JP5013383B2 - Il−17受容体a抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. §119のもとに、米国仮特許出願番号60/969,895、2007年9月4日出願;米国仮特許出願番号60/873,072、2006年12月5日出願;および米国仮特許出願番号60/827,882、2006年10月2日出願に基づく優先権を主張する;これらを本明細書に援用する。
本発明は、IL−17受容体A(IL−17RAまたはIL−17R)抗原結合タンパク質、たとえば抗体、それらの抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、ならびに1以上のIL−17リガンドによるIL−17受容体A活性化により仲介される疾患を診断および処置するための組成物および方法に関する。本発明は、IL−17受容体A(IL−17RAまたはIL−17R)上の中和決定基の同定およびそれに結合する抗体に関する。本発明の観点には、結合に対して本明細書に記載するIL−17RA中和抗体と競合する抗体も含まれる。
組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換、タンパク質精製などのためには標準法を使用できる。酵素反応法および精製法は、製造業者の説明書に従って、または当技術分野で一般に行われているように、または本明細書の記載に従って実施できる。以下の操作および技術は一般に、当技術分野で周知の、本明細書全体を通して引用および考察する種々の全般的およびより詳細な参考文献に記載された常法により実施できる。たとえばSambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press,ニューヨーク州コールドスプリング・ハーバーを参照;これをあらゆる目的で本明細書に援用する。特定の定義を示さない限り、本明細書に記載する分析化学、有機化学、ならびに医療および薬化学に関連して用いる命名法ならび実験法および技術は当技術分野で周知の慣用されるものである。化学合成、化学分析、医薬の製造、配合および送達、ならびに患者の処置のためには標準法を使用できる。
遺伝的にIL−17RAを欠損する細胞およびマウスを用い、IL−17RAに指向させた中和mAb(モノクローナル抗体)を用いて本明細書中に示すように、IL−17AおよびIL−17Fの生物活性はIL−17RAに依存する(後記の実施例を参照)。
本発明は、IL−17RAを特異的に結合する抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質の態様には、IL−17RAを特異的に結合するペプチドおよび/またはポリペプチド(場合により翻訳後修飾体を含む)が含まれる。抗原結合タンパク質の態様には、IL−17RAを特異的に結合する前記に定めた抗体およびそのフラグメントが含まれる。本発明の観点には、ヒトIL−17Aに特異的に結合する抗体であって、IL−17Aおよび/またはIL−17FがIL−17RAまたはヘテロマー型のIL−17RAとIL−17RCの複合体を結合して活性化するのを阻害する抗体が含まれる。本発明の観点には、ヒトIL−17Aに特異的に結合する抗体であって、IL−17A/IL−17FヘテロマーがIL−17RAまたはヘテロマー型のIL−17RAとIL−17RCの複合体を結合して活性化するのを阻害する抗体が含まれる。本明細書全体を通して、IL−17Aおよび/またはIL−17Fを阻害すると述べた場合、IL−17AとIL−17Fのヘテロマーを阻害することも含まれると解釈される。本発明の観点には、ヒトIL−17RAに特異的に結合する抗体であって、IL−17RAがホモマーまたはヘテロマー型の機能性受容体複合体、たとえばIL−17RA−IL−17RC複合体(これに限定されない)を形成するのを部分的または完全に阻害する抗体が含まれる。本発明の観点には、ヒトIL−17Aに特異的に結合する抗体であって、IL−17RAがホモマーまたはヘテロマー型の機能性受容体複合体、たとえばIL−17RA/IL−17RC複合体(これに限定されない)を形成するのを部分的または完全に阻害し、必ずしもIL−17Aおよび/またはIL−17FあるいはIL−17A/IL−17FヘテロマーがIL−17RAまたはIL−17RAヘテロマー受容体複合体に結合するのを阻害しない抗体が含まれる。
他の態様において、抗原結合タンパク質は下記のものを含む:A)配列番号1〜26よりなる群から選択される配列の少なくとも1つのH−CDR1、H−CDR2もしくはH−CDR3を含む重鎖アミノ酸配列;および/またはB)配列番号27〜53よりなる群から選択される配列の少なくとも1つのL−CDR1、L−CDR2もしくはL−CDR3を含む軽鎖アミノ酸配列。
A.
a.AML1〜26の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号27〜53)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH1〜26の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号1〜26)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;ならびに
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号27/配列番号1);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号28/配列番号2);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号29/配列番号3);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号30/配列番号4);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号31/配列番号5);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号32/配列番号6);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号33/配列番号7);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号34/配列番号8);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号36/配列番号10);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号37/配列番号11);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号39/配列番号13);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号41/配列番号15);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号51/配列番号24);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号52/配列番号25);ならびに
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26);その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
A.
a.AML14、18、19および22の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号40、44、45および48)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH14、18、19および22の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号14、18、19および22)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:
a.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
b.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
c.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);または
d.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);ならびに
C.
a.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
b.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
c.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);または
d.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1:
i.X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2:
i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3:
i.X1QLX2X3DY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はY、VおよびAよりなる群から選択され、X3はFおよびLよりなる群から選択される;
ii.X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1:
i.RASQSX1X2X3X4LA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択され、X2はIおよびSよりなる群から選択され、X3はSおよびTよりなる群から選択され、X4はNおよびSよりなる群から選択され、X5はAおよびNよりなる群から選択される;ならびに
ii.RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2:
i.X1X2STRAX3:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択され、X3はTおよびAよりなる群から選択される;ならびに
ii.X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3:
i.QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される;その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.下記のものを含む重鎖CDR1アミノ酸配列:X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記のものを含む重鎖CDR2アミノ酸配列:WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記のものを含む重鎖CDR3アミノ酸配列:X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記のものを含む軽鎖CDR1アミノ酸配列:RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記のものを含む軽鎖CDR2アミノ酸配列:X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記のものを含む軽鎖CDR3アミノ酸配列:QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される;その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
A.
a.AML12、14、16、17、19および22の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号38、40、42、43、45および48)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH12、14、16、17、19および22の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号12、14、16、17、19および22)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:
a.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
b.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
c.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
d.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
e.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);または
f.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);ならびに
C.
a.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
b.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
c.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
d.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
e.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
c.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
態様15:下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド:
A.
a.AML1〜26の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号27〜53)に対して少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH1〜26の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号1〜26)に対して少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;ならびに
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号27/配列番号1);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号28/配列番号2);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号29/配列番号3);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号30/配列番号4);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号31/配列番号5);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号32/配列番号6);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号33/配列番号7);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号34/配列番号8);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号36/配列番号10);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号37/配列番号11);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号39/配列番号13);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号41/配列番号15);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号51/配列番号24);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号52/配列番号25);ならびに
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26);その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
態様19:下記よりなる群から選択される、単離した抗体:
a)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列からなる抗体;
b)本質的に配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列からなる抗体;
c)配列番号427の重鎖配列を含む抗体;
d)配列番号429の軽鎖配列を含む抗体;
e)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列を含む抗体;
f)配列番号427の重鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
g)配列番号429の軽鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
h)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
i)配列番号14の重鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
j)配列番号40の軽鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
k)配列番号40の軽鎖可変部配列および配列番号14の重鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
l)配列番号146の重鎖CDR1、配列番号147の重鎖CDR2、配列番号148の重鎖CDR3、配列番号224の軽鎖CDR1、配列番号225の軽鎖CDR2、および配列番号226の軽鎖CDR3を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;ならびに
m)配列番号148の重鎖CDR3および配列番号226の軽鎖CDR3を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント。
態様22:態様7の抗体であって、下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むの抗体:
A.
