JP5702734B2 - 局所投与に好適なイミダゾキノリン(アミン)及びその誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
− 局部に塗布するための医薬組成物を除く、
− 油を含む医薬組成物を除く、
− w/o(油中水型)又はo/w(水中油型)製剤として製剤化される医薬組成物を除く、
− 油相に4%(w/w)のイミキモド(1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]−キノリン−4−アミン)を含み、且つ水相に1%(w/w)の乳酸(85%)を含むクリームとして製剤化される医薬組成物を除く、
− 非経口投与用医薬組成物を除く、
− グリセリン及び/又はソルビトールを含む医薬組成物を除く、
− 1%(w/w)の1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]−キノリン−4−アミン、及び/又は1%(w/w)の1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはN−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドと、1%(w/w)若しくは2%(w/w)の乳酸(85%)又は0.6%(w/w)の酢酸とを含む非経口投与用医薬組成物を除く、
− 酢酸と、ソルビタンモノオレエート20ミリスチン酸塩又はミリスチン酸イソプロピルとを含む医薬組成物を除く、
− キトサン酢酸溶液とイミキモドとを混合することにより得られるイミキモドキトサンナノ粒子を含む医薬組成物を除く。
R1、R2、及びR3は、
各々独立して、水素;3個、4個、又は5個の炭素原子を有する環状アルキル;1個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び1個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);1個〜約10個の炭素原子と1以上のフッ素又は塩基原子とを含むフルオロアルキル又はクロロアルキル;2個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び2個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);1個〜約6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が2個〜約4個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル(但し、任意の前記アルキル、前記置換アルキル、前記アルケニル、前記置換アルケニル、前記ヒドロキシアルキル、前記アルコキシアルキル、又は前記アシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合している完全炭素置換炭素原子を有しない);ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの2個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である);
−CHRxRy(式中、Ryは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ryが水素であるとき、Rxは1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、2個〜約10個の炭素原子を含む1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルであり;更に、Ryが炭素−炭素結合であるとき、Ry及びRxは、ヒドロキシ又は1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される1以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニル基を共に形成する);
1個〜約8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;1個〜約6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル;モルホリノメチル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、又はハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている);
−C(RS)(RT)(X)
(式中、
RS及びRTは、独立して、水素;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル;フェニル;及び置換フェニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される)から選択され;
Xは、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;1個〜約4個の炭素原子を含むハロアルキル;アルキル基が1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルアミド;アミノ;置換アミノ(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである);アジド;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルチオ;又はアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルである)
から選択され;
R4は、
水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、又はハロであり;
nは、
1、2、3、又は4であり;
Ra及びRbは、
互いに独立して、水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルカノイル、アリール、又はベンジル(これら全ては、1以上のアミノ基により任意で置換されている)であるか;或いは、
Ra及びRbは、これらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、又はモルホリノ基を形成し;上記式(I)の5員環における点線は、5員環の2個の窒素間に存在する炭素に、5員環の窒素を結合させる任意の結合を意味し、前記結合が存在するとき、R1又はR3のいずれかは存在しない;
但し、Ra及びRbは、中心構造エレメントN(Ra)(Rb)の窒素において、又はRa及びRbの少なくともいずれかにより提供される任意の四級アンモニウムイオンにより、四級アンモニウムイオンを共に形成することができる]。本発明の意味において、薬学的に許容できる塩は、典型的には、酢酸塩又は乳酸塩を指す。
例えば、かかる化合物は、以下の式(II)で表される化合物、又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる:
R11は、
1個〜約10個の炭素原子を含むアルキル;1個〜約6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル;アシルオキシ部分が2個〜約4個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの2個により置換されるとき、前記部分は、全体で6以下の炭素原子を含む)からなる群より選択され;
R21は、
水素;1個〜約8個の炭素原子を含むアルキル;ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの2個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である)からなる群より選択され;
各R1は、
独立して、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、及び1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルからなる群より選択され;
nは、
0〜2の整数であるが、但し、nが2である場合、前記R1基が含む炭素原子数は合計6個以下である];
或いは、式(III)で表される化合物、又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる:
R12は、
2個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル;2個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択され;
R22は、
水素;1個〜約8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記2個の部分により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である)からなる群より選択され;
各R2は、
独立して、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ;ハロゲン;及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択され;
nは、
0〜2の整数であるが、但し、nが2である場合、前記R2基が含む炭素原子数は合計6個以下である];
或いは、式(IV)で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる:
R22は、
