JP4672068B2 - 抗igf−1受容体抗体に関する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年12月22日に出願された、米国仮出願第60/638,961号の優先権を請求し、そして該出願は本明細書に援用される。
本出願は、抗IGF−1受容体抗体に関する組成物および方法を提供する。
インスリン様増殖因子1および2(それぞれ、IGF−1およびIGF−2)は、非常に多様な哺乳動物細胞種の分化および増殖を促進する。
[態様1]
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR3であって:
i.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
ii. MX1X2X3X4X5PX6X7;
iii. QQX8X9X10X11PX12T;および
iv. QSYX13X14X15NX16X17X18
からなる群より選択される配列を含む、軽鎖CDR3;
b.重鎖CDR3であって:
i.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列;
ii. X19X20X21X22X23X24X25X26X27FDI;
iii. X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38MDV;
iv. DSSX39
からなる群より選択される配列を含む、重鎖CDR3;または
c.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列
のいずれかを含み;
ここで
X1がグルタミン残基またはグルタミン酸残基であり、
X2がアラニン残基、グリシン残基、スレオニン残基、またはセリン残基であり、
X3がロイシン残基、フェニルアラニン残基、またはスレオニン残基であり、
X4がグルタミン残基、グルタミン酸残基、またはヒスチジン残基であり、
X5がスレオニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはバリン残基であり、
X6がグリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基であり、
X7がスレオニン残基、アラニン残基、またはセリン残基であり、
X8がアルギニン残基、セリン残基、ロイシン残基、またはアラニン残基であり、
X9がアスパラギン残基、セリン残基、またはヒスチジン残基であり、
X10がアスパラギン残基またはセリン残基であり、
X11がトリプトファン残基、バリン残基、チロシン残基、プロリン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
X12がロイシン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
X13がアスパラギン酸残基またはグルタミン残基であり、
X14がセリン残基またはプロリン残基であり、
X15がセリン残基、チロシン残基、アスパラギン酸残基、またはアラニン残基であり、
X16がグルタミン残基、アルギニン残基、バリン残基、またはトリプトファン残基であり、
X17がアルギニン残基、バリン残基、イソロイシン残基、または残基なしであり、
X18がバリン残基または残基なしであり、
X19がグルタミン酸残基または残基なしであり、
X20がチロシン残基、グリシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X21がセリン残基、アスパラギン残基、トリプトファン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、または残基なしであり、
X22がセリン残基、アスパラギン酸残基、トリプトファン残基、アラニン残基、アルギニン残基、スレオニン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
X23がセリン残基、グリシン残基、アスパラギン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、バリン残基、アラニン残基、またはイソロイシン残基であり、
X24がアルギニン残基、グルタミン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、グリシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、またはトリプトファン残基であり、
X25がアスパラギン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、またはヒスチジン残基であり、
X26がアスパラギン酸残基、セリン残基、アスパラギン残基、またはグルタミン残基であり、
X27がアラニン残基またはプロリン残基であり、
X28がアラニン残基または残基なしであり、
X29がグルタミン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X30がアルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X31がグリシン残基、アスパラギン酸残基、バリン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X32がセリン残基、アスパラギン酸残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X33がフェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、セリン残基、ヒスチジン残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
X34がトリプトファン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X35がアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、アルギニン残基、セリン残基、グリシン残基、チロシン残基、またはトリプトファン残基であり、
X36がチロシン残基、リジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X37がチロシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、またはグリシン残基であり、
X38がグリシン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
X39がバリン残基、グリシン残基、またはセリン残基である
そしてヒトIGF−1Rに特異的に結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様2]
態様1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様3]
態様2記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様4]
態様3記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52の重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様5]
態様4記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列;
c.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
d.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様6]
態様5記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
c.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様7]
態様6記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;および
b.図8に示すようなH1〜H52の重鎖CDR2配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様8]
図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列を含む、態様7記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様9]
態様1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR1配列であって:
i. RSSQSLLHSNGYNYLD;
ii. RASQ(G/S)(I/V)(G/S)X(Y/F)L(A/N);および
iii. RSSQS(L/I)XXXXX
からなる群より選択される、軽鎖CDR1配列;
b.軽鎖CDR2配列であって:
i. LGSNRAS;
ii. AASTLQS;および
iii. EDNXRPS
からなる群より選択される、軽鎖CDR2配列;
c.重鎖CDR1配列であって:
i. SSNWWS;
ii. XYYWS;および
iii. SYAM(S/H)
からなる群より選択される、重鎖CDR1配列;ならびに