a.配列番号40の軽鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.配列番号14の重鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:CDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);ならびに
C.配列番号40の軽鎖可変ドメインおよび配列番号14の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
しかし、ある態様において、骨格成分は異なる種からの混合物であってもよい。したがって、抗原結合タンパク質が抗体である場合、そのような抗体はキメラ抗体および/またはヒト化抗体であってもよい。通常、”キメラ抗体”および”ヒト化抗体”は両方とも、1より多い種に由来する領域を組み合わせた抗体を表わす。たとえば、”キメラ抗体”は伝統的にマウス(または、場合によりラット)に由来する可変部(1以上)およびヒトに由来する定常部(1以上)を含む。
本明細書中で用いる”タンパク質”は、少なくとも2つの共有結合したアミノ酸を意味し、これにはタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびペプチドが含まれる。ある態様においては、2以上の共有結合したアミノ酸がペプチド結合により結合している。たとえば、後記に概説するように発現系および宿主細胞を用いて組換えによりタンパク質を作製する場合、タンパク質は天然アミノ酸およびペプチド結合から構成される可能性がある。あるいは、タンパク質は合成アミノ酸(たとえばホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチンおよびノルロイシン)、またはペプチドミメチック構造体、すなわち”ペプチドまたはタンパク質の類似体”、たとえばペプトイド(peptoid)を含む可能性がある(参照:Simon et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.89:9367,本明細書に援用する);これらはプロテアーゼあるいは他の生理的条件および/または貯蔵条件に抵抗性である可能性がある。そのような合成アミノ酸は、抗原結合タンパク質をインビトロで当技術分野において周知の常法により合成する場合に特に取り込ませることができる。さらに、ペプチドミメチック、合成および天然の残基/構造体のいかなる組合わせも使用できる。”アミノ酸”には、イミノ酸残基、たとえばプロリンおよびヒドロキシプロリンも含まれる。アミノ酸”R基”または”側鎖”は、(L)−または(S)−立体配置のいずれかの可能性がある。特定の態様において、アミノ酸は(L)−または(S)−立体配置である。
あるいは、オリゴマーは多数のIL−17RA抗体ポリペプチドを含む融合タンパク質であって、ペプチドリンカー(スペーサーペプチド)を含むものまたは含まないものであってもよい。適切なペプチドリンカーには、U.S. Patents 4,751,180および4,935,233に記載されたものが含まれる。
用語”標識基”はいずれか検出可能な標識を意味する。適切な標識基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:放射性同位体もしくは放射性核種(たとえば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光基(たとえば、FITC、ローダミン、ランタニド系リン光体)、酵素基(たとえば西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーターが認識する予め定めたポリペプチドエピトープ(たとえば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)。ある態様においては、立体障害の可能性を減らすために、種々の長さのスペーサーアームを介して標識基を抗原結合タンパク質に結合させる。タンパク質を標識するための多様な方法が当技術分野で知られており、本発明の実施に際して使用できる。
本発明には、本明細書に定めるIL−17RA抗原結合タンパク質(抗体を含む)をコードする核酸が含まれる。重鎖可変部AMH1〜26に対するポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号54〜79中にあり、軽鎖可変部AML1〜26に対するポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号80〜106中にある;AML23は、配列番号102および103に示す2つの型をもつ。H−CDR1、H−CDR2、H−CDR3、L−CDR1、L−CDR2およびL−CDR3をコードするポリヌクレオチド配列に関するSEQ ID NOを表1に示す。
本発明の観点には、下記の例示態様を含めた多様な態様が含まれるが、これらに限定されない:態様51:単離したポリヌクレオチドであって、下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド:
A.
a.AML1〜26の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号27〜53)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH1〜26の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号1〜26)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;ならびに
B.各CDRにおいて下記の配列から合計3つを超えないアミノ酸の付加、置換および/または欠失により異なる軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3および重鎖のCDR1、CDR2、CDR3:
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);
その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号80/配列番号54);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号81/配列番号55);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号82/配列番号56);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号83/配列番号57);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号84/配列番号58);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号85/配列番号59);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号86/配列番号60);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号87/配列番号61);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号88/配列番号62);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号89/配列番号63);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号90/配列番号64);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号91/配列番号65);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号92/配列番号66);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号93/配列番号67);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号94/配列番号68);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号95/配列番号69);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号96/配列番号70);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号97/配列番号71);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号98/配列番号72);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号99/配列番号73);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号100/配列番号74);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号101/配列番号75);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号102または配列番号103/配列番号76);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号104/配列番号77);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号105/配列番号78);ならびに
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号106/配列番号79)。
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1をコードする配列番号345のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号346のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号347のポリヌクレオチド、ならびに重鎖のCDR1をコードする配列番号266のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号267のポリヌクレオチド、およびCDR3をコードする配列番号268のポリヌクレオチド;
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1をコードする配列番号348のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号349のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号350のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号269のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号270のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号271のポリヌクレオチド;
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1をコードする配列番号351のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号352のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号353のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号272のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号273のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号274のポリヌクレオチド;
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1をコードする配列番号354のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号355のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号356のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号275のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号276のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号277のポリヌクレオチド;
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1をコードする配列番号357のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号358のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号359のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号278のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号279のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号280のポリヌクレオチド;
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1をコードする配列番号360のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号361のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号362のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号281のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号282のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号283のポリヌクレオチド;
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1をコードする配列番号363のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号364のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号365のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号284のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号285のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号286のポリヌクレオチド;
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1をコードする配列番号366のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号367のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号368のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号287のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号288のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号289のポリヌクレオチド;
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1をコードする配列番号369のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号370のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号371のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号290のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号291のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号292のポリヌクレオチド;
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1をコードする配列番号372のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号373のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号374のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号293のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号294のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号295のポリヌクレオチド;
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1をコードする配列番号375のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号376のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号377のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号296のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号297のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号298のポリヌクレオチド;
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1をコードする配列番号378のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号379のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号380のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号299のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号300のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号301のポリヌクレオチド;
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1をコードする配列番号381のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号382のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号383のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号302のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号303のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号304のポリヌクレオチド;
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1をコードする配列番号384のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号385のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号386のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号305のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号306のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号307のポリヌクレオチド;
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1をコードする配列番号387のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号388のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号389のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号308のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号309のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号310のポリヌクレオチド;
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1をコードする配列番号390のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号391のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号392のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号311のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号312のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号313のポリヌクレオチド;
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1をコードする配列番号393のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号394のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号395のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号314のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号315のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号316のポリヌクレオチド;
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1をコードする配列番号396のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号397のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号398のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号317のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号318のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号319のポリヌクレオチド;
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1をコードする配列番号399のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号400のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号401のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号320のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号321のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号322のポリヌクレオチド;
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1をコードする配列番号402のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号403のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号404のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号323のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号324のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号325のポリヌクレオチド;
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1をコードする配列番号405のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号406のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号407のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号326のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号327のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号328のポリヌクレオチド;
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1をコードする配列番号408のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号409のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号410のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号329のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号330のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号331のポリヌクレオチド;
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1をコードする配列番号411のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号412のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号413のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号332のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号333のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号334のポリヌクレオチド;
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1をコードする配列番号414のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号415のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号416のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号332のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号333のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号334のポリヌクレオチド;
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1をコードする配列番号417のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号418のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号419のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号335のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号336のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号337のポリヌクレオチド;
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1をコードする配列番号420のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号421のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号422のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号338のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号339のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号340のポリヌクレオチド;または
z2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1をコードする配列番号423のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号424のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号425のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号341のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号342のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号343のポリヌクレオチド。
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号27/配列番号1);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号28/配列番号2);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号29/配列番号3);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号30/配列番号4);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号31/配列番号5);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号32/配列番号6);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号33/配列番号7);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号34/配列番号8);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号36/配列番号10);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号37/配列番号11);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号39/配列番号13);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号41/配列番号15);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号51/配列番号24);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号52/配列番号25);ならびに
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26)。
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);または
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184)。
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号80/配列番号54);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号81/配列番号55);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号82/配列番号56);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号83/配列番号57);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号84/配列番号58);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号85/配列番号59);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号86/配列番号60);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号87/配列番号61);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号88/配列番号62);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号89/配列番号63);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号90/配列番号64);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号91/配列番号65);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号92/配列番号66);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号93/配列番号67);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号94/配列番号68);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号95/配列番号69);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号96/配列番号70);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号97/配列番号71);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号98/配列番号72);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号99/配列番号73);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号100/配列番号74);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号101/配列番号75);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号102または配列番号103/配列番号76);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号104/配列番号77);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号105/配列番号78);ならびに
