7.2 Hz). 52.8 (d, J= 19.3 Hz), 52.7, 38.3, 25.9, 18.0, -4.5, y -4.7; RMN con 19F (376 MHz, CDCI3) d -199.9 (dd, J=
48.2, 34.5 Hz); LRMS m/z 305 (M + 1), 121 (pico base); HD = -27 (c 1.0, CHCI3). Análisis calculado para C14H25F04Si C C, 55.23; H, 8.28; F, 6.24 Encontrado: C, 55.27; H, 8.63; F, 6.31 EJEMPLO 4
(1R.2R.4S.5S.6R)-2-{rTERT-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI)-6-FLUORO-4- HIDROXIBICICLOf3.1.01HEXANO-6-CARBOXILATO DE METILO 5
4 5 A una solución de éter de TBS epóxido 4 (peso en el ensayo 1.60 kg, 5.24 mol) en THF (16.1 L), se le añadió una solución de Et3Al (1.0 M en hexanos, 6.81 L 6.81 mol), mientras se mantenía la temperatura del lote a -60 °C durante 1 h, y se agitó la solución resultante a -60 °C durante 20 min. Se añadió una solución de LHMDS (solución 1.0 M en hexanos, 7.86 L, 7.86 mol), a la mezcla de la reacción durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura del lote por debajo de -60 "C, y se dejó madurar la reacción a -60 °C. e vigiló el progreso de la reacción mediante GC. Después del consumo completo del epóxido (6 h), se añadió una solución acuosa de ácido cítrico (3 M, 10.5 L) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura del lote por debajo de -50 °C. Después de que se añadió MTBE (12.4 L), se dejó calentar gradualmetne la suspensión resultante hasta 15 °C con agitación. La mezcla cambió a solución bifásica después de la adición de H20 (4.93 L). Se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con NaHC03 acuosa saturada (11.1 L, luego 5.6 L). El ensayo GC de la solución orgánica indicó el compuesto 5. La concentración de la capa orgánica produjo alcohol crudo como aceite amarillo, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice como un sólido amorfo incoloro: RMN con 1H (400 MHz, CDCI3) d 4.47 (d. J= 4.4 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3 H), 2.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.91 (s, 9 H), 0.131 (s, 3 H), y 0.128 (s, 3 H); RMN con 13C (101 MHz. CDCI3) d 169.2 (d, J= 26.5 Hz), 79.7 (d, J= 244.3 Hz), 74.1, 74.0, 52.9, 44.6 (d, J= 10.4 Hz), 37.9 (d, J= 12.0 Hz), 37.6 (d, J= 11.2 Hz), 25.8, 18.0, -4.8, -4.9; RMN con 19F (376 MHz, CDCI3) d -217.1 (m); LRMS
m/z 305 (M + 1), 304 (M), 303 (M - 1), 75 (pico base); Ho = +7 (c 1.1, CHCI3). Análisis: calculado para: C14H25F04Si C 55.23; H, 8.28, F, 6.24 Encontrado: C, 55.44; H, 8.46; F, 6.39
EJEMPLO 5 MR.2R.5S.6S)-2-{rTERT-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI)-6-FLUORO-4- OXOBICICL?r3.1.01HEXANO-6-CARBOXILATO DE METILO 6
s e A una solución de mono-TBS-diol bicíclico 5 (2.08 kg;
6.83 mol) en acetonitrilo (8.0 L) a -5 °C, se le añadió ácido acético
(0.70 L) y agua (2.5 L), seguido por hidrato de RuCI3 (14.20 g). A la mezcla se le añadió solución de hipoclorito de sodio acuoso (~13%, 7.0 L) durante 2 h, manteniendo la temperatura alrededor de 0 °C.
Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante otra hora hasta que todo el mono-TBS-diol bicíclico 5 desapareció, vigilándolo mediante TLC y
RMN. El exceso de hipoclorito de sodio acuoso fue descompuesto mediante la adición de isopropanol (0.70 L), madurado a 0 °C durante 15 minutos. Se cortaron las dos capas y se desechó la capa acuosa. Se usó la solución para la siguiente reacción sin tratamiento adicional. Se obtuvo una muestra analítica pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice
(MTBE/hexano) como cristales incoloros: p.f.70 - 71 °C; RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 4.66 (d, J= 5.4 Hz, 1H),
3.86 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 2.73 (m, 2 H), 2.54 (dt, J= 19.1, 5.7 Hz,
1H), 2.22 (dd, J= 19.1, 3.8 Hz. 1H), 0.91 (s, 9 H), 0.13 (s, 3 H), 0.11
(s, 3 H); RMN con 13C (101 MHz, CDCI3): d 206.2, 167.1 (d, J=
26.1Hz), 78.9 (d, J= 246.4 Hz), 67.6 (d, J= 2.8 Hz), 53.4, 47.5 (d, J= 3.9 Hz), 42.0 (d, J== 11.4 Hz), 39.6 (d, J= 13.3 Hz) 25.7, 18.0, -
4.76, y -4.78; RMN con 19F (376 MHz, CDCI3): d -210.7; HD = + 58.2 (c 0.50, CH3OH). Análisis calculado para C14H23F04Si C 55.60; H, 7.67, F, 6.28 Encontrado: C, 55.60; H, 7.56; F, 6.33 EJEMPLO 6 (1R.2R.5S.6S)-6-FLUORO-2-HIDROXI-4-OXOBICICL?r3.1.01HEXANO- 6-CARBOXILATO DE METILO 7
Se calentó la capa orgánica anterior, que contenía TBS-cetona 6 (6.83 mol), hasta 22 °C y se le añadió 1 M de HCl (1.37 L). Se agitó la mezcla a 22 - 24 °C durante 3.5 h hasta que todos los grupos TBS fueron eliminados. A la mezcla se le añadió solución de bicarbonato de sodio saturada (4.8 L). Se agitó la mezcla durante 15 min, se diluyó con acetato de isopropilo (20 L), y se separó la capa orgánica. Se extrajo inversamente la capa acuosa con acetato de isopropilo (6 L). Se concentraron las soluciones orgánicas combinadas hasta secar, y se purificó el compuesto mediante cromatografía en gel de sílice en un recipiente filtrante (eluido primero con MTBE al 30% en hexano, luego con MTBE solo), para dar el compuesto 7 como un cristal de color blanco hueso. Se obtuvo una muestra analítica pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice adicional, como cristales incoloros: p.f. 61 - 62 °C; RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 4.92 (br s, 1H), 3.85 (s, 3 H), 2.86 (dd, J= 6.2, 2.1Hz, 1H), 2.71 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.61 (dt, J~ 19.4, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.30 (dd, J= 19.4, 3.7 Hz, 1H); RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 206.9, 167.0 (d, J= 26.2 Hz), 79.0 (d, J= 246.6 Hz), 67.0 (d, 7=3.1Hz), 53.5,46.8 (d, J= 4.2 Hz), 41.6 (d, J= 11.8 Hz), 39.4 (d, J= 13.1Hz); RMN con 19F (376 MHz, CDCI3):
d -210.6; LaB = +77 (c 0.50, CH3OH). Análisis calculado para C8H9F04C 51.07; H, 4.82, F, 10.10 Encontrado: C, 51.06; H, 4.83; F, 10.05
EJEMPLO 6A MS.2R.5R.6R)-2-HIDROXI-4-OXOBICICL?r3.1.01HEXANO-6- CARBOXILATO DE METILO
T
Se trató TBS-éter 6' (150 mg, 0.528 mmol) con 1 M de
HCl (0.106 mL) en acetonitrilo (0.8 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la reacción con EtOAc, se extinguió mediante adición de una pequeña cantidad de NaHC03 acuoso saturado, se lavó con H20 y salmuera (dos veces) y se secó sobre Na2S0 . Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, para producir hidroxi cetona 7' como un sólido incoloro: RMN con 1H (CDCI3), 400 MHz) d 4.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3 H), 2.67 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J= 18.9, 5.2 Hz, 1H), 2.22 (br-s, 1H), 2.08 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 3.6. 2.4 Hz, 1H); RMN con 13C (CDCI3, 101 MHz) d 208.8, 169.8, 68.3, 52.5, 42.7, 36.2, 34.2, 25.2.
EJEMPLO 7 (1S.4R.4'S.5R.5'S.6S)-6-FLUORO-4-HIDROXI-4'.5'- DIFENILESPIROfBICICL?r3.1.01HEXANO-2.2'-p.31DIOXOLANOl-6- CARBOXILATO DE METILO 8
S
A una solución de hidroxi cetona 7 (1.09 kg; 5.76 mol) y CH2CI2 (7.7 L), se le añadió una solución de (S,S)-bis-0-TMS-hidrobenzoina (ensayo 2.01 kg; 5.60 mol) y CH2CI2 (2.55 L). Se enfrió la solución hasta -20 °C. Se cargó TfOH (50.9 mL; 0.576 mol) mediante un embudo de adición durante 4 min a -15 hasta -20 °C.
Se calentó la solución hasta -10 °C y se dejó madurar a -10 °C durante 1.5 h. Se cargó una solución adicional de (S,S)-bis-0-TMS-hidrobenzoina (ensayo 107 g; 0.298 mol) en CH2CI2 (188 g) a la mezcla de reacción a -10 °C. Se completó la reacción después de 30 min de maduración adicional a -10 °C. Se extinguió la reacción mediante la adición de piridina (46.9 mL; 0.576 mmol) a <-15 °C. Se calentó la solución hasta -10 °C, se lavó con 5 % por peso de solución acuosa fría de NaHC03 (3.75 L), 1 M de HCl acuoso frío (8.6 L), 5 % por peso de NaHC03 acuoso frío (3.75 L) y 10 % por peso de Na Cl acuoso frío (5.0 L) a su vez, se secó sobre Na2S0 (1.5 kg). Se cambió el solvente de la solución orgánica a acetonitrilo, y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. El ensayo con HPLC de la solución en este punto, indicó el alcohol cetal 8. Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice como cristales incoloros, p. f. 118 - 120 °C; RMN con 1H (401 MHz, CDCI3): d 7.38-7.21 (m, 10 H), 4.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.89 (s, 3 H), 2.54-2.51 (m, 2 H), 2.43-2.37 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1H); RMN con 3C (101 MHz, CDCI3): d 168.7 (d, J= 25.7 Hz), 136.6, 135.8, 128.7,128.6,128.5,128.4, 126.9, 126.3, 117.7, 86.2, 86.1, 77.6 (d, J= 247.1Hz), 71.1, 53.0, 45.7 (d, J= 7.8 Hz), 37.5 (d, J= 12.1Hz), 36.7 (d, J= 11.9 Hz); RMN con 19F (377 MHz, CDCI3): d -216.3.