d.重鎖CDR2配列であって:
i. (E/I)(I/V)(Y/N)(H/Y)SGST(N/Y)YNPSLKS;および
ii. XIS(G/S)SG(G/S)STYYADSVKG
からなる群より選択される重鎖CDR2配列
からなる群より選択される配列を含む;
ここで、括弧内に入れられたアミノ酸残基記号は、配列中の同じ位の代替残基を同定し、各Xは、独立に、いかなるアミノ酸残基であってもよく、そして各Zは、独立に、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基である、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様10]
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、態様1記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様11]
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、態様10記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様12]
図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列を含む、態様11記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様13]
態様1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される2つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様14]
態様13記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される3つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様15]
態様14記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される4つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様16]
態様15記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される5つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様17]
態様16記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様18]
態様1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメインであって:
i.図4に示す軽鎖CDR1配列;
ii.図5に示す軽鎖CDR2配列;および
iii.図6に示す軽鎖CDR3配列
を含む軽鎖可変ドメイン;
b.重鎖可変ドメインであって:
i.図7に示す重鎖CDR1配列;
ii.図8に示す重鎖CDR2配列;および
iii.図9に示す重鎖CDR3配列
を含む重鎖可変ドメイン;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様19]
態様18記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a. L1〜L52からなる群より選択される同じ軽鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b. H1〜H52からなる群より選択される同じ重鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;または
c.(a)の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに(b)の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様20]
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含み;ヒトIGF−1Rに結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様21]
態様20記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様22]
態様21記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様23]
態様22記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様24]
態様23記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様25]
態様24記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様26]
態様25記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図2に示すようなL1〜L52からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.図3に示すようなH1〜H52からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様27]
L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、態様26記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様28]
a.図13のカッパ軽鎖定常配列、
b.図13のIgG1重鎖定常配列、または
c.図13のカッパ軽鎖定常配列および図13のIgG1重鎖定常配列
をさらに含む、態様27記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様29]
態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質であって、IGF−1Rに結合した際に:
a. IGF−1Rを阻害するか;
b. IGF−1Rを活性化するか;
c. IGF−1Rに対する結合に関して、参照抗体と交差競合するか;
d.前記参照抗体と同じIGF−1Rエピトープに結合するか;
e.前記参照抗体と実質的に同じKdでIGF−1Rに結合するか;または
f.前記参照抗体と実質的に同じ解離速度でIGF−1Rに結合し;
前記参照抗体が、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、
前記単離抗原結合性タンパク質。
[態様30]
ヒトIGF−1Rに結合した際に、前記ヒトIGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様31]
血清、IGF−1、およびIGF−2からなる群より選択される増殖刺激剤の存在下で、約80%を超えて、癌細胞の増殖を阻害する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様32]
前記癌細胞がMCF−7ヒト乳癌細胞である、態様31記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様33]
ヒト・インスリン受容体に対する選択性より少なくとも50倍高い選択性で、ヒトIGF−1Rに結合する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様34]
in vivoで腫瘍増殖を阻害する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様35]
IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様36]
非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様37]
a.ヒト抗体;
b.ヒト化抗体;
c.キメラ抗体;
d.モノクローナル抗体;
e.ポリクローナル抗体;
f.組換え抗体;
g.抗原結合性抗体断片;
h.一本鎖抗体;
i.二重特異性抗体;
j.三重特異性抗体;
k.四重特異性抗体;
l. Fab断片;
m. F(ab’)2断片;
n.ドメイン抗体;
o. IgD抗体;
p. IgE抗体;
q. IgM抗体;
r. IgG1抗体;
s. IgG2抗体;
t. IgG3抗体;
u. IgG4抗体;または
v.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体
を含む、態様1または態様20記載の単離抗原結合性タンパク質。
[態様38]
態様1または態様20記載の前記抗原結合性タンパク質の軽鎖、重鎖、または両方をコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
[態様39]
図1の軽鎖可変ドメイン核酸配列および/または図1の重鎖可変ドメイン核酸配列を含む、態様38記載の単離ポリヌクレオチド。
[態様40]
態様38記載の前記単離ポリヌクレオチドを含むプラスミド。
[態様41]