水素;1個〜約8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記2個の部分により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である)からなる群より選択され;
各R3は、
独立して、1個〜約4個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルコキシ;ハロゲン;及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択され;
nは、
0〜2の整数であるが、但し、nが2である場合、前記R3基が含む炭素原子数は合計6個以下である];
或いは、式(V)で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる:
R14は、
−CHRxRy(式中、Ryは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ryが水素であるとき、Rxは1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ;1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ;2個〜約10個の炭素原子を含む1−アルキニル;テトラヒドロピラニル;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルであり、更に、Ryが炭素−炭素結合であるとき、Ry及びRxは、ヒドロキシ及び1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される1以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニルを共に形成する)であり;
R24は、
水素、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル;フェニル;及び置換フェニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される)からなる群より選択され;且つ、水素;1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ;ハロゲン;及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択される];
或いは、式(VI)で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる:
R15は、
水素;1個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;1個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル;1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);2個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、及び2個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);1個〜約6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が2個〜約4個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル;ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの2個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である)からなる群より選択され:
R25は、
RS及びRTは、独立して、水素;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル;フェニル;及び置換フェニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される)からなる群より選択され;
Xは、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル;1個〜約4個の炭素原子を含むハロアルキル;アルキル基が1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルアミド;アミノ;置換アミノ(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである);アジド;クロロ;ヒドロキシ;1−モルホリノ;1−ピロリジノ;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルチオからなる群より選択される)であり;
R5は、
水素;1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ;ハロゲン;及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択される]。
mは、
1、2、又は3であり;
R16は、
水素;3個、4個、又は5個の炭素原子を有する環状アルキル;1個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び1個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);1個〜約10個の炭素原子と1以上のフッ素又は塩基原子とを含むフルオロアルキル又はクロロアルキル;2個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び2個〜約10個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている3個〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される);1個〜約6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;アシルオキシ部分が2個〜約4個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル(但し、任意の前記アルキル、前記置換アルキル、前記アルケニル、前記置換アルケニル、前記ヒドロキシアルキル、前記アルコキシアルキル、又は前記アシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合している完全炭素置換炭素原子を有しない);ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個又は2個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの2個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計6個以下である);並びに
−CHRxRy(式中、Ryは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ryが水素であるとき、Rxは1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、2個〜約10個の炭素原子を含むl−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルであり;更に、Ryが炭素−炭素結合であるとき、Ry及びRxは、ヒドロキシ及び1個〜約4個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される1以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニル基を共に形成する)からなる群より選択され;
R26は、
水素;1個〜約8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;1個〜約6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル;モルホリノメチル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、及びハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている);並びに
−C(RS)(RT)(X)
(式中、
RS及びRTは、独立して、水素;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル;フェニル;及び置換フェニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される)から選択され;
Xは、1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシ;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;1個〜約4個の炭素原子を含むハロアルキル;アルキル基が1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルアミド;アミノ;置換アミノ(置換基は、1個〜約4個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである);アジド;1個〜約4個の炭素原子を含むアルキルチオ;及びアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルである)
からなる群より選択され;
R6は、
水素;フルオロ;クロロ;1個〜約4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;及び1個〜約4個の炭素原子と少なくとも1つのフッ素又は塩基原子とを含む直鎖又は分岐鎖フルオロアルキル又はクロロアルキルからなる群より選択される]。