EJEMPLO 8 (1S,4'S.5R.5'S,6S)-6-FLUORO-4-OXO-4',5'- DIFENILESPIROGBICICLOG3.1.01HEXANO-2.2'-?.31DIOXOLANO1-6- CARBOXILATO DE METILO 9
8 9
A una solución de hidroxi cetal 8 (ensayo 2.04 kg, 5.31 mol) en acetonitrilo (36.7 L) se le añadió hidrato de RuCI3 (8.25 g) seguido por agua (2.0 L) y ácido acético (0.41 L) a 0 °C. Se le añadió solución de hipocloruro de sodio acuoso (~13%, 5.37 L) a la solución de la reacción lentamente durante 19 min, mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 4 °C. Se maduró la solución a 0 - 3.5 °C durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de isopropanol (2.2. L) a 3.5 °C. Después de 30 min madurando a la misma temperatura, se le añadió NaHC03 acuoso frío (5 % por peso, 10.7 L) a la mezcla durante 12 min entre 0.4 y 3.3 °C. Se agitó la suspensión resultante durante 30 min a 3 °C, y se filtró el producto 9. Se lavó la torta húmeda con agua fría (2L x 2) y se secó para dar la primera recolección de la cetona cetal 9. El filtrado y los lavados se combinaron, y se separaron las capas. Se concentró la capa orgánica in vacuo. Se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta con agua (0.48 L x 2) y se recristalizó a partir de acetonitrilo (1.8 L) y agua (1.08 L) para dar la segunda recolección de cetona cetal 9. Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante cromatografía de columna instantánea en matraz con gel de sílice como cristales incoloros, p.f. 58.5 - 59.5 °C. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.40-7.34 (m, 6 H), 7.28-7.25 (m, 4 H), 4.97 (d, J= 8.4 Hz,: 1H), 4.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3 H), 3.10 (dd, = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 2.87 (d, J= 6.4 Hz, 1H); RMN con 13C (101 MHz, CDCI3): d 201.5, 166.9 (d, J= 25.7 Hz), 136.1, 135.3, 129.0,128.8,128.72, 128.69, 126.8,126.5, 110.8, 86.3, 85.8, 78.9 (d, J= 251.6 Hz), 53.6, 48.3 (d, J= 3.3 Hz), 42.2 (d, J= 13.2 Hz), 41.7 (d, J= 12.0 Hz); RMN con 19F (376 MHz, CDCI3): d -208.5.
EJEMPLO 9 (1S.4'S.5R.5'S.6S)-4-AMlNO-4-CIANO-6-FLUORO-4'.5'- DIFENILESPIR?rBICICLOf3.1.01HEXANO-2.2'-f1.31DIOXOLANO1-6- CARBOXAMIDA 10
9 10
A una solución de 7 M de amoniaco en metanol (7.4 L, 47.8 mol) y Ti(OiPr)4 (1.77L, 5.93 mol) a 23 °C, se le añadió cetona cetal 9 (2.11 kg, 1.89 kg como 9 puro, 4.94 mol). Se agitó la mezcla durante 4 h a 20 - 23 °C. Se enfrió la mezcla hasta -12 °C, y se le añadió TMSCN (505 g, 5.09 mol). Se calentó la mezcla hasta -4.5 °C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. Se filtró la mezcla y se lavaron los cristales con MeOH frío (7.0 L), y se secaron a 20 -25 °C a presión reducida para obtener aminonitrilo 10 como un sólido incoloro. Se preparó una muestra analíticamente pura mediante cromatografía de columna en gel de sílice como cristales incoloros, p.f. 196.9 - 197.4 °C. RMN con 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 10 H), 5.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 2.86, (s, 2 H), 2.78 (dd, J= 14.5, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.46 (d, 7= 6.8 Hz, 1H), y 2.23 (dd. J= 14.5,4.4 Hz, 1H). RMN con 13C (101 MHz, DMSO-d6): d 168.7 (d, J= 23.3 Hz), 136.5, 135.9, 128.6, 128.5,128.5,127.1, 126.9, 123.4, 115.1, 84.7, 84.3, 81.1 (d, J=255.4 Hz), 54.6,48.3 (d, .7= 7.2 Hz), 36.6 (d, J= 11.2 Hz), y 35.9 (d, J= 10.4 Hz). RMN con 19F (377 MHz, DMSO-d6): d -211.6
EJEMPLO 10 ÁCIDO ( f?.2S.5S.6S)-2-AMINO-6-FLUORO-4- OXOBICICL?r3.10lHEXANO-2,6-DICARBOXÍLICO 11