発現ベクターである、態様40記載のプラスミド。
[態様42]
態様38記載の前記ポリヌクレオチドを含む単離細胞。
[態様43]
前記細胞の染色体が前記ポリヌクレオチドを含む、態様42記載の単離細胞。
[態様44]
ハイブリドーマである、態様42記載の単離細胞。
[態様45]
発現ベクターが前記ポリヌクレオチドを含む、態様42記載の単離細胞。
[態様46]
CHO細胞である、態様42記載の単離細胞。
[態様47]
ヒトIGF−1Rに結合する抗原結合性タンパク質を作製する方法であって、前記抗原結合性タンパク質を発現することを可能にする条件下で、態様42記載の前記単離細胞をインキュベーションすることを含む、前記方法。
[態様48]
態様1または態様20記載の抗原結合性タンパク質を含む薬剤組成物。
[態様49]
被験体における状態を治療する方法であって、前記被験体に、態様48記載の前記薬剤組成物を投与することを含み、前記状態が、前記被験体におけるIGF−1Rの活性を減少させることによって治療可能である、前記方法。
[態様50]
前記被験体がヒトである、態様49記載の方法。
[態様51]
前記状態が、多発性骨髄腫、液性腫瘍(liquid tumor)、肝臓癌、胸腺障害、T細胞仲介自己免疫疾患、内分泌学的(endocronological)障害、虚血、または神経変性障害である、態様49記載の方法。
[態様52]
前記液性腫瘍が、急性リンパ性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)からなる群より選択され;前記肝臓癌が、ヘパトーム、肝細胞癌腫、肝内胆管癌、血管肉腫(angiosarcomas、hemangiosarcomas)、肝芽腫からなる群より選択され;前記胸腺障害が、胸腺腫および甲状腺炎からなる群より選択され、前記T細胞仲介自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病からなる群より選択され、前記内分泌学的障害が、II型糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、副腎皮質機能亢進症、および副腎皮質機能低下症からなる群より選択され;前記虚血が、心筋梗塞後虚血であり、または前記神経変性障害がアルツハイマー病である、態様51記載の方法。
[態様53]
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、態様49記載の方法。
[態様54]
前記被験体に第二の治療を施すことをさらに含む、態様49記載の方法。
[態様55]
前記被験体に前記の薬剤組成物が投与される前、および/またはそれと同時に、および/またはその後に、前記の第二の治療が前記被験体に施される、態様54記載の方法。
[態様56]
前記の第二の治療が、放射線治療、手術、または第二の薬剤組成物を含む、態様54記載の方法。
[態様57]
前記の第二の薬剤組成物が、コルチコステロイド、制吐剤、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド(metroclopramide)、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、GM−CSF阻害剤、GM−CSF DNAワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛剤、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成剤、抗血管剤、ベバシズマブ、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体断片、抗TWEAK抗体、抗TWEAK受容体抗体、可溶性TWEAK受容体断片、AMG 706、AMG 386、抗増殖剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、αvβ3阻害剤、αvβ5阻害剤、p53阻害剤、Kit受容体阻害剤、ret受容体阻害剤、PDGFR阻害剤、成長ホルモン分泌阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、腫瘍浸潤マクロファージ阻害剤、c−fms阻害剤、抗c−fms抗体、CSF−1阻害剤、抗CSF−1抗体、可溶性c−fms断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、およびSN−38からなる群より選択される剤を含む、態様56記載の方法。
[態様58]
前記被験体に第三の治療を施すことをさらに含む、態様54記載の方法。
[態様59]
前記状態が癌であり、前記の第二の治療がパニツムマブを投与することを含み、そして前記の第三の治療がゲムシタビンを投与することを含む、態様58記載の方法。
[態様60]
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、態様49記載の方法。
[態様61]
被験体の寿命を増加させる方法であって、前記被験体に、態様48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様62]
IGF−1R活性を減少させる必要がある被験体において、IGF−1R活性を減少させる方法であって、前記被験体に、態様48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様63]
IGF−1Rシグナル伝達を減少させる必要がある被験体において、IGF−1Rシグナル伝達を減少させる方法であって、前記被験体に、態様48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様64]
IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する必要がある被験体において、IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する方法であって、前記被験体に、態様48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
DR1配列;ならびにd.重鎖CDR2配列であって:i. (E/I)(I/V)(Y/N)(H/Y)SGST(N/Y)YNPSLKS;およびii. XIS(G/S)SG(G/S)STYYADSVKGからなる群より選択される重鎖CDR2配列からなる群より選択される配列を含む;ここで、括弧内に入れられたアミノ酸残基記号は、配列中の同じ位の代替残基を同定し、各Xは、独立に、いかなるアミノ酸残基であってもよく、そして各Zは、独立に、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基である。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される2つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される3つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される4つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される5つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.軽鎖可変ドメインであって:i.図4に示す軽鎖CDR1配列;ii.図5に示す軽鎖CDR2配列;およびiii.図6に示す軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;b.重鎖可変ドメインであって:i.図7に示す重鎖CDR1配列;ii.図8に示す重鎖CDR2配列;およびiii.図9に示す重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメイン;またはc.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメインのいずれかを含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a. L1〜L52からなる群より選択される同じ軽鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;b. H1〜H52からなる群より選択される同じ重鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;またはc.(a)の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに(b)の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列のいずれかを含む。
、in vivoで腫瘍増殖を阻害する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.ヒト抗体;b.ヒト化抗体;c.キメラ抗体;d.モノクローナル抗体;e.ポリクローナル抗体;f.組換え抗体;g.抗原結合性抗体断片;h.一本鎖抗体;i.二重特異性抗体;j.三重特異性抗体;k.四重特異性抗体;l. Fab断片;m. F(ab’)2断片;n.ドメイン抗体;o. IgD抗体;p. IgE抗体;q. IgM抗体;r. IgG1抗体;s. IgG2抗体;t. IgG3抗体;u. IgG4抗体;またはv.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体を含む。
別の側面において、本発明は、IGF−1R活性を減少させる必要がある被験体において、IGF−1R活性を減少させる方法であって、前記被験体に、前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、インスリン様増殖因子受容体(「IGF−1R」)に結合する分子であって、IGF−1Rをアゴナイズするかまたはアンタゴナイズする分子を含む、例えば抗IGF−1R抗体、抗体断片、および抗体誘導体、例えばアンタゴニスト性抗IGF−1R抗体、抗体断片、または抗体誘導体に関連する、組成物、キット、および方法を提供する。やはり提供するのは、IGF−1Rに結合するポリペプチドのすべてまたは一部をコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸、ならびにその誘導体および断片、例えば抗IGF−1R抗体、抗体断片、または抗体誘導体のすべてまたは一部をコードする核酸、こうした核酸を含むプラスミドおよびベクター、ならびにこうした核酸および/またはベクターおよびプラスミドを含む細胞または細胞株である。提供する方法には、例えば、IGF−1Rに結合する分子、例えば抗IGF−1R抗体を作製するか、同定するか、または単離する方法、分子がIGF−1Rに結合するかどうかを決定する方法、分子がIGF−1Rをアゴナイズするかまたはアンタゴナイズするかどうかを決定する方法、IGF−1Rに結合する分子を含む、薬剤組成物などの組成物を作製する方法、ならびにIGF−1Rに結合する分子を被験体に投与するための方法、例えばIGF−1Rによって仲介される状態を治療するための方法、およびIGF−1R、IGF−1、および/またはIGF−2の生物学的活性をin vivoまたはin vitroでアゴナイズするかまたはアンタゴナイズするための方法が含まれる。
用語「単離分子」は(分子が、例えばポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である場合)、その起源または派生供給源によって、(1)天然状態で該分子に付随する、天然に関連する構成要素と関連していないか、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含まないか、(3)異なる種由来の細胞によって発現されるか、または(4)天然には存在しない分子である。したがって、化学的に合成されたか、または天然に由来する細胞とは異なる細胞系において合成される分子は、天然に関連する構成要素から「単離されている」であろう。分子はまた、当該技術分野に周知の精製技術を用いた単離によって、天然に関連する構成要素を実質的に含まないようにされうる。当該技術分野に周知のいくつかの手段によって、分子純度または均一性をアッセイしてもよい。例えば、当該技術分野に周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用い、そしてゲルを染色してポリペプチドを視覚化して、ポリペプチド試料の純度をアッセイしてもよい。特定の目的のため、HPLCまたは当該技術分野に周知の精製のための他の手段を用いることによって、より高い解像度を提供してもよい。
「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」、または「抗原結合性部位」は、抗原と相互作用して、そして抗原に対する抗原結合性タンパク質の特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基(または他の部分)を含有する抗原結合性タンパク質の部分である。抗原に特異的に結合する抗体に関しては、CDRドメインの少なくとも1つの少なくとも部分を含むであろう。
IGF−1Rは、膜貫通受容体チロシンキナーゼである(Blume−Jensenら, 2001, Nature 411:355−65)。ヒトIGF−1Rは、小胞体内への転位置中に除去される30アミノ酸のシグナルペプチドを含む、1367アミノ酸前駆体ポリペプチドとして合成される(Swiss−Prot: P08069)。IGF−1Rプロ受容体(proreceptor)は、ER−ゴルジにおける成熟中、グリコシル化され、そして708〜711位(シグナルペプチド配列後の最初のアミノ酸から数える)でプロテアーゼによって切断されて、ジスルフィド結合により連結されたままであるα鎖(1〜707)およびβ鎖(712〜1337)の形成を生じる(Bhaumickら, 1981, Proc Natl Acad Sci USA 78:4279−83, Chernausekら, 1981, Biochemistry 20:7345−50, Jacobsら, 1983, Proc Natl Acad Sci USA 80:1228−31, LeBonら, 1986, J Biol Chem 261:7685−89, Ellemanら, 2000, Biochem J 347:771−79)。IGF−1R(およびINSR)の細胞表面上に存在する主な型は、タンパク質分解的にプロセシングされ、そしてグリコシル化された(αβ)2二量体であり、これは1以上のジスルフィド結合によって共有結合されている。
1つの側面において、本発明は、IGF−1R、例えばヒトIGF−1Rに結合する、抗原結合性タンパク質(例えば抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異タンパク質、および抗体変異体)を提供する。
あるいは、オリゴマーは、ペプチド・リンカー(スペーサー・ペプチド)を含むかまたは含まない、多数の抗原結合性タンパク質を含む融合タンパク質である。適切なペプチド・リンカーの中には、米国特許第4,751,180号および第4,935,233号に記載されるものがある。
1つの側面において、本発明は、単離核酸分子を提供する。該核酸は、例えば、抗原結合性タンパク質のすべてまたは一部、例えば本発明の抗体の一方または両方の鎖、あるいはその断片、誘導体、突然変異タンパク質、または変異体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、分析するか、突然変異させるかまたは増幅するための、ハイブリダイゼーション・プローブ、PCRプライマーまたは配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述のものの相補配列を含む。核酸はいかなる長さであってもよい。これらは、例えば、長さ5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより多いヌクレオチドであってもよく、そして/または1以上のさらなる配列、例えば制御配列を含んでもよく、そして/またはより大きい核酸、例えばベクターの一部であってもよい。核酸は、一本鎖または二本鎖であってもよく、そしてRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびに人工的変異体(例えばペプチド核酸)を含んでもよい。
1つの側面において、本発明は被験体を治療する方法を提供する。該方法は、例えば、被験体に対して、一般的に健康によい効果を有することも可能であり、例えば被験体の予期される寿命を増加させることも可能である。あるいは、該方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病(「状態」)を治療するか、予防するか、治癒させるか、軽減するか、または改善する(「治療する」)ことも可能である。本発明にしたがって治療すべき状態の中には、IGF−1、IGF−2、および/またはIGF−1Rの不適切な発現または活性によって特徴付けられる状態がある。いくつかのこうした状態においては、発現または活性レベルがあまりにも高く、そして治療は、本明細書に記載するようなIGF−1Rアンタゴニストを投与することを含む。他のこうした状態においては、発現または活性レベルがあまりにも低く、そして治療は、本明細書に記載するようなIGF−1Rアゴニストを投与することを含む。
別の態様において、本発明の化合物と組み合わせて、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤、および/またはCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管形成剤を用いる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREXTM(アレコキシブ)、BEXTRATM(バルデコキシブ)、およびVIOXXTM(ロフェコキシブ)が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、すべてその全体が本明細書に援用される、WO 96/33172(1996年10月24日公表)、WO 96/27583(1996年3月7日公表)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO 98/07697(1998年2月26日公表)、WO 98/03516(1998年1月29日公表)、WO 98/34918(1998年8月13日公表)、WO 98/34915(1998年8月13日公表)、WO 98/33768(1998年8月6日公表)、WO 98/30566(1998年7月16日公表)、欧州特許公報606,046(1994年7月13日公表)、欧州特許公報931,788(1999年7月28日公表)、WO 90/05719(1990年5月31日公表)、WO 99/52910(1999年10月21日公表)、WO 99/52889(1999年10月21日公表)、WO 99/29667(1999年6月17日公表)、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許出願第5,861,510号(1999年1月19日発行)、および欧州特許公報780,386(1997年6月25日公表)に記載される。1つの態様において、MMP阻害剤は、関節痛を示さないものである。別の態様において、MMP阻害剤は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)に比較して、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する。本発明で有用なMMP阻害剤のいくつかの特定の例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および以下のリストに列挙される化合物:3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−スルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オ−クタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベン−ジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピ−ラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホン−イル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テ−トラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピ−ペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−スルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンス−ルホニルアミノ]−8−オキサ−イシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−イシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびに該化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、誘導体、および他の調製物である。
本明細書に提供する特定の方法は、被験体にIGF−1R結合性抗原結合性タンパク質を投与し、それによって、特定の状態において役割を果たす、IGF−1が誘導する生物学的応答を減少させることを含む。特定の態様において、本発明の方法は、例えば、被験体への投与を介して、またはex vivo法において、IGF−1R結合性抗原結合性タンパク質と、内因性IGF−1Rを接触させることを伴う。
別の側面において、本発明は、IGF−1R阻害性抗原結合性タンパク質および1以上の他の治療で、被験体を治療する方法を提供する。1つの態様において、こうした併用療法は、例えば腫瘍の多数の部位または分子ターゲットを攻撃することによって、相乗効果または付加的効果を達成する。本発明と関連して使用可能な併用療法の種類には、単一の疾患関連経路、ターゲット細胞における多数の経路、およびターゲット組織内(例えば腫瘍内)の多数の細胞種における多数のノードを阻害するかまたは活性化する(適切なように)ことが含まれる。例えば、本発明のIGF−1R阻害剤を、IGF−1を阻害するか、アポトーシスを促進するか、血管形成を阻害するか、またはマクロファージを阻害する治療と組み合わせてもよい。別の態様において、それだけで用いた場合は療法的に望ましい効果を誘発できない、ターゲットとされる剤を、例えば癌細胞を感作するか、または他の剤の治療効果を増大させるために用いてもよい。別の態様において、本発明記載のIGF−1R阻害剤を、細胞傷害薬剤またはアポトーシスを誘導する他のターゲットとされる剤と併用する。別の態様において、細胞生存に関与する異なるターゲット(例えばPKB、mTOR)、異なる受容体チロシンキナーゼ(例えばErbB1、ErbB2、c−Met、c−kit)、または異なる細胞種(例えばKDR阻害剤、c−fms)を阻害する、1以上の剤と、IGF−1R阻害剤を併用する。別の態様において、本発明のIGF−1R阻害剤を、特定の状態のための現存する治療標準に付加する。療法剤の例には、限定されるわけではないが、ゲムシタビン、タキソール、タキソテール、およびCPT−11が含まれる。
本実施例は、IGF−1受容体を認識する抗体を調製する方法を示す。IGF−1受容体ポリペプチドを、慣用的技術によってモノクローナル抗体を生成する際の免疫原として使用してもよい。多様な型のポリペプチド、例えば全長タンパク質、その断片、Fc融合体などの融合タンパク質、細胞表面上に組換えタンパク質を発現する細胞などを、免疫原として使用してもよいことが認識される。
本実施例は、抗体を作成するのに有用なIGF−1Rの可溶性断片を作製する方法を提供する。
pDSRα:huIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830−36:
5’ AGCAAGCTTCCACCATGAAGTCTGGCTCCGGAGGAGG 3’ 配列番号256
および2830−38:
5’ ATTTGTCGACTTCGTCCAGATGGATGAAGTTTTCAT 3’、配列番号257
を用いて、ヒトIGF−1R細胞外ドメイン(1〜906)cDNA配列を増幅した。プライマーには、開始コドンに先行するKozak翻訳開始配列(上記下線)、続くサブクローニングのための制限部位、および細胞外ドメインC末端の次に挿入されたカスパーゼ(caspace)−3部位が含まれた。PerkinElmer 2400(PerkinElmer、カリフォルニア州トーランス)上で、以下の条件の下、PCRを行った:1周期の95℃2分間、23周期の95℃30秒間、58.5℃30秒間、および72℃3分間、ならびに1周期の72℃10分間。最終反応条件は、1X pfu TURBO(登録商標)緩衝液(Stratagene、カリフォルニア州ラホヤ)、200μM dNTP、各2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)および1ngテンプレートDNAであった。製造者の指示にしたがって、Clontech Nucleospinカラム(Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を用いてPCR産物を精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche、インディアナ州インディアナポリス)で消化し、そしてゲル精製した。ヒトIGF−1R挿入物を、Hind III/Sal Iで消化したpDSRα−muIgG1に連結した。DNA配列決定によって、挿入物の完全性を確認した。生じたオープンリーディングフレーム(IGF−1R−C3−muFc)にコードされるタンパク質の配列を図10に示す。最終発現ベクター、pDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1Fcを表1に記載する。
表1
pDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1Fc
プラスミドに基づく
対番号:
LT1リポフェクション試薬(PanVera Corp.、ウィスコンシン州マディソン)を用いて、15マイクログラムの直鎖化発現ベクターpDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1FcをAM−1/D CHOd−細胞にトランスフェクションし、そして細胞培地へのタンパク質の発現および分泌を可能にする条件下で、該細胞を培養した。DHFR選択培地(10%の透析したウシ胎児血清、1xペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を補ったダルベッコの修飾イーグル培地(Invitrogen))上で10〜14日置いた後、24のコロニーを選択し、そしてウェスタンブロットによって発現レベルを評価した。このアッセイを行うため、24ウェルプレート(Falcon)中で培養した単一ウェルの集密細胞に、0.5mlの血清不含培地を添加した。48時間後、馴化培地を回収した。ウェスタンブロッティング用の試料を10%Tris−グリシンゲル(Novax)中で泳動し、そしてMini Trans−Blotセル(Biorad)を用いて、0.45μmのニトロセルロース膜(Invitrogen)上にブロッティングした。西洋ワサビ(horseradish)ペルオキシダーゼ(Pierce)とコンジュゲート化したウサギ抗マウスIgG Fc抗体と、ブロッティングした膜をインキュベーションした。最高レベルのIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcを発現しているクローンを、DHFR選択培地中で増殖させ、そして2x107細胞を各々、50のローラーボトル(Corning)の250mlの高グルコースDMEM(Invitrogen)、10%透析FBS(Invitrogen)、1xグルタミン(Invitrogen)、1x非必須アミノ酸(Invitrogen)、1xピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)中に接種した。培地に10%CO2/バランスエアを5秒間通気した後、ローラーボトルにキャップした。0.75rpmで回転するローラーラック上、ローラーボトルを37℃に維持した。
