JP5345937B2 - 抗真菌組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、抗真菌用の医薬組成物に関する。

高温多湿の気候特性を有する日本に於いては、病原真菌による真菌症対策は特に重要な医薬テーマとなっている。かかる疾患は、一見完治したように見えても、残存生菌によって再発を繰り返すので、夏などは再発シーズンになりやすく、繰り返しの治療が必要になる。この為、薬効に優れる抗真菌剤が求められていた。又、同時に、真菌症には、足白癬や爪白癬などのように手足部に発生するものや、タムシなどの体部皮膚に発生するもの、脂漏性皮膚炎のように頭皮に発生するものなどが存し、それぞれの部位に適用できる汎用性を有する剤形の開発も望まれている。

抗真菌効果に優れる抗真菌剤としては、例えば、一般式（１）で示される化合物の一種であるルリコナゾールが、治療期間の短縮を可能にする薬剤として注目を集めている（例えば、特開平０９−１００２７９号公報、特開平０２−２７５８７７号公報を参照）。かかる化合物は、爪真菌症にも有用であり、ハイドロゲル様製剤である、爪真菌症用の製剤も既に知られている。（例えば、国際公開第０３／１０５８４１号パンフレットを参照）これより、抗菌特性としても一般式（１）で示される化合物は優れたものであると言える。唯一、一般式（１）で示される化合物は、溶解性の面で水性媒体に難溶であり、溶解補助剤を製剤化には用いざるを得ず、かかる溶解補助剤によって生じる生物学的薬剤利用性の変動のコントロールの点が製剤化検討の大きな課題となっている。特に、粘度調整のためにセルロース系増粘剤などを共存させた場合に於いては、かかるセルロース系増粘剤の添加が角層貯留（以下、角層における薬剤の貯留乃至は保持ともいう）を高める作用も有しており、粘度調整の為にかかる増粘剤の配合量を変動させると、製剤の薬動力学的特性も変化し、生体利用性も変化してしまう場合があった。医薬には常に生物学的同等性を保持する必要があり、この様な薬動力学的特性の変化を補完し、生物学的同等性が維持できるシステムの開発が一般式（１）で示される化合物の製剤設計には求められていたと言える。

一方、１）下記一般式（１）で示される化合物及びその生理的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上と、３）グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上とを含有する、抗真菌用の医薬組成物は全く知られていないし、この様な構成を採用することにより、製剤成分の変動に伴う、一般式（１）で示される化合物の生体利用性の変化を補償できることも全く知られていなかった。

尚、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン或いは乳酸等の成分は、吸収促進剤、ｐＨ安定化剤などの目的で抗真菌医薬組成物に含有させる技術は既に知られている（例えば、特表２００４−５２９９３５号公報、特開２００３−２５２７９８号公報、特表２００４−５２９９２３号公報、国際公開第９６／０１１７１０号パンフレット、国際公開第０１／００３７４２号パンフレットを参照）。

本発明は、この様な状況下為されたものであり、製剤成分の変動に伴う、一般式（１）で示される化合物の生体利用性の変化を補償するシステムを提供することを特徴とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、製剤成分の変動に伴う、一般式（１）で示される化合物の生体利用性の変化を補償するシステムを求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（１）の化合物の角層への吸収を抑制する成分、即ち、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上と、一般式（１）の化合物の角層への吸収を促進する成分である、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上とを組み合わせて製剤化することにより、この２者の組合せを変化させ、一般式（１）で示される化合物の角層貯留性をコントロール出来ることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。

＜１＞前記一般式（１）で示される化合物及びその生理的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上と、３）グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上とを含有することを特徴とする、抗真菌用の医薬組成物。

＜２＞前記一般式（１）で示される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする、＜１＞に記載の医薬組成物。

＜３＞ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上として、トリアセチンを含有することを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。

＜４＞グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上として、グルコノ−δ−ラクトンを含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の医薬組成物。

＜５＞前記抗真菌用の医薬組成物は、一相の溶液形態であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞何れか１項に記載の医薬組成物。

＜６＞さらにエタノール及び／又は水を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜５＞何れか１項に記載の医薬組成物。

＜７＞脂漏性皮膚炎を対象疾患とすることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞何れか１項に記載の医薬組成物。

＜８＞＜１＞〜＜７＞何れか１項に記載の医薬組成物における、一般式（１）で示される化合物及び／又はその塩の角層への貯留性の調整方法であって、角層への貯留性を増大すべきときには、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を減量させる、及び／又は、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を増量させる作業を行い、角層への貯留性を減少させるべきときには、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を増量させる、及び／又は、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上の総含有量を減量させる作業を行うことを特徴とする、前記方法。

本発明によれば、製剤成分の変動に伴う、一般式（１）で示される化合物の生体利用性の変化を補償するシステムを提供することができる。

＜１＞本発明の医薬組成物の必須成分である一般式（１）で示される化合物
本発明の医薬組成物は、抗真菌用のものであって、前記一般式（１）で示される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。
一般式（１）で示される化合物のＸがハロゲンである場合には、ハロゲンとして塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が好ましく例示できる。これらの内、塩素が特に好ましい。
また、一般式（１）で示される化合物としては、具体的には、例えば、（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリル（ルリコナゾール）や（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリル、（Ｅ）−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリル（ラノコナゾール）等が好ましく例示できる。これらの化合物は既知の化合物であり、その製法と抗真菌特性は既に知られている（例えば、特開昭６２−９３２２７号公報を参照）。これらのなかでは、ルリコナゾールが取り分け本発明の効果が大きいので好ましい。

また、上記「その生理的に許容される塩」としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。一般式（１）で示される化合物及び／又はその生理的に許容される塩は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。本発明の抗真菌用の医薬組成物における一般式（１）で示される化合物及び／又はその生理的に許容される塩の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で、０．０１〜２０質量対容量％が好ましく、更に好ましくは０．１〜１０質量対容量％である。かかる化合物の量は、溶解性とその製剤特性により決定することが出来る。

＜２＞本発明の医薬組成物に含有されるポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール
本発明の医薬組成物は、前記一般式（１）で示される化合物及び／又はその塩とともに、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上を必須成分として含有する。前記ポリプロピレングリコールとしては、重合度が１０００以上のものが好ましく、より好ましくは１５００以上のものであり、重合度の上限値は１００００であるものが好ましく、より好ましくは５０００のものである。前記二塩基酸のジエステルを構成する二塩基酸としては、酒石酸、アジピン酸、セバシン酸、コハク酸などが好ましく例示でき、アジピン酸乃至はセバシン酸が特に好ましく、エステル部分としては、炭素数１〜４の炭化水素基が好ましく、具体的にはメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等が好適に例示でき、エチルエステル乃至はイソプロピルエステルが好ましく例示できる。具体的にはアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルが好ましい。本発明の医薬組成物では、前記ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール乃至はポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールは、一般式（１）を安定に溶解せしめる溶剤として、且つ、一般式（１）で示される化合物の角層貯留性抑制剤としての作用を有する。この様な作用を奏するためには、かかる成分はそれぞれ医薬組成物全量に対して、０．０１〜６０質量対容量％含有させることが好ましく、より好ましくは０．１〜５０質量対容量％である。特に、減じることも、増じることもできる含有量に設定しておくことが好ましい。かかる成分は何れも６０℃で１週間の保存という苛酷条件下の保存に於いても、一般式（１）で示される化合物の保存安定性を向上せしめる副次的効果も有する。

＜３＞本発明の医薬組成物に含有されるグルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸
本発明の医薬組成物は、前記一般式（１）で示される化合物及び／又はその塩とともに、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。かかる成分には、一般式（１）を安定に溶解せしめる溶剤が多く、且つ、一般式（１）で示される化合物の経皮吸収性促進剤としての作用を有する。この様な作用を奏するためには、かかる成分はそれぞれ医薬組成物全量に対して、０．０１〜６０質量対容量％含有させることが好ましく、より好ましくは０．１〜５０質量対容量％である。特に、減量することも、増量することもできる含有量に設定しておくことが好ましい。かかる成分は何れも６０℃で１週間の保存という苛酷条件下の保存に於いても、一般式（１）で示される化合物の保存安定性を向上せしめる副次的効果も有する。

＜４＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、抗真菌用であって、前記必須成分を含有する。本発明の医薬組成物は、抗真菌製剤で知られている剤形であって、前記必須成分を含有できる製剤であれば特段の限定無く適用することが出来るが、「角層への吸収性を制御できる」効果に鑑みれば、皮膚外用剤に適用することが好ましい。本発明の医薬組成物では、含有される必須成分が角層への吸収抑制作用と吸収促進作用とに優れた溶剤特性、或いは、溶解促進作用を有しているものが多いため、エタノール以外の、例えば、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチルなどの引火性の溶剤を含有すること無く、一相の溶液形態で製剤化する形態を取ることが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤は、粘度を上昇せしめ、液だれを抑制し、使用性を高める効果を有すると同時に、角層への薬剤の吸収性も高める効果も有する。そのため、系の粘度調整において、かかる成分の含有量を微調整すると、角層貯留性もそれに伴い変動し、生物学的同等性の維持が困難になる場合が存するので、この様な成分を含有する系に本発明の医薬組成物を応用し、前記角層への吸収性に関与する前記２つの必須成分の量比を調整し、生物学的同等性を維持させることが出来る。従って、この様な剤形に適用するのが特に好ましい。なお、本願発明でいう一相の溶液とは、相溶した液状物質で、白濁を認めず、偏光下で液晶も、微細結晶も認められないものをいう。更に、この様な粘ちょうな溶液形態は、例えば、毛髪の生え際などに投与した場合に於いても、投与すべき部位より広がることなく投与できるので、この様な部位に投与する製剤、抗真菌用の医薬であれば脂漏性皮膚炎治療薬や脂漏性皮膚炎予防薬などの脂漏性皮膚炎処置薬として応用することが好ましい。

又、前記構成に於いて、必須成分である、角層への吸収促進成分と角層への吸収抑制成分に優れた溶剤効果、或いは、溶解促進作用を有しているものが多いことから、エタノール以外の、アセトン、メチルエチルケトン等の溶剤を含有することなく製剤化出来るので、目に近い部位に投与する、脂漏性皮膚炎治療薬や脂漏性皮膚炎予防薬などの脂漏性皮膚炎処置薬としては、溶剤からの揮発成分が目にしみる蓋然性が低くなり、有利な特性となる。

本発明の医薬組成物では、前記成分以外に、通常医薬組成物で使用される、製剤化のための任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム等の増粘剤、緩衝塩等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール、サリチル酸エチレングリコール等の溶剤などが好適に例示できる。これらの成分の内、本発明の医薬組成物が好ましく含有するものは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム等の増粘剤が好ましく例示できる。かかる成分は、製剤の物性の変動要因となると同時に、生体利用性の変動要因ともなり、本発明の医薬組成物の効果が遺憾なく発揮できるからである。本発明の医薬組成物は、これらの成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。

＜５＞本発明の医薬組成物の生物学的同等性調整方法
本発明の医薬組成物の生物学的同等性の調整方法は、前記の角層への吸収性における、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される吸収促進成分の量と、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される吸収抑制成分の量とのバランスを取り、常に一定の角層への吸収特性を保持させることを特徴とする。なお、本願でいう生物学的同等性を維持するとは、一般式（１）で示される化合物の角層への吸収特性を一定にすることをいう。前記増粘剤成分のロットばらつきを調整し、粘度を調節するためにこの成分の含有量を調整し、その結果、薬剤の角層への吸収性が低下し、角層への吸収性を増加させる必要が存する場合には、前記角層への吸収促進成分の医薬組成物全量に対する総含有量を増量させる、及び／又は、前記角層への吸収抑制成分の医薬組成物全量に対する総含有量を減量させる作業を行う。この減量、増量の程度は予め角層への吸収促進成分と経皮吸収抑制成分との質量比を一方の軸とし、角層への吸収の度合いを他方の軸とした二次元座標に描いた検量線より算出し、決定することが好ましく例示できる。勿論、この様な補正値を重回帰分析などによって数式化し、これを利用することも可能である。

前記とは逆に、角層への吸収性を減少させる必要が存する場合には、前記角層への吸収促進成分の医薬組成物全量に対する総含有量を減量させる、及び／又は、前記角層への吸収抑制成分の医薬組成物全量に対する総含有量を増量させる作業を行う。

この様に、角層への吸収促進成分と角層への吸収抑制成分の混合比を調整することにより、製剤成分のロットばらつきなどに影響を受けることなく、生物学的同等性を維持することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

次に示す、処方に従って、本発明の医薬組成物である、皮膚外用剤１〜５を作成した。即ち、ルリコナゾールを適当量のエタノールを加え溶解させ、これにトリアセチン及びグルコノ−δ−ラクトンを加え均一分散させた後、ヒドロキシプロピルセルロースを徐々に加え、さらに水を加え均一化した皮膚外用剤を得た。これらは何れも粘度が１００〜８００ｍＰa・ｓであり（粘度計：東機産業製 ＲＥ８０Ｒ、粘度測定条件：コーン角度；０．８°、コーン半径；２．４ｃｍ、回転数；１０ｒｐｍ、温度；２５℃）、液だれが少なく、毛髪の生え際などに投与する脂漏性皮膚炎製剤として好適であった。又、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）やアセトンなどのように溶剤的な性格の強い成分を含んでおらず、一過性の刺激感も少なく、足白癬などにも好適に使用できるものであった。

＜角層貯留性試験＞
摘出モルモット後肢の足底部に室温にて前記の皮膚外用剤を塗布し、２時間室温にて放置した後、塗布部位から該皮膚外用剤を拭き取り、さらに塗布部位をセロハンテープで５回テープストリッピングする。しかる後、足底部を切り取り、角層を剥離して一定の大きさに整形し、２４時間減圧乾固する。得られた乾固物にメタノールを添加し、超音波破砕機中で測定対象であるルリコナゾールを抽出し、フィルターで濾過した後下記の分析条件にて、ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製）を用いて、投与後２時間における、ルリコナゾールの角層内濃度を測定した。この結果を表３に示す。この結果より、角層への吸収抑制成分と角層への吸収促進成分を組み合わせて配合し、その量比を変動させることにより、任意の吸収特性を設計できることが分かる。

＜ＨＰＬＣ条件＞
Column Wakosil II5C18HG，4.6 x 250mm，5μm（和光純薬工業）
Mobile phase 5mmol/Lぎ酸水溶液 - メタノール （20:80, v/v）
Flow rate 1.0 ｍＬ/min
Split ratio ca. 2:8 (MS/MS:drain)
Injection volume 2 μL
Column temperature 45 ℃
Sample temperature 5 ℃

＜ＭＳ／ＭＳ条件＞
イオン化法 ESI、正イオンモード
化合物 MS1 (m/z) MS2 (m/z)
測定イオン ルリコナゾール 354 150

＜苛酷条件での保存における安定性＞
皮膚外用剤１〜５について、苛酷保存条件（60℃、1週間）でのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。ルリコナゾールの立体構造が変化したS-E体の定量はHPLC（島津製作所製 LC-20AD、ＨＰＬＣ条件：カラム；CHIRALCEL OD-RH 4.6×150mm、カラム温度；35℃、移動相；メタノール/1.8%ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液の混液（83:17、v/v）、流速；0.56mL/min.、検知；295nm）により実施した。また、Z体及びその他の類縁物質の定量はHPLC（Agilent Technologies製 Agilent1100、ＨＰＬＣ条件：カラム；Inertsil ODS-2 4.6×150mm、カラム温度；40℃、移動相；0.13%1-ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水/アセトニトリル/酢酸（100）（54:45:1、v/v/v））溶液、流速；1.0mL/min.、検知；295nm）により実施した。結果を表４及び表５に示す。この表より、何れの検体も安定に存在していることが分かる。即ち、グルコノ−δ−ラクトン、トリアセチン、ヒドロキシプロピルセルロース／エタノール系では、グルコノ−δ−ラクトンとトリアセチンの量比にかかわらず、ルリコナゾールは苛酷条件での保存でも安定に存在すると言える。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤６を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は４．５３２μｇ／ｃｍ²であり、このもののプロピレングリコールをエタノールに置換した比較例１は０．２２１μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は１．６５％であり、比較例１の１．４５％に比べて皮膚外用剤６の方が高かった。プロピレングリコールは角層への吸収を促進する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤７を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．５８４μｇ／ｃｍ²であり、このものの２−エチル−１，３−ヘキサンジオールをエタノールに置換した比較例２は０．９５０μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は１．０６％であり、比較例２の０．３８％に比べて皮膚外用剤７の方が高かった。２−エチル−１，３−ヘキサンジオールは角層への吸収を抑制する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤８を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．７３６μｇ／ｃｍ²であり、このものの濃グリセリン（１００％グリセリン）をエタノールに置換した比較例３は０．３４５μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は０．７９％であり、比較例３の０．４７％に比べて皮膚外用剤８の方が高かった。濃グリセリンは角層への吸収を促進する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤９を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は２．０１８μｇ／ｃｍ²であり、このものの乳酸をエタノールに置換した比較例１は０．２２１μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は０．１４％であり、比較例１の１．４５％に比べて皮膚外用剤９の方が低かった。乳酸は角層吸収を促進する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤１０を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．３５８μｇ／ｃｍ²であり、このもののポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールをエタノールに置換した比較例２は０．９５０μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は１．２６％であり、比較例２の０．３８％に比べて皮膚外用剤１０の方が高かった。ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールは角層への吸収を抑制する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤１１を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．１４８μｇ／ｃｍ²であり、このもののラウロマクロゴールをエタノールに置換した比較例１は０．２２１μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は０．１９％であり、比較例１の１．４５％に比べて皮膚外用剤１１の方が低かった。ラウロマクロゴールは角層への吸収を抑制する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤１２を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．１９９μｇ／ｃｍ²であり、このもののポリプロピレングリコール２０００をエタノールに置換した比較例１は０．２２１μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は０．７８％であり、比較例１の１．４５％に比べて皮膚外用剤１２の方が低かった。ポリプロピレングリコール２０００は角層への吸収を抑制する成分として使用可能であることが分かる。

実施例１と同様に、下記処方に従って、本発明の医薬組成物である皮膚外用剤１３を作成した。このものの塗布後２時間の角層内のルリコナゾールの濃度は０．３０６μｇ／ｃｍ²であり、このもののセバシン酸ジエチルをエタノールに置換した比較例２は０．９５０μｇ／ｃｍ²であった。苛酷保存（60℃、1週間）後のＨＰＬＣにおけるＳ−Ｅ体は０．１４％であり、比較例２の０．３８％に比べて皮膚外用剤１３の方が低かった。セバシン酸ジエチルは角層への吸収を抑制する成分として使用可能であることが分かる。

本発明は、脂漏性皮膚炎用の皮膚外用剤等の医薬組成物に応用できる。

Claims (7)

1. １）ルリコナゾール及びその生理的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上と、２）ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上と、３）グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上とを含有することを特徴とする、抗真菌用の医薬組成物。
2. ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上として、トリアセチンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上として、グルコノ−δ−ラクトンを含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記抗真菌用の医薬組成物は、一相の溶液形態であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
5. さらに、エタノール及び／又は水を含有することを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
6. 脂漏性皮膚炎を対象疾患とすることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
7. 請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物における、ルリコナゾール及び／又はその生理的に許容される塩の角層貯留性の調整方法であって、角層貯留性を増大すべきとき
   には、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を減量させる、及び／又は、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含量を増量させる作業を行い、角層貯留性を減少させるべきときには、ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ラウロマクロゴール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を増量させる、及び／又は、グルコノ−δ−ラクトン、プロピレングリコール、グリセリン及び乳酸から選択される１種乃至は２種以上の医薬組成物全量に対する総含有量を減量させる作業を行うことを特徴とする、前記方法。