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドおよび重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド(配列番号106/配列番号79)。
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1をコードする配列番号345のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号346のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号347のポリヌクレオチド、ならびに重鎖のCDR1をコードする配列番号266のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号267のポリヌクレオチド、およびCDR3をコードする配列番号268のポリヌクレオチド;
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1をコードする配列番号348のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号349のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号350のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号269のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号270のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号271のポリヌクレオチド;
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1をコードする配列番号351のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号352のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号353のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号272のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号273のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号274のポリヌクレオチド;
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1をコードする配列番号354のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号355のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号356のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号275のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号276のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号277のポリヌクレオチド;
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1をコードする配列番号357のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号358のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号359のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号278のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号279のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号280のポリヌクレオチド;
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1をコードする配列番号360のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号361のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号362のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号281のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号282のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号283のポリヌクレオチド;
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1をコードする配列番号363のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号364のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号365のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号284のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号285のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号286のポリヌクレオチド;
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1をコードする配列番号366のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号367のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号368のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号287のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号288のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号289のポリヌクレオチド;
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1をコードする配列番号369のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号370のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号371のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号290のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号291のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号292のポリヌクレオチド;
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1をコードする配列番号372のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号373のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号374のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号293のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号294のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号295のポリヌクレオチド;
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1をコードする配列番号375のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号376のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号377のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号296のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号297のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号298のポリヌクレオチド;
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1をコードする配列番号378のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号379のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号380のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号299のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号300のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号301のポリヌクレオチド;
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1をコードする配列番号381のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号382のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号383のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号302のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号303のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号304のポリヌクレオチド;
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1をコードする配列番号384のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号385のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号386のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号305のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号306のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号307のポリヌクレオチド;
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1をコードする配列番号387のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号388のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号389のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号308のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号309のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号310のポリヌクレオチド;
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1をコードする配列番号390のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号391のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号392のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号311のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号312のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号313のポリヌクレオチド;
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1をコードする配列番号393のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号394のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号395のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号314のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号315のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号316のポリヌクレオチド;
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1をコードする配列番号396のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号397のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号398のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号317のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号318のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号319のポリヌクレオチド;
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1をコードする配列番号399のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号400のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号401のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号320のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号321のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号322のポリヌクレオチド;
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1をコードする配列番号402のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号403のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号404のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号323のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号324のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号325のポリヌクレオチド;
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1をコードする配列番号405のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号406のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号407のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号326のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号327のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号328のポリヌクレオチド;