R17は、
水素;−CH2RW(式中、RWは、1個〜約10個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル、2個〜約10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、1個〜約6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、及びフェニルエチルからなる群より選択される);及び−CH==CRZRZ(式中、各RZは、独立して、1個〜約6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状アルキルである)からなる群より選択され;
R27は、
水素;1個〜約8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;1個〜約6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル;アルコキシ部分が1個〜約4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル;ベンジル、(フェニル)エチル、及びフェニル(前記ベンジル、前記(フェニル)エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、及びハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている);及びアルキル部分が1個〜約4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルからなる群より選択され;
R67及びR77は、
独立して、水素及び1個〜約5個の炭素原子を含むアルキルからなる群より選択されるが、但し、R67及びR77が含む炭素原子数は合計6個以下であり;更に、R77が水素であるとき、R67は、水素以外であり、且つR27は、水素以外又はモルホリノアルキル以外であり;更に、R67が水素であるとき、R77及びR27は、水素以外である]。
Zは、
−(CH2)p−(式中、pは、1〜4である);
−(CH2)a−C(RDRE)(CH2)b−(式中、a及びbは、整数であり、且つa+bは、0〜3であり;RDは、水素、又は1個〜4個の炭素原子を含むアルキルであり;REは、1個〜4個の炭素原子を含むアルキル、ヒドロキシ、−ORF(式中、RFは、1個〜4個の炭素原子を含むアルキルである)、及び−NRGR’G(式中、RG及びR’Gは、独立して、水素又は1個〜4個の炭素原子を含むアルキルである)からなる群より選択される);及び
−(CH2)a−(Y)−(CH2)b−(式中、a及びbは、整数であり、且つa+bは、0〜3であり;Yは、O、S、又は−NRJ−(式中、RJは、水素又は1個〜4個の炭素原子を含むアルキルである)からなる群より選択され;
qは、
0又は1であり;
R8は、
1個〜4個の炭素原子を含むアルキル、1個〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される]。
・整数nを含む式中において、nは、0、1、又は2であってよく、nは、0又は1が好ましい。
・上記置換基R11〜R17は、一般に、本明細書では「1−置換基」と呼ばれる。1つの実施形態では、1−置換基は、1個〜6個の炭素原子を含むアルキル、及び1個〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルが好ましく、例えば、1−置換基は、2−メチルプロピル又は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。
・上記置換基R21〜R27は、一般に、本明細書では「2−置換基」と呼ばれる。1つの実施形態では、2−置換基は、水素、1個〜6個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ部分が1個〜4個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が1個〜4個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、及び1個〜4個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルが好ましく、例えば、2−置換基は、水素、メチル、ブチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、又はメトキシメチルである。
・用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖C1−10アルキル基を含むことが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピル、3−メチルブチル、ヘキシル等である。
・用語「低級アルキル」は、直鎖又は分岐鎖C1−6アルキル基を含むことが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル等である。
・用語「アルキレン」は、二価直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖(例えば、エチレン−CH2−CH2−)を指すことが好ましい。
・用語「C3−7シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の基、及びアルキル置換C3−7シクロアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル等の直鎖又は分岐鎖C1−6アルキル基、及びシクロペンチル又はシクロヘキシル等のC5−7シクロアルキル基を含む。
・用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のC1−6アルコキシ基を含むことが好ましい。
・用語「低級アルカノイル」は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、又はヘキサノイル等のC1−6アルカノイル基を含むことが好ましい。
・用語「C7−11アロイル」は、ベンゾイル又はナフトイル等の基を含む。
・用語「低級アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のC2−7アルコキシカルボニル基を含むことが好ましい。
・用語「低級アルキルアミノ基」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等のC1−6アルキル基により置換されているアミノ基を意味することが好ましい。
・用語「ジ(低級アルキル)アミノ基」は、同一又は異なるC1−6アルキル基により置換されているアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ)を意味することが好ましい。
・用語「低級アルキルカルバモイル基」は、C1−6アルキル基により置換されているカルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル)を意味することが好ましい。
・用語「ジ(低級アルキル)カルバモイル基」は、同一又は異なるC1−6アルキル基により置換されているカルバモイル基(例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル)を意味することが好ましい。
・用語「ハロゲン原子」は、本明細書で定義するとき、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子を意味することが好ましい。
・用語「アリール」は、本明細書で定義するとき、フェニル、インデニル、又はナフチル等のC6−10単環式又は縮合環式アリール基を指す。
・用語「複素環式」は、本明細書で定義するとき、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、0個〜3個の窒素原子、0個〜1個の酸素原子(−O−)、及び0個〜1個の硫黄原子(−S−)を含む飽和複素単環式基、又は不飽和複素単環式若しくは複素縮合環式基を指すことが好ましい。この状況では、飽和複素単環式基の非限定的な例としては、5又は6員飽和複素環式基、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、又はピラゾリジニル等が挙げられる。不飽和複素単環式基の非限定的な例としては、5又は6員不飽和複素環式基、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等が挙げられる。不飽和縮合複素環式基の非限定的な例としては、不飽和複素二環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル等が挙げられる。
・更に、本明細書で定義されるアルキル、アリール、及び複素環式基は、1以上の置換基で任意で置換されていてもよく、前記置換基は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、低級アルキル;メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のC1−6アルコキシ;カルボキシル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のC2−7アルコキシカルボニル;及びハロゲン;C3−6シクロアルキルを含むシクロアルキル;ヒドロキシル;C1−6アルコキシ;アミノ;シアノ;アリール;4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、又は3,4−ジクロロフェニル等の置換アリール;ニトロ及びハロゲン、ヒドロキシル;ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、又は3−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシC1−6アルキレン;低級アルコキシ;2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、又は3−メトキシプロピル等のC1−6アルコキシC1−6アルキル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シアノ;ニトロ;アシル;カルボキシル;低級アルコキシカルボニル;ハロゲン;メルカプト;メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はブチルチオ等のC1−6アルキルチオ;メトキシエチルチオ、メチルチオエチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、又はクロロエチルチオ等の置換C1−6アルキルチオ;アリール;4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、又は3,4−ジクロロフェニル等の置換C6−10単環式又は縮合環式アリール;フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等の5〜6員不飽和複素環式基;並びにインドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル、又はフタリミノ等の不飽和複素二環式基が挙げられる。更に、本明細書で定義される複素環は、任意で、1以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、C1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキレン;C1−6アルコキシC1−6アルキレン;ヒドロキシル;C1−6アルコキシ;及びシアノ等が挙げられる。
上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される少なくとも1つのイミダゾキノリン(アミン)又はその誘導体と、乳酸及び/又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも1つの有機酸(最終的なpHが、pH3〜pH5、好ましくはpH3.5〜pH4.5になる濃度が好ましい)とを含むことが好ましい。それによって、本発明の組成物の成分は、本発明の付加構造体を形成する。上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される少なくとも1つのイミダゾキノリン(アミン)又はその誘導体と、乳酸及び/又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも1つの有機酸とを含むことが好ましいが、4、3、2、又は1以下の本明細書に定義される更なる有機酸及び/又は無機酸を含有するか、最も好ましくは本明細書に定義される更なる有機酸及び/又は無機酸を含有しない、或いは、2未満の無機酸を含有し、且つ更なる有機酸を含有しないか、更なる有機酸のみを含有し、且つ無機酸を含有しない。
1.1 予備試験
1.1.1. 塩酸に対するイミキモドの可溶性
イミキモドを48mg秤量し、様々な濃度で塩酸溶液に添加した:具体的には、48.2mgのイミキモドを0.1Nの塩酸8mLで処理し、48.6mgのイミキモドを0.2Nの塩酸9mLで処理し、48.4mgのイミキモドを2Nの塩酸8mLで処理した。5分間ボルテックスした後、サンプルを目視検査した。
撹拌しながら2mLの氷酢酸に計量した薬剤(48.2mg)を溶解させた。完全に溶解した後、薬剤が溶解する最高濃度を目視で評価するために、計量したイミキモドのアリコート(150mg)をこの溶液に添加した。この予備実験は、室温で100%酢酸100mLにイミキモド10gを溶解させる(10%(w/v))ことが可能であることを示す。
様々なpH値におけるイミキモドの可溶性を測定した。2つの異なる手順を用いた。薬剤をバッファ(共溶媒として酢酸を含まない)に分散させた。72mgのイミキモドを10mLのクエン酸バッファに分散させ、155mgのイミキモドを10mLのリン酸バッファに分散させ、192mgのイミキモドを10mLの酢酸バッファに分散させた。5分間ボルテックスした後、各サンプルを目視検査した。
1.2.1 分光光度計による酢酸中のイミキモドの検量線
計量した薬剤(0.0124g)を100mLの溶媒(酢酸/水 1:9)に溶解させた。溶液濃度は、0.0005Mであった。様々な量のこの溶液を、同一溶媒で適切に希釈して、2×10−6M〜5×10−5Mの濃度(具体的には、2×10−6M、5×10−6M、10×10−6M、20×10−6M、50×10−6M)の5つの標準溶液を調製した。これら溶液を分光光度計によって分析した。3つの波長(250nm、305nm、319nm)で吸光度を測定した。
計量したイミキモド(0.0316g)を250mLの溶媒(アセトニトリル(ACN)/水 pH3.5)に溶解させた。溶液濃度は、0.0005Mであった。様々な量のこの溶液を、同一溶媒で適切に希釈して、2×10−6M〜3×10−5Mの濃度(具体的には、2×10−6M、3×10−6M、10×10−6M、20×10−6M、30×10−6M)の標準溶液を調製した。これら溶液を、イミキモドについてHPLCによって分析した。
・カラム:Symmetry Shield RP18(150×4.6mm、3.5μm)
・プレカラム:Symmetry C18(3.9×20mm、5μm)
・移動相:溶液A:アセトニトリル
・流速(mL/分間):1.0
・勾配:表2を参照されたい
・オーブン温度(℃):40
・波長(nm):250
・注入体積(μL):20
1.3.1 氷酢酸及びバッファに対するイミキモドの可溶性
報告したように、氷酢酸に対するイミキモドの可溶性は、室温で100mg/mL(10%w/v)であった。
幾つかの無機酸及び有機酸は、薬剤の強力な可溶化剤であると考えられた。100mgのイミキモドを10mLの0.1Mリン酸、0.1Mコハク酸、0.1Mクエン酸、0.01M、0.05M、及び0.1M酢酸、並びに0.01M、0.05M、0.088M、及び0.1M乳酸に溶解させた。これら系を、濾過した後、イミキモドについて分光光度計で分析し、そのpH値を測定した。
正確に計量したイミキモド(200mg)及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)(4,000mg)を、10mLの
・水
・pH5.0の水(HClで調整)
・pH3.0の水(HClで調整)
・乳酸溶液(0.1M)
に溶解させた。
イミキモド(200mg)を計量し、界面活性剤を0.5%、2.5%、及び5%含有する製剤を調製するために、様々な量の界面活性剤(Tween20、Tween80、Cremophor EL、又はPluronic F−68)と混合した。各混合物を10mLの乳酸(0.1M)に添加し、24時間穏やかに撹拌し、濾過し、分光光度計により分析し、pHを測定した。
イミキモドを計量(100mg)し、体積が10mLになるようにグリセロール又はプロピレングリコールを添加した。撹拌(120℃で24時間)及び冷却した後、10mLの水を添加した:分散液を濾過し、液相中のイミキモド量を測定した。溶媒としてグリセロールを用いて調製した系のpH値は、5.42であり、イミキモド濃度は、0.02%であった。プロピレングリコールを用いたとき、pHは3.03であり、溶液中のイミキモド濃度は、0.02%であった。
イミキモドは、純酢酸及び純乳酸に対して感知できる程度可溶性である(>7.5%w/w)。これら2つの酸を共溶媒として用いて、比較的多量の活性物質を含有する製剤を調製することができる。
2.1 半固体系の基剤
2.1.1 ポロキサマー407を含む基剤
ポロキサマー407を用いて、液相として
・水
・10%酢酸溶液
・0.1M酢酸溶液
・0.1M乳酸溶液
を含有する半固体系を調製した。
ポロキサマーの熱ゲル化性に対する、セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−Methocel KL5M,Colorcon、分子量15,000)の効果を評価した:純HPMCは、40℃〜50℃でゲル相転移を示し、その下限臨界溶液温度(LCST)は、化学的修飾により低下させることができる(置換度を低下させることにより、ゲル転移温度は、約40℃に低下し得る)。様々な量のこのポリマーを用いた:HPMCを含有する基剤の組成は、以下の通りである。
感熱性半固体系の成分としてシクロデキストリンを使用することは、文献に報告されている(CDG.Palmieri et al.,15th Int.Symp.on Microencapsulation,Parma,Italy 18−21 September 2005)。0%〜20%の高濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を、ポロキサマー407及び水で構成されている系で用い、これら基剤のLCSTを測定した。
ゼリー化剤として、ポロキサマーの混合物も評価した。ポロキサマー188(ポロキサマー407よりも小さい分子量を有するPEO−PPO−PEOコポリマー)を用いて、ゲルのLCSTを調節することができる。25%に相当するポリマー量を含有するヒドロゲルを得るために、部分的にポロキサマー407をポロキサマー188に置換した。
液相(水)を乳酸又は酢酸に置換した:感熱系のレオロジー挙動に対する乳酸又は酢酸の効果、及び薬剤の効果を評価した。有機酸(乳酸又は酢酸)を用いて調製した様々なゲル基剤の中でも、これらは、約20℃のゲル転移温度を示すと考えられた。したがって、選択したゼリー化系は、
・20%w/wのポロキサマー407
・25%w/wのポロキサマー407/ポロキサマー188(重量比9:1)
を含有していた。
試験したゲルの組成は、以下の通りであった:
イミキモドPPG−LA01
イミキモド 0.90g
ポロキサマー407 22.50g
ポロキサマー188 2.50g
乳酸溶液(0.135M) 74.02g
イミキモドPG−LA01
イミキモド 0.90g
ポロキサマー407 20.00g
乳酸溶液(0.125M) 79.02g
イミキモドPPG−AA01
イミキモド 0.40g
ポロキサマー407 22.50g
ポロキサマー188 2.50g
酢酸溶液(0.135M) 74.02g
イミキモドPG−AA01
イミキモド 0.40g
ポロキサマー407 20.00g
酢酸溶液(0.125M) 79.02g
LCST値は、DSCにより測定することができない:純ポロキサマー407から構成される系は、ゲル転移に関連している可能性がある吸熱ピークを示したが、ゲル化剤として、ポロキサマーの混合物、HP−β−CD/ポロキサマー407、又はHPMC/ポロキサマー407を用いると、DSC転移シグナルは失われた。したがって、粘度測定によりゲル転移温度を決定した。系の粘度は、Small Sample Adapter及びスピンドルS−25を備えるレオメータBROOKFIELD DV−II+を用いて、1℃〜40℃の温度範囲で評価した。
ポリマーの割合が低下すると、LCSTは上昇する(図1を参照されたい):低濃度のポロキサマーでは、ミセルは、製剤に半固体稠度をもたらす相互作用を確立するために過剰のエネルギーを必要とする。20%又は25%のポロキサマー407と、溶媒としての水とを含有するゲルのLCSTは、それぞれ19.93℃及び13.9℃である。これらの結果は、文献(A.Cabana.et al,Study of the Gelation Process of Polyethylene Oxide−Polypropylene Oxide−Polyethylene Oxide Copolymer(Poloxamer 407)Aqueous Solutions,J.COLLOID INTERFACE SCI.190,307−312(1997))に報告されている結果と一致している。
検討した濃度範囲(≦2%)のHPMCは、純ポロキサマー407を含有する基剤のゲル転移温度を変化させないことが見出されている。
シクロデキストリン(HP−β−CD)の割合が増加すると、LCSTは、僅かではあるが有意に上昇する:得られた結果は、CD濃度と粘度との間に非直線的関係が存在することを示す。CDは、薬剤の可溶性を上昇させるので(約17%上昇)、最終的なゲル製剤にこの成分を使用することを検討してもよい(薬剤を含有する系に対する測定は、実施しなかった)(図2を参照されたい)。
ポロキサマー188のLCSTに対する明らかな効果がみられた:この成分の比率が増加すると、ゲル転移温度が上昇する(P188濃度と系の粘度との間の直線関係に留意すべきである)(図3を参照されたい)。
ゼリー化系に関わりなく、酢酸は系のLCSTを上昇させる:即ち、この酸性成分は、イミキモドPG−AA01及びイミキモドPPG−AA01の両方のLCSTを22.85℃に上昇させることがわかった。イミキモドは、ゲル転移温度(イミキモドPG−AA01及びイミキモドPPG−AA01について、それぞれ22.95℃及び23.00℃)を有意には変化させない(図4、5、6)。
3.1 組成物及び実験条件
3.1.1 組成物
以下の製剤に対して試験的に溶解/侵食試験を実施した。
イミキモドPG−LA01
イミキモド 0.90g
ポロキサマー407 20.00g
乳酸溶液(0.125M) 79.02g
PG−LA01
ポロキサマー407 20.00g
乳酸溶液(0.125M) 79.02g
試験は、“Development and in−vitro evaluation of sustained release Poloxamer 407(P407)gel formulations of ceftiofur” by L.Zhang −J.ControI.Release,85(2002)73−81に例示されている。前記試験は、エラストマーで密閉された10mLのバイアル内で実施された。ゾルとしての、計量した約3gの製剤(温度=4℃)をバイアルに移し、前記バイアルを、ゼリー化するまで37℃で保存した。次いで、バイアルを計量し、2mLの酢酸バッファ(pH6.0;0.1M)をゲル上に重層した。所定の時間間隔で(1時間後、2時間後、3時間後、4時間後)、液相を完全に回収し、バイアルを計量した。新たな酢酸バッファを、残りのゲルに重層した。各時間間隔後のバイアルの重量の差は、バッファに溶解したゲルの量に相当する。溶解したゲルの割合を、時間の関数として報告する。
得られた結果を図10に示す(値は、3回の反復実験の平均である)。検討した系の侵食プロファイルは、かなり類似している(p>0.973)ことに留意すべきであり、これは、薬剤がポリマー侵食に影響を与えないことを示す。両系の溶解/侵食は、殆ど4時間まで(約40%侵食)0次速度プロセスであった:Zhangと同一の動態が観察されたが、プロセス速度は、本発明で得られた速度(約0.19%/分間)よりも速かった(約0.26%/分間)。Zhangは、溶解媒体のpHが、ゲルの溶解に対して無視できるほどの影響しか与えないことを観察し、ポリマーとは大きく異なる様々なpHのリン酸バッファ溶液を溶媒として用いた。本知見は、基剤の低pH又は乳酸とポロキサマーとの相互作用に関連している可能性があった。
4.1 組成物及び実験条件
4.1.1. 組成物
イミキモドPPG−LA01
イミキモド 0.90g
ポロキサマー407 22.50g
ポロキサマー188 2.50g
乳酸溶液(0.135M) 74.02g
イミキモドPG−LA01
イミキモド 0.90g
ポロキサマー407 20.00g
乳酸溶液(0.125M) 79.02g
PG−LA01
ポロキサマー407 20.00g
乳酸溶液(0.125M) 79.02g
有効拡散領域が1.76cm2であり、受容コンパートメントの体積が14mLであるフランツセルを用いてイミキモドの拡散/放出実験を実施した:ドナーコンパートメントは、約2gのゲル製剤を含んでおり、一方、受容コンパートメントには、0.1M乳酸溶液(pH=3.5)を充填した。2つのコンパートメント間には、酢酸セルロース膜(MWCO=23,000)が介在していた。再循環浴を用いて37℃で実験を実施し、レセプターチャンバ内の流体を300rpmで連続的に撹拌した。
人工バリアを通過するイミキモド流は、多く(1.95×10−6g・cm2/s)且つ一定(略最初の1時間)であり、これは、膜を通過する薬剤の移動が、ポロキサマーゲルを通過するイミキモドの動態に影響を与えないことを示唆する。
5.1 組成物及び実験条件
5.1.1. 組成物
試験に用いた組成物は、以下の通りであった:
・0.1M乳酸溶液中0.9%イミキモド−15%HP−β−CD
・15%HP−β−CDを含有する19%ポロキサマー407ゲル中0.9%イミキモド(0.1M乳酸)
・リポソーム分散液中0.9%イミキモド(0.1M乳酸溶液中1%ダイズレシチン)
6月齢〜9月齢の雌ブタの膀胱を用いた:摘出直後、尿道を切断し、膀胱上皮(BE)から約3cm2の面積の切片を作製した。上皮の各部分を、内面が上になるようにフランツセルのコンパートメントの間に実装した。受容相(ボトムコンパートメント)として、0.1Mリン酸バッファ溶液(pH7.4)を用いた:それを、実験中37℃で撹拌しながら(約300rpm)維持した。報告した製剤のうちの1つをドナー相(トップコンパートメント)とする:装置の温度を37℃にした後、製剤(2g)をドナーコンパートメントに入れた。実験の終わりに(開始から4時間後)、拡散セルからBEを取り出し、蒸留水で十分洗浄して、過剰の製剤を除去し、ティッシュペーパーで慎重に拭いた。次いで、BEを凍結させ、低温保護ミクロトームを用いて切片を作製した。5枚の連続するBE切片(各々厚さ100m)をチューブに入れ、5mLの乳酸(92%)を添加し、一晩撹拌しながら維持した。液相を濾過し(0.22μm)、イミキモドについてHPLCで分析した。
図12は、得られた結果を示し、製剤と接触させた4時間後、BEに回収されたイミキモドの量を報告する(データは、吸収面積で正規化されている)。データは、3回の実験(溶液及びリポソーム)又は6回の実験(ゲル製剤)の平均である。
6.1 可溶性
6.1.1. 組成物
様々な溶媒系でイミキモドの可溶性を測定した:
・乳酸溶液−0.025M、0.05M、0.1M、及び0.2M
・5%又は15%のHP−β−CDを含有する0.1M乳酸溶液
・5%、16%、及び20%のポロキサマー407を含有する0.1M乳酸溶液
・5%又は15%のHP−β−CDと、16%のポロキサマー407とを含有する0.1M乳酸溶液
・0.1Mのグリコール酸、酒石酸、及びグルタミン酸の溶液
・DMSO
・N−メチル−ピロリドン
・PEG400
薬剤の溶解度を超える量(2g)を、様々な溶媒系(50mL)に添加し、25℃で24時間撹拌(400rpm)した。分散液を10分間10,000rpm遠心分離し、液相を回収し、分析するまで室温で保存した。適切に希釈した後、これら溶液中のイミキモド濃度を分光光度計により分析した(λ=319nm)。
得られた結果を表8に報告する。値は、3回の測定の平均値である。マレイン酸溶液に対するイミキモドの可溶性を数日間測定する。
・乳酸とイミキモドとの間に直線関係が存在する(図13、上):薬剤の可溶性は、カルボン酸濃度が上昇するにつれて上昇する。
・シクロデキストリンは、イミキモドの可溶性を上昇させる:この場合も、溶解した薬剤の増加は、使用したシクロデキストリンの量に対して直線的である(図13、下)。
・ポロキサマー407は、薬剤の可溶性に対して負の効果を有する:ポリマーの割合が増加するにつれて、溶液中のイミキモド濃度は低下する。
・製剤中にポロキサマー407及びシクロデキストリンの両方が存在するとき、これら成分の反対の効果が釣り合って、イミキモドの可溶性は、0.1M乳酸溶液に対する可溶性に対して実質的に変化しなかった。
・グリコール酸、酒石酸、及びグルタミン酸等のカルボン酸の存在下では、薬剤の可溶性は、乳酸に対する可溶性よりも低い(グルタミン酸は、その溶解度に相当する濃度、即ち、10.6g/Lで用いた)。酒石酸の存在下で観察されたイミキモドの可溶性は、他の酸性化合物(ヒドロキシルカルボン酸)と、この(ジカルボン)酸との構造の違いを考慮して説明することができる:可溶性の値が低いことは、薬剤/ヒドロキシ−カルボン酸付加体の形成にアルコール性官能基が関与していることを示唆する。グルタミン酸については、ヒドロキシル基の役割を、アミノ酸の一級アミノ基が果たしている。
・親水性、非水性溶媒に対するイミキモドの可溶性は、非常に低い。
6.2.1. 組成物
以下の組成の5mLの溶液について密度測定を実施した:
・16%ポロキサマー407を含有する0.1M乳酸溶液
・5%又は15%のHP−β−CDと16%ポロキサマー407とを含有する0.1M乳酸溶液
・5%又は15%のHP−β−CDと、16%ポロキサマー407と、0.5%イミキモドとを含有する0.1M乳酸溶液
・5%のHP−β−CDと0.5%イミキモドとを含有する0.1M乳酸溶液
測定を5回実施し、平均値及び標準偏差を算出した。
6.3.1. 組成物
以下の組成物の粘度を測定した:
・16%ポロキサマー407を含有するゲル
・16%ポロキサマー407と15%HP−β−CDとを含有するゲル
・16%ポロキサマー407と5%HP−β−CDとを含有するゲル
・15%HP−β−CDを含有する0.5%イミキモド−乳酸(0.1M)溶液
・5%HP−β−CDを含有する0.5%イミキモド−乳酸(0.1M)溶液
・16%ポロキサマー407と15%HP−β−CDとを含有する0.5%イミキモドゲル製剤
・16%ポロキサマー407と5%HP−β−CDとを含有する0.5%イミキモドゲル製剤
他の系の粘度を表10に報告する。値は、3回の測定値の平均±S.D.である。
7.1. 組成物
ゲル製剤に含有されているイミキモドの可溶性を、幾つかの塩溶液において評価した。以下からなるイミキモド製剤について試験を実施した:
0.9%イミキモドゲル
ポロキサマー407 160.162mg
HPβCD 50.025mg
イミキモド 9.005mg
乳酸(90.3%) 10.017mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
0.5%イミキモドゲル
ポロキサマー407 160.157mg
HPβCD 50.031mg
イミキモド 5.002mg
乳酸(90.3%) 10.024mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
0.1%イミキモドゲル
ポロキサマー407 160.098mg
HPβCD 50.013mg
イミキモド 1.007mg
乳酸(90.3%) 10.028mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
・水
・硫酸ナトリウム 10mM
・リン酸カリウム 14mM
・重炭酸ナトリウム 25mM
・AUS
1MのHClでpHを6.50±0.05に調整した。
重炭酸ナトリウム 25mM
尿素 170mM
尿酸 0.4mM
クレアチニン 7mM
塩化ナトリウム 90mM
硫酸ナトリウム 10mM
リン酸水素二カリウム 7mM
リン酸二水素カリウム 7mM
塩化アンモニウム 25mM
1MのHClでpHを6.50±0.05に調整した。
溶媒/製剤の体積比が0.5、1、5、及び10である混合物を得るために、所定の体積の製剤及び溶媒を10mLのフラスコに入れた。様々な期間、これら系を撹拌しながら維持した(それぞれ、溶媒/製剤の体積比が0.5、1、5、及び10である系について、25分間、50分間、240分間、及び240分間)。選択した時間は、尿形成の時間として推定される時間に相当する(尿生成速度=1mL/分間)(製剤/溶媒の体積比が10である系については、算出された時間(500分間)が、製剤と膀胱との接触の有効時間を超えているので、適用された240分間という期間は、予測時間よりも短い)。その後、各系のpHを測定した。前記系を5,000rpmで15分間遠心分離し、回収した液体画分のイミキモド含量を分光光度計により分析した(A=319nm)。
pH単位及び沈殿したイミキモドの割合として、結果(3回の反復実験の平均)を以下の表11及び12に報告する。
以下の点に留意すべきである:
・(塩の種類に関係なく)少量の溶液では、混合物のpHを制御することができない。
・製剤との体積比が高いA.U.S.及び重炭酸塩溶液のpHは、初期値と有意には異なっていなかった。
・製剤中に存在する薬剤の量は、A.U.S.及び重炭酸塩溶液の緩衝能を実質的に変化させなかった:製剤中のイミキモドの割合が減少するにつれて、pH値の僅かな低下(遊離乳酸の増加)がみられた。
8.1. 組成物
この実験は、様々な量のポロキサマー407及び薬剤を含有するイミキモド製剤の化学物理的特徴の幾つかを比較することを目的としていた。
製剤0.5%−16
ポロキサマー407 160.06mg
イミキモド 5.02mg
HPβCD 50.06mg
乳酸(90.3%) 10.00mg
注射用水 q.b. 1,000.00mg
製剤0.1%−16
ポロキサマー407 160.05mg
イミキモド 1.01mg
HPβCD 50.02mg
乳酸(90.3%) 10.00mg
注射用水 q.b. 1,000.00mg
製剤0.5%−10
ポロキサマー407 160.03mg
イミキモド 5.01mg
HPβCD 50.06mg
乳酸(90.3%) 10.00mg
注射用水 q.b. 1,000.00mg
製剤0.1%−10
ポロキサマー407 100.06mg
イミキモド 1.04mg
HPβCD 50.01mg
乳酸(90.3%) 10.00mg
注射用水 q.b. 1,000.00mg
これら製剤の粘度及びpHを25℃及び37℃で測定し、結果を以下の表13に報告する。
9.1. 材料及び方法
9.1.1. 実験計画
以下の処理を用いて、2頭のブタに由来する膀胱上皮に対して試験を実施した:
・0.1%イミキモド製剤(0.1M乳酸中の16%ポロキサマー、5%ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン混合物)
・ビヒクル(0.1M乳酸中の16%ポロキサマー、5%ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン混合物)
・0.9%NaCl溶液
5枚の膀胱切片、即ち、ブタ1由来の2枚(イミキモド1及びビヒクル1と標記する)、ブタ2由来の2枚(イミキモド2及びビヒクル2と標記する)、及びNaCl溶液を用いた1枚(対照と標記する)のスライドに対して組織病理学的試験を実施した。
尿路上皮及び粘膜下組織は、調べた全てのスライドについて正常であるようにみえた。処理間で有意な差は存在しなかった(データは示さない)。
9.3.1. 目的
活性分子のブタ膀胱上皮への浸透を評価するために、一連のインビトロ浸透実験を実施した。
− 0.1M乳酸溶液中0.5%イミキモド
− 0.1M乳酸溶液中0.5%イミキモド−5%HP−β−CD
− 16%ポロキサマー407ゲル中0.5%イミキモド
− 16%ポロキサマー407ゲル中0.5%イミキモド−5%HP−β−CD
0.1M乳酸溶液中0.5%イミキモド
イミキモド 5.020mg
乳酸(90.3%) 10.020mg
注射用水 q.b. 1,000.00mg
0.1M乳酸溶液中0.5%イミキモド−5%HP−β−CD
HP−β−CD 50.080mg
イミキモド 5.020mg
乳酸(90.3%) 10.080mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
16%ポロキサマー407ゲル中0.5%イミキモド
ポロキサマー407 160.020mg
イミキモド 5.000mg
乳酸(90.3%) 10.100mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
16%ポロキサマー407ゲル中0.5%イミキモド−5%HP−β−CD
ポロキサマー407 160.162mg
HP−β−CD 50.025mg
イミキモド 5.005mg
乳酸(90.3%) 10.017mg
注射用水 q.b. 1,000.000mg
6月齢〜9月齢の雌ブタの膀胱の切片を作製し、内面を上にしてフランツセルのコンパートメントの間に実装した。全ての実験において、0.1Mリン酸緩衝溶液(pH7.4)を受容相として用いた:それを、実験中37℃で撹拌しながら(約300rpm)維持した。イミキモド含有製剤(2g)をドナー相とした。
図15は、得られた結果を示し、製剤と接触させた4時間後、BEに回収されたイミキモドの量を報告する(データは、吸収面積について正規化されている。データは、3回の実験の平均である)。
10.1. 緒言
膀胱癌が、イミダゾキノリン(アミン)療法の好適な標的となり得るかどうかを試験するために、ヒト膀胱癌及び正常膀胱組織におけるTLR−7発現について調べた。モデルの妥当性を確認するためにブタ組織サンプルを試験した。その後、膀胱内で用いたときのイミダゾキノリン(アミン)の効果及びリスクを試験するために、3つの異なるイミキモドの膀胱内製剤とビヒクル対照とを用いて動物実験を行った。動物の健康状態、薬物動態の性質、サイトカイン産生、及び膀胱壁の組織について試験した。
10.2.1. TLR−7発現の検出
Mosaic Laboratories,LLC(Lake Forest,CA,USA)で、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋したヒト膀胱癌標本15個及び正常膀胱標本6個のTLR−7を染色した。更に、28個の異なる正常ヒト組織標本(膀胱以外)のTLR−7発現についても染色した。それに加えて、ブタの膀胱、扁桃腺、心臓、肝臓、脾臓、及び腎臓の組織サンプルについても試験した。
Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC,Radboud University Nijmegen Medicai Centre,The Netherlands)により承認されたプロトコルに従って、国及び欧州の規制に乗っとり、動物実験を実施した。この研究には雌ブタ(Dutch Landrace)を用いた。ブタの尿生殖路は、ヒトの尿生殖系に非常に類似しており、陰茎及び包皮憩室の形状により雄ブタには経尿道カテーテル導入をすることができない。雌ブタを特殊なブタ用ステンレススチール製バタリーケージで飼育し、一般的なブタ用飼料を与えた。ブタを6頭ずつ4群に分けた。全身麻酔下で実験手技を実施した。前投薬として、10mg/kgのケタミンと0.5mg/kg〜1.0mg/kgのミダゾラムとの混合物を1回筋肉内注射した。半量の同混合物を45分間に1回投与することにより、鎮静状態を維持した。処理開始前に、吸引による外傷を与えることなしに膀胱を空にし(12 French Foleyカテーテルを介して)、50mLの実験薬剤を膀胱内に滴注した。0.1M乳酸に溶解させた0.5%イミキモド溶液(群1);0.1M乳酸に溶解させた0.5%イミキモド、乳化剤としての16%ポロキサマー407、及び安定剤としての15%HPβCD(ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン)を含む溶液(群2);0.1M乳酸に溶解させた0.5%イミキモド、16%ポロキサマー407、及び5%HPβCDを含む溶液(群3)、又はビヒクル対照(0.1M乳酸)(群4)を動物に投与した。カテーテルをクランプし、滴注液を60分間膀胱内に保持し、その後、膀胱を空にした。空にした後、膀胱のすすぎは行わなかった。
滴注前、滴注開始の60分間後、24時間後、及び1週間後(膀胱切除の直前)に、血球計数及びクレアチニン測定用のサンプルを、それぞれ、ゲルディバイダーを備える3mLのEDTAカリウムチューブ及び3mLのヘパリンリチウムチューブに回収した。サンプルを氷上で保存し、分析のために研究室に移動させた。
10.3.1. TLR−7発現
15個のヒト膀胱癌標本のTLR−7発現は、全てのサンプルにおいて70%〜100%の陽性染色を示し、平均は90%(SD=9%)であった。最も染色強度が高かったのは、核膜/核周囲であり、細胞質の染色強度は低かった(図16)。Hスコアは、90〜155であり、平均は127(SD=23)であった。また、6個の正常膀胱上皮標本でも80%〜100%の陽性染色がみられ、平均は95%(SD=8%)であった。Hスコアは、100〜230であり、平均は179(80=55)であった。調べた非膀胱組織の殆ど全てでTLR−7発現がみられ(データは示さない)、リンパ球組織で最も顕著に発現していた。心臓及び平滑筋は、染色されなかった。ブタ組織におけるTLR−7発現(図17)は、対応するヒト組織と同様であった。
平均体重57.1kg(40.0kg〜85.0kgの範囲)の24頭のブタを、6頭ずつ4群に分け、50分間の単回膀胱内滴注により様々なイミキモド製剤で処理した。滴注後1週間の経過観察期間中(1群当たり3頭)、動物の健康状態の悪化はみられなかった。試験薬剤に起因する可能性のある毒性の軽微な徴候が、4頭のブタに現れた(即ち、群1、2、及び4の3頭のブタで食餌摂取量が低下し、群1の1頭のブタで軟便がみられた)。動物の健康状態悪化を示す他の徴候はみられなかった。
本明細書で既に述べた通り、イミダゾキノリン(アミン)ファミリーの主なメンバーであるイミキモドは、多くの種類の腫瘍に対する有効性が示されている(Schoen MP,Schoen M.Imiquimod:mode of action.Br J DermatoI2007;157:8−13)。イミキモドは、TLR−7に結合し、炎症促進性サイトカインを産生及び分泌させて、連続的に重度の腫瘍特異的細胞媒介性免疫反応を誘導する。これは、提唱されているBCGの作用機序にかなり類似している。更に、イミキモドは、腫瘍細胞に対して直接アポトーシス作用を発揮することができたり、TLR非依存性遺伝子発現を刺激することができたり、アデノシン受容体シグナル伝達経路に干渉することができたりする(Schoen MP,Schoen M.Imiquimod:mode of action.Br J DermatoI2007;157:8−13)。
11.1. 緒言
この研究の目的は、イミキモド製剤を最適化して、治療適用を改善することであった。様々なイミキモド製剤により誘導される全身及び局所炎症を比較した。感熱性ポロキサマーポリマー中のイミキモドの抗癌効果を、マウス同所性膀胱癌モデルで評価した。
11.2.1. マウス
Charles River Laboratory(Wilmington,MA)から6週齢〜8週齢の雌C57BL/6マウスを購入した。S.Akira氏(大阪大学、大阪、日本)よりTLR7欠損マウスを供与頂き、C57BL/6バックグラウンドマウスに10世代戻し交配した。University of California,San Diego Animal Facilityにおいて、標準的な条件下で全てのマウスを飼育した。全ての手技及びプロトコルは、UCSDのinstitutional review boardにより事前承認を受けた。
イミキモド(TMX、TMX−101、R−837)及びLutrol(登録商標)F127は、Telormedix SA(Bioggio,Switzerland)より提供された。乳酸は、Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)から購入した。2−(ヒドロキシルプロピル)−β−シクロデキストリン(HPβCD)は、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。最終濃度が1%(w/v、41.7mM)になるように、イミキモドを0.1%乳酸(乳酸基剤)に溶解させた。0.1M乳酸にLutrol(登録商標)F127(ポロキサマー407)を添加して、20%にした(ポロキサマー基剤)。0.1M乳酸中16%Lutrol(登録商標)F127に5%HPβCDを混和させた(ポロキサマー−HPβCD基剤)。全ての溶液を、投与前に0.22ミクロンフィルタにより濾過した。
マウスに麻酔をかけ、20Gのテフロン(登録商標)静脈内カテーテル(Terumo Co.Somerset,NJ)を用いてカテーテル導入した。それぞれ、50μL又は100μLのビヒクル中、150nmol、500nmol、又は1,500nmolのイミキモドを膀胱内投与した。5,000nmolを滴注するために120μLの体積を用いた。イミキモド溶液を20分間膀胱内に保持した。製造業者の説明書に従って、Luminexマイクロビーズアッセイ(Invitrogen,Carlsbad,CA)によりサイトカイン濃度を測定した。TNFα及びKCの最低検出濃度は、それぞれ、5pg/mL及び25pg/mLであった。Chiman SRL(Rottofreno,Italy)で血清中のイミキモド濃度を分析した。
ポロキサマー−HPβCD基剤中0.1%イミキモド100μLを1回、又は50μLを4日間間隔で3回、マウスに投与した。最後の投与の24時間後、膀胱を摘出した。UCSD Cancer Center Histology Coreで、固定した膀胱をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。
ポリ−L−リジン(0.1mg/mL)で20分間処理した後、既に報告されている通り1×106のMB49細胞を移植した(Hegele A,Dalpke A,Barth P et al.Antineoplastic effect of immunostimulatory DNA(CpG−ODN) in a murine C57−BL6/MB−49 transitional cell carcinoma model.Anticancer research.2004;24:2225−30)。3日目、6日目、及び9日目に処理を実施した。処理を行わないか、又はビヒクルで処理したMB49移植マウスを対照とした。11日目にマウスを屠殺し、膀胱の重量を測定した。
図のレジェンドに示した通り、統計分析にはソフトウェアパッケージ(Prism 4.0,GraphPad,San Diego CA)を用いた。p<0.05である値を統計的に有意であるとみなした。
11.3.1. イミキモドの膀胱内投与により誘導される全身炎症
イミキモドは、水に不溶性であり、一般的な医薬溶媒には僅かに可溶性であることが知られている。上に示したように、酢酸及び/又は乳酸溶液は、イミキモドの可溶性を上昇させる。したがって、0.1M乳酸を用いて1%イミキモド溶液(〜41.7mM)を調製した。150nmol、500nmol、1,500nmol、及び5,000nmolをマウスに膀胱内投与した。血清TNFα及びKCは、用量依存的に誘導された(図22A及びBの0.1M乳酸)。膀胱内におけるこれら因子の濃度は、血清中の濃度よりも10倍〜100倍低かった(1,500nmol及び5,000nmolでは、p<0.001、図22C及びD)。
炎症促進性サイトカインの全身誘導は、ホストに食欲低下及び疲労、所謂「不調症候群(sickness syndrome)」を引き起こす(Hayashi T,Cottam HB,Chan M et al.Mast cell−dependent anorexia and hypothermia induced by mucosal activation of Toll−like receptor 7.Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol.2008;295:R123−32)。全身吸収を防ぐため、且つ尿路上皮に対するイミキモドの局所接触を増加させるために、感熱性ポロキサマーポリマーであるLutrol(登録商標)F127を基剤に添加した。乳酸を含む基剤に比べて、この基剤で5,000nmolのイミキモドを投与したマウスの血清及び膀胱におけるTNFα(図23A及びB)及びKC(図23C及びD)の濃度は、有意に低下した。
膀胱の尿路上皮を介したイミキモドの全身吸収に対するポロキサマーポリマーの効果を評価するために、2時間目、4時間目、6時間目、24時間目、及び48時間目に、1,500nmolのイミキモドを投与したマウスの血清を回収した。乳酸のみの基剤又はポロキサマー基剤のいずれかでイミキモドを投与したマウスにおいて、イミキモドの最高血清濃度は、投与の2時間後にみられた(図23E)(P<0.01)。血清イミキモド濃度は、用量依存的に増加した(図23F)。基剤にポロキサマーポリマーを添加することにより、2時間時点(P<0.01、図23E)、及び5,000nmol(P<0.01、図23F)におけるイミキモドの血清濃度は低下した。これらデータは、基剤中にポロキサマーを含むことにより、イミキモドの全身吸収が有意に減少することを示す。
物理的安定性を改善し、且つ透明で均質な溶液を得、且つポロキサマーポリマーから完全に放出させるために、HPβCDと共に、乳酸中のポロキサマーに(ポロキサマー−HPβCD基剤)イミキモドを混和させた。TNFα及びKCの全身濃度を評価し、他の基剤と比較した(図24)。ポロキサマーポリマーの添加により、乳酸基剤と比べて、略ベースラインレベルまで血清KC濃度が低下した(p<0.001、図24A及び24B)。HPβCDをポロキサマー基剤に添加することにより、血清KC濃度は有意に回復した(図24B)が、TNFα濃度は回復しなかった(図24A)。KCの局所濃度についても類似の傾向がみられた(図24C)。
膀胱の局所炎症を評価するために、ビヒクルとしてのポロキサマー−HPβCD基剤中0.1%イミキモドをマウスに膀胱内投与した。膀胱における炎症細胞の流入を組織学的試験により評価した(図25)。患者は、臨床適用において繰り返し膀胱内治療を受けていたので、0日目、4日目、及び8日目におけるポロキサマー−HPβCD基剤によるイミキモド反復投与の効果について試験した。最初のイミキモド滴注後、ビヒクルのみに比べて(図25A)、細胞浸潤が始まった(図25C)。3回目の処理後、イミキモドで処理された膀胱の基底膜における単核細胞の実質的な浸潤がみられた(図25D)が、ビヒクル又は生理食塩水で処理された膀胱における細胞浸潤は僅かであった(図25B及び25E)。生理食塩水で処理されたマウスと同様に、ポロキサマー−HPβCD基剤を用いてイミキモド処理されたTLR7欠損マウスの膀胱でも細胞浸潤の減少がみられ、これは、膀胱内でイミキモドにより誘導される炎症がTLR7依存性であることを示唆する(図25F)。
マウスの尿管の移行上皮癌に由来する細胞株であるMB49を用いて、同所性膀胱腫瘍モデルを作製した。MB49膀胱腫瘍を有するマウスを、ビヒクルとしてのポロキサマー−HPβCD中0.1%イミキモド50μLで3回(3日目、6日目、及び9日目)処理した。処理群は、非処理群又はビヒクル処理群と比べて、平均腫瘍量の有意な減少を示した(P<0.01、図26)。したがって、ポロキサマー−HPβCD基剤を用いてイミキモド処理することにより、腫瘍を有しない(ナイーブ)マウスと略同じ膀胱重量が維持された。
この研究では、感熱性ポロキサマーポリマーを用いて、確実に局所接触時間を延長し、且つイミキモドの全身吸収を最低限に抑えた。ポリマー基剤を用いると、免疫細胞の局所浸潤が持続しながら、膀胱の尿路上皮からのイミキモドの全身吸収が減少した。前記基剤にHPβCDを混和させると、物理的安定性が改善されて、透明で均質な溶液が得られた。この製剤は、ケモカインの局所誘導を増強し、同所性膀胱癌マウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示した。
Claims (16)
- 式(X)で表される特定の式1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを有するイミキモドと、乳酸と、0.1%(w/v)〜30%(w/v)の量のシクロデキストリンと、少なくとも1つの感熱剤とを含み、
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及びε−シクロデキストリンから選択される1以上のシクロデキストリンであり、
前記少なくとも1つの感熱剤が、ポロキサマー407を含むことを特徴とする膀胱疾患用医薬組成物。
- 0.025M〜0.200Mの濃度の乳酸を含む請求項1に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 0.01%(w/v)〜5%(w/v)、0.1%(w/v)〜4%(w/v)、0.1%(w/v)〜3%(w/v)、0.2%(w/v)〜2%(w/v)、0.2%(w/v)〜1%(w/v)、0.5%(w/v)〜1%(w/v)、又は0.1%(w/v)〜1%(w/v)の量を含む0.005%(w/v)〜5%(w/v)の量のイミキモドを含む請求項1から2のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 少なくとも1つの感熱剤が、15℃〜35℃の範囲の特定の「下限臨界溶液温度」(LCST)を示す請求項1から3のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 0.1%(w/v)〜40%(w/v)の量の少なくとも1つの感熱剤を含み、前記感熱剤のうちのいずれか2つが、1:20、2:20、3:20、4:20、5:20、6:20、7:20、8:20、9:20、10:20、11:20、12:20、13:20、14:20、15:20、16:20、17:20、18:20、19:20、20:20(=1:1)、20:1、20:2、20:3、20:4、20:5、20:6、20:7、20:8、20:9、20:10、20:11、20:12、20:13、20:14、20:15、20:16、20:17、20:18、又は20:19の比を含む1:20〜20:1の比、又は上に定義された比の値のうちのいずれか2つにより形成される範囲の比で混合された混合物として膀胱疾患用医薬組成物中に含有される請求項1から4のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 少なくとも1つの感熱剤が、ポロキサマー407とポロキサマー188との混合物である請求項1から5のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 少なくとも1つの感熱剤が、10%(w/v)〜25%(w/v)、又は12%(w/v)〜25%(w/v)の量のポロキサマー407である請求項1から4のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 少なくとも1つの感熱剤が、17.5%(w/v)/(w/w)〜22.5%(w/v)/(w/w)の(全体)量のポロキサマー407である請求項7に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 少なくとも1つの感熱剤が、ポロキサマー407とポロキサマー188との混合物であり、前記混合物の(全体)量が、22.5%(w/v)/(w/w)〜27.5%(w/v)/(w/w)、ポロキサマー407:ポロキサマー188の比が、15:5、16:4、17:3、18:2、19:1若しくは20:1、又はこれら比の値のうちのいずれか2つにより形成される範囲である請求項6に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 0.025M〜0.2Mの濃度の乳酸と、0.1%(w/v)〜1%(w/v)の量のイミキモドと、2%(w/v)〜6%(w/v)の量のシクロデキストリンと、10%(w/v)〜25%(w/v)の量のポロキサマー407とを含む請求項1から9のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 膀胱疾患が、膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項1から10のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 膀胱疾患を膀胱内治療するために用いられる請求項1から11のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
- 膀胱疾患を治療する医薬組成物を製造するための請求項1から12のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物の使用。
- 膀胱疾患が、膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項13に記載の膀胱疾患用医薬組成物の使用。
- それを必要としている非ヒト動物に請求項1から12のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする膀胱疾患を治療する方法。
- 膀胱疾患用医薬組成物が膀胱内に投与され、膀胱疾患が膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項15に記載の方法。
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