らせん回転カートリッジ(分子量カットオフ=10kDa)を用いて、馴化培地から生じたろ液を20倍に濃縮し、次いで、3M KCl、1Mグリシン、pH9.0で1:1に希釈して、最終塩濃度を1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0にした。1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0で平衡化しておいたrプロテインA−Sepharoseカラム(Amersham Pharmacia Biotech、スウェーデン・ウプサラ)にこの試料を適用した。カラムを40カラム体積の同じ緩衝液で洗浄し、次いで、20カラム体積の0.1Mグリシン−HCl、pH2.8で溶出した。5mlの分画を収集し、そして1mlの1M Tris−HCl、pH7.5で直ちに中和した。huIGF1R(ECD)−C3−muIgGFcを含有する分画をSDS−PAGEによって同定し、プールし、そしてリン酸緩衝生理食塩水に対して透析した。収率は、2.4mg/l馴化培地であった。検出される主なタンパク質種は、成熟α鎖およびβ鎖ならびにネズミFcであり、上昇し、そして不均一な分子量に基づくと、各々、適切にグリコシル化されているようであった。プロセシングされていないIGF−1R(ECD)ならびにグリコシル化されているがタンパク質分解的に切断されていないIGF−1R(CED)もまた、調製物中に存在した。非還元条件下で、より高い分子量にバンドがシフトすることから、ジスルフィド連結がα鎖およびβ鎖を連結したことが示される。最終産物のアミノ末端配列決定によって、タンパク質の60%が、IGF−1R(ECD)のα鎖およびβ鎖間で正しくプロセシングされ、一方、40%がプロセシングされないままであることが示された。
本実施例は、ヒト・インスリン受容体の可溶性断片をクローニングし、そして発現する方法を提示する。
pDSRα:huINSR(ECD)−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830−40:
5’ AGCAAGCTTCCACCATGGGCACCGGGGGCCGG 3’ 配列番号259
(Hind III部位を下線で示す)および2830−41:
5’ ATTTGTCGACTTTTGCAATATTTGACGGGACGTCTAA 3’ 配列番号260
(Sal I部位を下線で示す)を用いて、INSRスプライス変異体のB型をコードするINSR親プラスミドから、ヒトINSR細胞外ドメイン(1〜929)を増幅した(Ullrichら, 1985, Nature 313:756−61; Ebinaら, 1985, Cell 40:747−58)。プライマーには、開始コドンに先行するKozak翻訳開始配列、および続くサブクローニングのための制限部位が含まれた。PerkinElmer 2400上で、以下の条件の下、PCRを行った:1周期の95℃2分間、32周期の95℃30秒間、58.5℃30秒間、および72℃3分間、ならびに1周期の72℃10分間。最終反応条件は、1X pfu TURBO(登録商標)緩衝液、200μM dNTP、各2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)および10ngテンプレートDNAであった。製造者の指示にしたがって、NUCLEOSPIN(登録商標)カラム(BD Biosciences Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を用いてPCR産物を精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche)で消化し、そしてHind III/Sal Iで消化したpDSRα−muIgG1と連結する前に、ゲル精製した。DNA配列決定によって、挿入物の完全性を確認した。INSR−muFcのタンパク質配列を図11に示す。最終発現ベクターを表2に記載する。
表2
プラスミドに基づく
対番号:
FUGENETM6リポフェクション試薬(Roche Diagnostics Corp.、インディアナ州インディアナポリス)を用いて、15μmの直鎖化発現ベクターpDSRα:huINSR(ECD)−muIgG1FcでAM−1/D CHOd−細胞をトランスフェクションし、次いで、細胞培地へのタンパク質の発現および分泌を可能にする条件下で、該細胞を培養した。上述のようにコロニーを選択し、そして分析した。
らせん回転カートリッジ(分子量カットオフ=10kDa)を用いて、huINSR(ECD)−muIgGFcを含有する、ろ過した馴化培地を17倍に濃縮し、次いで、3M KCl、1Mグリシン、pH9.0で1:1に希釈して、最終塩濃度を1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0にした。1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0で平衡化しておいたrプロテインA−Sepharoseカラム(Pharmacia)にこの試料を適用した。カラムを40カラム体積の同じ緩衝液で洗浄し、次いで、20カラム体積の0.1Mグリシン−HCl、pH2.8で溶出した。5mlの分画を収集し、そして1mlの1M Tris−HCl、pH7.5で直ちに中和した。huINSR(ECD)−muIgGFcを含有する分画をSDS−PAGEによって同定し、プールし、そしてリン酸緩衝生理食塩水に対して透析した。収率は、0.9mg/l馴化培地であった。主なタンパク質種は、成熟α鎖およびβ鎖ならびにネズミFcであった。上昇し、そして不均一な分子量に基づくと、これらの種は、各々、適切にグリコシル化されているようであった。プロセシングされていないINSR(ECD)ならびにグリコシル化されているがタンパク質分解的に切断されていないINSR(CED)もまた、調製物中に存在した。非還元条件下で、より高い分子量にバンドがシフトすることから、ジスルフィド連結がα鎖およびβ鎖を連結したことが示された。最終産物のアミノ末端配列決定によって、タンパク質の87%が、INSR(ECD)のα鎖およびβ鎖間で正しくプロセシングされ、一方、13%がプロセシングされないままであることが示された。
本実施例は、抗IGF−1R抗体を同定する方法を提供する。
4人の健康なドナー由来の末梢血リンパ球および胃癌患者1人由来の脾臓リンパ球を用いて構築したTarget Quest Q Fabライブラリー(「TQライブラリー」;Target Quest、オランダ・マーストリヒト)を得た。ライブラリー密度は、3.7x1010クローンであり、3x109重鎖を含有した。供給源、スクリーニング法、およびライブラリーの性質決定は公表されている(de Haardら, 1999, J Biol Chem 274:18218−30)。Dynabeads(200μl)M−450コーティングなし(カタログ番号140.02、Dynal、ニューヨーク州レークサクセス)を、PBSで3回洗浄し、200μlのPBS中、0.5μMの濃度のIGF1R(ECD)−C3−mFcに再懸濁し、そして回転装置上、4℃で一晩インキュベーションした。IGF−1R(ECD)−C3−mFcでコーティングしたビーズを、1mlのPBS中の2%脱脂粉乳(M)(2%MPBS)で3回洗浄し、そして次いで、1mlの2%MPBSで室温で1時間ブロッキングした。平行して、750μlのTQライブラリー(4x1012pfu)を250μlの8%MPSBと、室温で30分間〜1時間、混合することによって、プレブロッキングした。500μlのブロッキングしたビーズを別の微量遠心分離管に移し、そして磁気分離装置上で、ブロッキング溶液から分離した。プレブロッキングしたファージ混合物を、ブロッキングしたビーズに添加し、そして回転装置上、室温で90分間インキュベーションした。ビーズに結合したファージを未結合ファージから分離し、そして次いで、異なる洗浄溶液間では試験管を交換しながら、1mlの2%MPBS/0.1%Tween20で6回、1mlのPBS/0.1%Tween20で6回、PBSで2回洗浄した。1mlの0.1M TEA(pH11)を用いて、結合したファージを10分間溶出し、次いで、ビーズから直ちに分離して、そして0.5mlの1M Tris.HClで中和した。溶出したファージプールを、50mlコニカルチューブ中、4mlの2xYTブロス(水1lあたり、10g酵母エキス、16gバクトトリプトン、5gNaCl)および5mlのTG1細菌培養物(O.D.590約0.5)と混合した。感染混合物を、インキュベーター中、37℃で30分間インキュベーションし、次いで3500rpmで20分間遠心分離した。細胞ペレットを1500μlの2xYT−CGブロスに再懸濁し、そして300μlを、5つの2xYT−CG(100μg/mlカルベニシリンおよび2%グルコースを含有する2xYTブロス)プレート各々の上にスプレッドした。30℃で20時間インキュベーションした後、4mlの2xYT−AGを各プレートに添加し、そして細胞スクレーパーでプレートから細胞を回収した。この工程を3回反復した。回収した細胞の少量を、ファージレスキューに用いた(以下を参照されたい)。残りの細胞懸濁物を3500rpmで20分間遠心分離した。細胞ペレットを、ペレットサイズのおよそ半分の体積の50%グリセロールに懸濁し、そして−80℃で保存した。
96ウェルの2ml深底ウェルブロック中、480μl/ウェルの2xYT−CGブロスに、個々のクローンの一晩培養物20μlを接種し、次いで、300rpmで、37℃3時間インキュベーションした。各ウェルに、50μlの1:3希釈したM13KO7ヘルパーファージを添加して、細胞を感染させた。ブロックを振盪せずに37℃で30分間インキュベーションし、そして次いで、150rpmでさらに30分間、穏やかに振盪した。ブロックを3600rpmで20分間遠心分離して、感染した細胞をペレットにした。各ウェル中の細胞ペレットを、480μlの2xYT−CK(100μg/mlカルベニシリンおよび40μg/mlカナマイシンを含有する、2xYTブロス)に懸濁して、そして30℃で一晩、約20時間、インキュベーションした。3600rpmで20分間遠心分離することによって、細胞破片を分離した。ファージELISAにおいて、レスキューしたファージ上清を用いて、個々のクローンのIGF−1R特異性、INSR交差反応性、またはマウスFc結合に関してチェックした。
本実施例は、先に同定された可変ドメイン配列をIgG1発現ベクターにサブクローニングする方法を示す。
pDSRα20:hIgG1CH発現ベクター(WO 90/14363)は、pDSR19:hIgG1CH(本明細書にその全体が援用される、米国仮出願第60/370,407号、2002年4月5日出願、“Human Anti−OPGL Neutralizing Antibodies As Selective OPGL Pathway Inhibitors”を参照されたい)の誘導体であった。pDSRα19:hIgG1CHプラスミドは、ラット可変領域/ヒト定常領域IgG1(rVh/hCh1)をコードした。Xba IおよびBsmB I末端ラット抗体可変領域PCR産物、直鎖プラスミドpDSRα19:hIgG1 CH(Hind IIIおよびBsmB I端)から、Sal I切断ならびにBsmB IおよびSal I断片のゲル単離によって得られるヒトIgG1定常領域(CH1、ヒンジ、CH2およびCH3ドメイン)、ならびにXba IおよびSal I端を持つ直線化されたpDSRα19の3ピース連結によって、プラスミドを構築した。部位特異的突然変異誘発によって、pDSRα19のヌクレオチド2563をグアノシンからアデノシンに変化させることにより、pDSRα20を産生した。重鎖発現ベクター、pDSRα20:hIgG1CHラット可変領域/ヒト定常領域IgG1(rVh/hCh1)は、6163塩基対であり、そして表3に記載する7つの機能領域を含有する。
表3
プラスミドに基づく
対番号:
ゲル抽出キットを用いて精製することによって、直鎖プラスミドpDSRα20:hIgG1CHを調製した。1.0kbpのヒトIgG1定常領域ドメインを含有する直鎖プラスミドpDSRα20:hIgG1CHを用いて、抗IGF−1R可変重鎖コード配列を受け入れた。
相補的オリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ファージミドDNAから重鎖の抗IGF−1R可変領域をコードする配列を増幅した。Hind III部位、Xba I部位、Kozak配列(CCACC)およびシグナル配列(翻訳されるペプチドは、MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCである;配列番号263)を可変領域の5’端に取り込む一方、BsmB I部位をPCR産物の3’端上に付加するように、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のプライマーを設計した。PCR産物をXba IおよびBsmB Iで消化し、そして次いで、ヒトIgG1定常領域(図13)を含有するXba I−BsmB I直鎖pDSRα20:hIgG1CH発現ベクターにクローニングした。最終発現ベクターは、表4に記載する7つの機能領域を含有した。
表4
プラスミドに基づく
対番号:
抗IGF−1Rファージにコードされる軽鎖は、カッパまたはラムダ・クラスのいずれかであった。2つのアプローチの1つを用いて、これらをクローニングした。Hind III部位、Xba I部位、Kozak配列(CCACC)およびシグナル配列(翻訳されるペプチドは、MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCである;配列番号264)がコード領域の5’端に付加されるように、相補プライマーを設計した。エラーを含まないコード領域を有する鎖を、全長産物としてクローニングした。全長軽鎖をXba IおよびSal I断片として、発現ベクターpDSRα20にクローニングした。最終発現ベクターは、表5に記載する7つの機能領域を含有した。
表5
プラスミドに基づく
対番号:
本実施例は、抗IGF−1R抗体を一過性発現する方法を提供する。
血清不含懸濁に適応した293T細胞において、抗体を一過性に発現させた。すべてのトランスフェクションを、250ml培養として行った。簡潔には、1.25x108細胞(5.0x105細胞/mlx250ml)を2,500RPMで、4℃で10分間遠心分離して、馴化培地を取り除いた。細胞を血清不含DMEMに再懸濁し、そして2,500RPMで、4℃で10分間再び遠心分離した。洗浄溶液を吸引した後、500mlのスピナーフラスコ培養中、増殖培地[DMEM/F12(3:1)+1xインスリン−トランスフェリン−セレン補充剤+1X Pen Strep Glut+2mM L−グルタミン+20mM HEPES+0.01%Pluronic F68]中に細胞を再懸濁した。スピナーフラスコ培養を、125RPMの磁気攪拌プレート上に維持し、これを37℃および5%CO2に維持した加湿インキュベーター中に置いた。50mlコニカルチューブ中、トランスフェクション試薬とともに、プラスミドDNAをインキュベーションした。DNA−トランスフェクション試薬複合体を、血清不含DMEM中、最終培養体積の5%で調製した。培養物1mlあたり1マイクログラムのプラスミドDNAをまず、血清不含DMEMに添加して、その後、1μlのX−TremeGene RO−1539/ml培養物が続いた。複合体を室温でおよそ30分間インキュベーションし、そして次いで、スピナーフラスコ中の細胞に添加した。トランスフェクション/発現を7日間行い、その後、4,000RPMで、4℃で60分間遠心分離することによって、馴化培地を採取した。
本実施例は、小規模で抗IGF−1R抗体を精製する方法を提供する。
0.45μm酢酸セルロース・フィルターを通じて馴化培地をろ過し、そしてVivaflow 200 50K接線流膜(Vivascience、ドイツ・ゲッチンゲン)を用いて、およそ8倍に濃縮した。rプロテインA SEPHAROSETM Fast Flow樹脂(Amersham Bioscience、ニュージャージー州ピスカタウェイ)を、リン酸緩衝生理食塩水(2.7mM塩化カリウム、138mM塩化ナトリウム、1.5mMリン酸カリウム、および8.1mMリン酸ナトリウム、pH7.4)(PBS)で4回洗浄し、次いで、濃縮培地に直接適用した。用いた樹脂の量は、ELISAによって決定した抗体濃度に基づき、5μg抗体あたり1μlの樹脂を用いた。培地を穏やかに攪拌しながら4℃で一晩インキュベーションした。樹脂を500gで、4℃で10分間遠心分離した。未結合分画として、上清をデカントした。樹脂を、穏やかに攪拌しながら、PBSで、室温で1分間、4回洗浄し、毎回、500g、4℃で10分間の遠心分離によって、樹脂を収集した。1.5体積の0.1MグリシンpH3.0と樹脂を、室温で10分間、インキュベーションすることによって、抗体を溶出した。樹脂を500g、4℃で10分間遠心分離し、そして溶出した抗体として上清をデカントした。総数3回の溶出のため、上述の溶出工程を反復した;毎回、溶出した物質を0.04体積の1.0M tris−HCl,pH9.2で中和した。0.2μm酢酸セルロース・フィルターを通じて、試料をろ過した。ヒトIgG(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)を標準として用い、供給される使用説明書にしたがって、Bio−Radタンパク質アッセイ(Bio−Rad Laboratories、カリフォルニア州ハーキュルス)を用いて、ブラッドフォード法によって、タンパク質濃度を決定した。クーマシーブリリアントブルー色素で染色した、4〜20%tris−グリシンSDSポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)ゲルを用いて、試料をヒトIgG1、K標準(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)に比較した。これらの調製物において、混入タンパク質は可視ではなかった。
本実施例は、抗IGF−1R抗体を発現している安定なCHO細胞株を単離するための方法を提供する。
本実施例は、安定なCHO細胞株によって発現される抗IGF−1R抗体を発現する方法を提供する。
本実施例は、抗体が、IGF−1Rに対するリガンド結合を遮断する能力を試験するための方法を提供する。
21μM抗体濃度での最大阻害レベル
本実施例は、インスリン受容体(INSR)とインスリン(INS)、およびIGF−1Rに対するIGF−1およびIGF−2の相互作用に対する抗体の影響を評価するためのシンチレーション近接アッセイ(SPA)を示す。
本実施例は、IGF−1Rへの抗IGF−1R抗体の結合を検出する方法を提供する。
BIACORE(登録商標)2000、センサーチップCM5、界面活性剤P20、HBS−EP(10mM HEPES、0.15M NaCl、3.4mM EDTA、0.005%P20、pH7.4)、アミン・カップリングキット、10mMアセテートpH4.5および10mMグリシンpH1.5すべてを、BIAcore, Inc.(ニュージャージー州ピスカタウェイ)から購入した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS、1X、塩化カルシウム不含、塩化マグネシウム不含)はGibcoのものであった。ウシ血清アルブミン(BSA、フラクションV、IgG不含)はSigmaのものであった。組換えプロテインG(「rプロテインG」)はPierce Biotechnologyのものであった。
本実施例は、抗IGF−1R抗体によって結合されるIGF−1Rのエピトープを決定する方法を提供する。
5’ GCAAGCTTGGGAGAAATCTGCGGGCCAG 3’ 配列番号265
および2826−68:
5’ ATTGCGGCCGCTTCATATCCTGTTTTGGCCTG 3’ 配列番号266
を用いて、親IGF−1Rプラスミドから、ECDコード配列(1〜932)をPCR増幅した。
2ECD融合体は、L1+CR+L2+FnIII−1+FnIII−2+ID+FnIII−3を含有する。
本実施例は、細胞表面に発現されたIGF−1Rに対する抗IGF−1R抗体の結合を検出するための方法を提供する。
本実施例は、抗IGF−1R抗体によるIGF−1Rの阻害を検出する方法を示す。
32D hu IGF−1R+IRS−1細胞阻害
ヒトIGF−1R受容体(細胞あたり20K)およびヒトIRS−1を共発現するネズミ32D細胞は、IGF−1Rシグナル伝達の分子構成要素を調べるのに有効な系であることが立証されている。Valentinisら, 1999, J Biol Chem 274:12423−30。正常な32D細胞は、これらの2つの遺伝子産物のネズミ・オルソログを比較的低レベルで発現する。32D細胞は、通常、増殖および生存にIL3を必要とした。図16、パネルAに示すように、32D huIGF−1R+IRS−1細胞において、IGF−1またはIGF−2は、IL3を置換可能である。IGF−1用量反応曲線に対するEC50は、約0.5nMであり、一方、IGF−2 EC50(2.8nM)は、IGF−1Rに対するIGF−2の親和性がより弱いことを反映して、約6倍高い。抗体TQ11C、TQ25、TQ58、およびTQ59が、IGF−1またはIGF−2刺激を遮断する能力を評価するため、96ウェルマイクロタイタープレートに、5%ウシ胎児血清(Gibco/BRL)および1xペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン(Bibco/BRL)、ならびに増加する濃度の抗体(10−12M〜10−6M)を含有するかまたは抗体は含有しない、体積200μlのRPMI(Gibco/BRL)中、ウェルあたり30,000の32D hu IGF−1R+IRS−1細胞を植え付けた。抗体と1時間プレインキュベーションした後、IGF−1(2nM)、IGF−2(8nM)を添加するかまたは何も添加しなかった。3H−チミジン(ウェルあたり1μCi)を抗体添加の27時間後に添加した。21時間後に細胞を採取し、そして各試料に関して、DNAへの3H−チミジンの取り込みを測定した。アッセイを3つ組で行った。陰性対照として、抗CD20抗体を用いた。各抗体TQ11C、TQ25、TQ58、およびTQ59は、IGF−1およびIGF−2が仲介する32D細胞の刺激を完全に遮断可能であった。添加したIGF−1およびIGF−2の非存在下でバックグラウンド増殖が減少するのは、血清IGF−1およびIGF−2の阻害のためである。GraphPad PRIZMTMソフトウェアを用いて、結合データを分析した。データを図16に示す。
IGF−1は、IGF−1Rを過剰発現する(細胞あたり〜1x106 IGF1R)マウス胚性線維芽細胞(Balb/C 3T3またはNIH 3T3)の血清欠乏培養による3H−チミジンの取り込みを非常に刺激する。Katoら, 1993, J Biol Chem 268:2655−61; Pietrzkowskiら, 1992, Cell Growth Differentiation 3:199−205。この現象は、Balb/C 3T3細胞株hu IGF−1R過剰発現株において、IGF−1およびIGF−2の両方で反復された。どちらの増殖因子も、約20倍、3H−チミジンの取り込みを刺激した。IGF−1用量反応曲線のEC50は、約0.7nMであり、一方、IGF−2 EC50(4.4nM)は7倍高く、IGF−1Rに対してIGF−2の親和性がより弱いことが示された。所定の抗体がIGF−1またはIGF−2刺激を遮断する能力を評価するため、96ウェルマイクロタイタープレートに、10%ウシ胎児血清(Gibco/BRL)および1xペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン(Bibco/BRL)を含有する、体積200μlのDMEM(Gibco/BRL)中、ウェルあたり10,000の細胞を植え付けた。一晩インキュベーションした後、細胞が約80%集密に達した際に、200μlのPBSで1回洗浄した後、0.1%BSAを含有する100μlのDMEMと交換した。血清欠乏24時間後、増加する濃度(10−12M〜10−6M)の抗体を添加するか、または抗体をまったく添加しなかった。抗体と1時間プレインキュベーションした後、IGF−1(2nM)、IGF−2(8nM)および3H−チミジン(ウェルあたり1μCi)を添加した。24時間後に細胞を採取し、そして各試料に関して、DNAへの3H−チミジンの取り込みを測定した。アッセイを3つ組で行った。試験した各抗体は、図17に示すように、Balb/C 3T3細胞のIGF−1およびIGF−2が仲介する刺激を完全に遮断可能であった。陰性対照として、抗CD20抗体を用いた(図17中の「CD20」)。
Claims (15)
- 軽鎖可変ドメインが配列番号76に少なくとも90%同一であり、そして、重鎖可変ドメインが配列番号180に少なくとも90%同一である、抗IGF−1R抗体であって、
ヒトIGF−1Rに結合した際に、前記ヒトIGF−1RへのIGF−1およびIGF−2の結合を阻害し、そして、
ヒト・インスリン受容体に対する選択性より少なくとも50倍高い選択性で、ヒトIGF−1Rに結合する、前記IGF−1R抗体。 - a.配列番号210のカッパ軽鎖定常配列、
b.配列番号212のIgG1重鎖定常配列、または
c.配列番号210のカッパ軽鎖定常配列および配列番号212のIgG1重鎖定常配列
をさらに含む、請求項1記載の抗IGF−1R抗体。 - in vivoで腫瘍増殖を阻害する、請求項1又は2記載の抗IGF−1R抗体。
- IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する、請求項1−3いずれか1項記載の抗IGF−1R抗体。
- 非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する、請求項1−4いずれか1項記載の抗IGF−1R抗体。
- a. キメラ抗体;
b. モノクローナル抗体;
c. 抗原結合性抗体断片;
d. 一本鎖抗体;
e. 二重特異性抗体;
f. 三重特異性抗体;
g. 四重特異性抗体;
h. Fab断片;
i. F(ab’)2断片;
j. ドメイン抗体;
k. IgD抗体;
l. IgE抗体;
m. IgM抗体;
n. IgG1抗体;
o. IgG2抗体;
p. IgG3抗体;
q. IgG4抗体;または
r.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体
を含む、請求項1−5いずれか1項記載の抗IGF−1R抗体。 - 請求項1−6いずれか1項記載の前記抗体の軽鎖、重鎖、または両方をコードする配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項7記載の前記ポリヌクレオチドを含むプラスミド。
- 発現ベクターである、請求項8記載のプラスミド。
- 請求項7記載の前記ポリヌクレオチドを含む細胞。
- 前記細胞の染色体が前記ポリヌクレオチドを含む、請求項10記載の細胞。
- ハイブリドーマである、請求項10記載の細胞。
- 発現ベクターが前記ポリヌクレオチドを含む、請求項10記載の細胞。
- CHO細胞である、請求項10記載の細胞。
- ヒトIGF−1Rに結合する抗原結合性タンパク質を作製する方法であって、前記抗原結合性タンパク質を発現することを可能にする条件下で、請求項10記載の前記細胞をインキュベーションすることを含む、前記方法。
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