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1をコードする配列番号408のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号409のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号410のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号329のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号330のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号331のポリヌクレオチド;
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1をコードする配列番号411のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号412のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号413のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号332のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号333のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号334のポリヌクレオチド;
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1をコードする配列番号414のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号415のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号416のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号332のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号333のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号334のポリヌクレオチド;
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1をコードする配列番号417のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号418のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号419のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号335のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号336のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号337のポリヌクレオチド;
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1をコードする配列番号420のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号421のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号422のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号338のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号339のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号340のポリヌクレオチド;または
z2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1をコードする配列番号423のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号424のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号425のポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号341のポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号342のポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号343のポリヌクレオチド。
a.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1:
i.X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2:
i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3:
i.X1QLX2X3DY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はY、VおよびAよりなる群から選択され、X3はFおよびLよりなる群から選択される;
ii.X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1:
i.RASQSX1X2X3X4LA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択され、X2はIおよびSよりなる群から選択され、X3はSおよびTよりなる群から選択され、X4はNおよびSよりなる群から選択され、X5はAおよびNよりなる群から選択される;ならびに
ii.RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2:
i.X1X2STRAX3:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択され、X3はTおよびAよりなる群から選択される;ならびに
ii.X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3:
i.QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される;
その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a.下記のものを含む重鎖CDR1アミノ酸配列:X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記のものを含む重鎖CDR2アミノ酸配列:WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記のものを含む重鎖CDR3アミノ酸配列:X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記のものを含む軽鎖CDR1アミノ酸配列:RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記のものを含む軽鎖CDR2アミノ酸配列:X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記のものを含む軽鎖CDR3アミノ酸配列:QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される;その際、ポリペプチドはIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列からなる抗体;
b)本質的に配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列からなる抗体;
c)配列番号427の重鎖配列を含む抗体;
d)配列番号429の軽鎖配列を含む抗体;
e)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列を含む抗体;
f)配列番号427の重鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
g)配列番号429の軽鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
h)配列番号427の重鎖配列および配列番号429の軽鎖配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
i)配列番号14の重鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
j)配列番号40の軽鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
k)配列番号40の軽鎖可変部配列および配列番号14の重鎖可変部配列を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;
l)配列番号146の重鎖CDR1、配列番号147の重鎖CDR2、配列番号148の重鎖CDR3、配列番号224の軽鎖CDR1、配列番号225の軽鎖CDR2、および配列番号226の軽鎖CDR3を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;ならびに
m)配列番号148の重鎖CDR3および配列番号226の軽鎖CDR3を含む抗体またはそのIL−17受容体A結合フラグメント;その際、抗体はIL−17受容体Aを特異的に結合する。
a)重鎖をコードする配列番号426からなるポリヌクレオチド配列および軽鎖をコードする配列番号428からなるポリヌクレオチド配列;
b)本質的に重鎖をコードする配列番号426からなるポリヌクレオチド配列および本質的に軽鎖をコードする配列番号428からなるポリヌクレオチド配列;
c)重鎖をコードする配列番号426を含むポリヌクレオチド配列;
d)軽鎖をコードする配列番号428を含むポリヌクレオチド配列;
e)重鎖をコードする配列番号426を含むポリヌクレオチド配列および軽鎖をコードする配列番号428を含むポリヌクレオチド配列;
f)重鎖またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号426を含むポリヌクレオチド配列;
g)軽鎖またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号428を含むポリヌクレオチド配列;
h)重鎖またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号426を含むポリヌクレオチド配列および軽鎖またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号428を含むポリヌクレオチド配列;
i)重鎖可変部またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号67を含むポリヌクレオチド配列;
j)軽鎖可変部またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号93を含むポリヌクレオチド配列;
k)重鎖可変部またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号67を含むポリヌクレオチド配列および軽鎖可変部またはそのIL−17受容体A結合フラグメントをコードする配列番号93を含むポリヌクレオチド配列;
l)軽鎖のCDR1をコードする配列番号384を含むポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号385を含むポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号386を含むポリヌクレオチド、および重鎖のCDR1をコードする配列番号305を含むポリヌクレオチド、CDR2をコードする配列番号306を含むポリヌクレオチド、CDR3をコードする配列番号307を含むポリヌクレオチド;ならびに
m)重鎖CDR3をコードする配列番号307を含むポリヌクレオチドおよび軽鎖CDR3をコードする配列番号386を含むポリヌクレオチド。
実施例14〜17に、ヒトIL−17RA上の、結合したIL−17RA mAbを中和するドメインを解明する種々の試験を記載する。これらのドメインは中和決定基(neutralizing determinant)と呼ばれる。中和決定基は、IL−17RAの連続した範囲であって、変異した場合、本明細書に開示する中和抗体の少なくとも1つに負の影響を与えるものである。中和決定基は少なくとも1つのエピトープを含む。中和決定基は一次、二次、三次および/または四次構造特性をもつ可能性がある。中和抗体は、ヒトIL−17RAを特異的に結合して、IL−17Aおよび/またはIL−17Fの結合を阻害し、これによりIL−17RAのシグナル伝達活性および/または生物活性を阻害する、本明細書に記載するいずれかの抗体である。中和抗体の例には、下記のものを含む抗体が含まれる:AML1/AMH1(配列番号27/配列番号1)、AML2/AMH2(配列番号28/配列番号2)、AML3/AMH3(配列番号29/配列番号3)、AML4/AMH4(配列番号30/配列番号4)、AML5/AMH5(配列番号31/配列番号5)、AML6/AMH6(配列番号32/配列番号6)、AML7/AMH7(配列番号33/配列番号7)、AML8/AMH8(配列番号34/配列番号8)、AML9/AMH9(配列番号35/配列番号9)、AML10/AMH10(配列番号36/配列番号10)、AML11/AMH11(配列番号37/配列番号11)、AML12/AMH12(配列番号38/配列番号12)、AML13/AMH13(配列番号39/配列番号13)、AML14/AMH14(配列番号40/配列番号14)、AML15/AMH15(配列番号41/配列番号15)、AML16/AMH16(配列番号42/配列番号16)、AML17/AMH17(配列番号43/配列番号17)、AML18/AMH18(配列番号44/配列番号18)、AML19/AMH19(配列番号45/配列番号19)、AML20/AMH20(配列番号46/配列番号20)、AML21/AMH21(配列番号47/配列番号21)、AML22/AMH22(配列番号48/配列番号22)、AML23/AMH23(配列番号49または配列番号50/配列番号23)、AML24/AMH24(配列番号51/配列番号24)、AML25/AMH25(配列番号52/配列番号25)、AML26/AMH26(配列番号53/配列番号26)、ならびにそのIL−17RA結合フラグメントおよびその組合わせ。
態様には、IL−17RAに特異的に結合し、結合に対して抗体AMH3/AML3、AMH20/AML20、AMH22/AML22、AMH23/AML23、AMH14/AML14、AMH21/AML21、AMH19/AML19、AMH12/AML12、AMH17/AML17、もしくはAMH16/AML16のうちのいずれか1つ、またはそれらのいずれかのサブセットと競合する抗体またはそのIL−17RA結合フラグメントが含まれる。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML2、3、5、9、10、12、14〜17および19〜25の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号28、29、31、35、36、38、40〜43および45〜53)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH2、3、5、9、10、12、14〜17および19〜25の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号2、3、5、9、10、12、14〜17および19〜25)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
b.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
c.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
d.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
e.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
f.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
g.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
h.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
i.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
j.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
k.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
l.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
m.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
n.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
o.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
p.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
q.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
