JP5882371B2 - Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 - Google Patents
Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5882371B2 JP5882371B2 JP2014016933A JP2014016933A JP5882371B2 JP 5882371 B2 JP5882371 B2 JP 5882371B2 JP 2014016933 A JP2014016933 A JP 2014016933A JP 2014016933 A JP2014016933 A JP 2014016933A JP 5882371 B2 JP5882371 B2 JP 5882371B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopentyl
- pyrrolo
- pyrimidine
- ylamino
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 20
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 206
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 148
- -1 5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 49
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CLIQXKGGFSZHEF-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CCF)CC1 CLIQXKGGFSZHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MELBWWJCOAUKFK-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC(C)(C)O)CC1 MELBWWJCOAUKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- NAXBGVSFGBQHDO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 NAXBGVSFGBQHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMQBGJIBVDHUCE-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 IMQBGJIBVDHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XVVBHKGQHJECBA-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 XVVBHKGQHJECBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXLOPBXFESKDHV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 IXLOPBXFESKDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- UERYQFAYBUYBDW-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNC(C)(C)C1 UERYQFAYBUYBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGOLAYUXEIFEMV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 NGOLAYUXEIFEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CKXSVXWMVJCCSR-GOSISDBHSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[(3r)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylpiperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCO)[C@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 CKXSVXWMVJCCSR-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 5
- CKXSVXWMVJCCSR-SFHVURJKSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[(3s)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylpiperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCO)[C@@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 CKXSVXWMVJCCSR-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- WAQVNITUBIANSO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(1-hydroxypropan-2-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(CO)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 WAQVNITUBIANSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OPHHLWCBNAKAGG-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 OPHHLWCBNAKAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MLGDDYSNCUJCIK-GOSISDBHSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C[C@H](O)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 MLGDDYSNCUJCIK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 5
- WCCRZTMTXBWQTH-NRFANRHFSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C[C@H](O)CO)CC1 WCCRZTMTXBWQTH-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- MLGDDYSNCUJCIK-SFHVURJKSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[(2s)-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C[C@@H](O)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 MLGDDYSNCUJCIK-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- IQUDLJFGRYAYDQ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 IQUDLJFGRYAYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMQBGJIBVDHUCE-MRXNPFEDSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 IMQBGJIBVDHUCE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- IMQBGJIBVDHUCE-INIZCTEOSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 IMQBGJIBVDHUCE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- SRKLUGHVHDHQGA-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 SRKLUGHVHDHQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTFLYIFHIVSZQN-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(2-propan-2-yloxyethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCOC(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 CTFLYIFHIVSZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJCUXTCYGYAAED-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(4-methylpentyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 BJCUXTCYGYAAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BPEQUIQBCWEGBU-KRWDZBQOSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 BPEQUIQBCWEGBU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- QLGFTMMDEPUTTK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=NC=N1 QLGFTMMDEPUTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCCRZTMTXBWQTH-OAQYLSRUSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C[C@@H](O)CO)CC1 WCCRZTMTXBWQTH-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JPDFBVOEACJMHS-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CCOCCO)CC1 JPDFBVOEACJMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKQDDJOUNQSRRA-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 BKQDDJOUNQSRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 229
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 53
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 36
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PMDDQOHZLBZUSO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC2=CN=C(Cl)N=C2N1C1CCCC1 PMDDQOHZLBZUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NYMDZXWGTJIJQV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[(5-formylpyridin-2-yl)amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(C=O)C=N1 NYMDZXWGTJIJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 19
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 17
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 17
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 17
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 15
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 14
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 11
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102400001093 PAK-2p27 Human genes 0.000 description 11
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 11
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 11
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 11
- 108050008367 Transmembrane emp24 domain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 10
- 101001060231 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 8
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 8
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 8
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 8
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- UFZLZSPDJSRERW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(2-amino-2-oxoethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC(N)=O)CC1 UFZLZSPDJSRERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 6
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- ZWHOXHCEQZXQNC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C=C(C#N)N1C1CCCC1 ZWHOXHCEQZXQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- PDMWDVSSTBDYJL-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(3-aminopyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCC(N)C1 PDMWDVSSTBDYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOCBBZYWTNUHBC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(2-aminoacetyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(=O)CN)CC1 UOCBBZYWTNUHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCZVGKSFJMLRO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CN=C(Cl)N=C2N1C1CCCC1 LXCZVGKSFJMLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPWHRGNZZPOQJN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclopentyl-5-(3,3-diethoxyprop-1-ynyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CCOC(OCC)C#CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCCC1 NPWHRGNZZPOQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBWFQCHPVFOJEU-UHFFFAOYSA-N 6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 KBWFQCHPVFOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLHGFHRURCFMRB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC2=CN=C(NC=3N=CC(CN4CC5CCC(N5)C4)=CC=3)N=C2N1C1CCCC1 OLHGFHRURCFMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMQFHFZPWFOGON-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C#N)N2C3CCCC3)C2=N1 FMQFHFZPWFOGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGMQUAZBMWEJAS-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C1CCN(CCO)CC1 QGMQUAZBMWEJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCCZLUXDWZUOBK-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CN=C1N1CCN(CCO)CC1 BCCZLUXDWZUOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIYMWJZWFUKEM-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(3-cyclopentylpropanoyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)CCC1CCCC1 BKIYMWJZWFUKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJQDPHYTYXMTQG-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CCCO)CC1 BJQDPHYTYXMTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGBLGMZZKLPXCW-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 SGBLGMZZKLPXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPTNHXKUYYITBY-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 WPTNHXKUYYITBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIHYRSIEPFPUKX-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[2-(dimethylamino)acetyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CN(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 GIHYRSIEPFPUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPLSKOGKCVKNC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CN=C1N1CCNCC1 SIPLSKOGKCVKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXPGGWJYNZMXNB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)N1CCCC1 JXPGGWJYNZMXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRCLMQNMZJDSPX-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridazin-3-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(N=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 CRCLMQNMZJDSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJOEUYXGLSYHY-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)NC)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 ZSJOEUYXGLSYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 4
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 4
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 4
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 4
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 4
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- YIWNFNPHCRORED-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(C)=O)CC1 YIWNFNPHCRORED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHKRKKZFGHCJY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(2-cyanoethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CCC#N)CC1 RGHKRKKZFGHCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSGVSDAVYRTGJF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(2-cyclohexylacetyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)CC1CCCCC1 WSGVSDAVYRTGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHPJSVUGPVLCGE-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 LHPJSVUGPVLCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWICPKUTHUYIHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentyl-6-(diethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC2=CN=C(Cl)N=C2N1C1CCCC1 YWICPKUTHUYIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOXVKQLLJZHYTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbaldehyde Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C=C(C=O)N1C1CCCC1 SOXVKQLLJZHYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIVUXBABVYOIOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-cyclopentylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(NC2CCCC2)=N1 DIVUXBABVYOIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=N1 ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACJGJMCIFMQOSA-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1CCCC1 ACJGJMCIFMQOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSTDAQMACRVKBB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(CO)C=N1 FSTDAQMACRVKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REEBVFBDYNMJRP-SFHVURJKSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CC[C@H](O)C1 REEBVFBDYNMJRP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- GWYGWABEMPPUIL-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=N1)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 GWYGWABEMPPUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKWPDJQXUDYJND-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperidin-4-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C1CCNCC1 YKWPDJQXUDYJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOLKOUOEUHFGOC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(6-piperazin-1-ylpyridazin-3-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FOLKOUOEUHFGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZIRLSKYZHVDKZ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(2-oxopiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1=O VZIRLSKYZHVDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIASNVOBNKPLSB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCNCC1 CIASNVOBNKPLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOQPLGGYAJCOQR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(morpholine-4-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)N1CCOCC1 KOQPLGGYAJCOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HXBQPMXWQBHWSU-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2r)-4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 HXBQPMXWQBHWSU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- HXBQPMXWQBHWSU-IBGZPJMESA-N tert-butyl (2s)-4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 HXBQPMXWQBHWSU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKNZXGSXXRQHQY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC(O)=O)CC1 PKNZXGSXXRQHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFYCDXPPDCIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(C(C)=O)CC1 FUFYCDXPPDCIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GACZUHKRYMMUPY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[2-aminoethyl(methyl)amino]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(N(C)CCN)C=N1 GACZUHKRYMMUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVJJZNXRMYPNY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[2-aminoethyl(methyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(C(=O)N(C)CCN)C=N1 SRVJJZNXRMYPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLOGKHBZLWSGTH-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC#N)CC1 OLOGKHBZLWSGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGQJZDKGZQIMBY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[4-(cyclohexanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCCC1 NGQJZDKGZQIMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJCQRFVPIONZCD-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[[4-(2-aminoacetyl)piperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CN)CC1 WJCQRFVPIONZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JATZKXQRAAGTGK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentyl-n-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC2=CN=C(Cl)N=C2N1C1CCCC1 JATZKXQRAAGTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-yne Chemical compound CCOC(C#C)OCC RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWMPFONRYVXOPH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1N1CCN(CCC#N)CC1 TWMPFONRYVXOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWAHMSFXDWTRPG-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1CC1=CC=C(N)N=C1 CWAHMSFXDWTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBVQTQYTRATRC-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 AOBVQTQYTRATRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAEROHBZMMWNPI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1N1CCN(CC(F)(F)F)CC1 OAEROHBZMMWNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWYMTHVANRCKHF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 YWYMTHVANRCKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APPUPAGIHJFPQP-UHFFFAOYSA-N 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(N)N=C1 APPUPAGIHJFPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UADKZURQLTUCOQ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-n,n-dimethyl-2-(pyridin-2-ylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCC(C)(O)CC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=CC=N1 UADKZURQLTUCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCLXEMOZHWZJZ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C#N)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 NMCLXEMOZHWZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXSHOVGORXNAQT-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(1,4-diazepan-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCCNCC1 GXSHOVGORXNAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNUFBILBSDKQDG-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(1,4-diazepan-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C#N)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCCNCC1 MNUFBILBSDKQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWBODTNILUJYGE-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 PWBODTNILUJYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQJQAXNSQMEQW-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CC(O)C1 KEQJQAXNSQMEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWTFUZMFEHLPRC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(O)CC1 AWTFUZMFEHLPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJVQQTPQKOLKDZ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CC(O)C1 NJVQQTPQKOLKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETSQJULJPIDGU-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 WETSQJULJPIDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACWEUJOKLUZLV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCC(CCO)CC1 RACWEUJOKLUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYMYBXCKHDHIDL-HDICACEKSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 LYMYBXCKHDHIDL-HDICACEKSA-N 0.000 description 2
- RJOPELIOKIYMGV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(CCO)CC1 RJOPELIOKIYMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHUVYVUSWCTSR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 MQHUVYVUSWCTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KANOCEFCVVZFSL-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-(pyridin-2-ylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=CC=N1 KANOCEFCVVZFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZRSIQPIKASMEV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 JZRSIQPIKASMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEQUIQBCWEGBU-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(3-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CNC(C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 BPEQUIQBCWEGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHKXDLTILZAHO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 SZHKXDLTILZAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRRDHDYKZDYDPW-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 KRRDHDYKZDYDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCLNWRQLIWVHI-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(2-methylbutyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(C)CC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 WFCLNWRQLIWVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSSOERBIHXEIJ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(piperidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)N1CCCCC1 UKSSOERBIHXEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYOVURJAHMUVAR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[methyl(piperidin-4-yl)carbamoyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C(=O)N(C)C1CCNCC1 WYOVURJAHMUVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWWQZYDSUJIIO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n-methyl-2-[[5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)NC)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(C)C)CC1 NOWWQZYDSUJIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083347 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- ASDWVTGHLAHFKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 ASDWVTGHLAHFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- IAFUDUSTMBRVDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(C(C)C(=O)OC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 IAFUDUSTMBRVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- GERYNISTVQGXET-STRFDMGBSA-N n'-[(e)-2-[(3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyrrolidin-1-yl]ethenyl]prop-2-enimidamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CCN(\C=C\NC(=N)C=C)C1 GERYNISTVQGXET-STRFDMGBSA-N 0.000 description 2
- JZKHCCAPJWNLPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 JZKHCCAPJWNLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GAAPOMHQSJDMQT-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (2s)-4-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 GAAPOMHQSJDMQT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- XONXLUBFVDTACE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 XONXLUBFVDTACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNINFCBLGHCFOJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1NCC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C HNINFCBLGHCFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMAKFTHTDOFUJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1=CC=C(N)N=C1 AMAKFTHTDOFUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRCJBVSTRMKBGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 RRCJBVSTRMKBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIHGMXXONURCU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 MBIHGMXXONURCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADUPCCFGSFHSEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 ADUPCCFGSFHSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUWKOEMQNOBJEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 SUWKOEMQNOBJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDXAOYSFHMSNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[(6-cyano-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C#N)N2C3CCCC3)C2=N1 FLDXAOYSFHMSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJXPZIIBZYHPFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GJXPZIIBZYHPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBUGTQPOHVWHKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(CCO)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZBUGTQPOHVWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDPUYKCOMIFDPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCCN1 GDPUYKCOMIFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GCQNLBPDVDSOAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-aminopyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 GCQNLBPDVDSOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAGKIULNKYZQEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-nitropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 LAGKIULNKYZQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUNUTQLYAIEAJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1 XUNUTQLYAIEAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCEWTEUMVLHBCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(6-chloropyridin-3-yl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(Cl)N=C1 ZCEWTEUMVLHBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYBWJJSQQBVMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(6-nitropyridin-3-yl)azetidin-3-yl]oxysilane Chemical compound C1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 MBYBWJJSQQBVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDWKCKLWIRENR-HDICACEKSA-N (2R,6S)-4-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCC1)N1C(=CC2=C1N=C(N=C2)NC2=CC=C(C=N2)CN2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)C(=O)O)C)C(N(C)C)=O MNDWKCKLWIRENR-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- MMIWDPMBWOTICQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(O)=O MMIWDPMBWOTICQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)CN1CCNCC1 GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVDUEYMVHTILE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitropyridin-3-yl)-4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CC(F)(F)F)CC1 JWVDUEYMVHTILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCQIHOQXHPIGF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitropyridin-3-yl)azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 DMCQIHOQXHPIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVLZBNEPALHIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)CBr XKVLZBNEPALHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KMRWHESBJZFGFH-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCNCC1=O KMRWHESBJZFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KYKUZTBLYLKPIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)propane Chemical compound CC(C)OCCBr KYKUZTBLYLKPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRMBWWZBMELPR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(C)C(O)=O)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 ZBRMBWWZBMELPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIKWIEYGGGSNJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-2-yl]amino]-7-cyclopentyl-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=N1 ZIKWIEYGGGSNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropan-1-ol Chemical compound CC(Br)CO DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WMSVIIGYNRLEAY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C=CN1C1CCCC1 WMSVIIGYNRLEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGGLNHCIWQNAB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCC#N)CC1 GMGGLNHCIWQNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSQRTHUOCPCTR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCC1)N1C(=CC2=C1N=C(N=C2)NC2=CC=C(C=N2)CN2CC1CCC(C2)N1C(=O)O)C(N(C)C)=O MBSQRTHUOCPCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVOFPBMQTXKONX-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCCN1CCNCC1 MVOFPBMQTXKONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOPKOFPQJWLVOK-UHFFFAOYSA-N 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazin-2-one Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1N1CC(=O)NCC1 LOPKOFPQJWLVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYINALFJBOAFNS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridazin-3-yl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCC1)N1C(=CC2=C1N=C(N=C2)NC2=CC=C(N=N2)N2CCN(CC2)C(=O)O)C(N(C)C)=O DYINALFJBOAFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLLVVPGRLPXIF-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(O)=O)C(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 FGLLVVPGRLPXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1N1CCNCC1 VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEUCZGFPZXMLO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)O)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 KKEUCZGFPZXMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQHQYKGFJQFIF-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound N1=CC(CO)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C#N)N2C3CCCC3)C2=N1 POQHQYKGFJQFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGJJMHVZQXBEX-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 XXGJJMHVZQXBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSQFXRNYXMJHY-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC1=CC=C(N(C)CCO)C=N1 HMSQFXRNYXMJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCRZTMTXBWQTH-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[4-(2,3-dihydroxypropyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC(O)CO)CC1 WCCRZTMTXBWQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXLWCIOUKIFGJ-OAHLLOKOSA-N 7-cyclopentyl-2-[[5-[[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CC(CN[C@@H](CO)C)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 NZXLWCIOUKIFGJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NNAYMZZCUHMCGB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-n-(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CCCC1N1C2=NC(NC=3N=CC(=CC=3)N3CCNCC3)=NC=C2C=C1C1=CN=CO1 NNAYMZZCUHMCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLNGEVLSGWBEB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-n-[5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)C(C=4OC=NC=4)=CC3=CN=2)N=CC=1CN1CCNCC1 OGLNGEVLSGWBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGBIJYFMIYPNB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CEGBIJYFMIYPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCYLMFZLUINKJ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(3-oxopiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNC(=O)C1 YWCYLMFZLUINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXQWJUQGQUZRC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-(piperidin-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC1CCNCC1 XPXQWJUQGQUZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHORSJIPZBZKHK-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(C)C(=O)C1 FHORSJIPZBZKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKLCUKLFHDYCD-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 YGKLCUKLFHDYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAXRYQDQQFUSR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[[5-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(CC(F)(F)F)CC1 SYAXRYQDQQFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N Biphenylindanone a Chemical compound CC=1C(C)=C2C(=O)C(C3CCCC3)CC2=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- QLVFQMJSEABSHD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)[SiH2]OC(C=1C=CC(=NC1)NC=1N=CC2=C(N1)N(C(=C2)C#N)C2CCCC2)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC(C=1C=CC(=NC1)NC=1N=CC2=C(N1)N(C(=C2)C#N)C2CCCC2)(C)C QLVFQMJSEABSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- IVVPEFJYJJQQNN-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2=NC=C(C=C2)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)N1C1CCCC1)C Chemical compound CN(C(=O)C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2=NC=C(C=C2)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)N1C1CCCC1)C IVVPEFJYJJQQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGBZKKSTLOCPS-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C(N1)=CC2=C1N=C(NC1=NC=C(CN3CCN(C)CC3)C=C1)N=C2C1CCCC1)=O Chemical compound CN(C)C(C(N1)=CC2=C1N=C(NC1=NC=C(CN3CCN(C)CC3)C=C1)N=C2C1CCCC1)=O VHGBZKKSTLOCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZSGTDSDBEIHU-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(c1cc2cnc(Nc3ncc(C=O)cc3)nc2[n]1C1CCCC1)O Chemical compound CN(C)C(c1cc2cnc(Nc3ncc(C=O)cc3)nc2[n]1C1CCCC1)O JYZSGTDSDBEIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495324 Caenorhabditis elegans cdk-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000002435 Cyclin T Human genes 0.000 description 1
- 108010068106 Cyclin T Proteins 0.000 description 1
- 101710154003 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910018663 Mn O Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150092630 Myt1 gene Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLQZYXQWNPTGD-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)=NC1=NC=C(C=C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C CCLQZYXQWNPTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100102932 Xenopus laevis wee2-b gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical compound NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000000488 breast squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OTGOGSVKHCYCCC-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;carbonoperoxoic acid Chemical compound OC(O)=O.OOC(O)=O OTGOGSVKHCYCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000000497 familial melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MIGQOVZXJXABMW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 MIGQOVZXJXABMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBODWHKBJKGMM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 LEBODWHKBJKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000012110 pancreatic exocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEKMQVVOXFDAGZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl bromide Chemical compound BrC(=O)N1CCCCC1 VEKMQVVOXFDAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=N1 ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013274 squamous cell breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RINGFFBHJGUMBL-OYRHEFFESA-N tert-butyl (2r,6s)-4-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 RINGFFBHJGUMBL-OYRHEFFESA-N 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N tert-butyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C(=O)OC(C)(C)C RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRMFAMWADHBSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-aminopyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CN=C(N)C=N1 DSRMFAMWADHBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUQCMVGQXHTGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)-2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 XBUQCMVGQXHTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHUAFJMBHMUMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1C1=CC=C(N)N=C1 QPHUAFJMBHMUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJYTOMOCDGLRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)N=C1 UGJYTOMOCDGLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLSSECLTLBYTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridine-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)N=C1 ZGLSSECLTLBYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIMSYSBTIGWJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)N=C1 UOIMSYSBTIGWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHNJYSDRQKQIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-aminopyridine-3-carbonyl)-methylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(N)N=CC=1C(=O)N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NGHNJYSDRQKQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHJGOBXTNKKMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-aminopyridine-3-carbonyl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 BQHJGOBXTNKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQQLJUAKDTHQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[(6-cyano-7-cyclopentylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C#N)N2C3CCCC3)C2=N1 GRQQLJUAKDTHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBFWSJTQOPTEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridazin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=N1)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BMBFWSJTQOPTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNZWFNFXKGSLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 RYNZWFNFXKGSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBQPMXWQBHWSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 HXBQPMXWQBHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHMWVSPJYVNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O QVFHMWVSPJYVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAPOMHQSJDMQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C(=O)N(C)C)N2C3CCCC3)C2=N1 GAAPOMHQSJDMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPZXIDSWNZMMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JKPZXIDSWNZMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIYYUJICCWEDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(6-aminopyridin-3-yl)-methylamino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN(C)C1=CC=C(N)N=C1 UFIYYUJICCWEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPQTUMELLMANH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 AUPQTUMELLMANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMHFSEWKWORSLP-UHFFFAOYSA-N thiophene 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=C1 UMHFSEWKWORSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、新規治
療薬の探索が非常に促進されている。詳細な研究の対象となっている重要な酵素群の一つ
は、タンパク質キナーゼである。
した酵素の大きなファミリーを構成している(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Ki
nase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。タンパク質
キナーゼは、構造および触媒機能の保存より、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられ
ている。ほぼ全てのキナーゼは、類似の250〜300アミノ酸触媒ドメインを含む。キ
ナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る(例えばタンパ
ク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質など)。これらのキナーゼのフ
ァミリーのそれぞれに全般的に対応する配列モチーフが同定されている (例えばHanks, S
. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253,
407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-
596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361を参照のこと)。
与しているタンパク質アクセプターへのリン酸基移動に影響を及ぼすことによって、細胞
内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を
調節または制御することができる分子オン/オフ・スイッチとして作用する。これらのリ
ン酸化事象は、最後に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して引き起こされる。こ
のような刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば浸透圧ショック、熱
ショック、紫外線照射、菌体内毒素およびH2O2)、サイトカイン(例えばインターロイ
キン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α))、および、増殖因子(例えば顆
粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)
)を含む。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉
収縮、ブドウ糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期の制御に関連する1種以上の細
胞応答に影響を及ぼし得る。
応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝性疾
患、神経学的および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイ
マー病、およびホルモン関連疾患を含み、これらに限定されない。従って、治療薬として
有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力が
なされている。
ン依存性キナーゼ(CDK)複合体によって制御される。これらの複合体は、少なくとも1
個の触媒的サブユニット(CDKそれ自身)と制御的サブユニット(サイクリン)を含む。細
胞周期制御に重要な幾つかの複合体は、サイクリンA(cdc2としても知られるCDK
1およびCDK2)、サイクリンB1〜B3(CDK1)およびサイクリンD1〜D3(CD
K2、CDK4、CDK5、CDK6)、サイクリンE(CDK2)を含む。これらの複合
体はそれぞれ、細胞周期の特定の期に関与している。しかし、CDKファミリーの全ての
メンバーが専ら細胞周期制御に関与している訳ではない。例えば、CDK7、8および9
は、転写の制御に関係しており、そしてCDK5は神経および分泌細胞機能に役割を果た
している。
の変化によって、翻訳後に制御される。腫瘍発達は、CDKおよびその制御因子の遺伝子
変異および脱制御と密接に関連しており、このことは、CDK阻害剤が抗癌治療に有用で
あることを示唆している。実際、初期の結果は、形質転換した細胞と正常細胞は、例えば
サイクリンA/CDK2の必要性が異なること、および、慣用の細胞傷害剤および細胞分
裂阻害剤で観察される普遍的な宿主毒性のない新規の抗新生物剤を開発することが可能で
あることを示唆している。一方、細胞周期関連CDKの阻害は、明確に、腫瘍学の適応に
関連しているが、RNAポリメラーゼ制御CDKの阻害は関連していないかもしれない。
他方、CDK9/サイクリンT機能の阻害が、近年、HIV複製の予防と関連付けられ、
従って、新規のCDK生物学の発見がCDK阻害剤についての新規な治療的適応を開拓し
続けている(Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37)。
分を含む、特定のタンパク質をリン酸化し、その結果、活性化または不活性化することで
ある。CDKが媒介する触媒段階は、ATPから巨大分子酵素基質へのリン酸基転移反応
を含む。幾つかの化合物群(例えばFischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 20
01, 4, 623-634を参照のこと。)が、CDK特異的ATPアンタゴニズムによって抗増殖
性を有することが見出されている。
リン酸化または脱リン酸化の事象を必要とする。Cdkリン酸化は、cdk活性化キナー
ゼ(CAK)および/またはwee1、Myt1およびMik1などのキナーゼによって行
われる。脱リン酸化は、cdc25(aおよびc)、pp2aまたはKAPなどの脱リン酸
化酵素によって行われる。
ファミリー:Kip/CipファミリーまたはINKファミリーによって制御され得る。
INKタンパク質は、cdk4およびcdk6に特異的に結合する。p16ink4(M
TS1としても知られる)は、多くの原発性癌において、変異しているかまたは欠失して
いる潜在的な腫瘍抑制遺伝子である。Kip/Cipファミリーは、p21Cip1,W
af1、p27Kip1およびp57kip2などのタンパク質を含む。先に論じられた
通り、p21はp53によって誘発され、cdk2/サイクリン(E/A)およびcdk4
/サイクリン(D1/D2/D3)複合体を不活性化することができる。p27の異常な発
現レベルの低下が、乳癌、大腸癌および前立腺癌で観察されている。逆に、サイクリンE
の過剰発現は固形腫瘍において患者の予後の悪さと相関していることが示されている。サ
イクリンD1の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌に関連してい
る。
質の中心的な役割を、上に概略している。cdkが重要な役割を果たす生化学的経路の幾
つかもまた記載している。従って、cdk全般または特定のcdkを標的とする治療を用
いた、増殖性障害、例えば癌の処置における単剤治療の開発は、潜在的に非常に望ましい
。Cdk阻害剤はまた、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの
他の状態を処置するために用いられ得ると考えられる。Cdk標的治療はまた、現存する
治療薬または新規治療薬の何れかとの組み合わせ治療に用いられるとき、前記の疾患の処
置に臨床的利益を提供し得る。Cdk標的抗癌治療は、DNAと直接相互作用せず、その
結果、続発性腫瘍の発症リスクを減少させるため、潜在的に、多くの現行の抗腫瘍剤より
利点を有し得る。
する。従って、タンパク質キナーゼ、例えばCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、
CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9の阻害剤の開発に対する必要性が大きい。
タンパク質キナーゼ関連障害のための新規の処置および治療に対する必要性が残存して
いる。また、癌、移植拒絶反応および自己免疫疾患の1つ以上の症状を処置または予防ま
たは寛解するのに有用な化合物に対する必要性がある。さらに、本発明で提供される化合
物を用いて、タンパク質キナーゼ、例えばCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、C
DK6、CDK7、CDK8およびCDK9の活性を調節する方法に対する必要性がある
。一つの局面において、本発明は、式Iの化合物を提供する。
Xは、CR9またはNであり;
R1は、C1−8アルキル、CN、C(O)OR4またはCONR5R6、5〜14員のヘ
テロアリール基、または、3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R2は、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、または、5〜14員のヘテロア
リール基であり、R2は、1個以上のC1−8アルキルまたはOHで置換されていてもよ
く;
Lは、結合、C1−8アルキレン、C(O)またはC(O)NR10であり、Lは、置換され
ていても非置換であってもよく;
ここで、Yは、CR9またはNであり;
0〜3個のR8が存在でき、そしてR8は、C1−8アルキル、オキソ、ハロゲンであ
るか、あるいは、2個以上のR8は架橋アルキル基を形成してもよく;
Wは、CR9またはNまたはOであり(WがOであるとき、R3は存在しない。);
R3は、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルR14、C3−14シクロアルキル
、C(O)C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C(O)NR
14R15、C1−8シアノアルキル、C(O)R14、C0−8アルキルC(O)C0−8
アルキルNR14R15、C0−8アルキルC(O)OR14、NR14R15、SO2C
1−8アルキル、C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C(O)C1−8アルキル
C3−14シクロアルキル、C1−8アルコキシまたはOHであり、R3がHではないと
き、該基は、置換されていても非置換であってもよく;
R9は、Hまたはハロゲンであり;
R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14およびR15はそれ
ぞれ、H、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、3〜14員のシクロヘテロア
ルキル基、C6−14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)
H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1−3アルキル、C1−8アルキルNH2、
C1−6アルキルOHから独立して選択され、かつ、R4、R5、R6、R7、R10、
R11、R12、R13、R14およびR15は、Hではない場合、置換されていても非
置換であってもよく;
mおよびnは、独立して、0〜2であり;
ここで、L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R1
4およびR15は、1個以上のC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキ
ニル、C3−14シクロアルキル、5〜14員のヘテロアリール基、C6−14アリール
基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンま
たはNH2で置換されていてもよい。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
一つの態様において、本発明は、Yが、H、OHであるか、あるいは、Yが下記の基:
ここで、YがNであり、WがCR9またはNであり;
0〜2個のR8が存在でき、そしてR8は、C1−8アルキル、オキソであるか、ある
いは、2個以上のR8が架橋アルキル基を形成してもよい、式Iの化合物を含む。一つの
態様において、YはNであり、WはNである。一つの態様において、mは、1または2で
ある。他の態様において、nは、1または2である。一つの態様において、mは1であり
、nは2である。他の態様において、mは2であり、nは1である。さらなる態様におい
て、mおよびnは両方とも1である。
き、Hが環構造の炭素に結合していると解される。
一つの態様において、R8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オキソであるか、
あるいは、2個のR8は架橋(シクロアルキル)基、例えばシクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを形成し得る。一つの態様において、R8はメチルである。他の態
様において、R8は存在しない。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル;C3−14シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;C
(O)C1−8アルキル、例えばC(O)CH3、C(O)CH2CH3またはC(O)CH2C
H2CH3;C1−8アルキルOH、例えばCH2OH、CH2CH2OH、CHOHC
H3、CH2CH2CH2OH、CHOHCH2CH3またはCH2CHOHCH3;C
1−8シアノアルキル、例えばCH2CNまたはCH2CH2CN;C0−8アルキルC
(O)C0−8アルキルNR14R15、例えばCH2C(O)CH2NR14R15;C0
−8アルキルC(O)OR14、NR14R15、C1−8アルキルC3−14シクロアル
キル、C(O)C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C0−8アルコキシ、C1−
8アルキルR14、C1−8ハロアルキルまたはC(O)R14であり、これらは、1個以
上のOH、CN、FまたはNH2で置換されていてもよく、ここで、R14およびR15
はそれぞれ、H、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C
1−3アルキル、C1−8アルキルNH2またはC1−6アルキルOHから独立して選択
される、式Iの化合物を含む。
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル;C3−14シクロアルキ
ル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;3〜
14員のシクロヘテロアルキル基、例えばモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン;C
6−14アリール基、例えばフェニル;5〜14員のヘテロアリール基、例えばピリジン
、ピリミジンまたはピリダジン;アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキ
シ;C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1−3アルキル、例えばC(O)C
H3、C(O)CH2CH3またはC(O)CH2CH2CH3;C1−8アルキルNH2、
例えばメチレンNH2、エチレンNH2またはプロピレンNH2;C1−6アルキルOH
、例えばメチレンOH、エチレンOHまたはプロピレンOHから独立して選択され;R1
4およびR15は、Hでない場合、非置換であっても、1個以上のC1−8アルキル、C
2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−14シクロアルキル、5〜14員のヘテ
ロアリール基、C6−14アリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、OH、(
O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2で置換されていてもよい。
、プロピルまたはイソプロピル;またはC1−8アルキルOH、例えばCH2OHまたは
CH2CH2OHである、式Iの化合物を含む。他の態様において、R3は、H、イソプ
ロピル、CH2OHまたはCH2CH2OHである。他の態様において、R3はHである
。
−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−;C(O)NHまたはC(O)である、式I
の化合物を含む。
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式Iの化合物を含む
。
他の態様において、本発明は、R2がシクロペンチルである式Iの化合物を含む。
〜14員のヘテロアリール基である、式Iの化合物を含む。
他の態様において、本発明は、R1がCONR5R6であり、R5およびR6がC1−
8アルキルである、式Iの化合物を含む。他の態様において、R1は、CONR5R6で
あり、ここで、R5およびR6はメチルである。他の態様において、R1はCNである。
Cl、F、BrまたはIである、式Iの化合物を含む。
他の態様において、本発明は、一方のXがNであり、他方のXがCR9である、式Iの
化合物を含む。一つの態様において、本発明は、例えば、
Lが、結合、C1−8アルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)であり;
Yが、H、OHであるか、あるいは、Yが下記の基:
ここで、YがNであり、WがCR9またはNであり;
0〜2個のR8が存在でき、そしてR8が、C1−8アルキル、オキソであるか、ある
いは、2個以上のR8が連結して架橋アルキル基を形成してもよく;
R3が、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルR14、C1−8ハロアルキル、C(
O)C1−8アルキル、C0−8アルキルOH、C(O)R14またはC0−8アルキルC(
O)C0−8アルキルNR14R15、C0−8アルキルC(O)OR14またはNR14
R15であり;
R14およびR15はそれぞれ、H、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、ア
ルコキシ、C(O)C1−3アルキル、C1−8アルキルNH2、C1−6アルキルOHか
ら独立して選択される、
式Iの化合物である。
アルキル、C(O)C1−8アルキル、C0−8アルキルOH、C1−8シアノアルキル、
C0−8アルキルC(O)C0−8アルキルNR14R15、C0−8アルキルC(O)OR
14、NR14R15、C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C(O)C1−8ア
ルキルC3−14シクロアルキル、C0−8アルコキシであり、これらは、1個以上のO
H、CN、FまたはNH2で置換されていてもよい、式Iの化合物である。
物である。
一つの態様において、本化合物は、R1が、C(O)OR4、CONR5R6または5〜
14員のヘテロアリール基である、式Iの化合物である。
一つの態様において、本化合物は、Lが結合であり、YがHではない、式Iの化合物で
ある。
R50は、CONR54R55またはCNであり;
R51は、C3−14シクロアルキルであり、該基は、非置換であっても、C1−3アル
キルまたはOHによって置換されていてもよく;
ZはCHまたはNであり;
Vは、NR56またはCHR57であり;
R54およびR55は、独立して、H、C1−3アルキルであり、
R52、R53、R56およびR57は、独立して、H、C1−8アルキル、C3−14
シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、NR58R59、C(O)OR60、C(O)C1
−8アルキル、C0−8アルキルC(O)C0−8アルキル−NR61R62、C1−8ア
ルコキシ、C1−8アルキルOR63、C(O)−5〜14員のシクロヘテロアルキル基、
C3−14シクロアルキル基であり、それぞれは、Hではない場合、1個以上のC1−8
アルキル、OHまたはCNによって置換されていてもよく;
R58、R59、R60、R61、R62およびR63は、HまたはC1−8アルキルで
ある。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
り、R54およびR55が、H、メチルまたはエチルである化合物を含む。他の態様にお
いて、R54およびR55は両方ともメチルである。
シクロペンチルおよびシクロヘキシルである化合物を含む。他の態様において、本発明は
、R51がシクロペンチルである化合物を含む。
て、本発明は、VがNR56である化合物を含む。他の態様において、本発明は、VがN
R56であり、R56が、H、メチル、エチル、プロピルであって、これらがOHによっ
て置換されていてもよい化合物を含む。他の態様において、R56はイソプロピルである
。他の態様において、R56はHである。また、他の態様において、R56は−CH2C
H2OHである。
方法であって、式Iまたは式I(a)の化合物またはそのプロドラッグあるいは式Iまたは
式I(a)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組
成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法を含む。
方法であって、該疾患、障害または症候群が、対象における、癌および炎症から選択され
る過剰増殖性のものであり、対象がヒトを含む動物である方法を含む。
る方法であって、該キナーゼを、式Iまたは式I(a)のキナーゼ阻害化合物と接触させる
ことを含む方法を含む。
性キナーゼの活性を阻害することによって、細胞過程(例えば細胞分割)を調節する方法を
含む。
するための、式Iまたは式I(a)の化合物を含む。
造における、式Iまたは式I(a)の化合物の使用を含む。
担体を含む医薬組成物を含む。
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
与されたときに、アレルギー反応または同様の都合の悪い反応、例えば胃の不調、眩暈な
どを生じない分子および組成物を言う。好ましくは、本明細書で用いられるとき、用語“
薬学的に許容される”は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府ま
たは合衆国政府の監督庁によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的
に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
ルを言う。このような薬学的担体は、無菌の液体、例えば水、および、石油由来、動物由
来、植物由来または合成由来のものを含む油脂、例えば落花生油、大豆油、ミネラルオイ
ル、ごま油などであってもよい。水または水性溶液、食塩水および水性ブドウ糖溶液およ
びグリセロール溶液は、好ましくは、特に注射可能な溶液のための担体として用いられる
。適当な薬学的担体は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin に
記載されている。
で、より好ましくは少なくとも90%まで減少させるのに十分な量、最も好ましくは宿主
の活性、機能および応答における臨床的に重要な欠損を予防するのに十分な量を意味する
よう本明細書で用いられる。あるいは、治療有効量は、宿主において、臨床的に重要な状
態/症状を改善するのに十分な量である。
の物質、あるいは、化合物、核酸、ポリペプチド、フラグメント、アイソフォーム、変異
体または本発明に従う目的に独立して使用され得るその他の物質であり得る全ての物質を
言う。
プチドと同様のまたは同一の活性または機能を有する小有機化合物、ヌクレオチド、タン
パク質またはポリペプチド、または、本発明の望ましい活性および治療活性(例えば腫瘍
成長の阻害)を有するが、必ずしも好ましい態様の配列または構造と同様のまたは同一の
配列または構造を含んでいる必要がない化合物を言う。
パク質またはポリペプチドのアミノ酸配列を含む化合物、タンパク質またはポリペプチド
、あるいは、ヌクレオチドの置換または欠失、付加または変異の何れかの導入によって修
飾された核酸またはヌクレオチドの何れかを言う。誘導核酸、ヌクレオチド、タンパク質
またはポリペプチドは、親ポリペプチドと同様または同一の機能を有する。
モおよびヨードを言う。
う。幾つかの態様において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子(例えば1〜8個の炭
素原子)を有し得る。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば
n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えばn−ブチル、イソブチル、s−ブチル
、t−ブチル)、ペンチル基(例えばn−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ヘキ
シル(例えばn−ヘキシルおよびその異性体)などを含む。低級アルキル基は、典型的に、
4個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(例え
ばn−プロピルおよびイソプロピル)およびブチル基(例えばn−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル)を含む。一つの態様において、1個のアルキル基または2個以上
のアルキル基は、架橋アルキル基を形成してもよい。これは、1個のアルキル基が他の基
(特に環状基で示される)を横切って連結して、アルキル鎖によって架橋された環、すなわ
ち架橋縮合環を形成する場所である。これは、架橋したアルキル基としての2個以上のR
8基がY環基を横切って連結し、アルキル鎖によって架橋された環を形成する場所を示す
が、これに限定されない。
る直鎖または分枝鎖アルキル基を言う。幾つかの態様において、アルケニル基は、2〜1
0個の炭素原子(例えば2〜8個の炭素原子)を有し得る。アルケニル基の例は、エテニル
、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘ
キサジエニル基などを含む。1個以上の炭素−炭素二重結合は、内部(例えば2−ブテン
における)にあっても、末端(例えば1−ブテンにおける)にあってもよい。
る直鎖または分枝鎖アルキル基を言う。幾つかの態様において、アルキニル基は、2〜1
0個の炭素原子(例えば2〜8個の炭素原子)を有し得る。アルキニル基の例は、エチニル
、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。1個以上の炭素−炭素三重結合は、内
部(例えば2−ブチンにおける)にあっても、末端(例えば1−ブチンにおける)にあっても
よい。
基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn−プロポキシおよびイソプロポキ
シ)、t−ブトキシ基などを含む。
チオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(例えばn−プロピルチオおよび
イソプロピルチオ)、t−ブチルチオ基などを含む。
るアルコキシカルボニル基を言う。例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど
を含み、これらに限定されない。
O)を言う。また、用語C(O)は、−C=O基を言い、ケトン、アルデヒド、または、酸
または酸誘導体であってもよいと理解されるべきである。同様に、S(O)は、−S=O基
を言う。
アルキル基を言う。幾つかの態様において、ハロアルキル基は、1〜10個の炭素原子(
例えば1〜8個の炭素原子)を有し得る。ハロアルキル基の例は、CF3、C2F5、C
HF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5などを含む。パーハ
ロアルキル基、すなわち、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル
基(例えばCF3およびC2F5)は、“ハロアルキル”の定義内に含まれる。例えば、C
1−10ハロアルキル基は、式:−CiH2i+1−jXj(ここで、Xは、F、Cl、
BrまたはIであり、iは1〜10の範囲の整数であり、jは0〜21の範囲の整数であ
り、ただし、jは2i+1以下である。)を有し得る。
アルキニル基を含む、非芳香族性炭素環基を言う。シクロアルキル基は、単環式(例えば
シクロヘキシル)であっても多環式(例えば縮合環系、架橋環系および/またはスピロ環系
を含む)であってもよく、炭素原子が環系の内部に位置しても外側に位置してもよい。シ
クロアルキル基は、全体として、3〜14個の環原子(例えば単環式シクロアルキル基に
ついては3〜8個の炭素原子、多環式シクロアルキル基については7〜14個の炭素原子
)を有し得る。シクロアルキル基は、何れかの適当な環の位置で、定義された化学構造に
共有結合し得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル(norpinyl)、ノル
カリル、アダマンチルおよびスピロ[4.5]デカニル基、ならびにこれらのホモログ、異
性体などを含む。
原子を言い、例えば窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンを含む。
れ、かつ所望により1個以上(例えば1個、2個または3個)の二重結合または三重結合を
含む、少なくとも1個(例えば1個、2個、3個、4個または5個)の環ヘテロ原子を含む
非芳香族性シクロアルキル基を言う。シクロヘテロアルキル基は、全体として、1〜5個
の環ヘテロ原子を含む、3〜14個の環原子(例えば単環式シクロヘテロアルキル基につ
いては3〜6個の環原子、多環式シクロヘテロアルキル基については7〜14個の環原子
)を有し得る。シクロヘテロアルキル基は、結果として安定な構造が得られる何れかのヘ
テロ原子または炭素原子で、定義された化学構造に共有結合し得る。シクロヘテロアルキ
ル環中の1個以上のNまたはS原子は、酸化されていてもよい(例えばモルホリン N−オ
キシド、チオモルホリン S−オキシド、チオモルホリン S,S−ジオキシド)。また、シ
クロヘテロアルキル基は、1個以上のオキソ基を含んでいてもよく、例えばフタルイミジ
ル、ピペリドニル(piperidonyl)、オキサゾリジノニル、2,4(1H,3H)−ジオキソ−
ピリミジニル、ピリジン−2(1H)−オニルなどである。シクロヘテロアルキル基の例は
、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾ
リニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチ
ジンなどを含む。
の炭化水素環であり、環系中の他の何れの芳香環も炭化水素のみを含む、芳香族性の単環
式炭化水素環系または多環式環系を言う。幾つかの態様において、単環式アリール基は6
〜14個の炭素原子を有し、多環式アリール基は8〜14個の炭素原子を有し得る。アリ
ール基は、結果として安定な構造が得られる何れかの炭素原子で定義された化学構造に共
有結合し得る。幾つかの態様において、アリール基は、芳香族炭素環式環のみを有し、例
えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基など
である。他の態様において、アリール基は、少なくとも1個の芳香族炭素環式環が、1個
以上のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環に縮合している(すなわち共通す
る1個の結合を有する)多環式環系であり得る。このようなアリール基の例は、とりわけ
、シクロペンタンのベンゾ誘導体(すなわち5,6−二環式シクロアルキル/芳香環系であ
るインダニル基)、シクロヘキサンのベンゾ誘導体(すなわち6,6−二環式シクロアルキ
ル/芳香環系であるテトラヒドロナフチル基)、イミダゾリンのベンゾ誘導体(すなわち、
5,6−二環式シクロヘテロアルキル/芳香環系であるベンゾイミダゾリニル基)およびピ
ランのベンゾ誘導体(すなわち、6,6−二環式シクロヘテロアルキル/芳香環系であるク
ロメニル基)を含む。アリール基の他の例は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル
、クロマニル、インドリニル基などを含む。
なくとも1個の環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または、環系中の少なくとも1個