n Se calentó una mezcla de aminonitrilo 10 (1.63 kg crudo, 1.55 kg de base pura), HOAc (3.25 L), H20 (3.25 L), y HCl conc. (6.50 L) hasta 75 ± 2 °C durante 4 h. La RMN con 19F mostró que la reacción estaba completa. Se enfrió la solución hasta 18 °C y se extrajo con CH2CI2 (1 x 9 L y 2 x 5 L). Se concentró la capa acuosa a 10 - 25 Torr y 50 ° de temperatura interna hasta ~ 2 L. La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y se" agitó durante 1 h. Se filtró la suspensión enfriada, y se mantuvo la torta que contenía la sal HCl del producto 11 bajo filtración al vacío durante 5 a 10 min para eliminar tanto como fue posible del filtrado. Se añadió la torta de sal HCl anterior a agua (5.0 L) a 65 °C, y se enjuagó con H20 caliente (300 mL). Se dejó enfriar la solución hasta 17 °C durante 45 min. Se ajustó el pH a 1.25 con NaOH al 50% (230 mL). Se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se agitó durante 45 min. Se filtró la suspensión, se lavó con H20 (2 x 1 L), y se secó bajo nitrógeno para obtener el producto cristalino blanco hueso 11 como monohidrato. Se obtuvo sal HCl analíticamente pura de 11, a partir de HCl al 20%. p. f. 195 - 220 (descomp); RMN con 1H (401 MHz, DMSO-d6): d 8.99 (s, 2 H), 3.08 (dd, J= 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.86 (dd. J=18.5, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 18.5, 4.8 Hz, 1H); RMN con 3C (101 MHz, DMSO-d6): d 201.3 (d, J=2.7 Hz), 170.4, 166.3 (d, J= 25.7 Hz), 78.9 (d, J= 247.0 Hz), 58.1 (d, J= 1.5 Hz). 40.6 (d, J= 13.1Hz), 36.8 (d, J= 11.1Hz); RMN con 19F (377 MHz, DMSO-d6); d -204.8; titulación con Cl 13.96% (Teórico 13.98%) EJ EMPLO 1 1 M R.2R.3R.5S)-3-frTERT-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI-6- OXABICICL?r3.1 .0l HEX-2-I L)ACETATO DE METI LO
12 13 14
A una solución de olefina 12 (4.25 g , 27.2 mmol) en tolueno (10.8 mL) se le añadió acetilacetonato de vanadilo (VO(acac)2, 289 mg , 1 .09 mmol, 4 mol %). Se le añadió una solución de TBH P (14.3 mL, 81 .6 mmol , 5.7 M en decano) durante 30 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 28 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5.5 h y se extinguió mediante la adición de Na2S203 acuoso saturado. Se separó la capa acuosa y se extrajo mediante acetato de etilo (x5). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Se evaporaron los solventes, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para obtener un alcohol epóxico 13 como un líquido incoloro, el cual contenía subproductos inseparables. Este alcohol se trató con imidazol (2.78 g, 40.9 mmol) y TBSCI (3.36 g, 22.3 mmol) en DMF (7.2 mL) a temperatura ambiente para convertir el grupo hidroxilo en el éter TBS . Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2.5 h y luego se trató con MTBE (36 mL) y H20 (12 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener éter TBS 14 como un líquido incoloro. RMN con 1H (CDCI3, 400 MHz) d 4.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3 H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.31 (d, 7= 7.2 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.88 (s, 9 H) 0.04 (s, 3 H). 0.03 (s, 3 H); RMN con 13C (CDCI3, 101 MHz) d 171.9, 77.0, 60.4, 57.4, 51.7, 46.4, 37.2, 34.6, 25.8, 18.0, -4.7; LRMS m/z 287 (M + 1), 286 (M), 285 (M - 1), 169 (pico base); Análisis calculado para C14H2604SiC 58.70; H, 9.15 Encontrado C, 58.45; H, 9.49
EJEMPLO 12 MS.2R.4S.5R.6S)-2-(rTEf?r-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI-4- HIDROXIBICICL?r3.1.01HEXANO-6-CARBOXILATO DE METILO
14 15
A una solución de epóxido 14 (3.52 g, 12.3 mmol) en THF (37.8 mL) a -70 °C, se le añadió una solución de Et3AI (160 mL, 16 mmol, 1 M en hexanos). Después de que se agitó la solución resultante a -70 °C durante 10 min, se le añadió una solución de LHMDS (18.4 mL, 18.4 mmol, 1 M en hexanos) lentamente durante 30 min. Se agitó la solución resultante a -70 °C durante 100 min y se extinguió mediante la adición de ácido cítrico acuoso (24.9 mL, 3 M). Después de que se le añadió tolueno 24.9 mL), se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y se le añadió H20 (11.7 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (20 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHC03 acuoso saturado (36 mL x 2) y salmuera, y se secaron sobre Na2S0 . Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para obtener el alcohol bicíclico 15 como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDC13, 400 MHz), d 4.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H),