r.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号28/配列番号2);
b.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号29/配列番号3);
c.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号31/配列番号5);
d.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
e.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号36/配列番号10);
f.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
g.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
h.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号41/配列番号15);
i.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
j.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
k.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
l.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
m.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
n.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
o.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
p.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号51/配列番号24);
q.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号52/配列番号25);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML9、14、16、17、19〜23v2、および26の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号35、40、42、43、45〜50および53)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH9、14、16、17、19〜23および26の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号9、14、16、17、19〜23および26)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
b.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
c.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
d.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
e.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
f.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
g.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
h.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
i.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
j.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
k.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
b.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
c.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
d.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
e.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
f.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
g.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
h.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
i.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
j.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML12、14、16、17、19および22の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号38、40、42、43、45および48)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH12、14、16、17、19および22の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号12、14、16、17、19および22)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
b.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
c.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
d.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
e.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
f.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
b.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
c.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
d.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
e.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
c.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.配列番号40軽鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.配列番号14の重鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:配列番号40の軽鎖可変ドメインおよび配列番号14の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
a)配列番号431のヒトIL−17RAを特異的に結合するが、配列番号434からなるキメラポリペプチドに特異的に結合しない、モノクローナル抗体;
b)配列番号431のヒトIL−17RAを特異的に結合するが、配列番号435からなるキメラポリペプチドに特異的に結合しない、モノクローナル抗体;および
c)配列番号431のヒトIL−17RAを特異的に結合するが、配列番号436からなるキメラポリペプチドに特異的に結合しない、モノクローナル抗体。
a)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸75−96を含むポリペプチド;
b)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸128−154を含むポリペプチド;
c)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸176−197を含むポリペプチド;
d)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸152−297を含むポリペプチド;
e)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸220−284を含むポリペプチド;
f)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸152−198を含むポリペプチド;
g)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸152−186を含むポリペプチド;
h)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸97−297を含むポリペプチド;
i)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸138−270を含むポリペプチド;
j)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸113−198を含むポリペプチド;および
k)配列番号431のヒトIL−17RAのアミノ酸152−270を含むポリペプチド。
a.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1:
i.X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2:
i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3:
i.X1QLX2X3DY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はY、VおよびAよりなる群から選択され、X3はFおよびLよりなる群から選択される;
ii.X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1:
i.RASQSX1X2X3X4LA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択され、X2はIおよびSよりなる群から選択され、X3はSおよびTよりなる群から選択され、X4はNおよびSよりなる群から選択され、X5はAおよびNよりなる群から選択される;
ii.RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2:
i.X1X2STRAX3:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択され、X3はTおよびAよりなる群から選択される;
ii.X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3:
i.QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される。
a.下記のものを含む重鎖CDR1アミノ酸配列:X1YGIS:ここで、X1はR、SおよびGよりなる群から選択される;
b.下記のものを含む重鎖CDR2アミノ酸配列:WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG:ここで、X1はAよりなる群から選択され、X2はN、SおよびKよりなる群から選択され、X3はNおよびKよりなる群から選択され、X4はKおよびNよりなる群から選択され、X5はLおよびFよりなる群から選択される;
c.下記のものを含む重鎖CDR3アミノ酸配列:X1QLX2FDY:ここで、X1はRおよびKよりなる群から選択され、X2はYおよびVよりなる群から選択される;
d.下記のものを含む軽鎖CDR1アミノ酸配列:RASQSX1SSNLA:ここで、X1はVおよびIよりなる群から選択される;
e.下記のものを含む軽鎖CDR2アミノ酸配列:X1ASTRAX2:ここで、X1はGおよびDよりなる群から選択され、X2はAおよびTよりなる群から選択される;ならびに
f.下記のものを含む軽鎖CDR3アミノ酸配列:QQYDX1WPLT:ここで、X1はN、TおよびIよりなる群から選択される。
本発明のIL−17RA抗原結合タンパク質は、診断アッセイ、たとえば組織または細胞に発現したIL−17RAを検出および/または定量するための結合アッセイに使用できる。IL−17RA抗原結合タンパク質は、疾患におけるIL−17RAの役割をさらに調べるための研究に使用できる。IL−17RA抗原結合タンパク質は、ホモマーおよび/またはヘテロマー型の受容体複合体の形成におけるIL−17RAの役割ならびに疾患におけるそれらの複合体の役割をさらに調べるための研究に使用できる。IL−17RA抗原結合タンパク質は、ホモマーおよび/またはヘテロマー型のIL−17リガンド複合体に対するIL−17RA活性化の役割をさらに調べるための研究に使用できる。IL−17RA抗原結合タンパク質は、ホモマーおよび/またはヘテロマー型のIL−17リガンド複合体に対するIL−17RA活性化の役割、ならびにホモマーおよび/またはヘテロマー型のIL−17リガンド複合体がどのように疾患に関係しているかをさらに調べるための研究に使用できる。
本明細書に示す疾患および障害の処置には、痛みおよび炎症を抑制するための第1系列の薬物と、本明細書において提供する1種類以上の抗原結合タンパク質による処置との併用(前処置、後処置、または同時処置)を含めることができる。これらの薬物は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)として分類される。二次処置には、コルチコステロイド、遅効性抗リウマチ薬(SAARD)、または疾患改善(DM)薬が含まれる。下記の化合物に関する情報は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Sixteenth Edition, Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., ニュージャージー州ローウェイ(1992)およびPharmaprojects, PJB Publications Ltd.中にある。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML1〜26の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号27〜53)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH1〜26の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号1〜26)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.:下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−1の軽鎖のCDR1(配列番号185)、CDR2(配列番号186)、CDR3(配列番号187)および重鎖のCDR1(配列番号107)、CDR2(配列番号108)、CDR3(配列番号109);
b.抗体AM−2の軽鎖のCDR1(配列番号188)、CDR2(配列番号189)、CDR3(配列番号190)および重鎖のCDR1(配列番号110)、CDR2(配列番号111)、CDR3(配列番号112);
c.抗体AM−3の軽鎖のCDR1(配列番号191)、CDR2(配列番号192)、CDR3(配列番号193)および重鎖のCDR1(配列番号113)、CDR2(配列番号114)、CDR3(配列番号115);
d.抗体AM−4の軽鎖のCDR1(配列番号194)、CDR2(配列番号195)、CDR3(配列番号196)および重鎖のCDR1(配列番号116)、CDR2(配列番号117)、CDR3(配列番号118);
e.抗体AM−5の軽鎖のCDR1(配列番号197)、CDR2(配列番号198)、CDR3(配列番号199)および重鎖のCDR1(配列番号119)、CDR2(配列番号120)、CDR3(配列番号121);
f.抗体AM−6の軽鎖のCDR1(配列番号200)、CDR2(配列番号201)、CDR3(配列番号202)および重鎖のCDR1(配列番号122)、CDR2(配列番号123)、CDR3(配列番号124);
g.抗体AM−7の軽鎖のCDR1(配列番号203)、CDR2(配列番号204)、CDR3(配列番号205)および重鎖のCDR1(配列番号125)、CDR2(配列番号126)、CDR3(配列番号127);
h.抗体AM−8の軽鎖のCDR1(配列番号206)、CDR2(配列番号207)、CDR3(配列番号208)および重鎖のCDR1(配列番号128)、CDR2(配列番号129)、CDR3(配列番号130);
i.抗体AM−9の軽鎖のCDR1(配列番号209)、CDR2(配列番号210)、CDR3(配列番号211)および重鎖のCDR1(配列番号131)、CDR2(配列番号132)、CDR3(配列番号133);
j.抗体AM−10の軽鎖のCDR1(配列番号212)、CDR2(配列番号213)、CDR3(配列番号214)および重鎖のCDR1(配列番号134)、CDR2(配列番号135)、CDR3(配列番号136);
k.抗体AM−11の軽鎖のCDR1(配列番号215)、CDR2(配列番号216)、CDR3(配列番号217)および重鎖のCDR1(配列番号137)、CDR2(配列番号138)、CDR3(配列番号139);
l.抗体AM−12の軽鎖のCDR1(配列番号218)、CDR2(配列番号219)、CDR3(配列番号220)および重鎖のCDR1(配列番号140)、CDR2(配列番号141)、CDR3(配列番号142);