の環が芳香族性であって少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む多環式環系を言う。ヘテロ
アリール基は、全体として、5〜14個の環原子を有してもよく、そして1〜5個の環ヘ
テロ原子を含む。幾つかの態様において、ヘテロアリール基は、1個以上の芳香族炭素環
式環、非芳香族炭素環式環、または非芳香族シクロヘテロアルキル環と縮合している単環
式ヘテロアリール環を含み得る。ヘテロアリール基は、結果として安定な構造が得られる
何れかのヘテロ原子または炭素原子で定義された化学構造に共有結合し得る。一般的に、
ヘテロアリール環は、O−O、S−SまたはS−O結合を含まない。しかし、ヘテロアリ
ール基中の1個以上のNまたはS原子が酸化されていてもよい(例えばピリジン N−オキ
シド、チオフェン S−オキシド、チオフェン S,S−ジオキシド)。このようなヘテロア
リール環の例は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、
ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル
、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、2−メチルキ
ノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、1H−インダゾリル、2H−イ
ンダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテ
リジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル
、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリド
ピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル基などを含
む。ヘテロアリール基のさらなる例は、4,5,6,7−テトラヒドロインドリル、テトラ
ヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などを含む。
ル基は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基である。本明細書で定義
されるとき、それは、非置換であっても本明細書に記載された置換基で置換されていても
よい。炭素−炭素二重結合は、アルケニル基の何れかの2個の炭素原子の間に存在し得る
。好ましくは、それは、1個または2個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは1
個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい
。例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、2
−メチル−1−プロペニル、1,3−ブタジエニルなどを含み、これらに限定されない。
ルキニル基を言う。アルキニル基は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水
素基である。炭素−炭素三重結合は、アルキニル基の何れかの2個の炭素原子の間で存在
し得る。一つの態様において、アルキニル基は、1個または2個の炭素−炭素三重結合を
含み、より好ましくは1個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基は、直鎖であって
も分枝鎖であってもよい。例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチ
ニル、2−ブチニルなどを含み、これらに限定されない。
たは質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、全て
の薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式(I)またはI(a)の
化合物を含む。
、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、
フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素
の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18
O、リンの同位体、例えば32P、および、硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
ものは、薬物および/または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体で
あるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、組み込み易さお
よび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利
点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましい。
容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(PET)において有用であり得る。
法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標
識された反応剤を用いて実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造
され得る。
式(I)または式I(a)の化合物およびそのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼ
の阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、特にCDK1
、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK9から選択される、
より具体的にはCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5およびCDK9から
選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
を有する。CDKおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼを調節または阻害する活性の結果
として、それらは、異常に分裂している細胞における細胞周期の停止または制御回復の手
段を提供するのに有用であると予測される。従って、本化合物は、増殖性障害、例えば癌
を処置または予防するのに有用であると予測される。また、本発明の化合物は、ウイルス
感染、II型糖尿病または非インシュリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、卒中、
癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、運動神経疾患、進行性核上性麻痺、大脳
皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患などの状態を
処置するのに有用であると認められる。
、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
している。従って、CDK阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害である疾患、
例えば癌の処置に有用である。特に、RB+ve腫瘍は、CDK阻害剤に特に感受性であ
り得る。これらは、ras、Raf、増殖因子受容体の変異または増殖因子受容体の過剰
発現を有する腫瘍を含む。さらに、CDK阻害剤の過剰メチル化プロモーター領域を有す
る腫瘍、および、サイクリン依存性キナーゼのサイクリンパートナーを過剰発現する腫瘍
もまた、感受性を示し得る。RB−ve腫瘍もまた、CDK阻害剤に感受性であり得る。
腺癌、結腸腺腫)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小
細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば膵外分泌腫瘍、胃癌、子宮頚癌、甲
状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平上皮癌;リンパ系の造
血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(
例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫;骨髄系の
造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白
血病;甲状腺濾胞癌;間葉系由来の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢または
末端神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫またはシュワン腫;黒色腫;
精上皮腫;奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞癌;またはカポジ
肉腫を含み、これらに限定されない。
れる1種以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えばCDK1、CDK2、CDK4および
CDK5から選択される1種以上のCDKキナーゼ、例えばCDK1および/またはCD
K2の阻害に感受性である癌であり得る。特定の癌がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤に
よる阻害に感受性であるかどうかは、以下の実施例に示した細胞増殖アッセイによって、
または“診断方法”と付した章に示した方法によって決定され得る。
阻害剤はまた、癌以外の疾患:ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイル
ス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、HIV、HP
V、HCVおよびHCMVの処置;HIVに感染した個体におけるAIDSの発症の予防
;慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウ
マチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病;心血管疾患、例えば心肥大、再
狭窄、アテローム性動脈硬化症;神経変性障害、例えばアルツハイマー病、AIDS関連
認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症および小
脳変性症;糸球体腎炎;骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷
害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒誘発またはアルコール関連肝臓疾患、血液疾患
、例えば慢性貧血および再生不良性貧血;筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関
節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、加齢黄斑変
性を含む眼の疾患、ブドウ膜炎および癌性疼痛の処置に有用である。
れ得ることが見出された。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは
、組み合わせ治療において、他の抗癌剤と共に用いられた。従って、異常な細胞増殖を含
む疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常
な細胞増殖を含む疾患または状態は、一つの態様において、癌である。
乳管腺癌、非類内膜乳癌);およびマントル細胞リンパ腫を含む。さらに、他の癌は、結
腸直腸癌および子宮内膜癌である。
マントル細胞リンパ腫およびB細胞リンパ腫(例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)を
含む。
他の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
他の特定の癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
非小細胞肺癌を含む。
癌の他のサブセットは、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌および黒色腫を含む。
は、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部の癌、頚
部の癌、乳癌およびマントル細胞リンパ腫を含む。
小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、T細胞ALLおよびマント
ル細胞リンパ腫を含む。
本発明の化合物が処置に有用であり得る癌のさらなるサブセットは、肉腫、白血病、神
経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
式(I)またはI(a)の化合物の投与前に、患者が罹患しているかまたは罹患しているか
もしれない疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物に
よる処置に感受性であるかを決定するために、患者をスクリーニングし得る。例えば、患
者が罹患しているかまたは罹患しているかもしれない癌などの状態または疾患が、CDK
の過剰な活性化をもたらすかまたは正常なCDK活性への経路を感受性とする遺伝子異常
または異常なタンパク質発現によって特徴付けられるものであるかどうかを決定するため
に、患者から採取した生物学的サンプルを分析し得る。CDK2シグナルの活性化または
感受性をもたらすこのような異常の例は、サイクリンEの上方制御(Harwell RM, Mull BB
, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)、または、
p21またはp27の欠失またはCDC4変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV,
Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar
4;428(6978):77-81)を含む。CDC4の変異体またはサイクリンEの上方制御、特に過剰
発現、またはp21またはp27の欠失を有する腫瘍は、特にCDK阻害剤に感受性であ
り得る。用語“上方制御”は、遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子複製)および転写効果に
よる発現の増加を含む発現増加または過剰発現、および、変異体による活性化を含む活動
亢進および活性化を含む。
はCDC4変異体の存在に特徴的なマーカーを検出する診断試験を行い得る。用語“診断
”はスクリーニングを含む。マーカーには、DNA組成物のCDC4変異を同定するため
の測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語“マーカー”はまた、前記タンパク質の酵素活
性、酵素レベル、酵素の状態(例えばリン酸化されているか否か)およびmRNAレベルを
含む、サイクリンEの上方制御に特徴的であるマーカーを含む。サイクリンEの上方制御
またはp21またはp27の欠失を有する腫瘍は、特にCDK阻害剤に感受性であり得る
。腫瘍は、好ましくは、処置前に、サイクリンEの上方制御またはp21またはp27の
欠失についてスクリーニングされ得る。従って、患者は、サイクリンEの上方制御、また
は、p21またはp27の欠失を特徴とするマーカーを検出するための診断試験を行われ
得る。
富化)、糞便生検、痰、染色体分析物、胸水、腹水または尿から選択される生物学的サン
プルで行われる。
および子宮内膜癌において、CDC4(Fbw7またはArchipelagoとしても知られる)に
変異が存在することが見出された(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535
-9)。CDC4に変異を有する個体の同定は、患者がCDK阻害剤による処置に特に適当
であることを意味し得る。腫瘍は、優先的に、処置前にCDC4変異体の存在についてス
クリーニングされ得る。スクリーニング法は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレ
オチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含む。
スクリーニング法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)またはインサイツハイ
ブリダイゼーションなどの標準的な方法を含み、これらに限定されない。
NAのcDNA複製を作製し、続いてPCRによってcDNAを増幅することによって評
価される。PCR増幅の方法、プライマーの選択および増幅条件は、当業者に既知である
。核酸の操作およびPCRは、例えばAusubel, F.M. et al., eds. Current Protocols
in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、または、Innis, M.A. et-al.,
eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, S
an Diegoに記載された標準的な方法によって行われる。核酸を含む反応および操作法はま
た、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold
Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、RT−PCRについて市
販されているキット(例えばRoche Molecular Biochemicals)、または、米国特許第4,666,
828号;第4,683,202号;第4,801,531号;第5,192,659号、第5,272,057号、第5,882,864号
および第6,218,529号(これらは言及することによって本明細書に組み込まれる)で示され
た方法が用いられ得る。
サイツハイブリダイゼーション(FISH)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:
649を参照のこと。)。
一般的に、インサイツハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む:(1)分析
する組織の固定化;(2)標的核酸の到達性を高めるためおよび非特異的結合を減らすため
のサンプルのプレハイブリダイゼーション処理;(3)核酸混合物の生物学的構造または組
織中の核酸へのハイブリダイゼーション;(4)ハイブリダイゼーションにおいて結合しな
かった核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄;および(5)
ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出。このような適用で用いられるプローブは、
典型的には、例えば放射性同位体または蛍光レポーターで標識されている。好ましいプロ
ーブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸に特異的にハイブリダイゼーション可能な
程十分に長いもの、例えば約50、100または200ヌクレオチドから約1000以上
のヌクレオチド長のものである。FISHを行うための標準的な方法は、Ausubel, F.M.
et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons In
c および Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S.
Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN:
1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine
に記載されている。
ッセイ、ウェスタン・ブロッティング、2次元SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
、ELISA、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分
野で既知の他の方法によって、mRNAから発現されたタンパク質生成物を分析し得る。
検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンEの上方制御、または
p21もしくはp27の欠失、またはCDC4変異体の検出のための、全てのこのような
周知の方法がこの場合に応用可能であることを認識するであろう。
するために用いられ得る。
くはp27の欠失を有する腫瘍は、CDK阻害剤に特に感受性であり得る。腫瘍は、優先
的に、処置前に、サイクリンEの上方制御、特に過剰発現について(Harwell RM, Mull BB
, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)、または、
p21もしくはp27の欠失、またはCDC4変異体について(Rajagopalan H, Jallepal
li PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 200
4 Mar 4;428(6978):77-81)、スクリーニングされ得る。
て本発明の化合物での処置のために選択され得る。MCLは、CD5およびCD20を共
発現した小〜中程度の大きさのリンパ球の増殖、高悪性度および不治の臨床経過、および
、頻繁なt(11;14)(q13;q32)転座によって特徴付けられる非ホジキンリンパ
腫の明確な臨床病理学的疾患単位である。マントル細胞リンパ腫(MCL)で見出されるサ
イクリンD1 mRNAの過剰発現は、臨床学的診断マーカーである。Yatabe et al (Blo
od. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンD1陽性をMCLの標準的な判断基準の
一つとして含めること、および、この不治の病気のための革新的な治療を新しい判断基準
に基づいて探査することを提案している。Jones et al (J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84
-9)は、マントル細胞リンパ腫(MCL)の診断を助けるために、サイクリンD1(CCND
1)発現のためのリアルタイム定量的逆転写PCRを開発した。Howe et al (Clin Chem.
2004 Jan;50(1):80-7)は、サイクリンD1 mRNA発現を評価するために、リアルタイ
ム定量的RT−PCRを用いて、CD19 mRNAで正規化したサイクリンD1 mRN
Aの定量的RT−PCRが、血液、骨髄および組織でのMCLの診断に用いられ得ること
を見出した。あるいは、乳癌を有する患者は、上で概略した診断試験を用いて、CDK阻
害剤での処置について選択され得る。腫瘍細胞が共通してサイクリンEを過剰発現し、そ
して、サイクリンEが乳癌で過剰発現されることが示された(Harwell et al, Cancer Res
, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、特に、本明細書で提供されるCDK阻害剤で処
置され得る。
4過剰発現またはCDK4変異について分析され得る。RB欠失およびp16INK4a
機能を不活性化する変異またはp16INK4aの過剰メチル化は、多くのタイプの腫瘍
で起こる。Rbは、網膜芽細胞腫の100%、および小細胞肺癌の90%で不活性化され
ている。サイクリンD1は、頭頚部癌の40%で増幅され、乳癌の50%、マントル細胞
リンパ腫の90%で過剰発現されている。p16は、非小細胞肺癌の60%、膵臓癌の4
0%で欠失している。CDK4は、肉腫の20%、および神経膠腫の10%で増幅されて
いる。変異、欠失または後成的サイレンシングによるRBまたはp16INK4a不活性
化、または、サイクリンD1またはCdk4の過剰発現で引き起こされる事象は、本明細
書で概略された方法によって同定され得る。サイクリンDまたはCDK4の上方制御、特
に過剰発現、またはINK4aまたはRBの欠失を有する腫瘍は、特にCDK阻害剤に感
受性であり得る。従って、患者は、サイクリンDまたはCDK4の過剰発現、またはIN
K4aまたはRBの欠失を特徴とするマーカーを検出するための診断試験を行われ得る。
する癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、T細胞ALLお
よびマントル細胞リンパ腫を含む。従って、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、
多形神経膠芽腫、T細胞ALLまたはマントル細胞リンパ腫を有する患者は、上で概略し
た診断試験を用いて、CDK阻害剤での処置のために選択され、特に本発明で提供される
CDK阻害剤で処置され得る。
定の癌を有する患者は、本明細書で記載された方法を用いることによって同定され、次い
で提供されるCDK4阻害剤で処置され得る。CDK4シグナルを活性化するまたはそれ
に対して感受性とする異常の例は、例えば乳癌におけるHer−2/Neuなどの受容体
活性化、例えば膵臓癌、結腸直腸癌または肺癌におけるras変異、例えば黒色腫におけ
るraf変異、例えば黒色腫におけるp16変異、例えば肺癌におけるp16欠失、例え
ば肺癌におけるp16メチル化、または、例えば乳癌におけるサイクリンD過剰発現を含
む。従って、患者は、例えばサイクリンDの過剰発現、CDK4の変異、pRbの変異ま
たは欠失、p16−INK4の欠失、p16の変異、欠失またはメチル化、CDK4/6
キナーゼ上流の事象の活性化、例えばRas変異またはRaf変異または受容体、例えば
Her−2/Neuの活動亢進または過剰発現によるD−サイクリン−CDK4/6−I
NK4−Rb経路の上方制御を同定するための本明細書で概略した診断試験を用いて、本
発明の化合物での処置のために選択され得る。
ある点で、特に有益である。PCT/US2007/069595は、一般的に、このクラスの化合物を開
示しているが、本願の化合物は有効性が高く、他のサイクリン依存性キナーゼよりもCD
K4に選択性を有する。これは、CDK4阻害剤として使用するのに適当な薬物を開発す
るのに好都合である。
物の優れた選択性は、本願の化合物が、より低い選択性を有する他の化合物と比較して、
非特異的活性が減少し、その結果、細胞における予測されない毒性が低いことを意味する
。本願の化合物および先行技術の化合物200で行われた細胞周期分析結果をみると、例え
ば、本願の化合物は10μMの濃度でさえ排他的G1停止を維持するのに対し、化合物20
0は1μMおよび100μMの濃度でG2/M相の遮断を誘発し始め、1μMより高い濃
度でのその非特異的活性を反映する。さらに、CDK4阻害剤の阻害効果は、完全に、網
膜芽細胞腫タンパク質(pRb)の存在に依存する。CDK4候補阻害剤についてのpRb
陰性細胞における活性は、この化合物が非特異的活性を有し、選択的でないことを示す。
pRb陰性細胞で不活性である本願の系統と比較して、化合物200は高濃度でpRb陰性
細胞の細胞増殖を阻害し、その非特異的活性を説明する。
K1阻害は望ましくない効果があると考えられることが示されている。動物に投与する場
合、先行技術と比較して、本願の化合物は細胞毒性の誘発が少ないことが期待される。従
って、本願の化合物が選択性の低いものより高い治療指数を有するため、本願の化合物は
、CDK4に同じ有効性を有するが他のCDK/キナーゼに対して選択性が低い同じ骨格
の化合物と比較して、優れたCDK4阻害剤である。
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[
1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミド;
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミ
ノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド;
2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イル
アミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
2−[5−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シク
ロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−
2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド;
ルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル
]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル
]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジ
ン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラ
ジン−1−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−ピペラジン
−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリダジン−3−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1
−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジ
ン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド;
1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボニトリル;
7−シクロペンチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−
5'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド;
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルア
ミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)−ピ
リジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジ
ニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イルメチル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1
−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1
−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド;
リジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジ
ン−3−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−ピペラジ
ン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル
メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジ
ン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド;
7−シクロペンチル−2−(1'−イソプロピル−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒド
ロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド;
ラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペ
ラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イルメ
チル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−エチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピ
リジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド;
2−{5−[4−(2−シクロヘキシル−アセチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2
−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン
−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2
−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
;
{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸メチ
ルエステル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミド;
ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチ
ルエステル;
4−(6−{7−シクロペンチル−6−[(2−ヒドロキシ−エチル)メチル−カルバモイル]
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−ピリジン−3−イル)ピペラ
ジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピ
リジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド;
7−シクロペンチル−2−[1'−(2−ヒドロキシ−エチル)−1',2',3',4',5',6'
−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−酢酸;お
よび
2−{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プ
ロピオン酸;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
本発明の化合物によるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当技術分野で利用可能な幾つ
かのアッセイを用いて測定され得る。このようなアッセイの例は、以下の実施例の章で記
載されている。
本化合物についての用語“有効量”は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置または予防
するのに、例えば、タンパク質キナーゼ関連障害の種々の形態学的および身体の症状およ
び/または本明細書に記載された疾患または状態を処置するのに、必要なまたは十分な量
である。一つの例において、本発明の化合物の有効量は、対象においてタンパク質キナー
ゼ関連障害を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイ
プ、または本発明の特定の化合物などの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化
合物の選択は、“有効量”を構成する量に影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれ
る種々の要因を試験し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定
を行うことができる。
ゼ関連障害の発症前または発症後の何れかの対象に投与され得る。さらに、幾つかの分割
投与であっても時差をつけた投与であってもよく、毎日投与されても逐次投与されてもよ
く、あるいは、投与が連続注入で行われてもよく、また、ボラス注射で投与されてもよい
。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防の状況の緊急度に応じて、正比例
して増加しても減少してもよい。
これらの疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するために使用され得る。これらの疾患
の処置における本発明の化合物の使用方法、または、これらの疾患を処置するための本発
明の化合物を有する医薬製剤。
化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与されるとき、それらは、それ自身で投
与されても、あるいは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、0.1〜99.
5%(より好ましくは0.5〜90%)の活性成分を含む医薬組成物として投与されてもよ
い。
り、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適当な薬学的に許容される物質、組成物ま
たはビークルを含む。担体は、対象の薬物を1つの臓器または身体の一部から他の臓器ま
たは身体の他の部分に送達するまたは輸送することに関係する液体もしくは固体の充填剤
、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。担体は、それぞれ、製剤の他の成分と相
溶性であり、かつ、患者に有害でないという意味で“許容される”ものでなければならな
い。薬学的に許容される担体として提供され得る物質の幾つかの例は、糖類、例えば乳糖
、ブドウ糖およびショ糖;澱粉、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉;セルロ
ースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、エチルセルロ
ースおよび酢酸セルロース;粉末状トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤
、例えばココアバターおよび坐剤用蝋;油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油
、オリーブ油、コーン油および大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリ
オール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール
;エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば
水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェン非含有水;等
張性食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝溶液;および医薬製剤に用いら
れる他の非毒性相溶性物質を含む。
ネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、保存料および
抗酸化剤もまた、組成物中に存在していてもよい。
イン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶
性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)
、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロ
ールなど;および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)
、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
投与に適切な製剤を含む。製剤は、好都合であれば、単位投与形であってもよく、また、
調剤業界で周知の何らかの方法によって製造され得る。担体と組み合わせて1回投与形を
製造し得る活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、
100%のうち、この量は、約1%から約99%の活性成分の範囲であり、好ましくは約
5%から約70%、最も好ましくは約10%から約30%の範囲である。
より1種以上の補助成分と組み合わせる段階を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物
を、液体の担体または微細化した固体の担体と、あるいはこれらの両方と組み合わせて、
次いで必要であれば製品に成形することによって製造される。
味付けした基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを基剤として使
用)、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液
、あるいは、油中水型または水中油型エマルジョン、あるいは、エリキシルまたはシロッ
プまたはトローチ(pastille)(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはショ
糖およびアラビアゴムを使用)および/または洗口剤などであってもよく、それぞれは、
活性成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボ
ラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
剤など)において、活性成分は、1種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナ
トリウムまたはリン酸二カルシウム、および/または、下記の何れかと混合される:充填
剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および/または
ケイ酸;結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、ショ糖、および/またはアラビアゴム;湿潤剤、例えばグリセロール;
崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸
、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;溶解遅延剤、例えばパラフィン;吸収促進剤
、例えば第4級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステ
アリン酸グリセロール;吸収剤(absorbent)、例えばカオリンおよびベントナイト・クレ
イ;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体
のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物;ならびに
着色料。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んで
もよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセ
ル中、充填剤として、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレ
ングリコールなどを用いてもよい。
打錠された錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス)、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムま
たは架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製
造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、
適当な機械で成型することによって作られ得る。
よび顆粒剤は、所望により割線を入れてよく、またはコーティングおよびシェル、例えば
腸溶性コーティングおよび製剤業界で周知の他のコーティングを施してよい。それらはま
た、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために種々の割合のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはミクロス
フェアを用いて、活性な成分の遅延または制御放出を提供するよう製剤化され得る。それ
らは、例えば、バクテリア保持フィルターでの濾過によって、あるいは、使用の直前に滅
菌処理した水または幾つかの他の滅菌処理した注射可能な媒体に溶解し得る、滅菌した固
体組成物の形態に滅菌処理剤を入れることによって、滅菌処理してもよい。これらの組成
物はまた、所望により乳白剤(opacifying agent)を含んでもよく、また、消化器の特定の
部分のみで、または消化器の特定の部分で優先的に、所望により遅延されて、活性成分を
放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋
を含む。活性成分はまた、適切であれば1種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセ
ルに入れられた形態であってもよい。
マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加
えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または
他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール
、1,3−ブチレングリコール、油脂(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、
オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール
、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物
を含んでもよい。
および懸濁剤、甘味料、風味剤、着色料、香料および保存料を含み得る。
コール類、ポリオキシエチレン ソルビトール、および、ソルビタン エステル類、微晶性
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、な
らびにそれらの混合物を含み得る。
らは、1種以上の本発明の化合物を、1種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合
することによって製造され得る。当該賦形剤または担体は、室温で固体であるが体温で液
体であって、その結果直腸または膣内で融解して活性な化合物を放出するもの、例えばコ
コアバター、ポリエチレン グリコール、坐剤用蝋、またはサリチレートを含む。
スト、フォーム、またはスプレー製剤を含み、これらは、当技術分野で適切であると知ら
れている担体を含む。
スト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は
、滅菌された条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であるかもしれない何ら
かの保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
えば動物性および植物性脂肪、油脂、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロ
ース誘導体、ポリエチレン グリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよ
び酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質
の混合物を含み得る。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水
素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
有する。当該投与形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作られ
得る。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流量を増加させるために用いられ得る。流
入速度は、速度制御膜を提供することによって、あるいは、ポリマーマトリックスまたは
ゲル中に活性な化合物を分散させることによって制御され得る。
を意図されている。
れた等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンと組み合わせた
1種以上の本発明の化合物を含むか、または使用の直前に滅菌処理された注射可能な溶液
または分散液で再構成され得る滅菌処理された粉末である。当該医薬組成物は、抗酸化剤
、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張性とする溶質、懸濁剤、または
濃厚化剤を含んでもよい。
ル、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
など)、およびその適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エ
ステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば被覆物質、例えばレシチンの使用によ
って、分散液の場合では必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使
用によって、適切な流動性が維持され得る。
含んでもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン
、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含むことによって確保され得る。ま
た、等張化剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことも望ましい。さらに
、注射可能な薬学的形態の遅延された吸収は、吸収を遅延させる薬物、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶形の
物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速
度に依存し、次いで結晶の大きさや結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された薬
物の遅延吸収は、薬物を油性のビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物
:ポリマーの比率および用いられた特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度は
制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)
を含む。注射可能なデポー製剤はまた、薬物をリポソームまたは身体組織に融和性である
マイクロエマルジョン中にトラップすることによって製造される。
それぞれの投与経路に適当な形態によって投与される。例えば、それらは、錠剤またはカ
プセルの形態、注射、吸入によって、眼用ローション、軟膏、坐剤などで投与され、注射
、注入または吸入によって;ローションまたは軟膏によって、局所投与で、そして坐剤に
よって直腸投与で投与される。経口投与および/または静脈内投与が好ましい。
るとき、経腸投与および局所投与以外の投与形態を意味し、通常、注射による投与を意味
し、そして、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、
腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内の注射および
注入を含み、これらに限定されない。
うフレーズは、本明細書で用いられるとき、化合物、薬物または他の物質を、それが患者
の系に入り、代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系への直接投与以
外で投与すること、例えば皮下投与を意味する。
へ、膣内へ、非経腸で、大槽内へ、および、散剤、軟膏もしくは滴剤として局所へ、頬側
へ、および舌下への投与を含む、何らかの適切な投与経路によって、治療のために投与さ
れ得る。
物は、および/または本発明の医薬組成物は、当技術分野で既知の慣用の方法によって、
薬学的に許容される投与形に製剤化される。
法において、患者への毒性がなく、かつ望ましい治療応答を達成するのに有効な活性成分
の量が得られるように変化させ得る。
はアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の持続
時間、用いられる特定の化合物との組み合わせに使用される他の薬物および/または物質
、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、
および医学業界で周知の要因を含む種々の要因に依存する。
やすく決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で用いられる本発
明の化合物の投与を、望ましい効果に到達するために、必要な量より少ない量で開始し、
望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させ得る。
用量である本化合物の量である。このような有効量は、一般的に、上記の因子に依存する
。一般的に、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与には、指示された鎮痛効果
のために用いられるとき、約0.0001から約100mg/kg体重/日、より好ましくは約
0.01から約50mg/kg体重/日、さらにより好ましくは約1.0から約100mg/kg体重/
日の範囲である。有効量は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置するための量である。
回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上に分けて、適切な間隔で投与され得る。
投与することが好ましい。
本発明の化合物は、下記の条件の1個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既
知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
本願明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物を構成しない、容
易に除去される基は、特記しない限り“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官
能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献に、例え
ばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg T
hieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-sy
nthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))に;J. F. W. McOmie, “Protective G
roups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に;T. W. Gr
eene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third editio
n, Wiley, New York 1999に;“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J.
Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981に;“Methoden der organisc
hen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/
I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Amin
osaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, W
einheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に;および Jochen Lehmann, “Chemie der
Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosac
charides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、または、生理学的条件下で
(例えば酵素による切断によって)、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことな
く)除去され得ることである。
され得る。例えば、酸性の基を有する本発明の化合物の塩は、例えば金属化合物で、例え
ば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩
で、または、有機アルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する
水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カ
リウムで、または対応するカルシウム化合物で、または、アンモニアもしくは適当な有機
アミンで処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましいならば少しだけ
過剰量の塩形成剤が用いられ得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば
本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。酸性およ
び塩基性塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基及び遊離のアミノ基を含む本発明の化合物
の内部塩は、例えば、塩を中和することによって、例えば酸付加塩を、例えば弱い塩基で
等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって、形成さ
れ得る。
えば適当な酸で処理することによって変換され得る。酸付加塩は、例えば適当な塩基性反
応剤で処理することによって変換され得る。
離され得る。ジアステレオアイソマーは、例えば、多相性溶媒混合物間で分配することに
よって、再結晶によって、および/または、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーによ
る分離によって、あるいは、例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーによって、
分離され得る。また、ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋な塩形成反応剤と塩を形成し
、得られたジアステレオアイソマーの混合物を、例えば分別結晶によって分離することに
よって、あるいは、光学活性なカラム物質によるクロマトグラフィーによって、分離され
得る。
配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理/精製され得る。
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下
で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤
を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和
剤、例えばイオン交換剤、例えばH+形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、
反応および/または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例え
ば約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃、ま
たは還流温度を含む−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧でまたは加圧下で、
および/または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき
、密閉した容器中で、行われ得る。
en-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Ger
many, 2005に記載された方法と同様の方法で、個々の異性体、例えばジアステレオアイソ
マーまたはエナンチオマー、あるいは、何れかの望ましい異性体混合物、例えばラセミ化
合物またはジアステレオアイソマーの混合物に分離され得る。
、工程の説明において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アル
カノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチル
エーテル、あるいは、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体
芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、
エタノールまたは1−もしくは2−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、
ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメ
チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えば
ピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカ
ン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサ
ン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいは、これらの溶媒の混合物、例えば水溶液であ
る。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配による後処理において
用いられ得る。
えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在してもよい。
いられ、残りの工程が行われる形式の工程、あるいは、出発物質が、反応条件下で形成さ
れるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で用いられるか、また
は、本発明による工程によって得られる化合物が工程の条件下で生産され、そのままさら
なる工程にかけられる形式の工程に関する。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物お
よび、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを投与することによって、タン
パク質キナーゼ関連障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基
、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換さ
れ得る。プロドラッグは、アミノ酸残基または2個以上(例えば2個、3個または4個)の
アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基また
はカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合で共有結合している化合物を含む。アミ
ノ酸残基は、一般的に3文字記号で示される20種の天然由来のアミノ酸を含み、かつ、
4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(i
sodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シ
トルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニン スルホンを含み
、これらに限定されない。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば遊離
のカルボキシル基は、アミド類またはアルキル エステル類として誘導体化され得る。遊
離のヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概略された通
り、ヘミスクシネート類、リン酸エステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホス
ホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む(これらに限定されない)基を用いて誘導体
化され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート プロドラッグはまた、ヒドロ
キシ基のカルボネート プロドラッグ類、スルホン酸エステル類、および硫酸エステル類
を含む。アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これ
らに限定されない)基で置換されているアルキル エステルであり得る場合、または、アシ
ル基が上記のアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)
エチル エーテル類としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプ
ロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離のアミン類はまた、
アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化され得る。これらの
プロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限
定されない)基を組み込み得る。
従って、本発明の化合物の何れの記載も、適切かつ好都合であるとき、対応する本発明
の化合物のプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
本発明の化合物はまた、対象においてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するために、
他の薬物、例えば式Iの化合物であるかまたは式Iの化合物ではないさらなるタンパク質
キナーゼ阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
か、あるいは、本発明の化合物および組み合わせパートナーが、独立して同時に投与され
得るか、または特に組み合わせパートナーが協同的な効果、例えば相乗効果を示し得る時
間間隔で、別個に投与され得る、またはその何れかの組み合わせである、組み合わされた
投与のための複数のパーツのキットを意味する。
剤、または、式Iの化合物もしくはその塩以外のキナーゼ阻害剤と、同時にまたは連続し
て投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る薬物のさらなる例は、PT
K阻害剤、シクロスポリン A、CTLA4−Ig、抗ICAM−3、抗IL−2受容体
、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3、抗CD4、抗CD80、抗CD86、およびモ
ノクローナル抗体OKT3から選択される抗体、CD40とgp39の相互作用をブロッ
クする薬物、CD40およびgp39から構成される融合タンパク質、NF−κB機能阻
害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、FK506、ミコフェノ
ール酸モフェチル、細胞傷害性薬物、TNF−α阻害剤、抗TNF抗体、または、可溶性
TNF受容体、ラパマイシン、レフルノミド、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、パクリ
タキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノ
ルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシン C、エ
クチナサイジン 743、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、6−メルカプト
プリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン
酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシ
ジン(leurosidine)、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)、または、これら
の誘導体を含み、これらに限定されない。
いは、患者に投与される投与形の数を減らすために、本発明の化合物および何れかのさら
なる薬物は、何れかの組み合わせで、同時に製剤化され得る。例えば、本発明の化合物は
、1個の投与形で製剤化され、さらなる薬物は、別の投与形で同時に製剤化され得る。複
数の別個の投与形は何れも、同時に投与されても異なる時間で投与されてもよい。
成分は、別個の組成物中に存在していてもよく、組み合わせ組成物中に存在していてもよ
く、また単一の組成物中に存在していてもよい。
本発明は、下記の実施例によって、さらに説明される。該実施例は、さらなる限定を構
成しない。本発明の実施は、特記しない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝
子導入生物学、微生物学および免疫学の慣用の方法を用い、当該方法は、当技術分野の技
術の範囲内である。
分析方法
実施例において、製造された化合物は、以下に示した系および操作条件を用いた液体ク
ロマトグラフィーおよび質量分析によって特性決定される。異なる同位体を有する原子が
存在し、そして1つの質量を引用する場合、化合物について示された質量は、モノアイソ
トピック質量(すなわち35Cl;79Brなど)である。幾つかの系は以下に記載された
通りに用いられ、これらは、密接に類似している操作条件を備え、これらに従って行われ
るようセットアップされる。また、用いられる操作条件を以下に記載する。
Waters Platform LC-MS 系:
HPLC系=Waters 2795
質量分析検出器=Micromass Platform LC
PDA検出器=Waters 2996 PDA
純度を、UVダイオードアレイ検出器(210〜340nm)によって測定する。
溶出液A=H2O(NH4OHでpH=9.2に調節した10mM NH4HCO3緩衝液
)
溶出液B=CH3CN
濃度勾配=15分かけて5〜95% 溶出液B
流速=0.8ml/分
カラム=Waters XBridge C18 5μ 2.1×50mm
溶出液A=H2O(NH4OHでpH=9.2に調節した10mM NH4HCO3緩衝液
)
溶出液B=CH3CN
濃度勾配=3.5分かけて5〜95% 溶出液B
流速=0.8ml/分
カラム=Waters XBridge C18 5μ 2.1×50mm
溶出液A=H2O(0.1% 蟻酸)
溶出液B=CH3CN(0.1% 蟻酸)
濃度勾配=3.5分かけて5〜95% 溶出液B
流速=0.8ml/分
カラム=Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0×50mm
溶出液A=H2O(0.1% 蟻酸)
溶出液B=CH3CN(0.1% 蟻酸)
濃度勾配=7.75分かけて5〜95% アセトニトリル/水
流速=1.0ml/分
カラム=Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム
HPLC系=2767オートサンプラー−2525バイナリーグラジエントポンプ
質量分析検出器=Waters ZQ
PDA検出器=Waters 2996 PDA
純度を、UVダイオードアレイ検出器(200〜340nm)によって測定する。
溶出液A=H2O(NH4OHでpH=9.2に調節した10mM NH4HCO3緩衝液
)
溶出液B=CH3CN
濃度勾配=3.5分かけて5〜95% 溶出液B
流速=2.0ml/分
Waters Fractionlynx 系:
2767 Dual Loop オートサンプラー/フラクションコレクター
2525 分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてのRMA(Waters 試薬マネージャー)
Waters ZQ 質量分析器
Waters 2996 フォトダイオードアレイ検出器
Waters ZQ 質量分析器
ソフトウェア:Masslynx 4.1
キャピラリー電圧=3.5kV (ES負側で3.2kV)
コーン電圧=25V
ソース温度=120℃
倍率器=500V
スキャン範囲=125〜800amu
イオン化モード=エレクトロスプレー(正側)まだはエレクトロスプレー(負側)
択される。典型的な操作条件は次の通りである:
カラム:Waters XBridge C18 5μ 100×19mm または Phenomenex Gemini, 5μ, 100×21.
2mm
移動相
溶媒A:H2O+10mM NH4HCO3+NH4OH(pH=9.2)
溶媒B:CH3CN
流速:24ml/分
濃度勾配:一般的に、全ての濃度勾配は、最初に0.4分の95% A+5% Bの工程
を有する。次いで、分析結果に従って、良好な分離を達成するために、3.6分の濃度勾
配を選択する(例えば早い保持化合物について5%から50% B;中程度保持化合物に
ついて35%から80% Bなど)
洗浄(Ish):1.2分の洗浄(ish)工程を濃度勾配の最後に行う
再平衡化:次の操作のために系を調製するために、2.1分の再平衡化工程を行う
メイクアップ流速:1ml/分
全ての化合物は、通常100% MeOHまたは100% DMSOに溶解される。
一般的手順A(BOC脱保護)
出発物質を過剰のHCl(ジオキサン中4M溶液)で処理する。必要な場合は、溶解を助
けるために、MeOHおよび/またはCHCl3を加える。16時間後、サンプルを真空
で蒸発させ、残渣を、SiO2クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ま
たは分取LCMSの何れかによって精製する。
実施例A
よびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.97g, 26.7mmol)の
溶液に、撹拌しながら、DIPEA(4.65ml, 26.7mmol)を加える。混合物を72時
間還流し、次いで室温まで冷却し、沈殿した生成物を濾過によって集める。濾液を濃縮し
、30% EtOAc/石油エーテル(petrol)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。合わせた生成物をEtOAc/石油エーテルから再結晶し、4−(6
−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを得る(4.50g, 収率80%)。
MS(ESI) m/z 308 (M+H)+。
−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.40g, 11.
0mmol)および10% Pd−C(400mg, 0.376mmol)の混合物を、1気圧の水素下
で一夜激しく撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イ
ル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る(2.87g, 収率9
4%)。
MS(ESI) m/z 278 (M+H)+。
−アミン(1.00g, 3.62mmol)およびPdCl2(dppf)・ジクロロメタン(14
8mg, 0.181mmol)の溶液に、撹拌しながら、Et3N(0.757ml, 5.43mmol)お
よび3,3−ジエトキシ−プロピン(0.778ml, 5.43mmol)を連続して室温で加える
。混合物にN2を流して脱気し、室温で10分間撹拌した後、CuI(29mg, 0.154
mmol)を加える。反応容器を排気してN2を充填し(×3)、60℃で48時間加熱する。
混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、H2Oと酢酸エチルの層間に分配する。
相を分離し、さらに、水層をEtOAcで抽出し(×3)、有機抽出物を合わせて、乾燥し
(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣を、5% EtOAc/石油エーテルから20%
EtOAc/石油エーテルの濃度勾配で溶出するSiO2のクロマトグラフィーによっ
て精製し、[2−クロロ−5−(3,3−ジエトキシ−プロパ−1−イニル)−ピリミジン−
4−イル]−シクロペンチルアミンを得る(636mg, 54%)。
MS(ESI) m/z 324.2 (M+H)+。
リミジン−4−イル]−シクロペンチル−アミン(7.50g, 23.3mmol)の溶液に、撹
拌しながら、THF中1N TBAF(100ml, 116mmol)を室温で加える。反応混合
物を一夜還流する。冷却後、混合物をH2Oとジクロロメタンの層間に分配する。相を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出する(×2)。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、濃縮する。残渣を、10% EtOAc/石油エーテルから30% Et
OAc/石油エーテルの濃度勾配で溶出するSiO2のクロマトグラフィーによって精製
し、2−クロロ−7−シクロペンチル−6−ジエトキシメチル−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジンを得る(5.68g, 76%)。
MS(ESI) m/z 324.1 (M+H)+。
チル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.29g, 19.5mmol)の溶液に、撹拌し
ながら、濃塩酸(19ml)を室温で加える。反応混合物を30分間撹拌し、次いで2N N
aOH水溶液および飽和NaHCO3水溶液で中和する。混合物をEtOAcで抽出し(
×3)、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、6gの粗製の2−
クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデ
ヒドをベージュ色の固体として得る。MeCN(125ml)およびH2O(125ml)中の粗
製の2−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボアルデヒドの懸濁液に、撹拌しながら、H2N−SO3H(6.62g, 58.5mmol)を
室温で加える。反応混合物を3時間撹拌した後、2N NaOH水溶液でpHを>10と
して、反応物を1時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出し(×3)、合わせた有機
抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣を、5% EtOAc/石油エー
テルから20% EtOAc/石油エーテルの濃度勾配で溶出するSiO2のクロマトグ
ラフィーによって精製し、4.00gの2−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリルを白色の固体として得る。収率83%。
MS(ESI) m/z 247.0 (M+H)+。
トルエン(5.0ml)中の2−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボニトリル(80mg, 0.324mmol)の溶液に、撹拌しながら、Pd
2(dba)3(16mg, 0.0162mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2',
4',6'−トリイソプロピルビフェニル(14mg, 0.0324mmol)および4−(6−アミ
ノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施
例B)(99mg, 0.357mmol)を連続して加える。混合物を、N2を流して脱気した後、
LiHMDS(THF中1M;0.650ml, 0.650mmol)を加える。反応混合物を11
0℃で一夜加熱する。室温で混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣を、
EtOAcで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによって精製し、35mgの物質を得
る。これをEtOAc/石油エーテルの1:1混合物で磨砕し、4−[6−(6−シアノ−
7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン
−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る(20mg)。
2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(20mg)から粗生成物を得る。これをSCXカラムによ
って精製し(MeOH中2M NH3/ジクロロメタンの1:17混合物で溶出)、固体を
得る。ジエチルエーテルで磨砕し、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イ
ル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニト
リルを得た(8.8mg, 7%)(2工程に亘って)。
MS(ESI) m/z 389.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.68 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d
), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 5.07 (1H, quintet), 3.10-2.99 (4H, m), 2.92-2.78
(4H, m), 2.32-2.08 (4H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.82-1.66 (2H, m)。
2.60g, 18.4mmol)から、ジメチル−[1−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピ
ペリジン−4−イル]−アミンを得る(3.90g, 80%)(沈殿によって精製)。
MS(ESI) m/z 250.1 (M+H)+。
リジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(3.90g, 15.6mmol)から、5
−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミンを得る(3.3
2g, 97%)。
[M-H]+ = 219.1。
d]ピリミジン−6−カルボニトリル(95mg, 0.385mmol)および5−(4−ジメチル
アミノピペリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミン(93mg, 0.424mmol)から
、7−シクロペンチル−2−((4−ジメチルアミノピペリジン)−1−イル−ピリジン−
2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリルを得る(7
7mg, 46%)[EtOAc/石油エーテルの1:1混合物で磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 431.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.66 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.02 (1H, d
), 7.51 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 5.07 (1H, quintet), 3.74-3.62 (2H, m), 2.75-2.63
(2H, m), 2.30-2.08 (11H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m), 1.81-1.66 (2
H, m), 1.59-1.44 (2H, m)。
ルボン酸tert−ブチルエステル(1.08g, 5.40mmol)から、2−メチル−4−(
6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テルを得た(0.610g, 39%)(2% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2
のクロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 323 (M+H)+。
ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg
, 1.52mmol)を、Pd−C上で、H-cube (Thales)(水素雰囲気下の代わりに)で水素化
し、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸
tert−ブチルエステルを得る(544mg, 98%)。
MS(ESI) m/z 293 (M+H)+。
d]ピリミジン−6−カルボニトリル(95mg, 0.385mmol)および4−(6−アミノ−
ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(124mg, 0.424mmol)から、4−[6−(6−シアノ−7−シクロペンチル−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチ
ル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(128mg)[1〜2.5
% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行い、ジエチ
ルエーテルで磨砕した後]。この物質を次の工程に直接用いる。
2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチル−ピペラジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、7−シクロペンチル−2−[5−(3
−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−6−カルボニトリルを得た(91mg, 59%, 2工程に亘って)[MeOH
/ジクロロメタンの1:1混合物で溶出するStrata-NH2カラムによって精製し、ジエチル
エーテルで磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 403.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.00 (1H, s), 9.00-8.87 (2H, m), 8.64-8.51 (1H, m),
8.17-8.05 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, s), 5.10 (1H, quintet), 3.85-3.67 (2H
, m), 3.50-3.36 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 2.97 (1H, t), 2.75 (1H, t), 2.32 (3H, s)
, 2.29-2.10 (4H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m), 1.29 (3H, d)。
ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.08g, 5.40mmol)から、
4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステルを得た(533mg)[2% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO
2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 323 (M+H)+。
−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(490mg, 1.