4.18 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3 H), 2.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 1.49 (dt, J= 15.3, 4.4 Hz, 1H), 1.16 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 0.90 (s, 9 H), 0.13 (s, 3 H), 0.11 (s, 3 H); RMN con 13C (CDC13, 101 MHz), d 172.2, 73.8, 73.6, 51.9, 40.3, 33.3, 33.0, 25.7, 21.8, 17.9, -4.8, -5.0; LRMS m/z 287 (M + 1), 286 (M), 285 (M - 1), 169 (pico base); Análisis calculado por C? H2604Si C 58.70; H, 9.15. Encontrado C, 58.55; H, 9.34 EJEMPLO 13 (1S.2R,4S.5R.6R)-2-{GGERT-BUTIL(DIMETIL)SIL1L10XI)-4-{G(4- METILFENIL)SULFONIL1OXI>BICICL?r3.1.01HEXANO-6- CARBOXILATO DE METILO
16
A una solución agitada de alcohol 15 (929 mg, 3.24 mmol en CH2CI2 (3.8 mL) a 0 °C, se le añadió piridina (2.62 mL, 32.4 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1.24 g, 6.49 mmol). Se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 15 h. Se le añadió NaHC03 acuoso saturado (5 mL) a la mezcla de la reacción, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (10 mL x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con 1 M de HCl (40 mL), NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó sobre Na2S04. Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para producir éster de p- toluenosulfonato 16 como un sólido incoloro. RMN con 1H (CDC13, 400 MHz) d 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 5.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.30 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J=16.5. 5.2, 4.8 Hz, 1H), 1.06 (dd, J= 3.2, 2.8 Hz, 1H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H); RMN con 13C (CDC13, 101 MHz), d 171.4, 144.5, 134.5, 129.7, 127.6, 82.4, 72.7, 52.0, 40.0, 34.8, 31.3, 25.7, 21.6, 21.1, 17.9, -4.7, -4
EJEMPLO 14 (1S.2R.4S.5R.6R)-2-HIDROXI-4-{f(4- METILFENIL)SULFONIL1OXI)BICICL?r3.1.01HEXANO-6- CARBOXILATO DE METILO
16 17
Se trató éter TBS 16 (1.86 g, 4.22 mmol) con 0.84 mL de HCl acuoso (1 M) en acetonitrilo (9.4 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se extinguió la reacción mediante la adición de NaHCOs acuoso saturado (8.7 mL) y MTBE (20 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (10 mL x 2). Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El tratamiento del residuo resultante con hexanos dio cristales, los cuales se filtraron y se recristalizaron a partir de hexanos/EtOAc para producir alcohol puro 17 como cristales incoloros. RMN con 1H (CDC13, 400 MHz) d 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 5.01 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.93 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.67 (dt, J= 16.5, 5.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J= 3.0 Hz, 1H); RMN con 13C (CDC13, 101 MHz) 5171.1, 145.1, 133.9, 130.1, 127.8, 83.2, 72.7, 52.2, 39.3, 33.9, 30.8, 21.8, 21.7.
EJEMPLO 15 MR.5S.6S)-4-OXOBICICL?r3.1.01HEX-2-ENO-6-CARBOXILATO DE METILO
A una solución de DMSO (0.404 mL, 5.70 mmol) en CH2CI2 (2.6 mL), se le añadió una solución de anhídrido trifluoroacético (0.604 mL, 4.28 mmol) en CH2CL2 (1.5 mL) a -78 °C. Se agitó la solución resultante a -78 °C durante 30 min, y se le añadió una solución de alcohol 17 (0.885 g, 2.85 mmol) en CH2CI2 (4.1 mL) (el matraz se enjuagó con 1.0 mL de CH2CI2). Después de que se agitó la solución resultante a -78°C durante 30 min, se le añadió lentamente Et3N (1.59 mL, 11.4 mmol). Se agitó la mezcla resultante a -78 °C durante 2.5 horas, y se extinguió la reacción mediante la adición de H20 (5 mL). Después de que se añadió
MTBE (10 mL), se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y se separó la capa acuosa y se extrajo con
MTBE (10 mL). Se lavó la capa orgánica combinada con 1 M de HCl (15 mL), NaHC03 acuoso saturado (10 mL), H20 (10 mL) y salmuera
(10 mL), y se secó sobre Na2S0 . Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para obtener cetona a,ß-insaturada 18 como cristales amarillo claro. • RMN con 1H (CD13, 400 MHz) d 7.61 (ddd, J= 5.6,-.2.4, 0.8
Hz, 1H), 5.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3 H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m,
1H), 2.27 (M, 1H); RMN con 13C (CDC13, 101 MHz) d 203.1, 168.4,
159.5, 129.7, 52.3, 45.4, 30.0, 28.9.
EJEMPLO 16 MS.2R.5R.6R)-2-(ÍTERT-BUTIL(DIMETIL)SILIL1QXI>-4- OXOBICICL?r3.1.01HEXANO-6-CARBOXILATO DE METILO (21)
21
A una solución de DMSO (0.358 mL, 5.04 mmol) en CH2CI2 (2.5 mL) se le añadió por goteo una solución de anhídrido trifluoroacético (0.534 mL, 3.78 m mol) en CH2CI2 (1 .3 m L), mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -70 °C. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 55 min. Se añadió una solución de alcohol 15 (722 mg , 2.52 mmol) en CH2CI2 (3.7 mL + 1 .0 mL de enjuag ue), por goteo, mientras se mantenía la temperatura interior por debajo de -75 °C. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se le añadió trietilamina (1 .05 m L, 7.56 mmol) lentamente durante 15 m ln , manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -74.5 °C . Se agitó la mezcla resultante a -78 °C durante 30 min y se dejó calentar hasta -20 °C durante 20 min. Se agitó adicionalmente la reacción a -20 °C durante 30 min y se enfrió rápidamente mediante la adición de H20. Se separó la capa orgánica, se diluyó con MTBE, se lavó con 0.5 M de HCl, H20, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para producir el sólido incoloro 21 (673 mg , rendimiento 94%). RMN con 1H (CD13, 400 MHz) d 4.52 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.57 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.28 (dd, J= 18.5, 5.2 Hz, 1 H), 1.99 (d, J= 18.5 Hz, 1 H), 1 .87 (dd, J= 3.6, 2.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.1 1 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H); RMN con 13C (CDC13, 101 MHz) d 209.2, 170.0, 68.8, 52.4, 43.2, 36.8, 34.5, 25.7, 25.0, 18.0, -4.7, -4.8.
EJEMPLO 17 (1S.5R.6R)-4-OXOBICICLOf3.1.01HEX-2-ENO-6-CARBOXILATO DE METILO (22)
Se trató éter de TBS 21 (50.0 mg, 0.176 mmol) con DBU (0.0789 mL, 0.528 mmol) en CH2CI2 (0.9 mL) a temperatura ambiente durante "1 h. Se diluyó la reacción con MTBE, se lavó con 1 M de HCl y salmuera (dos veces), y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para producir el sólido incoloro 22: [aj° + 272.2 (c 1.1, CHCI3). Los otros espectros fueron idénticos a los de la cetona a,ß-insaturada 18 obtenida en el ejemplo 15.
CARACTERIZACIÓN DE POLIMORFO DE LA SAL CLORHIDRATO DE ÁCIDO (fR.2S.5S.ßS)-2-AMINO-6-FLUORO-4- OXOBlCICL?r3.101HEXANO-2,6-DICARBOXÍLICO 11
Los estudios de difracción de polvo con rayos X se usan ampliamente para elucidar estructuras moleculares, cristalinidad y polimorfismo. Los patrones de difracción de polvo con rayos X (XRPD) se recolectaron para la forma cristalina de una muestra de la sal HCl obtenida en el ejemplo 1 0, usando un difractómetro Phillips. Se realizaron mediciones desde 3.0080 grados hasta 39.9830 grados (2 Teta). La XRPD se ilustra en la Figura 1 . Las siguientes reflexiones se pueden usar para identificar la forma cristalina:
Parámetros de Búsqueda Fecha / Hora de Medición: 7/18/2003 10:6 Origen de los Datos Usados: PH I LI PS binario (búsqueda) (. RD) Eje de Búsqueda: Gonio Posición I nicial [°2 Teta]: 3.0080 Posición Final [°2 Teta]: 39.9830 Tamaño del intervalo [°2 Teta]: 0.0170 Tiempo del intervalo de búsqueda [s]: 10.1500 Tipo de Búsqueda CONTINUA Compensación [°2 Teta]: 0.0000 Material del ánodo Cu Configuraciones del Generador 40 kV, 50 mA Giro Si
La lista pico para el XRPD se ilustra más adelante, en la Tabla 1 :
TABLA 1 - LISTA PICO
Pos. Alturas FWHM Separación Reí. Int. r°2Tetal rctsj í°2Tetal CIGAI [%1 16.5056 260.27 0.1171 5.37086 28.52
19.6239 261.89 0.1673 4.52388 28.70
21.9330 189.45 0.1338 4.05255 20.76
23.1656 535.89 0.1171 3.83964 58.72
26.4349 912.56 0.1171 3.37172 100.00
.2118 242.15 0.2007 2.95827 26.54
32.8470 633.43 0.2007 2.72671 69.41
33.5963 108.10 0.2007 2.66759 11.85
34.6396 70.31 0.4015 2.58960 7.70
37.2009 87.95 0.2676 2.41698 9.64
Así, en una modalidad, la forma polimórfica de HCl de ácido (7R,2S,5S,6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.10]hexano-2,6-dicarboxílico, tiene una separación d determinada mediante difracción de polvo con rayos X, CuK alfa, de aproximadamente 5.37 Ángstrom. En otras modalidades, la forma polimórfica de HCl de ácido (íf?,2S,5S,6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.10]hexano-2,6-dicarboxílico, tiene al menos una separación d determinada mediante difracción de polvo con rayos X, CuK alfa, de aproximadamente 4.52, 4.05, 3.84, 3.37, 2.96, 2.73, 2.67, 2.59 o 2.42 ángstrom. La calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la muestra de la sal HCl obtenida en el Ejemplo 1 0 se llevó a cabo usando un instrumento TA Instruments DSC 2910 a una tasa de calentamiento de 10°C/min desde 20°C hasta 175 °C y a 2° C/min desde 175 °C hasta 255 °C bajo una atmósfera de nitrógeno en una bandeja abierta. Los resultados se ilustran en la figura 2. Los resultados m ostraron un punto de fusión amplio con una temperatura ; de inicio de aproximadamente 184 °C seguida por descomposición exotérmica por encima de 227 °C. Así, en una modalidad , la forma polimórfica de HCl de ácido ( 1 R, 2S, 5S, 6S)-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.10] hexano-2, 6- dicarboxílico, tiene una temperatura de inicio de fusión extrapolada por calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 184
°C. Las siguientes abreviaturas se usan en todo el texto: Me: metilo Et: etilo iPr: isopropilo Bu : butilo Ac: acetilo DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno NBS: N-bromo succinimida N IS: N-yodo succinimida DMF: N,N'-dimetilformamida TH F: tetrahidrofurano TBHP: hidroperóxido de butilo terciario.
MTBE: éter butílico de metilo terciario. LDA: d iisopropilamida de litio TBS: butildimetilsililo terciario TMS: trimetilsililo TES: trietilsililo DMSO: dimetilsulfóxido TfOH : ácido trifluormetanosulfónico LH MDS: hexametilsisilazida de litio Ts: para-toluenosulfonilo (tosilo) HPLC: cromatografía líquida de alto desempaño GC: cromatografía de gas RMN: resonancia magnética nuclear DSC: calorimetría de exploración diferencial TLC: cromatografía de capa delgada XRPD: difracción de polvo con rayos X t.a. : temperatura ambiente Si bien la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los conocedores de la materia se darán cuenta de que se puede hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables condiciones de reacción distintas a las condiciones particulares establecidas aquí anteriormente, como consecuencia de variaciones en los reactivos o en la metodología para preparar los compuestos de los procesos de la invención indicados anteriormente. De manera similar, la reactividad específica de los materiales iniciales puede variar de acuerdo, y dependiendo de los sustituyentes particulares o de las condiciones de fabricación, y estas variaciones esperadas o diferencias en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por lo tanto, q ue la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen, y que estas reivindicaciones sean interpretadas tan ampliamente como sea razonable. . Además se debe entender que todos los valores son aproximados, y se proporcionan para fines de descripción. En esta solicitud se citan patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones del producto, y procedimientos, cuyas descripciones están incorporadas aquí mediante referencia en sus totalidades para todos los propósitos.
Claims (36)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1A): caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y ;i (4) (CH2)n-fenilo, en donde n es 1 o 2, y dicho alquilo, cicloalquilo y fenilo son no sustituidos, o están sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y y sales de ellos aceptables para uso farmacéutico, que comprende: (A) oxidar un compuesto de la fórmula (II) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) -OH, (2) -O-R3, y i (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo qué consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) halógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re o Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más (i) hidroxi, ' (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido consuno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9R\ Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) SI-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R 0 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alq uilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero seleccionado desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; para formar un compuesto de la fórmula (IV):
(B) desproteger el compuesto de la fórmu la (IV) para formar un compuesto de la fórmula (V) :
(C) hacer reaccionar el com puesto de la fórm ula (V) con el compuesto de la fórmula (VI)
R70 QR7 m en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2, y R7 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, y (2) Si-(R9)(R10)(R11), en donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono; para dar un compuesto de la fórmula (Vil):
(D) Oxidar el compuesto de la fórmula (Vil) para dar un compuesto de la fórmula (VIII):
(E) convertir el compuesto de la fórmula (VIII) en un compuesto de la fórmula (IX): y (F) convertir el compuesto de la fórmula (IX) en el compuesto de la fórmula (IA). 2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R5 y R6 son metilo. 3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R5 y R6 son fenilo 4. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es metoxi. 5. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 y R2 son hidrógeno. 6. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R7 es trimetilsililo. 7. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque X es hidrógeno.
8. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque X es fluoro.
9. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es tert butildimetilsililo.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (IA): en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) -(CH2)n-fenilo en donde n es 1 o 2, y dicho alquilo, cicloalquilo y fenilo son no sustituidos, o están sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y sales de ellos aceptables para uso farmacéutico; incluyendo convertir el compuesto de la fórmula (IX): en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2, en el compuesto de la fórmula (IA).
11. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado además porque R5 y R6 son metilo.
12. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado además porque R5 y R6 son fenilo
13. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado además porque X es fluoro.
14. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado además porque X es hidrógeno.
15. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II): en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) clcloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re o Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más (i) hidroxi, (ii) alcoxl de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh, Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R 1 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; incluyendo: (A) convertir un compuesto de la fórm ula (X) : en un compuesto de la fórmula (XI) : y (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) con una base en la presencia de un ácido de Lewis para dar un compuesto de la fórmula (I I).
16. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado además porque la conversión de un compuesto de la fórmula (X) en un compuesto de la fórmula (XI), comprende el paso de someter un compuesto de la fórmula (X) a epoxidación en la presencia de una fuente de peróxido y una cantidad datalítica de VO(acac)2.
17. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado además porque la conversión de un compuesto de la fórmula (X) en un compuesto de la fórmula (XI) , comprende tratar el compuesto de la fórmula (X) con un agente halogenante, seguido por tratamiento con una base.
18. El proceso de la reivindicación 15, caracterizado además porque X es fluoro.
19. El proceso de la reivindicación 15, caracterizado además porque X es hidrógeno.
20. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende el paso de oxidar el compuesto de la fórmula (I I) para formar un compuesto de la fórmula (IV)
21 . El proceso de la reivindicación 20, caracterizado además porque X es fluoro.
22. El proceso de la reivindicación 20, caracterizado además porque X es hidrógeno.
23. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI I) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) -OH, (2) -O-R3, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o R y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido O' sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9R\ Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; incluyendo: (A) convertir un compuesto de la fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11.). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alq uilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; en un compuesto de la fórmula (XI I I) en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno, y (2) 0-S02-R , caracterizado además porque R Z se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (b) perfluoroalq ullo de 1 a 10 átomos de carbono, o (c) fenilo, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (B) eliminar R4 para formar un compuesto de la fórmula (XIV) y (C) oxidar el compuesto de la fórmula (XIV) para formar el compuesto de la fórm ula (XI I) .
24. El proceso de la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es metoxi.
25. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI I ') en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo,. no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, y Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de :1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 .o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de .1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9R\ Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9,. R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; incluyendo convertir un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula (XII').
26. Un compuesto de la fórmula (Vil): en donde R3 se selecciona del grupo q ue consiste en (1 ) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -N RbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) N ReRf; Rb, y Rc, RT y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más: de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a ;10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, i (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y i- (vi) NR9Rh, : R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2; y X se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno, y (2) hidrógeno; y sales de ellos.
27. Un compuesto de la fórmula (VIII): caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReR ; Rb, y Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hldroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NRgRh; en donde R9 y Rh se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbR° puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2; y X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y sales de ellos.
28. Un compuesto de la fórmula (IX): caracterizado porq ue R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo q ue consiste en (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y (4) (CH2)m-fenilo, en donde m es 0, 1 o 2; y X se selecciona delr grupo que consiste en (1 ) halógeno, y (2) hidrógeno; y sales de ellos.
29. Un compuesto de la fórmula (XA): caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (¡i) hidroxi, (iii) halógeno, • •; (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando R , Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxí, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh, Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y sales de ellos.
30. Un compuesto de la fórmula (XI): caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) -OH, (2) -0-Ra, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con (uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re y Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalqullo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NRbRc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh, Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y sus sales.
31. Un compuesto de la fórmula (IVA): caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno, y (2) hidrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R11 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es O o un enlace; y sus sales.
32. Un compuesto de la fórmula (II): caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en (D -OH, (2) -O-R3, y (3) -NRbRc, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (b) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra es no sustituido o está sustituido con uno o más de (i) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) hidroxi, (iii) halógeno, (iv) SRd, (v) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, (vi) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vii) NReRf; Rb, Rc, Re y Rf se seleccionan del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (c) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cuando Rb, Rc, Re o Rf son alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es no sustituido o está sustituido con uno o más (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh; en donde R9 y Rh son hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rb y Rc, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo en donde r es 1 o 2, y el grupo NR bn Rc puede ser no sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (iii) SRd, (iv) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, y (v) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, y (vi) NR9Rh, Rd es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (3) Si-(R9)(R10)(R11). (4) C(=0)-R12. (5) CH2-fenilo, en donde dicho fenilo es no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (6) (CH2)p-0-(CH2)q-X'-R14, (7) tetrahidropiranilo, en donde R9, R10 y R1 son cada uno alquilo o fenilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R14 se selecciona del grupo q ue consiste en (a) hidrógeno, (b) alq uilo de 1 a 10 átomos de carbono, p es 1 o 2; q es un entero desde 1 hasta 10; y X' es Ó o un enlace; X se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno, y (2) hidrógeno; y sus sales.
33. Un compuesto que es
34. Una forma polimórfica del compuesto de la reivindicación 34, caracterizado además porque la forma polimórfica tiene una separación d determinada mediante difracción de polvo con rayos X, CuK alfa, de aproximadamente 5.37 angstroms.
35. La forma polimórfica de la reivinidcación 34, caracterizada además porque tiene al menos una separación d adicional determinada mediante difracción de polvo con rayos X, CuK alfa, de aproximadamente 4.52, 4.05, 3.84, 3.37, 2.96, 2.73, 2.67, 2.59, o 2.42 angstroms.
36. Una forma polimórfica del compuesto de la reivindicación 34, caracterizada además porq ue la forma polimórfica tiene una temperatura de inicio de fusión extrapolada por calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 184 °C. RES JMEN La presente invención concierne a novedosos procesos para la preparación de ciertos derivados de biciclo[3.1 .0]hexano, los cuales son útiles como agonistas de mGluR, y a novedosos productos intermedios preparados durante estos procesos.
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