m.抗体AM−13の軽鎖のCDR1(配列番号221)、CDR2(配列番号222)、CDR3(配列番号223)および重鎖のCDR1(配列番号143)、CDR2(配列番号144)、CDR3(配列番号145);
n.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
o.抗体AM−15の軽鎖のCDR1(配列番号227)、CDR2(配列番号228)、CDR3(配列番号229)および重鎖のCDR1(配列番号149)、CDR2(配列番号150)、CDR3(配列番号151);
p.抗体AM−16の軽鎖のCDR1(配列番号230)、CDR2(配列番号231)、CDR3(配列番号232)および重鎖のCDR1(配列番号152)、CDR2(配列番号153)、CDR3(配列番号154);
q.抗体AM−17の軽鎖のCDR1(配列番号233)、CDR2(配列番号234)、CDR3(配列番号235)および重鎖のCDR1(配列番号155)、CDR2(配列番号156)、CDR3(配列番号157);
r.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
s.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
t.抗体AM−20の軽鎖のCDR1(配列番号242)、CDR2(配列番号243)、CDR3(配列番号244)および重鎖のCDR1(配列番号164)、CDR2(配列番号165)、CDR3(配列番号166);
u.抗体AM−21の軽鎖のCDR1(配列番号245)、CDR2(配列番号246)、CDR3(配列番号247)および重鎖のCDR1(配列番号167)、CDR2(配列番号168)、CDR3(配列番号169);
v.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
w.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号251)、CDR2(配列番号252)、CDR3(配列番号253)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
x.抗体AM−23の軽鎖のCDR1(配列番号254)、CDR2(配列番号255)、CDR3(配列番号256)および重鎖のCDR1(配列番号173)、CDR2(配列番号174)、CDR3(配列番号175);
y.抗体AM−24の軽鎖のCDR1(配列番号257)、CDR2(配列番号258)、CDR3(配列番号259)および重鎖のCDR1(配列番号176)、CDR2(配列番号177)、CDR3(配列番号178);
z.抗体AM−25の軽鎖のCDR1(配列番号260)、CDR2(配列番号261)、CDR3(配列番号262)および重鎖のCDR1(配列番号179)、CDR2(配列番号180)、CDR3(配列番号181);
z.2.抗体AM−26の軽鎖のCDR1(配列番号263)、CDR2(配列番号264)、CDR3(配列番号265)および重鎖のCDR1(配列番号182)、CDR2(配列番号183)、CDR3(配列番号184);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML1/AMH1の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号27/配列番号1);
b.AML2/AMH2の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号28/配列番号2);
c.AML3/AMH3の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号29/配列番号3);
d.AML4/AMH4の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号30/配列番号4);
e.AML5/AMH5の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号31/配列番号5);
f.AML6/AMH6の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号32/配列番号6);
g.AML7/AMH7の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号33/配列番号7);
h.AML8/AMH8の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号34/配列番号8);
i.AML9/AMH9の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号35/配列番号9);
j.AML10/AMH10の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号36/配列番号10);
k.AML11/AMH11の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号37/配列番号11);
l.AML12/AMH12の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号38/配列番号12);
m.AML13/AMH13の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号39/配列番号13);
n.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
o.AML15/AMH15の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号41/配列番号15);
p.AML16/AMH16の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号42/配列番号16);
q.AML17/AMH17の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号43/配列番号17);
r.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
s.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
t.AML20/AMH20の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号46/配列番号20);
u.AML21/AMH21の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号47/配列番号21);
v.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);
w.AML23/AMH23の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号49または配列番号50/配列番号23);
x.AML24/AMH24の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号51/配列番号24);
y.AML25/AMH25の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号52/配列番号25);
z.AML26/AMH26の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号53/配列番号26);
その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML14、18、19および22の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号40、44、45および48)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH14、18、19および22の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号14、18、19および22)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
b.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
c.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
d.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
b.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
c.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
d.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML14、18、19および22の軽鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号40、44、45および48)と少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.AMH14、18、19および22の重鎖可変ドメイン配列(それぞれ配列番号14、18、19および22)と少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.抗体AM−14の軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);
b.抗体AM−18の軽鎖のCDR1(配列番号236)、CDR2(配列番号237)、CDR3(配列番号238)および重鎖のCDR1(配列番号158)、CDR2(配列番号159)、CDR3(配列番号160);
c.抗体AM−19の軽鎖のCDR1(配列番号239)、CDR2(配列番号240)、CDR3(配列番号241)および重鎖のCDR1(配列番号161)、CDR2(配列番号162)、CDR3(配列番号163);
d.抗体AM−22の軽鎖のCDR1(配列番号248)、CDR2(配列番号249)、CDR3(配列番号250)および重鎖のCDR1(配列番号170)、CDR2(配列番号171)、CDR3(配列番号172);
その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.AML14/AMH14の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号40/配列番号14);
b.AML18/AMH18の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号44/配列番号18);
c.AML19/AMH19の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号45/配列番号19);
d.AML22/AMH22の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン(配列番号48/配列番号22);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
A.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:
a.配列番号40の軽鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である軽鎖可変ドメイン配列;
b.配列番号14の重鎖可変ドメイン配列に対して少なくとも80%同一である重鎖可変ドメイン配列;
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;
B.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:軽鎖のCDR1(配列番号224)、CDR2(配列番号225)、CDR3(配列番号226)および重鎖のCDR1(配列番号146)、CDR2(配列番号147)、CDR3(配列番号148);その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する;ならびに
C.下記のものを含む、単離した抗体またはそのIL−17RA結合フラグメント:配列番号40の軽鎖可変ドメインおよび配列番号14の重鎖可変ドメイン;その際、抗体はヒトIL−17RAに特異的に結合する。
慢性ウイルス性肝炎は世界中で5億人を超える人々が罹患し、これには米国および欧州における慢性C型肝炎感染症を伴う約1000万人が含まれる。有意割合の慢性肝炎患者が進行性の肝線維症および/または肝細胞癌を発病する。ウイルス性肝炎ワクチンは入手でき、または開発中であるが、罹患した個体のための現在の療法は抗ウイルス薬とインターフェロン−アルファ(INF−α)の組合わせの長期コースに依存している。INF−αはそれの立証された抗ウイルス免疫活性および線維芽細胞に対する抗増殖作用によりウイルス性肝炎の処置に有益であると考えられるが、重篤な副作用のためそれを使用する期間およびレベルが制限される。
本発明の抗原結合タンパク質は、IL−17AまたはIL−17RAに関連する疾患および/または状態を検出、診断またはモニターするための診断の目的に使用できる。本発明は、当業者に既知の古典的な免疫組織学的方法を用いた、試料中のIL−17RAの存在の検出法を提供する(たとえば、Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, アムステルダム); Zola, 1987, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell. Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096)。IL−17RAの検出は、インビボまたはインビトロで実施できる。
ある態様において、本発明は、療法有効量の1種類または複数種類の本発明の抗原結合タンパク質を医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または佐剤と共に含む、医薬組成物を提供する。さらに、本発明はそのような医薬組成物を投与することにより患者を処置する方法を提供する。用語”患者”には、ヒト対象および動物対象が含まれる。
本発明の好ましい態様による非経口配合物における等張性を維持し、タンパク質の溶解度および/または安定性を改善し、粘度特性を改善し、タンパク質の安定性および凝集に対する有害な塩作用を避け、かつ塩仲介によるタンパク質分解を阻止するために、本発明の好ましい態様による非経口配合物中の塩濃度は150mM(一価イオンについて)および多価イオンについて150mEq/リットルである。これに関して本発明の特に好ましい特定の態様において、全塩濃度は約75mEq/Lから約140mEq/Lまでである。
実施例1
IL−17RAノックアウトマウスをYe et al., 2001, J. Exp. Med. 194:519-527の記載に従って作製し、標準コラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルにおいて試験した。要約すると、マウスIL−17Rをコードするゲノムクローンを、129由来ラムダライブラリーからマウスIL−17R cDNAプローブにより単離し、PCR、制限消化、および配列分析の組合わせによりマッピングした;マウス第6染色体上のIL−17R遺伝子座に対応する寄託されたゲノム配列(GenBank/EMBL/DDBJ 寄託no.AC018559)を使用。エキソン4−11を含む5.7kbのゲノム配列(マウスIL−17R cDNAのヌクレオチド445−1,172に対応する)をPGKneoカセットと交換することにより、遺伝子ターゲティングベクターを構築した。チミジンキナーゼカセット(MC−TK)をこのベクターの5’末端に挿入した。129由来の胚性幹(ES)細胞にターゲティングベクターをエレクトロポレーションし、G418およびガンシクロビル(ganciclovir)の存在下で記載に従って選択した。IL−17Rに標的変異を保有するESクローンを、PCRとゲノムサザンブロット分析の組合わせにより同定し、C57BL/6胚盤胞に注入した。得られた雄キメラをC57BL/6雌に交配させて、IL−17R変異についてヘテロ接合体(IL−17R+/−)であるマウスを作製し、次いでこれをインタークロスさせてIL−17R欠損マウス(IL−17R KO)を作製した。これらのマウスをC57BL/6への5回連続戻し交配によりC57BL/6バックグラウンドに移行させた。
CIA−誘発したIL−17RA −/−マウスおよびIL−17RA発現マウスの組織病理を比較して、誘発関節炎とIL−17RAシグナル伝達の不存在との相関関係を判定した。
IL−17RAを欠損するMOG(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質)−ペプチド−誘発EAEモデルマウスは、野生型マウスと比較して関節炎の発病発症の遅延および臨床評点の全般的低下を示した。
オボアルブミン感作および攻撃したIL−17RAノックアウトマウスは、野生型マウスと比較してBAL(bronchoalveolar lavage、気管支肺胞洗浄)液中の有意の炎症細胞減少を示す。IL−17RAノックアウトマウスを実施例1の記載に従って作製し、次いでオボアルブミンで鼻内攻撃した。IL−17RAノックアウト集団における炎症細胞数をIL−17RA発現野生型集団と比較した。図7は、オボアルブミン誘発喘息において、3回目の攻撃後にIL−17RAノックアウトマウスがBAL液中にIL−17RA発現野生型マウスより減少した総数の炎症細胞を含むことを示す。
IL−17RA抗体は、予防および治療として投与した場合、CIA(コラーゲン誘発関節炎)マウスモデルにおいて関節炎の発病率を低下させることが示された。CIAであれば幾つかのモデルで予防および治療の両方の様式において、IL−17RA阻害は臨床関節炎を減少させた。
CIAモデルにおいて、IL−17RA阻害は臨床徴候の発現後に投与を開始した場合(すなわち療法投与プロトコル)にも有効であることが、野生型およびTNFR p55/p75ノックアウトモデルにおいて示された。両モデルにおいて、コラーゲン導入の約6〜7日後に処置を開始した。図10は、IL−17RA mAbによる処置が平均臨床評点を両方の野生型において安定化したことを示す。図11は、IL−17RA mAbによる処置が平均臨床評点をTNFR p55/p75ノックアウトモデルにおいて安定化したことを示す。マウスを療法処置グループにランダムに分けた後、抗−IL−17RA mAb、抗−IL−1R mAb、または対照Igのいずれかにより、月曜、水曜および金曜の計画で2週間処置した。これらのデータは、野生型およびTNFR p55/p75ノックアウトCIAモデルの両方における2つの独立した実験の代表例である。CIA誘発野生型マウスにおいて、抗−IL−17RA mAbの投与は対照IgGと比較して低下した臨床評点を示した。意外なことに、類似の抗−IL−17RA mAb効果がTNF p55/p75ノックアウトモデルにおいてTNFシグナル伝達と無関係にCIAを安定化した。このデータは、抗−IL−17RA抗原結合タンパク質療法は抗−TNF療法に対する不応答動物をピックアップする可能性があることを示唆する。抗−IL−17RA抗原結合タンパク質と抗−TNF療法の併用療法は、いずれか単独より有益な可能性がある。
ヒトIL−17RAに指向させた完全ヒト型モノクローナル抗体の開発を、Abgenix(現在はAmgen Fremont Inc.)のXenoMouse(登録商標)技術により実施した(United States Patent Nos. 6,114,598; 6,162,963; 6,833,268; 7,049,426; 7,064,244,これらの全体を本明細書に援用する; Green et al, 1994, Nature Genetics 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188:483-495))。表4は、免疫原として用いたIL−17RAタンパク質ならびにIL−17RA抗体の発現およびスクリーニングに用いた細胞系の一部を示す。
抗−IL−17RA抗体を特性分析した。ノンクローナルハイブリドーマ上清を1〜2mlの容量で調製した(これらの上清についてIg濃度は測定しなかった)。抗−IL−17RAノンクローナルハイブリドーマ上清を、それらが、ヒトIL−17RAを過剰発現しているCHO細胞およびカニクイザル(cynomolgus)IL−17RAを過剰発現している他のCHO細胞系へのビオチニル化ヒトIL−17Aの結合を阻害する能力について、FACSによりまずスクリーニングした。次いで、CHO−huIL−17RAおよびCHO−cynoIL−17RAへのヒトIL−17Aの結合を完全またはほぼ完全に阻害することができたノンクローナル上清を、幾つかの希釈度でヒト包皮線維芽(human foreskin fibroblast、HFF)細胞系においてIL−17A誘発サイトカイン/ケモカイン分泌アッセイ法でスクリーニングした。抗−IL−17RAノンクローナル上清をHFF細胞(96ウェルプレートにおいて5000個/ウェル)と共に36℃で30分間インキュベートし、次いでIL−17A(5ng/ml)単独またはIL−17F(20ng/ml)およびTNF−アルファ(5ng/ml)のいずれかで一夜刺激した。次いで線維芽細胞培養上清をELISAにより、IL−6またはGRO−アルファのいずれかの存在について分析した。抗−IL−17RAノンクローナルハイブリドーマを、CHO−IL−17RA FACSアッセイおよびHFFバイオアッセイにおけるそれらの性能に基づいて、サブクローニングのために選択した。選択の例を表5、6および7に示す。
重鎖および軽鎖配列(AMH22/AML22)、(AMH19/AML19)、(AMH18/AML18)および(AMH14/AML14)をもつIL−17RAヒトmAbクローンを、さらにバイオアッセイ特性分析するために選択した。下記の表9は、選択した抗体について、IL−17AおよびIL−17Fの両方に対するHFFバイオアッセイおよび初代肺線維芽細胞バイオアッセイにおけるIC50値を示す。
例示IL−17RAヒトmAbを、カニクイザルIL−17Aで刺激したカニクイザル由来腎上皮細胞系JTC−12を用いるカニクイザルバイオアッセイにおいて試験した。図12は、JTC−12からのカニクイザルIL−17A−誘発IL−6産生の阻害における、重鎖および軽鎖配列(AMH22/AML22)、(AMH19/AML19)、(AMH18/AML18)および(AMH14/AML14)をもつIL−17RA mAbを示す。(----)線は、カニクイザルIL−17とTNFαの組合わせの陽性対照値を表わす。(- - -)線は、カニクイザルTNF−アルファの陽性対照値を表わす。(・・・・)線は、培地の対照値を表わす。JTC−12細胞を抗−IL−17RA mAbと共に30分間プレインキュベートし、次いでカニクイザルIL−17A(5ng/ml)およびヒトTNF−アルファ(5ng/ml)で一夜刺激した。図12は、JTC−12細胞からのIL−6産生により測定して、各抗体はカニクイザルIL−17AがIL−17RAを結合するのを阻害し、かつIL−17RA活性化を阻害できたことを示す。IL−17RA抗体(AMH14/AML14)は、カニクイザルJTC−12細胞からのカニクイザルIL−17A−誘発によるIL−6産生と約1.2 nMのIC50で拮抗できたことを示す。
IL−17RA mAbのインビトロ結合をアッセイした。Biacore 3000(登録商標)計測器を用いる表面プラズモン共鳴により当技術分野で既知の標準法で、IL−17RA抗体の結合アフィニティーを測定した。抗体候補を、ヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体で誘導体化したCM4チップ上に捕獲した(Jackson Immuno Research,メーン州バーハーバー)。ヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体でコーティングしたけれども抗体を捕獲していないCM4チップを基準として用いた。可溶性huIL−17RA−FLAG−polyHis(配列番号431)を0.46〜1000nMの濃度範囲でチップ上に2分間流し(会合期)、15〜30分間の解離期をこれに続けた。FLAGペプチド、Asp−Tyr−Lys−Asp−Asp−Asp−Asp−Lys(DYKDDDDK)(配列番号447)(Hopp et al., Bio/Technology 6:1204, 1988、およびU.S. Patent 5,011,912に記載)により、発現した組換えタンパク質を迅速にアッセイし、容易に精製することができる。FLAGペプチドが特定のポリペプチドに融合した融合タンパク質を調製するのに有用な試薬が市販されている(Sigma,ミズーリ州セントルイス)。
重鎖および軽鎖可変部配列(AMH14/AML14)をもつIL−17RAヒトmAbのアゴニスト効力をインビトロで評価した。IL−17RA mAb(AMH14/AML14)をHFF細胞に対するアゴニスト作用について試験した。重鎖および軽鎖配列(AMH14/AML14)をもつIL−17RA mAbを、HFF細胞上でのインキュベーションの前に、ヤギ抗ヒトF(ab’)2、ヤギ抗ヒトIgGおよびマウス抗ヒトIgGとの架橋条件下でも試験した。組換えIL−17RA mAb AMH14/AML14(0、0.1、0.5、1、1.5および10μg/ml)単独、ならびにマウス抗ヒトIgG(Zymed/Invitrogen,カリフォルニア州サンディエゴ)、ヤギ抗ヒトF(ab’)2(Goat a−h−Fab)、ならびにヤギ抗ヒトIgG(Goat a−h IgG)と予め架橋させたものを、HFF細胞と共に一夜インキュベートした。GRO−アルファをELISAによりアッセイした。IL−17A単独をこの実験においてGRO−アルファ産生についての陽性対照として用いた。これらのデータは2つの独立した実験の代表例である。IL−17RA mAb(AMH14/AML14)単独はHFF細胞に対して影響をもたなかった。予め架橋した抗−IL−17RA mAb(AMH14/AML14)は、HFF細胞からのGRO−アルファ産生に対して影響をもたなかった。これらのデータは、単独の、または予め架橋してHFF細胞と共にインキュベートした抗−IL−17RA mAb(AMH14/AML14)がGRO−アルファ応答を誘導できず、したがってIL−17RAに対してアゴニスト性mAbではないことを証明する。
IL−17RA mAb AMH14/AML14に対する生殖系列(GL)変化の影響をHFFバイオアッセイで調べた。図13は、配列番号40(AML14)の枠組み構造領域の配列変動を生殖系列残基およびIC50値に対する影響と関連づけて示す。配列番号40(AML14)は4つの非生殖系列残基を含む:2つはFR2内、2つはFR3内。標準的な部位特異的変異誘発法を用いて、AMH14/AML14の生殖系列バージョンAおよびBを作製した。これらのバリアントをIL−17AおよびIL−17F HFFバイオアッセイで試験した:HFF細胞を種々の抗−IL−17RA mAbと共に30分間プレインキュベートし、次いでIL−17(5ng/ml)で一夜刺激した。
種々のIL−17RA抗原結合タンパク質(ヒト抗体の形のもの)がヒトIL−17RAに結合する場所を判定するために試験を実施した。ForteBio(商標)Octet Systemは、抗体結合を測定するために利用できる幾つかのシステムおよび方法のひとつである。抗体結合をスクリーニングするために用いた方法は、本質的に製造業者の推奨に従った。これ以上の情報についてはwww.fortebio.comを参照。要約すると、ストレプトアビジンセンサー(ForteBio(商標))を、PBSAT(1% BSA/PBS+0.05% Tween20(登録商標)(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)に10分間、予備浸漬した。ビオチニル化したAMH14/AML14を、PBSAT中10ug/mLで900秒間、センサーに装填した。PBSAT中で600秒間、新たなベースラインを生じさせた。次いで野生型IL−17RA−FLAG−polyHis(SEC ID NO:431)を、PBSAT中10ug/mLで900秒間、センサーに結合させた。PBSAT中で600秒間、新たなベースラインを確立した。200nMの下記のmAb:AMH22/AML22、AMH19/AML19、およびAMH18/AML18を900秒間会合させ、続いてPBSAT中で900秒間解離させた。データは、AMH18/AML18が結合に対してAMH14/AML14と競合しないことを示した;これは、AMH14/AML14とAMH18/AML18が異なる中和決定基に結合することを示す。AMH22/AML22およびAMH19/AML19は、AMH14/AML14の存在下では結合しなかった;こけは、これら3種類の抗体すべてが同一または類似の中和決定基に結合し、したがって互いにビンニングする(bin)と考えられる。
交差競合試験を実施して、例示IL−17RA抗体のIL−17RA結合特性を判定した。Jiaらが記載した多重ビンニング法(multiplexed binning method)(参照:Jia, et al., J. Immun. Meth., 2004, 288:91-98)の変法を用いた。この方法には、Bio−Plex Workstationおよびソフトウェア(BioRad,カリフォルニア州ハーキュレス)、ならびにLuminex(登録商標)Corp.(テキサス州オースチン)からの試薬を用いた。下記に指摘する以外は製造業者の基本プロトコルに従った(詳細についてはwww.bio-rad.comおよびwww.luminexcorp.comを参照)。各ビーズコードのストレプトアビジンコーティングしたLuminex(登録商標)ビーズ(Luminex(登録商標),#L100−L1XX−01,”XX”はビーズコードを特定する)を、150ulの50ug/ml ビオチニル化一価マウス抗ヒトIgG捕獲抗体(BD Pharmingen,Becton Dickinson,ニュージャージー州フランクリン・レークス,製品#555785)中、室温で1時間、暗所においてインキュベートし、次いでPBSATで3回洗浄した。マウス抗ヒトIgGコーティングを評価し、ビーズをFACSにより定量した。各ビーズコードを個別に10ulの抗−IL−17RA抗体と共に室温で1時間インキュベートし、次いで洗浄した。ビーズをプールし、次いで96ウェルフィルタープレート(Millipore,マサチュセッツ州ビレリカ,製品#MSBVN1250)に移した。80ulの2ug/ml IL−17RA(配列番号431)をウェルの半分に添加し、他の半分には緩衝液を添加し、室温で1時間インキュベートし、次いでPBSATで洗浄した。10ulの抗−IL−17RA抗体を、IL−17RA(配列番号431)を含む1つのウェル、およびIL−17RAを含まない1つのウェルに添加し、室温で1時間インキュベートし、次いでPBSATで洗浄した。無関係なヒト−IgG(Jackson Labs.,メーン州バーハーバー,製品#009−000−003)を陰性対照として含めた。50ulのPE−コンジュゲートした一価マウス抗ヒトIgG(BD Pharmingen, Becton Dickinson,ニュージャージー州フランクリン・レークス,#555787)を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートし、次いでPBSATで洗浄した。このPEタグ付き一価抗体は、ウェルに添加した第2のmAbの存在を検出するであろうが、一価マウス抗ヒトIgG抗体が捕獲した第1のmAbを捕獲しないであろう。ビーズを120ulのPBSATに再懸濁し、製造業者の推奨プロトコルに従って、少なくとも100事象/ビーズコードをBio−Plex workstation上に採集した。
前記のように、ヒトIL−17RAを結合してIL−17Aおよび/またはIL−17Fの結合を阻害または中和する抗体を作製し、特性分析した。これらのIL−17RA抗体が結合するヒトIL−17RA上の中和決定基を判定するために、多数のキメラヒト/マウスIL−17RAタンパク質を構築した。この方法は、種々のIL−17RA抗体とマウスIL−17RAの非交差反応性を利用する。各キメラについて、ヒトIL−17RA細胞外ドメイン(配列番号431)の1または2つの領域をマウスIL−17RA (配列番号432)の対応する領域と交換した。図17は、マウスIL−17RA(配列番号432)、ならびにヒトIL−17RA配列における同等ドメインを置換した5つのドメインA、B、C、D、EおよびFを示す。そのような技術は当技術分野で既知である;たとえばStemmer, W.P.C. et al., 1995 Gene 164:49-53を参照。
前記のように、ヒトIL−17RAを結合してIL−17Aおよび/またはIL−17Fが結合するのを阻害し、または中和する抗体を作製し、特性分析した。これら種々のIL−17RA抗体が結合するヒトIL−17RA上の中和決定基を判定するために、ヒトIL−17RAの選択したアミノ酸残基においてアルギニン置換された多数の変異IL−17RAタンパク質を構築した。アルギニンスキャンは、抗体または他のタンパク質が他のタンパク質に結合する場所を評価するために当技術分野で認識されている方法である;たとえばNanevicz, T., et al., 1995, J. Biol. Chem., 270:37, 21619-21625、およびZupnick, A., et al., 2006, J. Biol. Chem., 281:29, 20464-20473を参照。通常は、アルギニン側鎖は正に荷電しており、他のアミノ酸と比較してかなり嵩高であり、これにより、変異を導入した抗原領域に抗体が結合するのが妨げられる可能性がある。アルギニンスキャンは、ある残基が中和決定基および/またはエピトープの一部であるかを判定する方法である。
Claims (11)
- 抗体が、配列番号40を含む軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、および配列番号14を含む重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み、ここで該抗体はヒトIL−17受容体Aに結合し、かつヒトIL−17Aが該IL−17受容体Aに結合するのを阻害する、単離された抗体。
- 抗体が、配列番号427を含む重鎖配列および配列番号429を含む軽鎖配列を含み、ここで該抗体は、ヒトIL−17受容体Aに結合し、かつヒトIL−17Aが該IL−17受容体Aに結合するのを阻害する、請求項1に記載の単離された抗体。
- ヒトIL−17受容体Aへの結合に関して請求項1または2に記載の抗体と競合する抗体を含み、そしてヒトIL−17Aが該IL−17受容体Aに結合するのを阻害する、単離された抗体。
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の抗体をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含むプラスミド。
- プラスミドが発現ベクターを含む、請求項6に記載のプラスミド。
- 単離された細胞であって、請求項7に記載のプラスミドを含み、ここで該細胞が下記:
a.原核細胞;
b.真核細胞;
c.哺乳動物細胞;
d.昆虫細胞;および
e.CHO細胞
からなる群より選択される、前記細胞。 - 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の抗体を作成する方法であって、請求項8に記載の単離された細胞を、それが該抗体を発現することを可能にする条件下でインキュベーションすることを含む、前記方法。
- IL−17受容体A活性化に関連する疾患または病理学的状態の処置を必要とする対象における該疾患または病理学的状態の処置のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 該疾患または病理学的状態が、炎症、自己免疫疾患、関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、斑状乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症、喘息、および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
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