52mmol)を、Pd−Cで、H-cube (Thales)(水素雰囲気下に代えて)で水素化し、4−(
6−アミノ−ピリジン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを得る(544mg, 98%)。
MS(ESI) m/z 293 (M+H)+。
d]ピリミジン−6−カルボニトリル(95mg, 0.385mmol)および4−(6−アミノ−
ピリジン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(
124mg, 0.424mmol)から、4−[6−(6−シアノ−7−シクロペンチル−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,4]ジアゼパ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(96mg)[1〜3% MeOH/ジ
クロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕
した後]。この物質を次の工程に直接用いる。
2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,4]ジアゼパン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、7−シクロペンチル−2−(5−[1,4]
ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボニトリルを得た(71mg, 46%, 2工程に亘って)[MeOH/ジクロロ
メタンの1:1混合物で溶出するStrata-NH2カラムによって精製し、ジエチルエーテルで
磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 403.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.01 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.73-7
.54 (2H, m), 5.14 (1H, quintet), 3.75 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.34-3.26 (2H, m),
3.23-3.14 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.27-2.13 (4H, m), 2.13-1.93 (4H, m), 1.83-1.67
(2H, m)。
d]ピリミジン−6−カルボニトリル(95mg, 0.385mmol)および5−(tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イルアミン(101mg, 0.4
24mmol)(実施例C)から、114mgの2−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−6−カルボニトリルを得た[1〜2% MeOH/ジクロロメタンで
溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕した後]。
−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボニトリルの溶液に、撹拌しながら、HF・ピリジン(0.080ml)を、0
℃で加える。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、それを酢酸エチルで希釈し、飽和
NaHCO3溶液で洗浄し(ished)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。ジエチル
エーテルで磨砕して、7−シクロペンチル−2−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2
−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリルを得る(68m
g, 収率53%(2工程に亘って))。
MS(ESI) m/z 335.0 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.96 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.33-8.21 (2H, m), 7.75 (
1H, dd), 7.55 (1H, s), 5.19 (1H, t), 5.10 (1H, quintet), 4.49 (2H, d), 2.37-2.10
(4H, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.85-1.67 (2H, m)。
0℃で1時間加熱する以外)ことによって、3−ピペラジン−1−イル−プロピオニトリ
ル(510mg, 3.63mmol)から、3−[4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラ
ジン−1−イル]−プロピオニトリルを白色の結晶性固体として得た(212mg, 25%)[
0〜10% メタノール/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行
い、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶した後](212mg, 25%)。
MS(ESI) m/z 262.1 (M+H)+。
−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニトリル(200mg, 0.763mmol)か
ら、3−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニ
トリルを得た(165mg, 94%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS(ESI) m/z 232.1 (M+H)+。
−1−イル]−プロピオニトリル(173mg, 0.751mmol)および2−クロロ−7−シク
ロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(2
00mg, 0.683mmol)から、2−{5−[4−(2−シアノ−エチル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(34mg, 10%)[分取LCMSによっ
て精製した後]。
MS(ESI) m/z 488.2 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.51 (1H,
dd), 6.62 (1H, s), 4.82-4.72 (1H, m), 3.23 (4H, t), 3.17 (6H, s), 2.82-2.65 (8H,
m), 2.62-2.48 (2H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.86-1.64 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−
1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミド
0℃で1時間加熱する以外)ことによって、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラ
ジン(1.31g, 5.41mmol)から、1−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−4−(2,
2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジンを得た(210mg, 15%)[0〜10% M
eOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによって精製した後]
。
MS(ESI) m/z 291.1 (M+H)+。
ル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン(210mg, 0.724mmol)か
ら、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−
2−イルアミンを得た(158mg, 84%)。これをさらに精製することなく次の工程に用
いる。
MS(ESI) m/z 261.1 (M+H)+。
ジオキサン(3.5ml)中の、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン
−1−イル]−ピリジン−2−イルアミン(158mg, 0.607mmol)、2−クロロ−7−
シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
(118mg, 0.405mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg, 0.020mmol)、BINA
P(25mg, 0.040mmol)およびナトリウム−tert−ブトキシド(70mg, 0.72
8mmol)の混合物を脱気して、CEM Discover microwave中、100℃で1時間加熱する。
反応混合物を、ジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液の層間に分配する。有機層を分離
し、水層をさらにジクロロメタンで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し(ished)、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーを
用いて精製し(0〜10% メタノール/ジクロロメタン)、7−シクロペンチル−2−{
5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−
イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを
得る。これをアセトニトリルで磨砕することによってさらに精製する(115mg, 55%)
。
MS(ESI) m/z 517.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.50 (1H,
dd), 6.62 (1H, s), 4.81-4.72 (1H, m), 3.27-3.09 (12H, m), 2.89 (4H, t), 2.61-2.4
9 (2H, m), 2.16-2.01 (4H, m), 1.81-1.69 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミ
ノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.13g, 0.444mmol)から、4−
[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸
tert−ブチルエステルを得た(66mg, 27%)[ジクロロメタン中0〜3% MeO
Hで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,4]
ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(66mg, 0.12mmol)を用いて
、7−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルア
ミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを黄色が
かった固体として得る(35mg, 65%)[15% (MeOH中2M NH3)/DCMで
溶出するSCXカラムクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 449.2 (M+H)+ (方法C)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.69 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.30 (1H,
dd), 6.60 (1H, s), 4.76 (1H, quintet), 3.63 (4H, t), 3.17 (7H, s), 3.09 (2H, t),
2.91 (2H, t), 2.61-2.45 (2H, m), 2.17-1.93 (7H, m), 1.80-1.63 (2H, m)。
ン酸tert−ブチルエステル(2.52g, 13.5mmol)から、[1−(6−ニトロ−ピリ
ジン−3−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄
色の固体として得た(2.16g, 57%)[EtOAcで磨砕した後]。
[M+H]+= 309.2。
−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.16g,
7.01mmol)から、[1−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−3−イル]−
カルバミン酸tert−ブチルエステルを紫色の固体として得た(1.12g, 56%)[2
.5〜7.5% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行
った後]。
[M+H]+= 279.2。
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.13g, 0.444mmol)および[1
−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert
−ブチルエステル(0.136g, 0.488mmol)から、{1−[6−(7−シクロペンチル
−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−
ピリジン−3−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
を得た(35mg, 15%)(0〜3% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2のク
ロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 535.3 (M+H)+。
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピロ
リジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(35mg, 0.0655mmol)
から、rac−2−[5−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルア
ミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミドを黄色の固体として得た(11mg, 39%)[5% (MeOH中2.0M N
H3)/DCMで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 435.2 (M+H)+ (方法C)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.11 (1H,
dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.66 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.60-3.46 (2H, m), 3.17
(6H, s), 3.15-2.87 (2H, m), 2.62-2.44 (2H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 2.17-1.98 (4H
, m), 1.98-1.80 (1H, m), 1.80-1.63 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.142g, 0.485mmol)および(
+/−)−4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(0.156g, 0.533mmol)から、4−[6−(7−シ
クロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−
イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステルを得た(260mg, 97%)(0〜3% MeOH/ジクロロメタンで溶
出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メ
チル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(260mg, 0.474mmol
)から、7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミドをベージュ色の固体として得た(67mg, 31%)[5% (メタノール中2.0M N
H3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 449.4 (M+H)+ (方法D)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, d
), 7.41 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.80-4.67 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.06 (6H, s), 3
.02-2.90 (1H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 2.61-2.49 (2H, m), 2.49-2.27 (2H, m), 2.27-
2.08 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d), 1.03 (3H, d)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(150mg, 0.318mmol)および炭酸カリウム(
132mg, 0.955mmol)の溶液に、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.035ml, 0
.478mmol)を加え、反応混合物を、密封反応バイアル中、80℃で24時間加熱する。
冷却後、反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配する。有機層を分離し、水層をジ
クロロメタンでさらに抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(MgS
O4)、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製
し(0〜10% メタノール/ジクロロメタン)、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(
2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得
る(84mg, 55%)。
MS(ESI) m/z 481.2 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d
), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.64 (1H, t), 4.53 (1H, t), 3
.14 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.72 (1H, t), 2.68-2.60 (5H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 1
.98 (4H, s), 1.65 (2H, d)。
2−[5−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7
−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド
ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(150mg, 0.318mmol)から、2−[5−(
4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペ
ンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色
の固体として得た(99mg, 66%)。
MS(ESI) m/z 474.4 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.04-7.97 (
1H, d), 7.48-7.41 (1H, dd), 6.59 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.18
(4H, t), 3.06 (6H, s), 2.66 (5H, t), 2.43 (1H, d), 1.99 (4H, s), 1.70-1.61 (2H,
m).
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(150mg, 0.318mmol)から、7−シクロ
ペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン
−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミドを灰白色の固体として得た(46mg, 29%)。
MS(ESI) m/z 493.5 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.98 (1H, d
), 7.42 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3
.18-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.65-2.52 (6H, m), 2.47-2.35 (2H, m), 1.98 (4H,
s), 1.71-1.58 (2H, m)。
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミ
ノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド
ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(100mg, 0.212mmol)から、2−[5−(
4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シ
クロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを
灰白色の固体として得た(66mg, 63%)[0〜10% (メタノール中2M NH3)/
ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 492.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d
), 7.43 (1H, dd), 7.25-7.17 (1H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 6.59 (1H, s), 4.77-4.70
(1H, m), 3.17 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.94 (2H, s), 2.61 (4H, t), 2.44 (2H, s), 1
.98 (4H, s), 1.65 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペ
ラジン−1−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミド
溶液, 8.38ml, 24.08mmol)およびイミダゾール(1.78g, 26.09mmol)の溶
液に、撹拌しながら、0℃で、2−(2−クロロエトキシ)エタノール(2.13ml, 20.
07mmol)を滴下する。次いで反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、さ
らに17時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルと塩水の層間で分配する。次いで
合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を得る(76mg,
0.318mmol)。これをさらに精製することなく直接用いる。
ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(100mg, 0.212mmol)から、7−シクロ
ペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1
−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(13mg, 12%)。
MS(ESI) m/z 523.5 (M+H)+ (方法D)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d
), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.61 (1H, t), 3.57 (2H, t), 3
.50 (2H, q), 3.44 (2H, t), 3.15-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.60 (4H, t), 2.54 (
2H, t), 2.48-2.37 (2H, m), 2.05-1.91 (4H, m), 1.71-1.59 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−1
−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド塩酸塩(80mg, 0.170mmol)、N,N−ジメチルグリシン(18mg, 0.170mmol
)およびジイソプロピルエチルアミン(0.089ml, 0.509mmol)の溶液に、TBTU(
55mg, 0.170mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。メタノール(0.5
ml)を加え、反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(0〜10%
メタノール中2M NH3/ジクロロメタンの濃度勾配)、7−シクロペンチル−2−{5
−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イル
アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る
。これをさらにアセトニトリルで磨砕することによって精製し、灰白色の固体として得る
(69mg, 78%)。
MS(ESI) m/z 520.4 (M+H)+ (方法D)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.75 (1H, s), 8.28-8.21 (1H, m), 8.01 (1H, d), 7.61-
7.55 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 4.22 (2H, s), 3.84 (2H, t), 3.64
(2H, t), 3.28-3.21 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.92 (6H, s), 2.60-2.50 (2H, m), 2.16-
2.02 (4H, m), 1.80-1.70 (2H, m)。
2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イル
アミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(150mg, 0.318mmol)、N−BOC−
グリシン(56mg, 0.318mmol)から粗生成物を得る。これを、0〜7% メタノール
/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによって精製し、(2−{4−
[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ
−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。これを次の工程に直接用い
る。
イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−
ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
から、2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2
−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミドを薄黄色の固体として得た(96mg, 61%)[0〜10% (メタノ
ール中2M NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによっ
て精製した後]。
MS(ESI) m/z 492.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.73 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.55 (1H,
dd), 6.64 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.88-3.78 (2H, m), 3.65 (2H,
t), 3.28-3.19 (4H, m), 3.17 (6H, s), 2.55 (2H, d), 2.09 (4H, m), 1.82-1.69 (2H,
m)。
一般的手順B(Na(OAc)3BHによる還元的アミノ化)
7−シクロペンチル−2−(5−ホルミル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(1mol当量)、アミン(1.1mol
当量)を、ジクロロメタン(約30vol)に溶解し、溶液が透明になるまで撹拌する(アミン
が塩酸塩として提供された場合、1mol当量のEt3Nを加える)。必要であれば、溶解お
よびイミン形成を助けるために、MeOHおよび/または1滴の酢酸を加える。Na(O
Ac)3BH(1.5〜2mol当量)を、混合物に加え、室温で、さらに16時間撹拌を続け
る。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチし、生成物を、ジクロロメタン、酢酸エチル
またはCHCl3/i−PrOH(2:1)で抽出する。合わせた有機フラクションを乾燥
し(Na2SO4またはMgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をSiO2の
クロマトグラフィーによって精製する。
7−シクロペンチル−2−(5−ホルミル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(1mol当量)およびアミン(1〜
2mol当量)を、ジクロロエタン/THF(3:1)またはMeOH/ジクロロメタン混合物
(40vol)の何れかに溶解する。混合物を20〜40℃で16時間撹拌し、次いで0℃に
冷却し、次いでNaCNBH3またはNaBH4(1.5〜2mol当量)を加え、混合物を室
温で5時間撹拌する。必要であれば、反応の進行を助けるために、さらに、MeOHおよ
び/または酢酸を加える。次いで、混合物をNaHCO3水溶液(10ml)でクエンチし、
生成物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはCHCl3/iPrOH(1:1)の
何れかで抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させる。
粗生成物をSiO2のクロマトグラフィーによって精製する。
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イルアミン
)およびイミダゾール(7.2g, 105mmol)の溶液に、THF(60ml)中のTBDMSC
l(15.8g, 105mmol)の溶液を加える。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、元
の容積の1/4まで真空で濃縮する。次いでスラリーを水(60ml)とEtOAc(60ml)
の層間に分配する。有機層を、水で1回、5% KH2PO4溶液で1回、飽和NaHC
O3で1回、最後に塩水で1回洗浄する(ished)。次いでそれを乾燥し(MgSO4)、濾
過し、溶媒を真空で蒸発させる。5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)
−2−クロロピリジンを、無色の液体として得る(22.4g, 83%)。
MS(ESI) m/z 258.0 (M+H)+。
g, 21.6mmol)、BINAP(0.4g, 0.64mmol)およびベンゾフェノンイミン(4.
7g, 25.9mmol)を、トルエン(50ml)に溶解し、溶液を窒素で脱気する。ナトリウム
t−ブトキシド(2.91g, 30.3mmol)およびPd2(dba)3(0.2g, 0.22mm
ol)を加え、溶液を1回以上脱気する。混合物を80℃で6時間加熱し、次いで室温まで
冷却する。混合物をEt2Oで4倍希釈し、溶液を濾過する。溶媒を真空で蒸発させ、粗
製のベンズヒドリリデン−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ピ
リジン−2−イル]−アミンを得る。この生成物を、MeOH(50ml)およびヒドロキシ
ルアミン(2.85ml, 50%水溶液, 46.5mmol)に溶解し、溶液を室温で16時間撹拌
する。混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をEt2O(50ml)に溶解し、濾過する。濾液
を塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(MgSO4)、次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗製の
赤色の油状物をSiO2のクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:EtOA
c=8:1から100% EtOAcの濃度勾配)、橙色の油状物を得る。これをヘキサ
ンで磨砕したとき結晶化する。最後に溶媒を真空で除去し、5−(tert−ブチルジメ
チルシラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イルアミンを橙色の固体として得る(2.9
g, 56.1%)。
MS(ESI) m/z 239.2 (M+H)+。
ピリジン−2−イルアミン(0.980g, 4.098mmol)および2−クロロ−7−シクロ
ペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドから、
2−[5−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イルア
ミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミドを得た(1.136g, 84%)[0〜5% MeOH/ジクロロメタンで溶出
するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 495.3 (M+H)+。
ミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミド(0.1g, 0.202mmol)を、乾燥THF(1ml)に溶解する。TBAF(T
HF中1M溶液)(0.303ml, 0.303mmol)を滴下し、次いで混合物を室温で16時
間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をSiO2のクロマトグラフィーによって
精製し(0〜10% MeOH/ジクロロメタンで溶出)、7−シクロペンチル−2−(5
−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(60mg, 78%)。
MS(ESI) m/z 381.2 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.82 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.81-4.75 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.65-2.53 (2H,
m), 2.11 (4H, d), 1.84-1.72 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H
−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(4.49g, 11.8m
mol)を、ジクロロメタン(175ml)およびメタノール(75ml)に溶解する。活性化MnO
2 85%(51.1g, 503mmol)を、撹拌を続けながら、4回に分けて48時間かけ
て加える。さらに16時間後、混合物を濾過する。濾液を38℃に加熱し、さらなるMn
O2(24g, 236mmol)を、2バッチとして5時間かけて加える。さらに12時間撹拌
した後、混合物を冷却し、濾過する。真空で濃縮して固体を得る。これをMeOH(10m
l)で磨砕し、7−シクロペンチル−2−(5−ホルミル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(3.8g, 8
5%)。
MS(ESI) m/z 379.2 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.47 (1H, s), 9.94 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.82 (1H,
d), 8.49 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 6.69 (1H, s), 4.83-4.73 (1H, m), 3.06 (6H, s),
2.48-2.38 (2H, m), 2.02 (4H, s), 1.68 (2H, d)。
ジクロロメタン(5ml)およびtert−BuOH(0.1ml)中の、デス・マーチン・ペ
ルヨージナン(0.435g, 1.06mmol)の懸濁液を、室温で15分間撹拌する。この混
合物に、ジクロロメタン:THF(5ml:7ml)中の7−シクロペンチル−2−(5−ヒド
ロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
カルボン酸 ジメチルアミド(0.3g, 0.79mmol)の溶液を、5分かけて加える。反応
物を室温で1時間撹拌する。その後、エーテル(50ml)およびNaOH 1M(25ml)を
加える。混合物を10分間激しく撹拌し、次いで相を分離する。水層をエーテル(25ml)
で逆抽出する。合わせた有機フラクションを、水で、そして塩水で洗浄し(ished)、乾燥
し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させ、7−シクロペンチル−2−(5−ホルミル−
ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミドを白色の固体として得る(0.244g, 82%)。
7−シクロペンチル−2−[5−((3S,5R)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル
メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
一般的手順Bを行って、7−シクロペンチル−2−(5−ホルミル−ピリジン−2−イ
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(15
0mg, 0.396mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸
tert−ブチル(93mg, 0.436mmol)から、(2S,6R)−4−[6−(7−シクロペ
ンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルア
ミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t
ert−ブチルエステルを得た(170mg, 74%)[0〜10% MeOH/ジクロロメ
タンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 577.3 (M+H)+。
カルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−
イルメチル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(170mg, 0.295mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−((3S,5R)−3,5
−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(128mg, 91%)[0
〜10% (MeOH中2M NH3)/DCMで溶出するSiO2のクロマトグラフィー
を行った後]。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.79 (1H,
dd), 6.66 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.30-3.21 (2H, m), 3.18 (6H,
s), 3.01 (2H, d), 2.65-2.52 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.98 (2H, t), 1.84-1.71 (2H,
m), 1.24 (6H, d)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメ
チル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(10
0mg, 0.264mmol)および1−(2−メトキシエチル)ピペラジン(42mg, 0.291mm
ol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−
1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(100mg, 71%)[0〜10% (MeOH中2
M NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.61-3.47 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.18 (6H,
s), 2.81-2.41 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピ
リジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(15
0mg, 0.396mmol)およびN−イソプロピルピペラジン(56mg, 0.436mmol)から
、7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−
ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミドを得た(103mg, 53%)[0〜10% (MeOH中2M NH3)/ジク
ロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.77 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.33-3.28 (1H, m), 3.18 (6H,
s), 2.78-2.49 (10H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d), 1.11 (6H, d)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル
メチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(15
0mg, 0.396mmol)およびN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(57mg, 0.436
mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジ
ン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(78mg, 40%)[0〜1
0% (MeOH中2M NH3)/DCMで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行
った後]。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.55 (2H, s), 3.18 (6H, s),
2.73-2.47 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)
−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(15
0mg, 0.396mmol)および1−メタンスルホニル−ピペラジン(72mg, 0.436mmol
)から、7−シクロペンチル−2−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル
メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(97mg, 46%)[0〜10% (Me
OH中2M NH3)/DCMで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 527.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.80-4.75 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.30-3.25 (4H, m), 3.18 (6H,
s), 2.86 (3H, s), 2.66-2.54 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.83-1.72 (2H, m)。
2−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−
7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(20
0mg, 0.528mmol)および1−アセチルピペラジン(75mg, 0.581mmol)から、2
−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7
−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ドを灰白色の固体として得た(96mg, 37%)[0〜10% (MeOH中2M NH3)
/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 491.2 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.81 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.74 (1H, m), 3.63 (2H, t), 3.57 (4H, d), 3.18 (6H, s),
2.65-2.44 (6H, m), 2.19-2.03 (7H, m), 1.78 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.
298g, 0.788mmol)および2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(0.316g, 1.58mmol)から、4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジ
メチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン
−3−イルメチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを黄色がかった油状物として得た(0.341g, 77%)[2〜6% MeOH/DCM
で溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 563.3 (M+H)+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−
2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.341g, 0.
606mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イル
メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(70mg, 25%)[0〜10% (MeO
H中2M NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った
後]。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.04-2.94 (1H,
m), 2.94-2.76 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.85-1.73 (3H, m),
1.08 (3H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルメチル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドおよ
び塩化 3−ヒドロキシ−アゼチジニウム(73mg, 0.667mmol)から、7−シクロペン
チル−2−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル
アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを明黄
色の固体として得た(0.131g, 47%)[0〜5% (MeOH中2M NH3)/DC
Mで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 436.2 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H
, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.
17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−{5−[((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−
メチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(50
mg, 0.132mmol)および(R)−2−アミノプロパン−1−オール(20mg, 0.264mm
ol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル
アミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(36mg, 62%)。
MS(ESI) m/z 438.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.73 (1H, dd)
, 6.47 (1H, s), 4.88-4.77 (1H, m), 3.90 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 3.
36 (1H, dd), 3.18 (6H, s), 2.98-2.88 (1H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.10 (4H, d), 1
.75 (2H, d), 1.16 (3H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピ
リジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(3.
8g, 10.05mmol)および(S)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル(5.03g, 25.13mmol)から、(S)−4−[6−(7−シクロペンチル
−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−
ピリジン−3−イルメチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを白色の固体として得た(2.45g, 45%)[50% EtOAc/石油エー
テルで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 563.3 (M+H)+。
イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチ
ル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.45g,
4.35mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1
−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(1.3g, 65%)[5% (MeOH中2.0M N
H3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法A)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.03-2.92 (1H,
m), 2.92-2.77 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.86-1.70 (3H, m),
1.07 (3H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.
2g, 0.529mmol)およびピペリジン−4−オール(56mg, 0.556mmol)から、7
−シクロペンチル−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジ
ン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミドを白色の固体として得た(25mg, 10%)[分取LCMSによって精製し、さらに
、0〜7% (MeOH中2N NH3)/EtOAcで溶出するSiO2のクロマトグラ
フィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 464.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H,
s), 2.83 (2H, d), 2.67-2.50 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.11 (4H, d), 1.89 (2H, d),
1.77 (2H, d), 1.69-1.51 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルアミ
ノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.
35g, 0.926mmol)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(
0.19g, 1.02mmol)から、4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモ
イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチ
ル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た(0
.333g, 60%)。この物質を次の工程に直接用いる。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.333g, 0.607mmol)か
ら、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル
アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを白色
の粉末として得た(135mg, 50%)[DOWEX 550Aで処理し、さらに、0〜12% (Me
OH中2N NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによっ
て精製した後]。
MS(ESI) m/z 449.4 (M+H)+ (方法D)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.88 (4H, t),
2.79-2.35 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.
2g, 0.529mmol)およびN−メチルピペラジン(58mg, 0.582mmol)から、7−
シクロペンチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2
−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
を灰白色の固体として得た(0.144g, 60%)[2〜5% (MeOH中2N NH3)
/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによってさらに精製した後]
。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.79 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.98-2.35 (10H
, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル
メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.
