KR102359641B1 - 비정질화제, 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물 및 그 사용 - Google Patents

비정질화제, 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물 및 그 사용 Download PDF

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Abstract

일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 기술을 제공하는 것을 과제로 한다. 수용성 고분자 및 산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화제를 제공한다.

Description

비정질화제, 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물 및 그 사용
본 발명은 이하의 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화제, 이 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물, 및 그 사용에 관한 것이다.
Figure 112018106661698-pct00001
일반식(1)
(단, 식 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
루리코나졸 또는 라노코나졸과 같은 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 결정성이 높고, 우수한 항진균 활성을 가지고 있는 것이 알려져 있지만, 그 반면 결정 석출성도 높고, 제조 공정에 있어서 취급하기 어려운 특성을 가지고 있다. 또 안정성의 면에서도 광안정성에 난점이 있기 때문에, 제조 또는 제제화의 공정에 있어서 시간이 지나치게 걸리면 유연체의 산생량이 많아질 가능성도 존재하고 있었다(예를 들면, 특허문헌 1~2를 참조). 또 제제에 있어서도 즉시적 결정화가 생체 내로의 이행을 저해하는 것도 이들 특허문헌에서는 밝혀져 있어, 결정화의 억제 수단의 개발도 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 제제상의 과제이기도 했다. 또 이들 특허문헌에는 락트산 등의 α-하이드록시산이 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 즉시 결정성을 억제하는 것도 개시되어 있지만, 이러한 즉시 결정성의 억제가 어떠한 메커니즘에 의한 것인지는 전혀 개시되어 있지 않다.
이와 같은 결정화의 억제 기술로서는 예를 들면 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 등의 가소제를 대과잉으로 사용하여 액상의 점조성 피막을 작성하는 기술이 알려져 있었지만(예를 들면, 특허문헌 3을 참조), 이러한 기술에서는 피막에 함유시킬 수 있는 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 질량이 한정되어 있다는 결점이 존재했다.
일반적으로 비정질화함으로써 용해성 특히 용해 속도가 개선되는 것은 알려져 있다. 그 때문에 주사제 등에서는 비정질화가 중요한 기술이 되고 있다(예를 들면, 특허문헌 4를 참조).
한편, 일반식(1)으로 표시되는 화합물에 대해서, 단사정의 결정계는 알려져 있지만, 비정질의 고체에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
즉, 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 사용성을 높이기 위해, 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 기술의 개발이 요망되고 있었다.
WO2007/102241 WO2007/102243 WO2003/105841 일본 특개 2006-312598호 공보
본 발명은 이와 같은 상황하 이루어진 것으로, 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 사용성을 높이기 위해, 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 기술을 제공하는 것을 과제로 한다.
이와 같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 사용성을 높이기 위해, 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 기술을 추구하여 예의 연구 노력을 거듭했다. 그 결과, 수용성 고분자 및 산으로부터 선택되는 1종 내지 2종 이상을 비정질화제로서 사용함으로써, 이와 같은 비정질화를 이룰 수 있는 것을 알아내어, 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
[1] 수용성 고분자 및 산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 이하의 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화제.
Figure 112018106661698-pct00002
일반식(1)
(단, 식 중 R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
[2] 상기 수용성 고분자는 바이닐계 수용성 고분자 또는 셀룰로스계 수용성 고분자인 [1]에 기재된 비정질화제.
[3] 상기 바이닐계 수용성 고분자는 폴리바이닐피롤리돈 또는 카복시바이닐폴리머인 [2]에 기재된 비정질화제.
[4] 상기 셀룰로스계 수용성 고분자는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스인 [2]에 기재된 비정질화제.
[5] 상기 산은 유기산인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제.
[6] 수용성 고분자 및 산으로 이루어지는 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제.
[7] 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 루리코나졸 또는 라노코나졸인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제.
Figure 112018106661698-pct00003
루리코나졸
Figure 112018106661698-pct00004
라노코나졸
[8] 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염과, 이 화합물 및/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제를 균일하게 혼합하고 고화시키는 공정을 포함하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 방법.
[9] 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염과, 이 화합물 및/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제를 포함하여 이루어지는 비정질의 조성물.
[10] [9]에 기재된 비정질의 조성물을 재공품으로 하여, 이 재공품을 용해하는 공정을 포함하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법.
[11] 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염과, 이 화합물 및/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 비정질화제를 포함하여 이루어지는 조성물.
[12] 또한 휘산해야할 용매를 포함하는 [11]에 기재된 조성물.
[13] 의약인 [11] 또는 [12]에 기재된 조성물.
본 발명에 의하면 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 기술을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 조성물이 피막을 형성하는 과정을 나타내는 도면(도면 대용 사진)이다. LLCZ는 루리코나졸을, PVP는 폴리바이닐피롤리돈을 나타낸다. 도 1A는 적하 직후의 사진, 도 1B는 적하 4시간 후의 사진, 도 1C는 적하 1일 후의 사진, 도 1D는 적하 4일 후의 사진이다. 도 1A~D에 대해서 각각 좌측이 비정질화제를 포함하지 않는 시료(루리코나졸 용액), 우측이 비정질화제를 포함하는 시료(루리코나졸+폴리바이닐피롤리돈 용액)를 나타낸다. 도 1A~D에 대해서 각각 상단이 광학 현미경 관찰상, 하단이 편광 현미경 관찰상을 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 조성물이 피막을 형성하는 과정을 나타내는 도면(도면 대용 사진)이다. 사진은 적하 후 0.5분 후의 사진이다. 인출선은 나타나기 시작한 미셀을 나타낸다.
도 3은 실시예 2의 조성물이 피막을 형성하는 과정을 나타내는 도면(도면 대용 사진)이다. 사진은 적하 후 1분 후의 사진이다. 미셀이 분산된 구조를 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 조성물이 피막을 형성하는 과정을 나타내는 도면(도면 대용 사진)이다. 사진은 적하 후 3분 후의 사진이다. 연속상형 비정질에 미셀형 구조의 비정질이 분산된 피막을 나타낸다.
(1) 본 발명의 비정질화제
본 발명의 비정질화제는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화제로서, 수용성 고분자 및 산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
상기 수용성 고분자로서는 예를 들면 폴리바이닐알코올, 폴리바이닐피롤리돈, 카복시바이닐 폴리머 등의 바이닐계 수용성 고분자, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스테레프탈레이트, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 등의 셀룰로스계 수용성 고분자, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 잔탄 고무 등의 다당류 수용성 고분자 등을 적합하게 예시할 수 있다. 이들 중 바이닐계 수용성 고분자 또는 셀룰로스계 수용성 고분자를 바람직하게 예시할 수 있다. 바이닐계 고분자로서는 폴리바이닐피롤리돈 또는 카복시바이닐 폴리머를 바람직하게 예시할 수 있고, 셀룰로스계 수용성 고분자로서는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스를 바람직하게 예시할 수 있다. 수용성 고분자로서 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
또 산으로서는 유기산이나 무기산을 바람직하게 예시할 수 있고, 상기 유기산으로서는 구연산, 락트산, 글루콘산 등의 하이드록시산, 옥살산, 주석산, 아디프산 등의 이염기산, 폼산, 아세트산 등의 카복실산 등을 바람직하게 예시할 수 있고, 하이드록시산 또는 이염기산이 특히 바람직하다. 그 중에서도 하이드록시산으로서는 락트산이 바람직하고, 이염기산으로서는 주석산이 특히 바람직하다. 상기 무기산으로서는 광산 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 산으로서 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
수용성 고분자 및 산은 단순히 1종을 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 바람직한 태양은 수용성 고분자와 산을 병용하는 태양이다.
본 발명의 비정질화제는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 총질량에 대하여 0.05~10배의 질량으로 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5~5배의 질량, 더욱 바람직하게는 0.7~3배의 질량을 예시할 수 있다. 이것은 양이 적으면 충분히 비정질화할 수 없는 경우가 존재하고, 지나치게 많으면 제형적인 제한이 생기기 때문이다. 수용성 고분자와 산을 병용한 경우, 그 질량비는 산에 대하여 수용성 고분자가 1~15질량%가 되도록 설정하는 것이 바람직하고, 4~10질량%가 되도록 설정하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 비정질화제로서는 일반식(1)으로 표시되는 화합물로서 루리코나졸을 사용한 경우에는, 비정질화제로서는 락트산과 폴리바이닐피롤리돈의 조합이 바람직하고, 라노코나졸을 사용한 경우에는, 하이드록시프로필셀룰로스, 주석산 및 락트산의 조합이 바람직하다.
(2) 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염
본 발명의 비정질화제가 대상으로 하는 화합물은 일반식(1)으로 표시되는 것을 특징으로 한다.
일반식(1)에 있어서, R1, R2로 표시되는 기는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 당해 할로겐 원자로서는 염소 원자, 브로민 원자, 불소 원자, 아이오딘 원자 등을 적합하게 예시할 수 있고, 수소 원자 또는 염소 원자가 특히 바람직하다.
일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염 중 특히 바람직한 것은 루리코나졸(R1=R2=Cl;(R)-(-)-(E)-〔4-(2,4-다이클로로페닐)-1,3-다이티올레인-2-일리덴〕-1-이미다졸릴아세토나이트릴)과 라노코나졸(R1=Cl, R2=H;4-(2-클로로페닐)-1,3-다이티올레인-2-일리덴-1-이미다졸릴아세토나이트릴)이며, 루리코나졸이 특히 바람직하다.
이러한 화합물은 예를 들면 일본 특개 소60-218387호에 기재되어 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 구체적으로는 하기 식에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉, 이하와 같이 1-사이아노메틸이미다졸과 이황화탄소를 반응시켜 (III)의 화합물을 얻고, 이것과 탈리기를 가지는 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈리기로서는 예를 들면 메테인설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 또는 할로겐 원자 등을 적합하게 예시할 수 있다. 하기 식 중 R 및 X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure 112018106661698-pct00005
(단, 식 중 Y, Y'는 탈리기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)
본 발명의 비정질화제가 대상으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 황산, 염산, 질산, 인산 등 함께 생리학적으로 허용할 수 있는 염으로 하여 사용할 수도 있다. 이 때, 염은 상기 비정질화제의 존재하 안정적으로 존재할 수 있는 염으로 한다.
(3) 본 발명의 비정질의 조성물
본 발명의 비정질의 조성물은 상기 본 발명의 비정질화제와, 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 필수 구성으로 한다. 본 발명의 비정질의 조성물은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염과, 이 화합물/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 비정질화제를 균일하게 혼합하고, 용매 휘산시켜 고화시켜 얻을 수 있다. 또 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염과, 이 화합물 및/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 비정질화제를 균일하게 혼합시켜 얻어지는 조성물은 본 발명의 조성물이다. 본 발명의 조성물은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염과, 비정질화제에 더해, 추가로 용매를 포함해도 된다. 본 발명의 조성물은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염이 항진균 효과를 가지는 점에서 의약 조성물이어도 되고, 바람직하게는 항진균 의약 조성물, 보다 바람직하게는 손발톱용의 항진균 의약 조성물이다. 또 본 발명의 조성물은 의약품 조제용의 조성물, 즉 의약품 제조를 위한 재공품이어도 된다.
본 발명의 비정질의 조성물도 또 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염이 항진균 효과를 가지는 점에서 의약 조성물이어도 되고, 바람직하게는 항진균 의약 조성물, 보다 바람직하게는 손발톱용의 항진균 의약 조성물이다.
이 의약 조성물의 제형으로서는 피막제형이 바람직하다. 그 사용 태양은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있는데, 통상 성인의 경우 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 1일당 0.01~1g 투여하는 것이 바람직하다. 또 진균에 의한 질병에 통상 사용되고 있는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 사용량을 참고로 할 수 있다.
예를 들면 1일에 1회 또는 수 회, 질병의 개소에 적량을 도포하는 것을 예시할 수 있고, 이러한 처치는 연일 행해지는 것이 바람직하다.
이러한 조성물은 필수 성분 이외에 의약 조성물 등에서 사용되는 임의의 성분을 함유할 수 있다. 이와 같은 임의 성분으로서는 예를 들면 부형제, 분산제, 교미교취제, 착색제, 계면활성제 등을 적합하게 예시할 수 있다. 본 발명의 조성물에 있어서의 임의 성분의 비율은 비정질을 유지하는 한 제한은 없지만, 대략 그 상한은 비정질의 조성물 전체에 대하여 50질량%가 바람직하다. 즉, 이러한 조성물은 비정질화제와, 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 비정질의 조성물 전체에 대하여 50질량% 초과~100질량% 함유할 수 있다. 비정질화제와, 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염과의 배합 비율은 「(1) 본 발명의 비정질화제」에 상기 기재된 배합 비율과 마찬가지이다.
또 본 발명은 본 발명의 비정질화제에 의한 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 비정질화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 비정질화 방법은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염과, 이 화합물/또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 비정질화제를 균일하게 혼합하고 고화시키는 것을 포함한다. 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염과, 비정질화제를 균일하게 혼합하는 방법으로서는 예를 들면 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 용매로 용해하고, 비정질화제를 가하여 혼합하는 방법을 들 수 있다. 고화시키는 방법으로서는 예를 들면 혼합 후 실온하 보존하고 용매 제거함으로써 이룰 수 있다.
또 본 발명은 본 발명의 비정질의 조성물을 재공품으로 하여, 이 재공품을 용해하는 공정을 포함하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
재공품으로서의 본 발명의 비정질의 조성물은 용해하기 쉬운 안정적인 재공품을 제공한다. 이와 같은 재공품을 사용함으로써, 유연체 생성이 적은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또 본 발명의 비정질의 조성물은 의약품에 있어서 제품으로서의 최종 도막, 제품 제조를 위한 재공품으로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 비정질의 조성물은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염을 안정적으로 함유하는 의약 조성물을 얻기 위한 재공품(「제조 중간체」, 「중간품」이라고도 함)으로 할 수 있다. 이와 같은 재공품을 사용함으로써, 의약 조성물 제조 과정에서의 유연체의 생성을 적게 억제할 수 있다.
또 본 발명의 비정질의 조성물은 제품으로서의 도막 제제, 또는 최종적으로 의약 조성물을 대상 부위에 투여했을 때 발생하는 피막이어도 되고, 이와 같은 비정질화에 의해 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 그 염의 피부로의 투과성을 높이고, 또한 조직 내 농도를 장시간 높게 유지할 수도 있다. 이것은 비정질이 리저버로서 기능하기 때문이다. 이와 같은 최종 제제로서의 막의 비정질화도 막이 비정질막이라는 특질을 가지고 있는 한 본 발명의 권리가 관여하는 바이다.
상기 최종 제품으로서의 도막은 예를 들면 과립 등의 담체 상에 유효 성분의 피막으로서 형성시켜 사용할 수도 있고, 예를 들면 피부나 손발톱 상에 형성하는 의약 조성물의 도막으로서 사용할 수도 있다. 이와 같은 비정질의 조성물의 도막은 유효 성분인 일반식(1)으로 표시되는 화합물 및/또는 염의 생체 이용률을 높일 수 있다. 이것은 상기한 리저버 효과에 따른 것이다.
(실시예)
이하에 실시예를 들어 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명을 더하는데, 본 발명은 그 요지를 넘지 않는 한, 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
루리코나졸 1질량% 함유 에탄올 용액과, 루리코나졸 1질량% 및 폴리바이닐피롤리돈 0.1질량% 함유 에탄올 용액을 조제하여 슬라이드 글래스 상에 적하하고, 그 성상을 적하 직후, 적하 후 실온 보존 4시간, 적하 후 실온 보존 1일, 적하 후 실온 보존 4일에 현미경하 관찰했다. 현미경 관찰은 통상의 광학 현미경 및 편광 현미경으로 했다. 결과를 도 1에 나타낸다. 이것으로부터 본 발명의 비정질화제에 의해 결정화에 차이가 보여, 폴리바이닐피롤리돈이 비정질화제로서 작용하고 있는 것을 알 수 있다. 이와 같이 결정과 비정질이 혼재하는 경우에 있어서도, 본래 결정만이어야 할 상태인 것이 본 발명의 비정질화제를 함유함으로써 비정질이 병존하는(비정질 구조가 나타나는) 경우에는 본 발명의 비정질화제의 효과라고 판단한다.
<실시예 2>
이하에 나타내는 처방의 의약 조성물 1에 대해서 다음에 나타내는 순서로 피막제제를 제조했다.
Figure 112018106661698-pct00006
루리코나졸과 에탄올을 합쳐 70℃에서 가열 교반하여 가용화시키고, 이어서 락트산과 폴리바이닐피롤리돈을 가하여 70℃에서 가열 교반하고, 가용화를 확인한 후, 나머지 용제 성분을 가하여 희석하고, 교반 가용화하고, 가용화를 확인한 후, 실온까지 교반 냉각시켜 의약 조성물 1을 얻었다.
<제조된 의약 조성물 1의 피막 형성 과정>
의약 조성물 1 1mL를 튜브에 취하고, 이것에 10mg의 뉴트럴 레드를 200μL의 메탄올로 용해시킨 액을 100μL 가하여 잘 교반한 후, 슬라이드 글래스에 적하하고, 실온하 용제 휘산, 피막 형성 과정을 현미경(400배)으로 관찰했다. 관찰의 경과를 도 2~4에 나타낸다. 균일한 상에 미셀형 구조가 나타나기 시작하고(도 2), 이 미셀 구조가 증가하고(도 3), 연속상형 구조에 미셀형 구조가 균일하게 분산된 비정질의 막(도 4)이 관찰되었다. 이것으로부터 본 발명의 비정질화제인 폴리바이닐피롤리돈과 락트산의 비정질화 효과가 확인되었다.
<실시예 3>
실시예 2에 나타내는 순서에 따라 이하의 표 2에 나타내는 처방의 의약 조성물 2 및 3(피막제제)을 제조했다. 또한 실시예 2에 기재하는 방법에 따라 피막 형성 과정을 현미경(400배)으로 관찰했다. 의약 조성물 1과 마찬가지로 의약 조성물 2 및 3에는 연속상형 구조에 미셀형 구조가 균일하게 분산된 비정질의 막이 관찰되어 비정질화 효과가 인정되었다.
Figure 112018106661698-pct00007
(산업상 이용 가능성)
본 발명은 의약품 및 의약품 제조에 응용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 폴리바이닐피롤리돈으로 이루어지는, 하기 식:
    Figure 112021097889615-pct00016

    으로 표시되는 루리코나졸 또는 그 염의 비정질화제.
  2. 제 1 항에 있어서, 유기산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비정질화제.
  3. 하기 식:
    Figure 112021097889615-pct00017

    으로 표시되는 루리코나졸 또는 그 염과, 루리코나졸 또는 그 염의 질량의 0.05~10배의 질량의 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 비정질화제를 균일하게 혼합하고 고화시키는 공정을 포함하는, 루리코나졸 또는 그 염의 비정질화 방법.
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EP2025337B1 (en) * 2006-03-08 2014-09-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
WO2007102243A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
JP4999412B2 (ja) 2006-09-20 2012-08-15 ポーラ化成工業株式会社 微粒子粉体及びその製造方法
WO2009031643A1 (ja) * 2007-09-05 2009-03-12 Pola Pharma Inc. 抗真菌組成物
JP5688405B2 (ja) * 2009-04-09 2015-03-25 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
IN2014CN00827A (ko) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
JP5662495B2 (ja) * 2013-02-08 2015-01-28 株式会社ポーラファルマ 可溶化剤形の医薬組成物
JP6503626B2 (ja) * 2013-03-28 2019-04-24 大正製薬株式会社 医薬組成物
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