153g, 0.405mmol)および3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(95mg, 0.445mmol)から、3−[6−(7−シク
ロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを灰白色の固体として得た(0.186g, 8
0%)[0〜5% MeOH/EtOAcで溶出するSiO2のクロマトグラフィーによっ
て精製した後]。
MS(ESI) m/z 575.3 (M+H)+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−
3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(0.186g, 0.324mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ
−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(
0.105g, 68%)[0〜5% (MeOH中2M NH3)/ジクロロメタンで溶出す
るSiO2のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 475.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.18 (6H, s),
2.68 (2H, dd), 2.64-2.50 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.23-2.01 (4H, m), 2.01-1.85 (2H
, m), 1.77 (4H, d)。
2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−2
−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(0.108g, 0.241mmol)およびte
rt−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(42mg, 0.241mmol)から、2−{5−[4−(
2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−
7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミドを白色の固体として得た(87mg, 69%)。
MS(ESI) m/z 506.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, s), 7.80 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.71-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.54-3.39
(4H, m), 3.18 (6H, s), 2.67-2.55 (2H, m), 2.55-2.41 (4H, m), 2.20-2.03 (4H, m),
1.86-1.68 (2H, m)。
532mmol)および1−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩(559mg, 3.709mmol)か
ら、4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−ピペラジン−2−オン
を得た(712mg, 84%)[0〜10% MeOH/ジクロロメタンで溶出するSiO2
のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 240.1 (M+H)+。
cを用いて抽出する以外)ことによって、4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)
−1−メチル−ピペラジン−2−オン(712mg, 2.970mmol)から、4−(6−アミノ
−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンを得た(31mg, 28
%)[0〜10% (MeOH中2M NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2のクロ
マトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 221.3 (M+H)+。
ル−ピペラジン−2−オン(30mg, 0.136mmol)および2−クロロ−7−シクロペン
チル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(33mg,
0.113mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(4−メチル−3−オキソ−ピペラ
ジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(11mg, 21%)[1〜10% (MeOH
中2M NH3)/DCMで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+ (方法B)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.81 (1H,
dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.40 (2H, t), 3.19-3.15 (8H,
m), 2.97 (3H, s), 2.78 (2H, t), 2.64-2.53 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d)。
g, 13.2mmol)を加える。次いでシクロペンチルアミン(1.95ml, 19.75mmol)お
よびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(3.36ml, 19.8mmol)を該溶液に室温で加
える。次いで、溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をシリカゲルの
クロマトグラフィーを用いて精製し(15% 酢酸エチル/85%ヘキサン)、(5−ブロ
モ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−シクロペンチル−アミンを白色の固体として
得る(3.25g, 89%)。
MS(ESI) m/z 278.4 (M+H)+。
6mmol)、プロピオールアルデヒドジエチルアセタール(550mg, 4.3mmol)、PdCl
2(PPh3)2(252mg, 0.36mmol)、CuI(70mg, 0.36mmol)、20mlのEt
3Nおよび5mlのDMFの混合物を脱気し、100℃に加熱する。13時間後、溶媒を除
去し、カラムで、ヘプタン中5% 酢酸エチルからヘプタン中10% 酢酸エチルを用い
て精製する。生成物を濃縮し、[2−クロロ−5−(3,3−ジエトキシ−プロパ−1−イ
ニル)−ピリミジン−4−イル]−シクロペンチルアミンを得る(500mg, 43%)。
MS(ESI) m/z 324.5 (M+H)+。
−4−イル]−シクロペンチルアミン(5.21g, 16mmol)の混合物に、THF中1M
フッ化 テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)(97ml, 97mmol)を加え、65℃
で2時間加熱する。溶媒を除去し、カラムで、5%から15%のヘプタン/酢酸エチルを
用いて精製し、2−クロロ−7−シクロペンチル−6−ジエトキシメチル−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジンを得る(4.26g, 82%)。
MS(ESI) m/z 324.5 (M+H)+。
ロ[2,3−d]ピリミジン(4.26g, 13mmol)の混合物に、濃塩酸を加える。10分以
内に反応が完了した後、水を加えて、次いで酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、褐
色の粗生成物を得る。カラムで、ヘプタン/酢酸エチル(6:4)を用いて精製し、2−ク
ロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒ
ドを得る(2.69g, 82%)。
MS(ESI) m/z 350.4 (M+H)+。
6−カルボアルデヒド(2.69g, 11mmol)の混合物に、オキソン(7.2g, 12mmol)
を加え、6時間撹拌する。反応完了後、水を加え、黄色の固体を沈殿させて、2−クロロ
−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸を得る(2
.69g, 85%)。
MS(ESI) m/z 266.4 (M+H)+。
ン酸(1.07g, 4.03mmol)、HBTU(1.53g, 4.03mmol)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(2ml, 12.1mmol)を、ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解する。エ
タノール中2M溶液のジメチルアミン(2.4ml, 4.8mmol)を加え、混合物を30分間撹
拌して、変換の完了に至る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムで、水で、次いで塩水で洗浄する。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮す
る。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:ヘプタン)、2−クロ
ロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミドを得る(927mg, 収率79%)。
MS(ESI) m/z 293.1 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.34mmol)およびピリジ
ン−2−イルアミン(64mg, 0.68mmol)から、7−シクロペンチル−2−(ピリジン−
2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ドを得た(350mg, 84%)。
MS(ESI) m/z 351.1 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(300mg, 1.0
2mmol)および5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミン(314mg, 1.1
3mmol)から、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イ
ルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得
た(142mg, 36%)。
MS(ESI) m/z 435.3 (M+H)+。
一般的手順D
実施例78
7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド(100mg, 0.229mmol)の溶液に、炭酸カリウム(100mg, 0.689mmol)を、
次いでブロモエタン(75mg, 0.687mmol)を加える。反応混合物を70℃で18時間
加熱する。0〜10% (MeOH中2M NH3)/ジクロロメタンで溶出するSiO2
のクロマトグラフィーを行って、7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジ
ン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(67mg, 63%)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.229mmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(88mg, 0
.687mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペ
ラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(51mg, 80%)。
MS(ESI) m/z 481.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル
]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(34mg, 0.072mmol)および2−ブロモエタノール(9mg, 0.216mmol)か
ら、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミドを得た(12mg, 32%)。
MS(ESI) m/z 479.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシ−エチル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.229mmol)および2−(2−ブロモエトキシ)プロパン(200mg
, 0.252mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシ−エ
チル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(103mg, 86%)。
MS(ESI) m/z 521.3 (M+H)+。
実施例57
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−
1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミド
ン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド(55mg, 0.123mmol)および(R)−2−メチル−オキシラン(250mg, 4.3m
mol)の溶液を、70℃で18時間加熱する。0〜10% (MeOH中2M NH3)/ジ
クロロメタンで溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行って、7−シクロペンチル−
2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン
−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミドを得る(10mg, 16%)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.70 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.80 (1H, s),
7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.86-4.77 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.44
(2H, t), 3.18 (6H, s), 2.98 (3H, s), 2.62-2.59 (2H, m), 2.11-2.02 (3H,m); 1.74-
1.63 (3H, m)。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−
1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(48mg, 0.110mmol)および(S)−2−メチルオキシラン(121mg, 0.2
2mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)
−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(10mg, 16%)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペラ
ジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(50mg, 0.115mmol)および2,2−ジメチルオキシラン(72mg, 0.805
mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(17mg, 29%)。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.229mmol)および3−ブロモプロパン−1−オール(80mg, 0
.574mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル
プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(55mg, 50%)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.229mmol)および3−ブロモプロパン−1,2−ジオール(10
6mg, 0.687mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2
−メチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(29mg, 24%)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラ
ジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)およびR−(+)−グリシドール(51mg, 0.691m
mol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル
)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(56mg, 47%)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラ
ジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および(S)−(+)−グリシドール(51mg, 0.69
1mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロ
ピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(60mg, 50%)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジ
ン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)およびブロモシクロペンタン(103mg, 0.691m
mol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル
)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミドを得た(85mg, 71%)。
MS(ESI) m/z 503.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド(30mg, 0.069mmol)の溶液に、1mlのアセトンおよびNaB(OAc
)3H(30mg, 0.138mmol)を加える。得られた混合物を室温で18時間撹拌する。続
いて分取LCMSによって精製し、7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−
ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(20mg, 61%)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペラジ
ン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および2−ブロモプロパン−1−オール(96mg, 0
.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチル
−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(28mg, 25%)。
MS(ESI) m/z 493.4 (M+H)+。
2−{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プ
ロピオン酸メチルエステル
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および2−ブロモプロピオン酸メチルエステル(31
ml, 0.28mmol)から、2−{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイ
ル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピ
ペラジン−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得た(46mg, 39%)。
MS(ESI) m/z 521.4 (M+H)+。
2−{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プ
ロピオン酸
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペ
ラジン−1−イル}−プロピオン酸メチルエステル(250mg, 0.48mmol)の溶液に、1
0mlのH2O中のLiOH(19mg, 48mmol)の溶液を加える。室温で18時間撹拌した
後、得られた混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、1N HClでpH=6に調節する。ジ
クロロメタンで洗浄し(ished)、次いで固体を沈殿させて集めて、2−{4−[6−(7−シ
クロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−
イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸を得る(22
5mg, 94%)。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+。
2−[5−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルア
ミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)およびブロモメチルシクロヘキサン(122mg, 0.
690mmol)から、2−[5−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(75mg, 63%)。
MS(ESI) m/z 531.4 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(94mg, 0
.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチル−ピペラジン−1−
イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミドを得た(45mg, 41%)。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−
ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および1−ブロモ−2−メチルブタン(103mg, 0
.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)−ピペラ
ジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(50mg, 42%)。
MS(ESI) m/z 505.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]
−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および1−ブロモ−4−メチルペンタン(103mg,
0.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピ
ペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(50mg, 42%)。
MS(ESI) m/z 519.4 (M+H)+。
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミ
ノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および2−ブロモアセトアミド(95mg, 0.690m
mol)から、2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2
−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミドを得た(50mg, 45%)。
MS(ESI) m/z 492.4 (M+H)+。
2−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シ
クロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
リジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド(30mg, 0.230mmol)に、0.5mlの無水酢酸を加える。10分後、反応が
完了し、アセトニトリルで磨砕し、2−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−
ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(30mg, 91%)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
実施例27
7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル
)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 シクロプロパンカルボニル(22ml, 0.
690mmol)の溶液に、Et3Nの溶液(64ml, 0.459mmol)を加えて、室温で18時
間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、酢酸エチル(3×1
00ml)で抽出する。合わせた有機物をNa2CO3で乾燥し、分取HPLCで精製し、
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミ
ノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミドを得る(81mg, 68%)。
MS(ESI) m/z 503.3 (M+H)+。
2−[5−(4−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イ
ルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 シクロヘキサンカルボニル(37mg, 0.
690mmol)から、2−[5−(4−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−
ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(63mg, 49%)。
MS(ESI) m/z 545.3 (M+H)+。
2−{5−[4−(2−シクロヘキシル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−
2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 シクロヘキシルアセチル(39ml, 0.6
90mmol)から、2−{5−[4−(2−シクロヘキシル−アセチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(61mg, 47%)。
MS(ESI) m/z 559.4 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン
−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
カルボン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 3−シクロペンチルプロピオニル(39m
l, 0.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−シクロペンチル−プ
ロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(57mg, 44%)。
MS(ESI) m/z 559.4 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 ピロリジン−1−カルボニル(25ml,
0.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピロリジン−1−カルボニ
ル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(84mg, 70%)。
MS(ESI) m/z 532.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および臭化 ピペリジン−1−カルボニル(32ml,
0.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピペリジン−1−カルボニ
ル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(83mg, 64%)。
MS(ESI) m/z 546.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−
イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド(100mg, 0.230mmol)および塩化 モルホリン−4−カルボニル(38mg,
0.690mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(モルホリン−4−カルボニ
ル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(80mg, 62%)。
MS(ESI) m/z 548.3 (M+H)+。
(R)−4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチル−ピペラジン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステル
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(200mg, 0.200mmol)および(R)
−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg, 0.6
82mmol)から、(R)−4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチ
ル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(131mg, 35%)。
MS(ESI) m/z 549.5 (M+H)+。
(S)−4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチル−ピペラジン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステル
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(200mg, 0.200mmol)および(S)
−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg, 0.6
82mmol)から、(S)−4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メチ
ル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(157mg, 42%)。
MS(ESI) m/z 549.5 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−
2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(131mg, 0.20
0mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミドを得た(55mg, 50%)。
MS(ESI) m/z 449.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.71 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, s),
7.36 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.84-4.80 (1H, m), 3.46 (3H, d), 3.18 (6H, s), 3.14
-3.05 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.60-2.55 (3H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.10-2.0
4 (4H, m), 1.94-1.67 (4H, m)。
7−シクロペンチル−2−{5−[(R)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−ピ
ペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド(43mg, 0.095mmol)および2−ブロモエタノール(1
3mg, 0.105mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[(R)−4−(2−ヒドロキ
シ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H
−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(32mg, 68
%)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルア
ミド
イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−
2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(145mg, 0.20
0mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミドを得た(86mg, 72%)。
MS(ESI) m/z 449.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−ピ
ペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド(74mg, 0.17mmol)および2−ブロモエタノール(23m
g, 0.18mmol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシ−エ
チル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(34mg, 42%)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(50mg, 0.17mmol)および4−(6−
アミノ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル(58mg, 0.15mmol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−
ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(20mg, 25%)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−
ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg, 0.27mm
ol)から、7−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−
ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミドを得た(70mg, 58%)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.98 (1H, s
), 7.43, (1H, d), 6.61 (1H, s), 4.76-4.72 (1H, m), 3.50-3.48 (2H, m), 3.08-3.05
(3H, m), 2.89-2.86 (2H, m), 2.50 (12H, s), 2.48-2.43 (2H, m), 2.14-2.05 (2H, m),
2.00-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m)。
7−シクロペンチル−2−[5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.34mmol)および4−(6
−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−2−オン(111mg, 0.578mmol)から
、7−シクロペンチル−2−[5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2
−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
を得た(35mg, 35%)。
MS(ESI) m/z 449.2 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
ン酸 ジメチルアミド(101mg, 0.35mmol)およびN−{(E)−2−[(S)−3−(te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−ビニル}−アクリ
ルアミジン(153mg, 0.52mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いてTBAF
で脱保護して、7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1
−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを得た(98mg, 65%)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
ゼチジン−3−オール塩酸塩(0.46g, 4.17mmol)およびヨウ化 テトラブチルアン
モニウム(0.103g, 0.278mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.06g, 7.68mmo
l)を加える。得られた混合物を80℃で3時間加熱する。酢酸エチル/NaHCO3溶液
に注ぐ。酢酸エチル(2×250ml)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し(ished)、Na2
SO4で乾燥する。濃縮して、1−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−アゼチジン−3
−オールを得る(153mg, 29%)。
MS(ESI) m/z 240.1 (M+H)+。
154mg, 0.779mmol)の溶液に、Et3N(0.2ml, 0.15mmol)、TBDMSCl
(117mg, 0.776mmol)を加える。得られた混合物を室温で2時間撹拌する。EtO
Ac/NaHCO3に注ぎ、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。合わせた有機層
を塩水で洗浄し(ished)、Na2SO4で乾燥する。濃縮して、5−[3−(tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−イル]−2−ニトロ−ピリジンを得
る(175mg, 73%)。
ゼチジン−1−イル]−2−ニトロ−ピリジン(124mg, 0.401mmol)の懸濁液に、鉄
粉(206mg, 3.68mmol)を加え、次いで2mlのNH4Cl溶液を加える。得られた混
合物を80℃で3時間加熱し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた暗色の固体を酢酸
エチルと水の層間に分配する。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。合わせた有機
層を塩水で洗浄し(ished)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、5−[3−(tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミンを
得る(105mg, 94%)。
ン酸 ジメチルアミド(120mg, 0.411mmol)およびN−{(E)−2−[(S)−3−(t
ert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−ビニル}−アク
リルアミジン(112mg, 0.401mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて2ml
のTBAFで脱保護し、7−シクロペンチル−2−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−
1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミドを得る(18mg, 46%)。
MS(ESI) m/z 422.5 (M+H)+。
2−{5−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−
シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ン酸 ジメチルアミド(200mg, 0.68mmol)および{2−[(6−アミノ−ピリジン−3
−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg
, 0.75mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用いて脱保護し
、2−{5−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−7
−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ドを得る(100mg, 34%)。
MS(ESI) m/z 423.4 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジ
ン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド
ン酸 ジメチルアミド(25mg, 0.85mmol)および[2−(tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ)−エチル]−メチルアミン(27mg, 0.094mmol)から、ブッフバルト法B
を行って、続いて2mlのTHF中の0.6mlのTBAFを用いて脱保護し、7−シクロペ
ンチル−2−{5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル
アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(
18mg, 72%)。
MS(ESI) m/z 424.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H
, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.
17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d)。
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−ピリジン−2−
イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ン酸 ジメチルアミド(25mg, 0.85mmol)および4−[(6−アミノ−ピリジン−3−カ
ルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27mg,
0.094mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて2mlのTHF中の0.6mlのT
BAFを用いて脱保護し、7−シクロペンチル−2−[5−(ピペリジン−4−イルカルバ
モイル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを得る(18mg, 72%)。
MS(ESI) m/z 424.2 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(メチル−ピペリジン−4−イル−カルバモイル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
ン酸 ジメチルアミド(170mg, 0.58mmol)および4−[(6−アミノ−ピリジン−3−
カルボニル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(292mg, 0.87mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて、一般的手順Aを用
いて脱保護し、7−シクロペンチル−2−[5−(メチル−ピペリジン−4−イル−カルバ
モイル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミドを得る(46mg, 16%)。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルア
ミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ン酸 ジメチルアミド(205mg, 0.7mmol)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−カ
ルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(236mg, 0.8mmo
l)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用いて脱保護し、7−シクロ
ペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H
−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(13mg, 41
%)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カル
ボニル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド
)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
ジメチルアミド(200ml, 0.43mmol)および2−ブロモエタノール(37mg, 0.52m
mol)から、7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン
−1−カルボニル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(100mg, 48%)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−2−イルアミノ)−ニコチン酸
アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(2g,
6.83mmol)および6−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(1.15g, 7.51mmol)か
ら、一般的手順Dを行って、続いて、320mlのTHF/H2O中のLiOH(1g, 2
5mmol)で処理し、6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ニコチン酸を得た(1.2g, 55%)。
MS(ESI) m/z 395.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−
ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジ
メチルアミド
ロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ニコチン酸(100mg, 0.25mmol)(実施
例D)の溶液に、ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(33mg, 0.25mmol)、HB
TU(140mg, 0.38mmol)およびDIPEA(0.088ml, 0.51mmol)を加える。
室温で48時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、酢酸
エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた有機物をNa2CO3で乾燥し、濃縮し、赤
色がかった残渣を得る。分取HPLCで精製し、7−シクロペンチル−2−[5−(4−ジ
メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(60mg, 46%)。
MS(ESI) m/z 505.5 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.83 (1H, d
), 6.65 (1H, s), 4.80-4.72 (1H, m), 4.06-4.00 (1H, s), 3.06 (6H, s), 2.48-2.40 (
2H, m), 2.39-2.30 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.05-1.95 (5H, m), 1.82-1.70 (2h, m), 1
.69-1.60 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 1.19-1.16 (2h, m)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリ
ジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(20
0mg, 0.49mmol)およびピペリジン−4−オール(500mg, 4.9mmol)の溶液に、i
PrMgCl(2.45ml, 4.9mmol)の溶液を0℃で滴下し、室温まで一夜温める。18
時間後、さらに10当量のi−PrMgClを加え、さらに5時間撹拌する。反応混合物
を飽和NH4Clでクエンチし、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出する。合わせた有
機物をNaClで洗浄し(ished)、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。続いて85/15
% (CH2Cl2/MeOH)で溶出するSiO2のクロマトグラフィーを行い、7−シ
クロペンチル−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−
2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ドを得る(120mg, 51%)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
2−{5−[(2−アミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−2−イルアミノ}
−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド
3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ニコチン酸(100mg, 0.25mmol)の溶液に、(
2−メチルアミノエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(53mg, 0.25mmo
l)、HBTU(140mg, 0.38mmol)およびDIPEA(0.088ml, 0.51mmol)を
加える。室温で48時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で
希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた有機物をNa2CO3で乾燥し
、濃縮し、赤色がかった残渣を得る。続いて一般的手順Aを用いて脱保護し、2−{5−[
(2−アミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シク
ロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得
る(100mg, 77%)。
MS(ESI) m/z 451.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[
1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.34mmol)およびN−4,
N−4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−4,6'
−ジアミン(113mg, 0.51mmol)から、7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミ
ノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(80mg, 5
0%)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.20 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, s
), 7.43 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.80-4.68 (1H, m), 3.66 (2H, d), 3.10 (6H, s), 2.
70-2.60 (2h, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.00-2.80 (4H, m), 1.85-1.75 (
2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.65-1.45 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3
']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミド
ン酸 ジメチルアミド(290mg, 0.939mmol)および4−(tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'
−イルアミン(336mg, 1.09mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて28ml
のTHF中の7mlのTBAFを用いて脱保護し、7−シクロペンチル−2−(4−ジメチ
ルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ
)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(110
mg, 61%)。
MS(ESI) m/z 450.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.34mmol)および2−(6
'−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−4−イル)−エ
タノール(90mg, 0.38mmol)から、7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシ
−エチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミ
ノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(80
mg, 93%)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジ
ニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチ
ルアミド
ン酸 ジメチルアミド(300mg, 1.03mmol)および6−アミノ−3',4',5',6'−テ
トラヒドロ−2'H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
(313mg, 1.13mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用い
て脱保護し、7−シクロペンチル−2−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,
4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボ
ン酸 ジメチルアミドを得る(212mg, 48%)。
MS(ESI) m/z 434.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.54 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.17 (1H, s
), 7.62 (1H, d), 6.63 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.38-3.30 (3H, m), 3.06 (6H, s), 3.
05-2.95 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.48-2.40 (4H, m), 2.04-1.95 (4H, m), 1.83-1
.70 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−(1'−イソプロピル−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒド
ロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド
−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.23mmol)の懸濁液に、NaB
H(OAc)3(488mg, 2.3mmol)を加え、続いて3滴の氷酢酸を加える。反応が完了
した後、濃縮する。100mlのH2Oで希釈し、50% NaOH溶液(2ml)を滴下して
、pH 12まで塩基性にする。ジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、濃縮し、7−
シクロペンチル−2−(1'−イソプロピル−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[
3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カ
ルボン酸 ジメチルアミドを得る(65mg, 60%)。
MS(ESI) m/z 476.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[1'−(2−ヒドロキシ−エチル)−1',2',3',4',5',6'
−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−6−カルボン酸 ジメチルアミド(63mg, 0.15mmol)および2−ブロモエタノール(
90mg, 0.72mmol)から、7−シクロペンチル−2−[1'−(2−ヒドロキシ−エチル)
−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ]−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(37mg,
53%)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t
ert−ブチルエステル
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(200mg, 0.68mmol)および4−(6−
アミノ−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(210mg, 0.75mmol)から、4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバ
モイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル
]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る(150mg, 46%)。
MS(ESI) m/z 536.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−イルアミノ)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(150mg, 0.28mmol)から、7−シクロ
ペンチル−2−(6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−イルアミノ)−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(2mg, 2%)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.77 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.39 (1H, d
), 6.60 (1H, s), 5.75 (1H, s), 4.76-4.67 (1H, m), 3.52 (4H, s), 3.05 (6H, s), 2.
94 (4H, s), 2.42-2.26 (2H, m), 1.97-1.88 (4H, m), 1.62-1.56 (2H, m)。
7−シクロペンチル−2−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジ
ン−3−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミド
−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.23mmol)の懸濁液に、NaB
H(OAc)3(488mg, 2.3mmol)を加え、続いて3滴の氷酢酸を加える。反応が完了
した後、濃縮する。100mlのH2Oで希釈し、50% NaOH溶液(2ml)を滴下して
pH 12まで塩基性にする。ジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、濃縮し、7−シ
クロペンチル−2−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン−3
−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
を得る(77mg, 70%)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−{6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル
]−ピリダジン−3−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン
酸 ジメチルアミド
ダジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメ
チルアミド(100mg, 0.229mmol)および2−ブロモエタノール(143mg, 1.14m
mol)から、7−シクロペンチル−2−{6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン
−1−イル]−ピリダジン−3−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(14mg, 13%)。
MS(ESI) m/z 480.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−
5'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミ
ド
ン酸 ジメチルアミド(100mg, 0.342mmol)および5'−アミノ−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(114mg,
0.408mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用いて脱保護
し、7−シクロペンチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニ
ル−5'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチル
アミドを得る(82mg, 45%)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6
−カルボン酸 ジメチルアミド(50mg, 0.114mmol)および2−ブロモエタノール(2
5mg, 0.20mmol)から、7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ]−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(30mg, 54%)
。
MS(ESI) m/z 480.6 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.19 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, s),
7.19 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.80-4.68 (1H, m), 3.66-3.57 (2h, s), 3.54 (6H, s),
2.65 (3H, s), 2.59 (2h, s), 2.56-2.40 (2H, m), 2.03-1.93 (3h, m), 1.68-1.56 (4H
, m)。
7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(25mg, 0.066
mmol)の溶液に、20滴のMeMgIを加える。反応が完了した後、25mlの水を加え、
次いで30mlの水性重炭酸ナトリウムを加える。ジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、
濃縮し、ジアステレオマー混合物を得る。分取HPLCを行い、7−(4−ヒドロキシ−
4−メチル−シクロヘキシル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(2mg, 4%)。
MS(ESI) m/z 395.3 (M+H)+。
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミド
d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミド(500mg, 1.80mmol)および4−(6−
アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(
550mg, 1.98mmol)から、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−
ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メ
チルアミドを得た(580mg, 77%)。
MS(ESI) m/z 421.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.77 (1H, s
), 7.36 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 5.50-5.48 (1H, m), 3.15 (3H,
d), 3.03 (2H,d), 2.68-2.58 (2H, m), 2.14-2.05 (4H, m), 1.80-1.61 (8H, m)。
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン
−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミ
ド
−6−カルボン酸 メチルアミド(500mg, 1.20mmol)の懸濁液に、NaBH(OAc)
3(2.5g, 12mmol)を加え、続いて15滴の氷酢酸を加える。反応が完了した後、濃
縮する。250mlのH2Oで希釈し、50% NaOH溶液を滴下して、pH 12まで
塩基性にする。ジクロロメタン(3×250ml)で抽出し、濃縮し、7−シクロペンチル−
2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミドを得る(277mg, 5
0%)。
MS(ESI) m/z 463.4 (M+H)+。
(7−シクロペンチル−6−オキサゾール−5−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−2−イル)−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−アミン
−d]ピリミジン(70mg, 0.24mmol)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(74mg, 0.27mmol)から、ブ
ッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用いて脱保護し、(7−シクロペンチル
−6−オキサゾール−5−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−(5
−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−アミンを得る(25mg, 24%)。
MS(ESI) m/z 431.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.13 (1H, d
), 7.98 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 3
.04-3.01 (4H, m), 2.86-2.84 (4H, m), 2.03-2.01 (6H, m), 1.68-1.67 (2H)。
(7−シクロペンチル−6−オキサゾール−5−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−2−イル)−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
−d]ピリミジン(100mg, 0.346mmol)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イ
ルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(106mg, 0.36
3mmol)から、ブッフバルト法Bを行って、続いて一般的手順Aを用いて脱保護し、(7−
シクロペンチル−6−オキサゾール−5−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−
2−イル)−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イル)−アミンを得る(2
3mg, 15%)。
MS(ESI) m/z 445.2 (M+H)+。
−Boc−3−オキソピペラジン(240mg, 1.2mmol)、Xantphos(43mg, 0.075m
mol)、炭酸セシウム(326mg, 1mmol)、酢酸パラジウム(II)(11mg, 0.049mmol)
の混合物を、Personal Chemistry マイクロ波装置中で、120℃で0.5時間加熱する。
TLCおよびLCMS分析により、反応の完了が示された。反応混合物をセライトで濾過
し、真空で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させる。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し(酢酸エチル)、4−(6−ニトロピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを薄褐色の固体として得る(248mg, 77
%)。
MS (ESI) m/z 323 [M+H+]。
イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(240mg, 0
.74mmol)から、4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを得る(225mg)。
MS (ESI) m/z 293 [M+H]+。
ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド(225mg, 0.77mmol)、4−(6−アミ
ノピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(204mg, 0.69mmol)、BINAP(24mg, 0.038mmol)、酢酸パラジウム(I
I)(6mg, 0.027mmol)および炭酸セシウム(340mg, 1.05mmol)の混合物に、窒素
を吹き付け、100℃で一夜加熱する。さらなる酢酸パラジウム(II)(6mg, 0.027mm
ol)およびBINAP(24mg, 0.038mmol)を加え、110℃で2時間加熱を続け、そ
の時点で、LCMSおよびTLC分析により反応の完了が示された。溶媒を真空で除去し
、残渣を、超音波浴中で超音波処理しながら水中で撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルタ
ーケーキをヘプタンで洗浄する。真空で乾燥し、4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジ
メチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン
−3−イル]−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄
褐色の固体として得る(350mg, 83%)。
MS (ESI) m/z = 549 [M+H]+。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−オ
キソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、7−シクロペンチル
−2−[5−(2−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(10mg, 3.5%)。
MS (ESI) m/z = 448 [M+H]+。
7−シクロペンチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
61g, 3.4mmol;実施例Aおよび実施例Bに記載された方法と同様の方法を用いて製
造)、2−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カル
ボン酸 ジメチルアミド(1.00g, 3.4mmol)、BINAP(106mg, 0.17mmol)、
酢酸パラジウム(II)(38mg, 0.17mmol)および炭酸セシウム(1.6g, 4.9mmol)の
混合物を、110℃で6時間加熱する。室温まで冷却した後、ヘプタン(30ml)を加え、
混合物を1時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを激しく撹拌しな
がら水に懸濁する。得られた懸濁液を再度濾過し、フィルターケーキを、水で、次いでジ
エチルエーテルで洗浄した後、真空で乾燥し、7−シクロペンチル−2−(5−モルホリ
ン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−
カルボン酸 ジメチルアミドを、黄褐色の固体として得る(1.30g, 88%)。
MS (ESI) m/z = 436.1 [M+H]+。
化合物の例である。全ての化合物の合成が示されていないが、当業者は、示された合成経
路を用いて、各化合物を合成することが可能である。
CDK4/サイクリンD1酵素活性アッセイ
CDK4/サイクリンD1キナーゼ活性測定のために、384ウェルマイクロタイター
Lance TR−FRET(時間分解蛍光エネルギー転移)エンドポイントアッセイを用いた
。小分子阻害剤のIC50決定に、同じアッセイを用いた。一般的に、キナーゼ反応は、
30μlの容積で、2μlの化合物(DMSO中20%)、18μlのアッセイ緩衝液(5
0mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DT
T、0.05% BSA、0.02% Tween-20)中のCDK4/サイクリンD1、10μ
lのpRb152およびATPの混合物を含む反応溶液中で行った。最終反応混合物は、
0.005〜10μMの様々な濃度の化合物(阻害剤)、2% DMSO、0.3nM CD
K4/サイクリンD1、175nM pRb152および3μM ATP(Amersham Phar
macia, カタログ番号27-2056-01)を含む。全ての反応を、室温で、384ウェル白色平底
OptiPlates (Perkin Elmer, カタログ番号6007290)中で60分間行い、次いで10μl
の120mM EDTAを添加することによってクエンチした。検出緩衝液(50mM
HEPES(pH 7.5)、30mM EDTA、0.1% Triton x-100、0.05% BSA
)、70ng/ml 抗ホスホ−pRb(S780)(Cell Signaling Technology, カタログ番号
9307S)、1nM Lance Eu-W1024−ウサギ抗IgG(Perkin Elmer, カタログ番号AD0082)
および20nM SureLight(商標) アロフィコシアニン−ストレプトアビジン(Perkin El
mer, カタログ番号CR130-100)を含む40μlの検出溶液を添加することによって、シグ
ナルを捕捉した。得られた溶液を室温で2時間インキュベートした後、Evision Multilab
el Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で測定した。注:IC50<0.005
nMまたはIC50>10μMは、真のIC50が検出範囲外であることを示す。
21細胞中で、pDEST10−CDK4(N末端His6)およびpFastBacDu
al−GST−hサイクリンD1ウイルスを共発現することによって調製した。過剰発現
したタンパク質を、Ni−NTA親和性プルダウンにより精製し、サイズ分類HPLCに
より純度を>80%とする。
384ウェルマイクロタイター IMAP-FP(商標) (Molecular Devices Trade Mark Techn
ology)エンドポイントアッセイを、CDK1/サイクリンBキナーゼ活性測定に用いた。
小分子阻害剤のIC50決定に、同じアッセイを用いた。一般的に、キナーゼ反応は、2
0μlの容積で、2μlの化合物(DMSO中20%)、8μlの1×反応緩衝液(Molecul
ar Devices, カタログ番号R8139)中のCDK1/サイクリンB、10μlの1mM DT
Tを新しく加えた1×反応緩衝液中Tamra Histone-H1 ペプチド(Molecular Devices, カ
タログ番号R7384)およびATP(Amersham Pharmacia, カタログ番号27-2056-01)の基質混
合物を含む反応溶液中で行った。最終反応混合物は、0.005〜10μMに変化する濃
度の化合物(阻害剤)、2% DMSO、0.25nM CDK1/サイクリンB、100
nM Tamra Histone-H1 ペプチドおよび20μM ATPを含む。
号3710)中で、120分間行い、次いで60μlの400倍希釈1×Progressive 結合緩
衝液A(Molecular Devices, カタログ番号R8139)を添加することによってクエンチした。
室温で2時間インキュベートした後、蛍光偏光シグナルを、Evision Multilabel Reader
(Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で測定した。注:IC50<0.005nMまたは
IC50>10μMは、真のIC50が検出範囲外であることを示す。
0.25nM CDK1/サイクリンBを0.3nM CDK2/サイクリンAと置き換
える以外CDK1/サイクリンBについてのアッセイと同一の条件下でアッセイを行った
。アッセイの結果を表2に要約する。
記号
0.1より大きく、1.0以下である=*
0.01より大きく0.1以下である=**
0.001より大きく0.01以下である=***
上記の開示によって提供される本願発明の具体例として、以下の発明が挙げられる。
[1] 式I:
Xは、CR 9 またはNであり;
R 1 は、C 1−8 アルキル、CN、C(O)OR 4 またはCONR 5 R 6 、5〜14員のヘテロアリール基、または、3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R 2 は、C 1−8 アルキル、C 3−14 シクロアルキル、または、5〜14員のヘテロアリール基であり、R 2 は、1個以上のC 1−8 アルキルまたはOHで置換されていてもよく;
Lは、結合、C 1−8 アルキレン、C(O)またはC(O)NR 10 であり、Lは、置換されていても非置換であってもよく;
Yは、H、R 11 、NR 12 R 13 、OHであるか、あるいは、Yは下記の基:
ここで、Yは、CR 9 またはNであり;
0〜3個のR 8 が存在でき、そしてR 8 は、C 1−8 アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、あるいは、2個以上のR 8 は架橋アルキル基を形成してもよく;
Wは、CR 9 またはNであり;
R 3 は、H、C 1−8 アルキル、C 1−8 アルキルR 14 、C 3−14 シクロアルキル、C(O)C 1−8 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、C 1−8 アルキルOH、C(O)NR 14 R 15 、C 1−8 シアノアルキル、C(O)R 14 、C 0−8 アルキルC(O)C 0−8 アルキルNR 14 R 15 、C 0−8 アルキルC(O)OR 14 、NR 14 R 15 、SO 2 C 1−8 アルキル、C 1−8 アルキルC 3−14 シクロアルキル、C(O)C 1−8 アルキルC 3−14 シクロアルキル、C 1−8 アルコキシまたはOHであり、R 3 がHではないとき、該基は、置換されていても非置換であってもよく;
R 9 は、Hまたはハロゲンであり;
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 およびR 15 はそれぞれ、H、C 1−8 アルキル、C 3−14 シクロアルキル、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C 6−14 アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH 3 、C(O)C 1−3 アルキル、C 1−8 アルキルNH 2 、C 1−6 アルキルOHから独立して選択され、かつ、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 およびR 15 は、Hではない場合、置換されていても非置換であってもよく;
mおよびnは、独立して、0〜2であり;
ここで、L、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 およびR 15 は、1個以上のC 1−8 アルキル、C 2−8 アルケニル、C 2−8 アルキニル、C 3−14 シクロアルキル、5〜14員のヘテロアリール基、C 6−14 アリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH 2 で置換されていてもよい。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2] R 3 が、H、C 1−8 アルキル、C 3−14 シクロアルキル、C(O)C 1−8 アルキル、C 1−8 アルキルOH、C 1−8 シアノアルキル、C 0−8 アルキルC(O)C 0−8 アルキルNR 14 R 15 、C 0−8 アルキルC(O)OR 14 、NR 14 R 15 、C 1−8 アルキルC 3−14 シクロアルキル、C(O)C 1−8 アルキルC 3−14 シクロアルキル、C 0−8 アルコキシ、C 1−8 アルキルR 14 、C 1−8 ハロアルキルまたはC(O)R 14 であり、これらは、1個以上のOH、CN、FまたはNH 2 で置換されていてもよく、
ここで、R 14 およびR 15 がそれぞれ、H、C 1−8 アルキル、C 3−14 シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C 1−3 アルキル、C 1−8 アルキルNH 2 またはC 1−6 アルキルOHから独立して選択される、[1]に記載された式Iの化合物。
[3] R 3 が、H、C 1−8 アルキルまたはC 1−8 アルキルOHである、[1]〜[2]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[4] Yが、H、OHであるか、あるいは、Yが下記の基:
ここで、YがNであり、WがCR 9 またはNであり;
0〜2個のR 8 が存在でき、そしてR 8 が、C 1−8 アルキル、オキソであるか、あるいは、2個以上のR 8 が架橋アルキル基を形成してもよい、
[1]〜[3]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[5] Lが、結合、C 1−8 アルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)である、[1]〜[4]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[6] R 2 がC 3−14 シクロアルキルである、[1]〜[5]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[7] R 2 がシクロペンタンである、[1]〜[6]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[8] R 1 が、CN、C(O)OR 4 、CONR 5 R 6 または5〜14員のヘテロアリール基である、[1]〜[7]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[9] R 1 がCONR 5 R 6 であり、R 5 およびR 6 がC 1−8 アルキルである、[1]〜[8]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[10] XがCR 9 である、[1]〜[9]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[11] 一方のXがNであり、他方のXがCR 9 である、[1]〜[10]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[12] XがCR 9 であり、Yが、
ここで、mおよびnが1であり、YおよびWがNである、
[1]〜[11]の何れか1項に記載された式Iの化合物。
[13] CDK4の阻害に関連する疾患、障害または症候群を処置する方法であって、[1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物またはそのプロドラッグあるいは式Iの化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
[14] 疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における過剰増殖性のものであって、癌および炎症を含む群から選択される、[13]に記載された処置方法。
[15] サイクリン依存性キナーゼ(例えばcdk−4)を阻害する方法であって、キナーゼを、[1]〜[12]の何れか1項に記載されたキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
[16] [1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物を使用して、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによって細胞過程(例えば細胞分割)を調節する方法。
[17] 本明細書に記載された疾病状態の予防または処置に使用するための、[1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物。
[18] 本明細書に定義された何れか1つ以上の使用のための医薬の製造における、[1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物の使用。
[19] [1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[20] 経口投与に適当な形態の、[1]〜[12]の何れか1項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[21] 式I(a):
R 50 は、CONR 54 R 55 またはCNであり;
R 51 は、C 3−14 シクロアルキルであり、該基は、非置換であっても、C 1−3 アルキルまたはOHによって置換されていてもよく;
ZはCHまたはNであり;
Vは、NR 56 またはCHR 57 であり;
R 54 およびR 55 は、独立して、H、C 1−3 アルキルであり、
R 52 、R 53 、R 56 およびR 57 は、独立して、H、C 1−8 アルキル、C 3−14 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、NR 58 R 59 、C(O)OR 60 、C(O)C 1−8 アルキル、C 0−8 アルキルC(O)C 0−8 アルキル−NR 61 R 62 、C 1−8 アルコキシ、C 1−8 アルキルOR 63 、C(O)−5〜14員のシクロヘテロアルキル基、C 3−14 シクロアルキル基であり、それぞれは、Hではない場合、1個以上のC 1−8 アルキル、OHまたはCNによって置換されていてもよく;
R 58 、R 59 、R 60 、R 61 、R 62 およびR 63 は、HまたはC 1−8 アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[22] 次に示すものから選択される化合物:
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−[5−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−6'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル;
7−シクロペンチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 メチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン−3−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1'−イソプロピル−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−エチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−{5−[4−(2−シクロヘキシル−アセチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−(6−{7−シクロペンチル−6−[(2−ヒドロキシ−エチル)メチル−カルバモイル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[1'−(2−ヒドロキシ−エチル)−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−酢酸;および
2−{4−[6−(7−シクロペンチル−6−ジメチルカルバモイル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
Claims (9)
- 式I:
Xは、CR 9 であり;
R1は、CONR 5 R 6 であり、R 5 およびR 6 は独立してC 1−8 アルキルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
Lは、結合、C1−8アルキレン、C(O)またはC(O)NHであり、Lは、置換されていても非置換であってもよく;
Yは、H、R11、NR12R13、OHであるか、あるいは、Yは下記の基:
ここで、Yは、CR9またはNであり;
0〜3個のR8が存在でき、そしてR8は、C1−8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、あるいは、2個以上のR8は架橋アルキル基を形成してもよく;
Wは、CR9またはNであり;
R3は、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルOHであり、R3がHではないとき、該基は、置換されていても非置換であってもよく;
R9は、Hまたはハロゲンであり;R 11 、R 12 、およびR 13 はそれぞれ、H、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C6−14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1−3アルキル、C1−8アルキルNH2、C1−6アルキルOHから独立して選択され、かつ、R 11 、R 12 、およびR 13 は、Hではない場合、置換されていても非置換であってもよく;
mおよびnは、独立して、0〜2であり;
ここで、L、R3、R 11 、R 12 、およびR 13 は、Hではない場合、1個以上のC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−14シクロアルキル、5〜14員のヘテロアリール基、C6−14アリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2で置換されていてもよい。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩(ただし、式Iの化合物は7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミドではない)。 - CDK4の阻害に関連する疾患、障害または症候群を処置するための、請求項1〜3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 疾患、障害または症候群が癌である、請求項4に記載された医薬組成物。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 経口投与に適当な形態の、請求項1〜3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 次に示すものから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1'−イソプロピル−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−エチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[1'−(2−ヒドロキシ−エチル)−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド
またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 次に示すものから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;および
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 ジメチルアミド;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9103708P | 2008-08-22 | 2008-08-22 | |
US61/091,037 | 2008-08-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011523425A Division JP5560496B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014129361A JP2014129361A (ja) | 2014-07-10 |
JP5882371B2 true JP5882371B2 (ja) | 2016-03-09 |
Family
ID=41171100
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011523425A Active JP5560496B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
JP2014016933A Active JP5882371B2 (ja) | 2008-08-22 | 2014-01-31 | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011523425A Active JP5560496B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
Country Status (49)
Families Citing this family (208)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME01282B (me) * | 2008-08-22 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Jedinjenja pirolopirimidina kao inhibitori cdk |
EP3406260B1 (en) | 2009-05-13 | 2020-09-23 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
UY33226A (es) * | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6 |
EP2558092B1 (en) * | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
CN106198656B (zh) | 2010-08-18 | 2018-12-11 | 生命科技股份有限公司 | 用于电化学检测装置的微孔的化学涂层 |
US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
HUE030714T2 (en) * | 2010-10-25 | 2017-05-29 | G1 Therapeutics Inc | CDK inhibitors |
AR083797A1 (es) * | 2010-11-10 | 2013-03-20 | Novartis Ag | Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos |
WO2012068381A2 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6 |
ES2647664T3 (es) * | 2011-01-04 | 2017-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) |
AU2014259534B2 (en) * | 2011-01-04 | 2016-05-19 | Novartis Ag | Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (AMD) |
CN103781480A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-05-07 | 诺华股份有限公司 | 联合治疗 |
UA114178C2 (uk) | 2011-07-01 | 2017-05-10 | Новартіс Аг | Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку |
WO2013059634A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | The Regents Of The University Of California | Use of cdk9 inhibitors to reduce cartilage degradation |
US9194840B2 (en) | 2012-01-19 | 2015-11-24 | Life Technologies Corporation | Sensor arrays and methods for making same |
EP3216792B1 (en) * | 2012-03-29 | 2020-05-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Lactam kinase inhibitors |
CA2870019C (en) | 2012-04-26 | 2020-08-18 | Francis Xavier Tavares | Synthesis of lactams |
ES2647124T3 (es) | 2012-06-28 | 2017-12-19 | Novartis Ag | Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento |
US9464081B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-10-11 | Novartis Ag | Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators |
WO2014002053A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Novartis Ag | Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators |
JP6273274B2 (ja) | 2012-06-28 | 2018-01-31 | ノバルティス アーゲー | 補体経路モジュレーターおよびその使用 |
JP6214647B2 (ja) | 2012-06-28 | 2017-10-18 | ノバルティス アーゲー | 補体経路モジュレーターおよびその使用 |
EP2872503B1 (en) | 2012-07-12 | 2018-06-20 | Novartis AG | Complement pathway modulators and uses thereof |
AR091876A1 (es) * | 2012-07-26 | 2015-03-04 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
EP2880448B1 (en) | 2012-08-03 | 2022-06-29 | Foundation Medicine, Inc. | Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis |
EP3251673A1 (en) | 2012-12-13 | 2017-12-06 | IP Gesellschaft für Management mbH | Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer |
ES2676177T3 (es) | 2012-12-20 | 2018-07-17 | Novartis Ag | Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib |
WO2014109858A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Amgen Inc. | Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture |
CN105143463A (zh) | 2013-02-25 | 2015-12-09 | 诺华股份有限公司 | 新的雄激素受体突变 |
US8969375B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-03-03 | Abbvie, Inc. | CDK9 kinase inhibitors |
TW201444820A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Abbvie Inc | 吡啶cdk9激酶抑制劑 |
JP2016512560A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ピロロピリミジン系cdk9キナーゼ阻害薬 |
AR101528A1 (es) | 2013-03-14 | 2016-12-28 | Abbvie Inc | Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo[2,3-b]piridina |
TW201444836A (zh) | 2013-03-14 | 2014-12-01 | Abbvie Inc | 吡咯并[2,3-b]吡啶cdk9激酶抑制劑 |
WO2014144596A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Transient protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation |
CN105407723A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-03-16 | G1治疗公司 | 高效的抗赘生剂和抗增生剂 |
PT2968290T (pt) | 2013-03-15 | 2019-11-27 | G1 Therapeutics Inc | Protecção transitória de células normais durante a quimioterapia |
NZ712184A (en) | 2013-03-21 | 2020-01-31 | Array Biopharma Inc | Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor |
CA2909683A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Companion diagnostic for cdk4 inhibitors |
KR20230067702A (ko) | 2013-08-14 | 2023-05-16 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 조합 요법 |
US20160361314A1 (en) * | 2013-08-28 | 2016-12-15 | Novartis Ag | Combination of an alk inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of cell proliferative diseases |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
AR097894A1 (es) * | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
WO2015061407A1 (en) * | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Francis Xavier Tavares | Process for synthesis of lactams |
EP3074043A1 (en) * | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Novartis AG | Combination therapy comprising an inhibitor of jak, cdk and pim |
US9476853B2 (en) | 2013-12-10 | 2016-10-25 | Life Technologies Corporation | System and method for forming microwells |
JP6678584B2 (ja) * | 2013-12-20 | 2020-04-22 | バイオメッド バレー ディスカバリーズ,インコーポレイティド | Cdk阻害剤およびerk阻害剤の組み合わせを使用するがん処置 |
WO2015097622A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
WO2015097621A2 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
AU2014375500B2 (en) * | 2013-12-31 | 2017-03-16 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Kinase inhibitor and use thereof |
US9949976B2 (en) | 2013-12-31 | 2018-04-24 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Kinase inhibitor and use thereof |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
BR112016018408A2 (pt) | 2014-03-14 | 2017-12-26 | Immutep Sas | moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas |
AU2015240465B2 (en) | 2014-04-04 | 2020-02-27 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015161287A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in the protection of normal cells during chemotherapy |
AU2015266492B2 (en) * | 2014-05-28 | 2017-11-02 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Certain protein kinase inhibitors |
CN105294737B (zh) * | 2014-07-26 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 |
EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
EP3662903A3 (en) | 2014-10-03 | 2020-10-14 | Novartis AG | Combination therapies |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
SG11201702401RA (en) | 2014-10-14 | 2017-04-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
AU2015333689A1 (en) | 2014-10-14 | 2017-05-25 | The Regents Of The University Of California | Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation |
PT3218005T (pt) | 2014-11-12 | 2023-04-11 | Seagen Inc | Compostos que interagem com glicano e métodos de uso |
EP3231805B1 (en) * | 2014-12-12 | 2020-03-04 | Crystal Pharmatech Co. Ltd. | Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt |
CN105111215B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-06-18 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
US10138250B2 (en) | 2014-12-12 | 2018-11-27 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt |
WO2016126889A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk4/6 inhibitor dosage formulations for the protection of hematopoietic stem and progenitor cells during chemotherapy |
JO3746B1 (ar) | 2015-03-10 | 2021-01-31 | Aduro Biotech Inc | تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون" |
CN107787226A (zh) * | 2015-03-25 | 2018-03-09 | 诺华股份有限公司 | 药物组合 |
SI3283058T1 (sl) | 2015-04-16 | 2023-03-31 | Novartis Ag | Tableta ribocikliba |
CN106146515B (zh) * | 2015-04-17 | 2020-09-04 | 常州隆赛医药科技有限公司 | 新型激酶抑制剂的制备及应用 |
TWI696617B (zh) * | 2015-04-28 | 2020-06-21 | 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 | 特定蛋白質激酶抑制劑 |
CN107614499B (zh) | 2015-05-29 | 2020-09-18 | 帝人制药株式会社 | 吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐 |
CN105037236B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-07-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 瑞博西尼中间体及其制备方法 |
CN106336412A (zh) * | 2015-07-10 | 2017-01-18 | 南开大学 | 作为cdk4/6抑制剂的2-(n-氧化芳环-2基氨基)-吡咯并嘧啶及嘌呤类化合物 |
CN106699785A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-05-24 | 南开大学 | 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
CN105130992B (zh) * | 2015-07-16 | 2018-02-09 | 苏州大学 | 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途 |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3340991A1 (en) | 2015-08-28 | 2018-07-04 | Novartis AG | Combinations of the cdk4/6 inhibitor lee011 and the mek1/2 inhibitor trametinib, optionally further comprising the pi3k inhibitor byl719 to treat cancer |
JP2018526376A (ja) | 2015-08-28 | 2018-09-13 | ノバルティス アーゲー | がんの治療または予防のための(a)サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のlee011(=リボシクリブ)および(b)上皮成長因子受容体(egfr)阻害剤のエルロチニブを含む医薬組み合わせ物 |
JP2018525425A (ja) | 2015-08-28 | 2018-09-06 | ノバルティス アーゲー | がんを治療または予防するためのリボシクリブとダブラフェニブの組み合わせ |
US10328066B2 (en) | 2015-08-28 | 2019-06-25 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising the PI3K inhibitor alpelisib and the CDK4/6 inhibitor ribociclib, and the use thereof in the treatment/prevention of cancer |
EP3156406A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-19 | ratiopharm GmbH | Crystalline forms of ribociclib free base |
CA3002954A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP3370769A4 (en) | 2015-11-03 | 2019-05-22 | Janssen Biotech, Inc. | SPECIFIC TO TIM-3 BINDING ANTIBODIES AND THEIR USE |
IL302822A (en) | 2015-11-12 | 2023-07-01 | Seagen Inc | Compounds interacting with glycans and methods of use |
CN106749259B (zh) * | 2015-11-19 | 2019-02-01 | 华东师范大学 | 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 |
CN106831780A (zh) * | 2015-12-03 | 2017-06-13 | 南开大学 | 具有cdk4/6和hdac抑制活性的新型杂环衍生物 |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
CN105541863B (zh) * | 2016-02-16 | 2017-09-05 | 安纳康科学股份有限公司 | 噻吩[2,3‑c]吡啶衍生物及其作为CDK激酶抑制剂的用途 |
US11921116B2 (en) | 2016-03-09 | 2024-03-05 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Enigma and CDH18 as companion diagnostics for CDK4 inhibitors |
WO2017161253A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Tufts Medical Center | Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders |
WO2017162215A1 (zh) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途 |
CN107266451B (zh) * | 2016-04-07 | 2021-12-31 | 上海医药工业研究院 | 瑞布昔利布中间体的制备方法 |
EP3445765A4 (en) * | 2016-04-22 | 2019-09-18 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | DEGRADATION OF CYCLINE-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4 / 6) BY CONJUGATION OF CDK4 / 6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE-LIKE LIGAND AND METHODS OF USE |
BR112018072699A2 (pt) | 2016-05-07 | 2019-02-19 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | determinados inibidores de proteína cinase |
CN108290899B (zh) * | 2016-06-06 | 2020-09-18 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用 |
CA3026784A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors |
WO2018005533A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Antiproliferative pyrimidine-based compounds |
WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
AU2017290362B2 (en) | 2016-07-01 | 2021-08-05 | G1 Therapeutics, Inc. | Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines |
CA3028751A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
BR112019003722A2 (pt) | 2016-08-23 | 2019-05-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | terapias de combinação para o tratamento de carcinoma hepatocelular |
WO2018051280A1 (en) * | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of ribociclib, its acid addition salts |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
KR20190071763A (ko) | 2016-10-20 | 2019-06-24 | 화이자 인코포레이티드 | 폐 동맥 고혈압을 치료하기 위한 항증식제 |
WO2018081211A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Li George Y | Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide |
EP3538148A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity |
WO2018094143A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US11001586B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-05-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Alkyl pyrrolopyrimidine analogs and methods of making and using same |
AU2017364805B2 (en) | 2016-11-28 | 2021-12-16 | Teijin Pharma Limited | Crystal of pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof |
MY196497A (en) | 2016-11-28 | 2023-04-17 | Teijin Pharma Ltd | Pyrido[3, 4-D]Pyrimidine Derivative And Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof |
EP3548030A4 (en) | 2016-12-05 | 2020-08-12 | G1 Therapeutics, Inc. | PRESERVATION OF THE IMMUNE RESPONSE IN CHEMOTHERAPIES |
CN110177554B (zh) | 2017-01-06 | 2023-06-02 | G1治疗公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
JP2020506904A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-03-05 | シグナルアールエックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | キナーゼ、ブロモドメイン及びチェックポイント阻害剤としてのチエノピラノン及びフラノピラノン |
US11395821B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-07-26 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects |
JP2020510671A (ja) | 2017-03-03 | 2020-04-09 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物および使用の方法 |
WO2018170447A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
WO2018172984A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CN107118215B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-04-05 | 上海耀大生物科技有限公司 | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 |
CN106946880B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-04-26 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 |
CN107267481A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-10-20 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | Cdk5抗原表位肽及其应用 |
CN108929324A (zh) * | 2017-05-22 | 2018-12-04 | 南开大学 | 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用 |
CN108929312A (zh) * | 2017-05-22 | 2018-12-04 | 南开大学 | 具有cdk或hdac抑制活性的新型苯并杂环联嘧啶抑制剂 |
TW201906818A (zh) * | 2017-05-31 | 2019-02-16 | 美商511製藥公司 | 新穎氘取代之正子發射斷層掃描(pet)顯影劑及其藥理應用 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3645001A4 (en) | 2017-06-29 | 2020-12-02 | G1 Therapeutics, Inc. | MORPHIC FORMS OF GIT38 AND THEIR MANUFACTURING PROCESSES |
EP3661519A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-06-10 | Novartis AG | Therapeutic combination of a third generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a cyclin d kinase inhibitor |
ES2968174T3 (es) | 2017-08-25 | 2024-05-08 | Assia Chemical Ind Ltd | Forma en estado sólido de succinato de ribociclib |
US20230160016A1 (en) | 2017-08-31 | 2023-05-25 | Novartis Ag | Methods of selecting a treatment for cancer patients |
US11286259B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-03-29 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof |
JP7100125B2 (ja) * | 2017-10-27 | 2022-07-12 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス |
WO2019097426A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising lsz102 and ribociclib |
JP2021503478A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
WO2019123364A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Shilpa Medicare Limited | Novel polymorphs of ribociclib mono succinate |
WO2019126731A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Petra Pharma Corporation | Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors |
WO2019133864A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Accutar Biotechnology | DUAL INHIBITORS OF PARP1 and CDK |
SG11202005937QA (en) | 2018-01-08 | 2020-07-29 | G1 Therapeutics Inc | G1t38 superior dosage regimes |
CN107936029B (zh) * | 2018-01-08 | 2020-06-30 | 南京奇可药业有限公司 | 一种合成瑞博西尼的方法 |
SG11202006748RA (en) * | 2018-01-29 | 2020-08-28 | Beta Pharma Inc | 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof |
EP3752491A4 (en) | 2018-02-15 | 2021-12-01 | Nuvation Bio Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS |
WO2019167068A1 (en) | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Cipla Limited | Novel polymorphs of ribociclib succinate |
WO2019195959A1 (en) | 2018-04-08 | 2019-10-17 | Cothera Biosciences, Inc. | Combination therapy for cancers with braf mutation |
US10723739B2 (en) | 2018-05-14 | 2020-07-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof |
WO2019222521A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk inhibitors for the treatment of neoplastic disorders |
CN108558745A (zh) * | 2018-05-17 | 2018-09-21 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种帕博西林中间体的合成方法 |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
KR20210049847A (ko) | 2018-08-24 | 2021-05-06 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 |
WO2020052627A1 (zh) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂的盐及其结晶和用途 |
WO2020084389A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Lupin Limited | Ribociclib intermediate and process for preparation thereof |
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
KR102658602B1 (ko) | 2018-10-31 | 2024-04-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 |
WO2020128972A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
CN109400612A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-01 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途 |
US20220056037A1 (en) * | 2018-12-28 | 2022-02-24 | Spv Therapeutics Inc. | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
US20230065740A1 (en) * | 2018-12-28 | 2023-03-02 | Spv Therapeutics Inc. | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
EP3914353A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Novartis AG | New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide |
TWI831916B (zh) | 2019-02-12 | 2024-02-11 | 瑞士商諾華公司 | 包含tno155和瑞博西尼之藥物組合 |
WO2020165834A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2020225827A1 (en) | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorphs of ribociclib succinate |
JP2022533400A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-22 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
US11453681B2 (en) | 2019-05-23 | 2022-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted eneoxindoles and uses thereof |
US20220324837A1 (en) * | 2019-06-04 | 2022-10-13 | Step Pharma S.A.S. | N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human CTPS1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN112094272A (zh) | 2019-06-18 | 2020-12-18 | 北京睿熙生物科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
WO2021038590A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorph of ribociclib succinate |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
JP2022553832A (ja) * | 2019-11-07 | 2022-12-26 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | メラノコルチンサブタイプ-2受容体(mc2r)アンタゴニストおよびその使用 |
CR20220343A (es) * | 2019-12-16 | 2023-02-28 | Lunella Biotech Inc | Agentes terapéuticos selectivos contra el cáncer inhibidores de cdk4/6 |
US20230056470A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2021133886A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Accutar Biotechnology | Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer |
EP4126244A4 (en) * | 2020-03-27 | 2024-03-27 | Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co Ltd | COMBINATION OF ANTI-HER2 ANTIBODIES AND CDK INHIBITORS FOR TUMOR TREATMENT |
JP2023525100A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-14 | ノバルティス アーゲー | Craf阻害剤を含む治療的組み合わせ |
WO2021227906A1 (zh) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途 |
EP4141004A4 (en) * | 2020-05-12 | 2023-08-23 | Suzhou Alphama Biotechnology Co., Ltd. | POLYCYCLIC AMIDE DERIVATIVE SERVING AS A CDK9 INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE |
EP4153597A4 (en) | 2020-05-19 | 2024-05-15 | G1 Therapeutics Inc | CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS |
US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
CN112375081B (zh) * | 2020-11-23 | 2022-04-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用 |
WO2022115451A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2022112942A2 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof |
WO2022162122A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Biotx.Ai Gmbh | Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection |
CA3206906A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Andras Herner | Selective bcl-xl protac compounds and methods of use |
WO2022207788A2 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
CN117177752A (zh) | 2021-05-05 | 2023-12-05 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗mpnst的化合物和组合物 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
AU2022320615A1 (en) | 2021-07-26 | 2024-03-14 | Celcuity Inc. | 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer |
WO2023008885A1 (ko) * | 2021-07-27 | 2023-02-02 | 보로노이바이오 주식회사 | 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도 |
TW202329977A (zh) | 2022-01-25 | 2023-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 瑞博西尼藥物組成物 |
CN114456180B (zh) * | 2022-02-18 | 2023-07-25 | 贵州大学 | 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用 |
WO2023196518A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Biolexis Therapeutics, Inc. | Cdk9 inhibitors |
US20230322792A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Biolexis Therapeutics, Inc. | Cdk9 inhibitors |
TW202404645A (zh) | 2022-05-20 | 2024-02-01 | 瑞士商諾華公司 | Met bcl-xl抑制劑抗體-藥物結合物及其使用方法 |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2024049926A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Arvinas Operations, Inc. | Dosage regimens of estrogen receptor degraders |
WO2024086361A1 (en) * | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Novartis Ag | Molecular glue degrader compounds and uses thereof |
CN117069663B (zh) * | 2023-08-31 | 2023-12-26 | 四川维亚本苑生物科技有限公司 | 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
KR20060111716A (ko) * | 2002-01-22 | 2006-10-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 |
JP4187657B2 (ja) | 2002-03-07 | 2008-11-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | p38キナーゼインヒビターとしての二環式ピリジン及びピリミジン |
BRPI0314001B8 (pt) | 2002-09-04 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
BRPI0406809A (pt) * | 2003-01-17 | 2005-12-27 | Warner Lambert Co | Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular |
CN1878773A (zh) | 2003-09-05 | 2006-12-13 | 神经能质公司 | 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶 |
JP4895811B2 (ja) | 2003-09-11 | 2012-03-14 | ケミア,インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
US7319102B1 (en) | 2003-12-09 | 2008-01-15 | The Procter & Gamble Company | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors |
PL1713806T3 (pl) * | 2004-02-14 | 2013-09-30 | Irm Llc | Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych |
JP2007526906A (ja) | 2004-03-05 | 2007-09-20 | 大正製薬株式会社 | ピロロピリミジン誘導体 |
WO2005107760A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation |
JP2008506761A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-06 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
WO2006042102A2 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Neurogen Corporation | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
CN101048410B (zh) | 2004-10-29 | 2010-06-23 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的双环嘧啶衍生物 |
US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7947695B2 (en) * | 2005-01-14 | 2011-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors |
WO2006091737A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
JP2006241089A (ja) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Astellas Pharma Inc | ピロロピリミジン誘導体またはその塩 |
US20070225304A1 (en) | 2005-09-06 | 2007-09-27 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases |
GB0520164D0 (en) | 2005-10-04 | 2005-11-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007058990A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
CN101356159A (zh) | 2005-12-22 | 2009-01-28 | 惠氏公司 | 经取代异喹啉-1,3(2h,4h)-二酮类、1-硫代-1,4-二氢-2h-异喹啉-3-酮类和1,4-二氢-3(2h)-异喹啉酮类以及其作为激酶抑制剂的用途 |
GB0526246D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EA014907B1 (ru) | 2006-03-09 | 2011-02-28 | Фармакопейа, Инк. | ИНГИБИТОРЫ Mnk2 НА ОСНОВЕ 8-ГЕТЕРОАРИЛПУРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ |
US7998978B2 (en) | 2006-05-01 | 2011-08-16 | Pfizer Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
CN101945867A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-01-12 | 安姆根有限公司 | 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物 |
AR070558A1 (es) * | 2008-02-06 | 2010-04-21 | Novartis Ag | Derivados de 7-fenil-7h-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-2-il-amino,proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosinquinasas,tales como enfermedades proliferativas. |
ME01282B (me) | 2008-08-22 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Jedinjenja pirolopirimidina kao inhibitori cdk |
GB0819105D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Chroma Therapeutics Ltd | Pyrrolo-pyrimidine compounds |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
UY33226A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6 |
EP2558092B1 (en) | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
-
2009
- 2009-08-20 ME MEP-2011-25A patent/ME01282B/me unknown
- 2009-08-20 CA CA2734802A patent/CA2734802C/en active Active
- 2009-08-20 WO PCT/EP2009/060793 patent/WO2010020675A1/en active Application Filing
- 2009-08-20 NZ NZ591176A patent/NZ591176A/xx unknown
- 2009-08-20 RS RSP20140536 patent/RS53574B1/en unknown
- 2009-08-20 DK DK09782051.8T patent/DK2331547T3/da active
- 2009-08-20 JO JO2009319A patent/JO2924B1/en active
- 2009-08-20 AU AU2009284098A patent/AU2009284098B2/en active Active
- 2009-08-20 MX MX2011001879A patent/MX2011001879A/es active IP Right Grant
- 2009-08-20 PL PL09782051T patent/PL2331547T3/pl unknown
- 2009-08-20 JP JP2011523425A patent/JP5560496B2/ja active Active
- 2009-08-20 EA EA201100355A patent/EA019094B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-08-20 CN CN201410068898.6A patent/CN103788100A/zh active Pending
- 2009-08-20 EP EP09782051.8A patent/EP2331547B1/en active Active
- 2009-08-20 CN CN200980141314.0A patent/CN102186856B/zh active Active
- 2009-08-20 BR BRPI0917791-4A patent/BRPI0917791B1/pt active IP Right Grant
- 2009-08-20 KR KR1020117006436A patent/KR101353857B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-20 KR KR1020137031722A patent/KR20130140222A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-20 MY MYPI20110681 patent/MY150560A/en unknown
- 2009-08-20 US US13/060,154 patent/US8685980B2/en active Active
- 2009-08-20 SI SI200931040T patent/SI2331547T1/sl unknown
- 2009-08-20 PT PT97820518T patent/PT2331547E/pt unknown
- 2009-08-20 ES ES09782051.8T patent/ES2522346T3/es active Active
- 2009-08-20 GE GEAP200912114A patent/GEP20135785B/en unknown
- 2009-08-20 UA UAA201102052A patent/UA103628C2/ru unknown
- 2009-08-20 PE PE2011000180A patent/PE20110419A1/es active IP Right Grant
- 2009-08-20 EP EP13197275.4A patent/EP2716643A1/en not_active Withdrawn
- 2009-08-21 US US12/545,322 patent/US8415355B2/en active Active
- 2009-08-21 UY UY0001038935A patent/UY38935A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-21 AR ARP090103233A patent/AR073116A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-21 UY UY0001032067A patent/UY32067A/es active IP Right Grant
- 2009-08-21 TW TW98128319A patent/TWI468409B/zh active
-
2011
- 2011-02-04 TN TN2011000062A patent/TN2011000062A1/fr unknown
- 2011-02-08 ZA ZA2011/00994A patent/ZA201100994B/en unknown
- 2011-02-10 IL IL211164A patent/IL211164A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-02-11 MA MA33606A patent/MA32555B1/fr unknown
- 2011-02-11 CL CL2011000306A patent/CL2011000306A1/es unknown
- 2011-02-21 NI NI201100042A patent/NI201100042A/es unknown
- 2011-02-21 DO DO2011000057A patent/DOP2011000057A/es unknown
- 2011-02-21 CU CU2011000040A patent/CU24062B1/es active IP Right Grant
- 2011-02-22 EC EC2011010843A patent/ECSP11010843A/es unknown
- 2011-02-22 CR CR20110101A patent/CR20110101A/es unknown
- 2011-02-22 HN HN2011000542A patent/HN2011000542A/es unknown
- 2011-02-23 CO CO11022224A patent/CO6341561A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-17 HK HK11111038.8A patent/HK1156625A1/xx unknown
-
2013
- 2013-03-06 US US13/786,955 patent/US8962630B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-17 US US14/158,358 patent/US9416136B2/en active Active
- 2014-01-31 JP JP2014016933A patent/JP5882371B2/ja active Active
- 2014-10-22 HR HRP20141018AT patent/HRP20141018T1/hr unknown
- 2014-10-30 CY CY20141100895T patent/CY1115703T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-20 SM SM201500017T patent/SMT201500017B/xx unknown
-
2016
- 2016-08-08 US US15/231,005 patent/US20170183352A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-09 LU LU00048C patent/LUC00048I2/fr unknown
- 2017-11-09 NL NL300909C patent/NL300909I2/nl unknown
- 2017-11-13 NO NO2017059C patent/NO2017059I2/no unknown
- 2017-11-23 LT LTPA2017039C patent/LTC2331547I2/lt unknown
- 2017-12-01 CY CY2017042C patent/CY2017042I2/el unknown
- 2017-12-06 HU HUS1700051C patent/HUS1700051I1/hu unknown
- 2017-12-15 FR FR17C1059C patent/FR17C1059I2/fr active Active
-
2018
- 2018-02-01 US US15/886,014 patent/US20180155351A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-16 AR ARP180101294A patent/AR111763A2/es unknown
-
2020
- 2020-09-16 US US17/023,041 patent/US20210253578A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-12-21 US US18/069,646 patent/US20240043428A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5882371B2 (ja) | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 | |
US7576085B2 (en) | Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors | |
US7947694B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors | |
US7947695B2 (en) | 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors | |
EP2231636A1 (en) | Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160203 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5882371 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |