JP4553589B2 - 組換えパラインフルエンザウイルス発現系とメタニューモウイルスから得られる異種抗原を含むワクチン - Google Patents
組換えパラインフルエンザウイルス発現系とメタニューモウイルスから得られる異種抗原を含むワクチン Download PDFInfo
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Description
本発明は、適切な宿主細胞系で異種遺伝子産物を発現するために、および/または異種遺伝子産物を発現し、パッケージし、および/または提供するマイナス鎖RNA組換えウイルス(negative strand RNA recombinant virus)をレスキューするために使用される、組換えパラインフルエンザウイルス(parainfluenza virus)(PIV)cDNAまたはRNAに関する。特に本発明は、異種遺伝子産物を発現するキメラPIVを含むワクチン調製物であって、異種遺伝子産物は好ましくは抗原性ペプチドまたはポリペプチドであるワクチン調製物を包含する。ある実施形態において本発明のPIVベクターは、同じかまたは異なるウイルスにコードされる1つ、2つ、または3つの異種遺伝子産物を発現する。好適な実施形態において異種配列は、PIVの別の種または別のマイナス鎖RNAウイルス(negative strand RNA virus)(特に限定されないが、インフルエンザウイルス、RSウイルス(RSV)、哺乳動物メタニューモウイルス(metapneumovirus)、および鳥類ニューモウイルスを含む)からの抗原性ポリペプチドである異種遺伝子産物をコードする。本発明のワクチン調製物は、2価または3価のワクチン調製物を含む多価ワクチンを包含する。本発明の多価ワクチンは、それぞれが異種抗原性配列を発現する1つのPIVベクター、またはそれぞれが異なる異種抗原性配列をコードする2つ以上のPIVベクターの形で投与される。本発明のワクチン調製物は、単独でまたは他のワクチン、予防薬、または治療薬とともに投与することができる。
パラインフルエンザウイルス感染は、幼児と小児で重症の呼吸器疾患を引き起こす(Taoら、1999, Vaccine 17:1100-08)。感染性パラインフルエンザウイルス感染症は、世界中で呼吸器感染症にかかった小児患者のすべての入院数の約20%を占める(同上)。PIV関連疾患を治療するための有効な抗ウイルス療法は無く、PIV感染を予防するためのワクチンはまだ認可されていない。
古典的には、破壊的な疾患媒体としてパラミクソウイルスは、毎年世界中の多数の動物やヒトの死亡の原因となっている。パラミクソウイルスは、モノネガウイルス目 (Mononegavirales)(マイナス−センス1本鎖RNAウイルス)内の科であり、パラミクソウイルス亜科(Paramyxovirinae)とニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)からなる。後者の亜科は現在分類学的に、ニューモウイルス属(Pneumovirus)とメタニューモウイルス属(Metapneumovirus)とに分けられる(Pringle, 1999, Arch. Virol. 144/2,2065-2070)。ニューモウイルス属(Pneumovirus)の1つの種であるヒトRSウイルス(hRSV)は、世界中で幼児および小児の間の下気道感染症の単一の最も重要な原因である(Domachowske & Rosenberg, 1999, Clin. Microbio. Rev. 12(2):298-309)。ニューモウイルス属の他のメンバーには、ウシおよびヒツジのRSウイルスとマウスのニューモウイルス(PVM)がある。
RSウイルス(RSV)は、幼児と小児の重症の下気道呼吸器疾患の最も重要な原因である(Feigenら編、1987、Textbook of Pediatric Infectious Diseases中、ダブリュー・ビー・ソンダース(WB Saunders)、フィラデルフィア、1653-1675頁;New Vaccine Development, Establishing Priorities、第1巻、1985、ナショナルアカデミープレス(National Academy Press)、ワシントンDC、397-409頁;およびRuuskanenら、1993、Curr. Probl. Pediatr. 23:50-79)。RSV感染の毎年の流行は世界的に明らかであるが、ある特定の季節のRSV疾患の頻度と重症度は地域により変動する(Hall, 1993, Contemp. Pediatr. 10:92-110)。北半球の温帯地域では、これは通常晩秋に始まり、晩春に終わる。1次RSV感染はほとんど6週齢〜2才の小児で起き、まれに院内流行中に最初の4週齢に起きる(Hallら、1979, New Engl. J. Med. 300:393-396)。RSV感染のリスクの高い小児には、特に限定されないが早産児(Hallら、1979, New Engl. J. Med. 300:393-396)および気管支肺異形成の小児(Groothuisら、1998、Pediatrics 82:199-203)、先天性心疾患(MacDonaldら、New Engl. J. Med. 300:397-400)、先天性または後天性免疫不全症(Ograら、1988、Pediatr. Infect. Dis. J. 7:246-249;およびPohlら、1992, J. Infect. Dis. 165:166-169)、および嚢胞性繊維症(Abmanら、1988, J. Pediatr. 113:826-830)がある。RSV感染で入院した心疾患または肺疾患を有する幼児の死亡率は3%〜4%である(Navasら、1992, J. Pediatr. 121:348-354)。
鳥類ニューモウイルス(APV)が引き起こす呼吸系疾患は、南アフリカで1970年代後半に最初に記載され(Buysら、1980, Turkey 28:36-46)、そこでは七面鳥産業にとって壊滅的な影響があった。七面鳥の疾患は副鼻腔炎と鼻炎を特徴とし、七面鳥鼻気管炎(TRT)と呼ばれた。APVのヨーロッパ分離株はまた、ニワトリの頬腫れ症候群(swollen head syndrome)の要因であることが強く示唆されている(O'Brien, 1985, Vet. Rec. 117:619-620)。元々この疾患は、ニューカッスル病ウイルス(NDV)に感染したブロイラーニワトリの群に出現し、ニューカッスル病(ND)に関連する二次的問題であると考えられた。ヨーロッパAPVに対する抗体が、SHSの発症後罹患したニワトリで検出され(Cookら、1998, Avian Pathol. 17:403-410)、APVが原因であることを示唆している。
本発明は、異種または固有ではない遺伝子産物を発現するように、特に抗原性ポリペプチドおよびペプチドを発現するように遺伝子操作された、組換えパラインフルエンザウイルスcDNAとRNAに関する。ある実施形態において本発明は、異種抗原または異種抗原の免疫原性および/または抗原性断片を発現するように遺伝子操作した、組換えウシまたはヒトパラインフルエンザウイルスに関する。本発明の別の実施形態において、組換えウシまたはヒトパラインフルエンザウイルスは、PIVゲノムに固有ではない配列(変異PIVヌクレオチド配列を含む)を発現するように遺伝子操作される。特に本発明は、組換えKansas株ウシパラインフルエンザ3型ウイルスならびにこれをコードするcDNAおよびRNA分子に関する。本発明はまた、ワクチン製剤での使用により適した表現型を有するキメラウイルスを与える修飾を有する組換えPIVに関する。
cDNA 相補的DNA
CPE 細胞変性作用
L大タンパク質
M マトリックスタンパク質(エンベロープの内側の線)
F 融合糖タンパク質
HN 血球凝集素−ノイラミニダーゼ糖タンパク質
N、NPまたはNC 核蛋白質(RNAに関係しポリメラーゼ活性に必要)
P ホスホタンパク質
MOI 感染多重度
NA ノイラミニダーゼ(エンベロープ糖タンパク質)
PIV パラインフルエンザウイルス
BPIV ウシパラインフルエンザウイルス
bPIV3 ウシパラインフルエンザウイルス3型
hPIV ヒトパラインフルエンザウイルス
hPIV3 ヒトパラインフルエンザウイルス3型
bPIV/hPIVまたはb/hPIV hPIV配列を有する組換えbPIV
b/h PIV3またはbPIV3/hPIV3 hPIV3型配列を有する組換えbPIV3型
nt ヌクレオチド
RNP リボ核タンパク質
RRNP 組換えRNP
VRNA ゲノムウイルスRNA
CRNA 抗ゲノムウイルスRNA
HMPV ヒトメタニューモウイルス
APV 鳥類ニューモウイルス
位置 ウイルスの遺伝子操作に関して位置が使用される時、これは、転写されるウイルスゲノムの遺伝子の位置を示す。例えば1位に遺伝子が存在するなら、それは転写されるウイルスゲノムの最初の遺伝子である;もし遺伝子が2位に存在するなら、それは転写されるウイルスゲノムの第2の遺伝子である。
bPIV3、b/h PIV3およびこれらの誘導体の2位 ゲノムのヌクレオチド1774位、または未変性のパラインフルエンザウイルスの第1と第2の読みとり枠の間の位置、または転写されるウイルスゲノムの第2の遺伝子の位置
bPIV3、b/h PIV3およびこれらの誘導体の3位 ゲノムのヌクレオチド3724位、または未変性のパラインフルエンザウイルスの第2と第3の読みとり枠の間の位置、または転写されるウイルスゲノムの第3の遺伝子の位置
bPIV3、b/h PIV3およびこれらの誘導体の4位 ゲノムのヌクレオチド5042位、または未変性のパラインフルエンザウイルスの第3と第4の読みとり枠の間の位置、または転写されるウイルスゲノムの第4の遺伝子の位置
bPIV3、b/h PIV3およびこれらの誘導体の5位 ゲノムのヌクレオチド6790位、または未変性のパラインフルエンザウイルスの第4と第5の読みとり枠の間の位置、または転写されるウイルスゲノムの第5の遺伝子の位置
bPIV3、b/h PIV3およびこれらの誘導体の6位 ゲノムのヌクレオチド8631位、または未変性のパラインフルエンザウイルスの第5と第6の読みとり枠の間の位置、または転写されるウイルスゲノムの第6の遺伝子の位置
図面の簡単な説明については後記する。
本発明は、異種または固有ではない配列を発現するのに使用される、特に限定されないが、組換えウシおよびヒトPIV cDNAおよびRNA構築体を含む、組換えパラインフルエンザcDNAおよびRNA構築体に関する。
本発明は、パラインフルエンザウイルス(ウシパラインフルエンザウイルスと哺乳動物パラインフルエンザウイルスの両方と含む)のゲノムから得られるウイルスベクターにコードされる組換えまたはキメラウイルスを包含する。本発明において組換えウイルスは、内因性もしくは固有のゲノム配列または固有ではないゲノム配列にコードされるウシパラインフルエンザウイルスもしくは哺乳動物パラインフルエンザウイルスから得られるものである。本発明において固有ではない配列とは、表現型の変化を引き起こすかまたは引き起こさない、特に限定されないが点突然変異、転位、挿入、欠失などを含む1つ以上の変異のために、固有のまたは内因性ゲノム配列とは異なる、配列である。本発明の組換えウイルスは、パラインフルエンザウイルス(ウシパラインフルエンザウイルスと哺乳動物パラインフルエンザウイルスの両方と含む)のゲノムから得られるウイルスベクターにコードされるウイルスを包含し、ウイルスゲノムに固有ではない核酸を含有しても含有しなくてもよい。本発明においてパラインフルエンザウイルスのゲノムから得られるウイルスベクターは、パラインフルエンザウイルスの1つのORFの少なくとも一部をコードする核酸配列を含有するものである。
本発明は、1つ以上の異種配列を発現するための組換えウシまたはヒトパラインフルエンザウイルスの遺伝子操作を包含し、ここで異種配列は、遺伝子産物または好ましくは抗原性および/または免疫原性である遺伝子産物の断片をコードする。本明細書において用語「抗原性」とは、分子が抗体またはMHC分子に結合する能力を意味する。用語「免疫原性」とは、分子が宿主で免疫応答を引き起こす能力を意味する。
哺乳動物MPVのタンパク質。本発明はさらに、融合タンパク質をコードする核酸配列に関し、ここで融合タンパク質は哺乳動物MPVのタンパク質またはその断片、および哺乳動物MPVからは得られない1つ以上のペプチドもしくはタンパク質を含有する。具体的な実施形態において本発明の融合タンパク質は、哺乳動物MPVまたはその断片、およびペプチドタグ、例えば特に限定されないが、ポリヒスチジンタグを含有する。本発明はさらに融合タンパク質に関し、ここで融合タンパク質は哺乳動物MPVのタンパク質またはその断片、および哺乳動物MPVからは得られない1つ以上のペプチドもしくはタンパク質を含有する。本発明はまた、哺乳動物MPVのタンパク質をコードする核酸の誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物MPVのタンパク質の誘導体に関する。誘導体は、特に限定されないがタンパク質の変異型であり、例えば特に限定されないが、付加、欠失、末端切断、置換および逆位がある。誘導体はさらに、哺乳動物MPVのタンパク質のキメラ型でもよく、ここでタンパク質の少なくとも1つのドメインは異なるタンパク質から得られる。誘導体はまた、他の分子(例えば、薬剤)に共有結合または非共有結合で結合した哺乳動物MPVのタンパク質の型でもよい。
も60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明のある実施形態において哺乳動物MPVのタンパク質はLタンパク質であり、ここでLタンパク質は、配列番号94、配列番号95、配列番号96、または配列番号97(各Lタンパク質のアミノ酸配列は配列番号34〜41に開示される;また表16も参照)のウイルスゲノムにコードされるLタンパク質のアミノ酸配列と、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
乳動物MPVのB1変種のPタンパク質を提供し、ここでPタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のPタンパク質(配列番号80)と、少なくとも96%、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のMタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のMタンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のMタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のMタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のMタンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のMタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のMタンパク質を提供し、ここでMタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のMタンパク質(配列番号64)と同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のFタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のFタンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のFタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のFタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のFタンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のFタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のFタンパク質を提供し、ここでFタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のFタンパク質(配列番号20)と少なくとも99%同一である。具体的な実施形態において哺乳動物MPVのFタンパク質は、配列番号248〜327のアミノ酸配列を有する。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のM2-1タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のM2-1タンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-1タンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-1タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-1タンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-1タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のM2-1タンパク質を提供し、ここでM2-1タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のM2-1タンパク質(配列番号44)と、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のM2-2タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のM2-2タンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-2タンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-2タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-2タンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-2タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のM2-2タンパク質を提供し、ここでM2-2タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のM2-2タンパク質(配列番号52)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のSHタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のSHタンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のSHタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のSHタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のSHタンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のSHタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のSHタンパク質を提供し、ここでSHタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のSHタンパク質(配列番号88)と、少なくとも83%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のLタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB1変種のLタンパク質は系統発生的に、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のLタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のLタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のLタンパク質よりも、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のLタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB1変種のLタンパク質を提供し、ここでLタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/99で示される哺乳動物MPVのB1変種のLタンパク質(配列番号36)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
列番号78)と、少なくとも96%、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のMタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のMタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のMタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のMタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のMタンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のMタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のMタンパク質を提供し、ここでMタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のMタンパク質(配列番号62)と、少なくとも99%または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のFタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のFタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のFタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のFタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のFタンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のFタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のFタンパク質を提供し、ここでFタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のFタンパク質(配列番号18)と、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のM2-1タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のM2-1タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-1タンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-1タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-1タンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-1タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のM2-1タンパク質を提供し、ここでM2-1タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のM2-1タンパク質(配列番号42)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のM2-2タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のM2-2タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-2タンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-2タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-2タンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-2タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のM2-2タンパク質を提供し、ここでM2-2タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のM2-2タンパク質(配列番号50)と、少なくとも96%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のSHタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のSHタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のSHタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のSHタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のSHタンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のSHタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のSHタンパク質を提供し、ここでSHタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のSHタンパク質(配列番号86)と、少なくとも84%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のLタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA1変種のLタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のLタンパク質、A2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のLタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のLタンパク質よりも、A1変種のプロトタイプであるNL/1/00分離株のLタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA1変種のLタンパク質を提供し、ここでLタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/00で示される哺乳動物MPVのA1変種のLタンパク質(配列番号34)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
質(配列番号79)と、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のMタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のMタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のMタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のMタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のMタンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のMタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のMタンパク質を提供し、ここでMタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のMタンパク質(配列番号63)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のFタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のFタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のFタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のFタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のFタンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のFタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のFタンパク質を提供し、ここでFタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のFタンパク質(配列番号19)と、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のM2-1タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のM2-1タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-1タンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-1タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-1タンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-1タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のM2-1タンパク質を提供し、ここでM2-1タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のM2-1タンパク質(配列番号43)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のM2-2タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のM2-2タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-2タンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-2タンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-2タンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-2タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のM2-2タンパク質を提供し、ここでM2-2タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のM2-2タンパク質(配列番号51)と、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のSHタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のSHタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のSHタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のSHタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のSHタンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のSHタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のSHタンパク質を提供し、ここでSHタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のSHタンパク質(配列番号87)と、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のLタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのA2変種のLタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のLタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のLタンパク質、またはB2のプロトタイプであるNL/1/94分離株のLタンパク質よりも、A2変種のプロトタイプであるNL/17/00分離株のLタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのA2変種のLタンパク質を提供し、ここでLタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/17/00で示される哺乳動物MPVのA2変種のLタンパク質(配列番号35)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
2変種のPタンパク質(配列番号81)と、少なくとも96%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のMタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のMタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のMタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のMタンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のMタンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のMタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のMタンパク質を提供し、ここでMタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のMタンパク質(配列番号65)と同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のFタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のFタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のFタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のFタンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のFタンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のFタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のFタンパク質を提供し、ここでFタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のFタンパク質(配列番号21)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のM2-1タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のM2-1タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-1タンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-1タンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-1タンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-1タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のM2-1タンパク質を提供し、ここでM2-1タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のM2-1タンパク質(配列番号45)と、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のM2-2タンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のM2-2タンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のM2-2タンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のM2-2タンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のM2-2タンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のM2-2タンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のM2-2タンパク質を提供し、ここでM2-2タンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のM2-2タンパク質(配列番号53)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のSHタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のSHタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のSHタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のSHタンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のSHタンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のSHタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のSHタンパク質を提供し、ここでSHタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のSHタンパク質(配列番号89)と、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のLタンパク質を提供し、ここで哺乳動物MPVのB2変種のLタンパク質は系統発生的に、B1変種のプロトタイプであるNL/1/99分離株のLタンパク質、A1のプロトタイプであるNL/1/00分離株のLタンパク質、またはA2のプロトタイプであるNL/17/00分離株のLタンパク質よりも、B2変種のプロトタイプであるNL/1/94分離株のLタンパク質に、より密接に関連している。本発明は、哺乳動物MPVのB2変種のLタンパク質を提供し、ここでLタンパク質のアミノ酸配列は、プロトタイプNL/1/94で示される哺乳動物MPVのB2変種のLタンパク質(配列番号37)と、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
本発明のウイルスベクターへの外来遺伝子配列の挿入は、異種配列によるウイルスコード領域の完全な置換、またはその部分的な置換、またはウイルスゲノムに異種ヌクレオチド配列を付加することにより行われる。完全な置換はおそらく、PCR指令突然変異誘発を使用することが最適であろう。簡単に説明すると、PCRプライマーAは5'末端〜3'末端へ以下を含むであろう:ユニークな制限酵素部位、例えばIIS制限酵素部位(すなわち、「シフター」酵素、これは特異的配列を認識するが、その配列の上流または下流でDNAを切断する);PIV遺伝子の領域に相補的なヌクレオチドのストレッチ;および異種配列のカルボキシ末端コーディング部分に相補的なヌクレオチドのストレッチ。PCRプライマーBは、5'末端〜3'末端へ以下を含む:ユニークな制限酵素部位;PIV遺伝子の領域に相補的なヌクレオチドのストレッチ;および外来遺伝子の5'コーディング部分に対応するヌクレオチドのストレッチ。これらのプライマーを使用して外来遺伝子のクローン化コピーを用いてPCR反応後、ユニークな制限部位を使用して生成物が切断されクローン化される。クラスIIS酵素を用いる消化と精製ファージポリメラーゼを用いる転写は、外来遺伝子挿入を有するPIV遺伝子の正確な非翻訳末端を含有するRNA分子を与えるであろう。別の実施形態においてPCRプライムした反応は、バクテリオファージプロモーター配列を含有する2本鎖DNAをハイブリッド遺伝子配列を調製するのに使用され、その結果RNA鋳型はクローニングすることなく直接転写することができる。
PIVの血球凝集素およびノイラミニダーゼ活性に関与するタンパク質は、単一の遺伝子であるHNによりコードされる。HNタンパク質は、ウイルスの主要な表面糖タンパク質である。種々のウイルス(例えば、パラインフルエンザ)について、血球凝集素およびノイラミニダーゼタンパク質は、多くの抗原性部位を含有することが証明されている。従ってHNの抗原性部位を外来タンパク質の一部で置換すると、この外来タンパク質に対して激しい体液性応答が起きる。もしHN分子中に配列が挿入され、それがHNの外表面で発現されると免疫原性となる。例えばHIVのgp160から得られるペプチドは、HNタンパク質の抗原性部位を置換し、gp160とHNタンパク質の両方に対して体液性免疫応答を引き起こす。別のアプローチでは外来ペプチド配列は、ウイルス配列を欠失させることなく抗原性部位内に挿入される。そのような構築体の発現産物は、外来抗原に対するワクチンにおいて有用であり、前記問題(ワクチン接種した宿主中の組換えウイルスの増殖)を避けることができる。抗原性部位にのみ置換を有する完全なHN分子は、HN機能を可能にし、増殖力のあるウイルスの構築を可能にする。従ってこのウイルスは、さらなるヘルパー機能の必要なく増殖することができる。ウイルスはまた別の方法で弱めて、偶然エスケープするという危険を避けることができる。
ウイルス配列の翻訳の内部開始を可能にし、正規の末端開始部位から外来タンパク質コード配列の発現を可能にするために、2シストロン性mRNAを構築することができる。あるいは、ウイルス配列が正規の末端読みとり枠から翻訳され、外来配列が内部部位から開始される、2シストロン性mRNAを構築してもよい。いくつかの内部リボゾーム侵入部位(IRES)配列が使用できる。選択されるIRES配列は、パラインフルエンザパッケージング制限への妨害を避けるために、充分短くなければならない。すなわち、そのような2シストロン性アプローチのために選択されるIRESは長さが500ヌクレオチド以下で、理想的長さは250ヌクレオチド未満である。具体的な実施形態においてIRESは、ピコルナウイルス(picornavirus)から得られ、追加のピコルナウイルス配列を含まない。好適なIRES要素には、特に限定されないが哺乳動物BiP IRESおよびC型肝炎ウイルスIRESがある。
キメラウイルスを調製するために、プラスまたはマイナスセンス中のPIVゲノムおよび/または外来タンパク質をコードする修飾cDNA、ウイルスRNA、またはRNAを使用して、複製とレスキューに必要なウイルスタンパク質と機能を提供する細胞をトランスフェクトしてもよい。あるいは、PIVゲノムおよび/または外来タンパク質をコードするDNAまたはRNAによるトランスフェクションの前、最中、または後に、細胞をヘルパーウイルスでトランスフェクトしてもよい。例えば、US Patent No. 5,166,057(1992年11月24日);US Patent No. 5,854,037(1998年12月29日発行);ヨーロッパ特許広報EP0702085A1(1996年2月20日公開);米国特許出願No. 09/152,845;国際特許公報PCTWO97/12032(1997年4月3日);WO96/34625(1996年11月7日公開);ヨーロッパ特許広報EP-A780475;WO99/02657(1999年1月21日公開);WO98/53078(1998年11月26日公開);WO98/02530(1998年1月22日公開;WO99/15672(1999年4月1日公開);WO98/13501(1998年4月2日公開);WO97/06270(1997年2月20日公開);およびEPO78047SA1(1997年6月25日公開)(これらはそれぞれ参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のように、当該分野で公知の方法をいくつでも使用して、合成組換えプラスミドPIV DNAおよびRNAを複製し、感染性ウイルス粒子中にレスキューすることができる。
染色により検出する。
本発明の組換えウイルスはさらに遺伝子操作して、弱毒化表現型を示すようにすることができる。特に本発明の組換えウイルスは、ウイルスをワクチンとして投与した被験体で弱毒化表現型を示す。弱毒化は、当業者に公知の任意の方法により行われる。理論に拘束はされないが、例えば目的の宿主中で天然には充分複製しないウイルスを使用して(例えば、ヒトでウシPIV3ベクターを使用して)、ウイルスゲノムの複製の低下により、ウイルスが宿主細胞を感染する能力の低下により、またはウイルスタンパク質が集合して野生型ウイルスと比較して感染性ウイルス粒子になる能力の低下により、組換えウイルスの弱毒化表現型が引き起こされる。ウイルスのいくつかの配列(リーダー配列およびトレーラー配列)の増殖力は、ミニゲノムアッセイを使用して試験することができる(セクション5.5.1を参照)。
すべての細胞培養系、動物モデル系、または被験体で、キメラウイルスまたは組換えウイルスの増殖速度を測定するために、本発明では多くのアッセイが使用される。本発明においてはまた、ウイルス粒子の感染、複製、およびパッケージングを達成するためのキメラウイルスおよび組換えウイルスの必要条件を測定するために、多くのアッセイが使用される。
アンチセンスレポーター遺伝子を含有するために、ミニレプリコン構築体を作成することができる。本発明において当業者に公知の任意のレポーター遺伝子を使用することができる。具体的な実施形態において、レポーター遺伝子はCATである。ある実施形態においてレポーター遺伝子は、デルタ肝炎リボザイム(Hep-d Ribo)およびT7ポリメラーゼ末端(T-T7)シグナルに連結されたマイナス−センスbPIVもしくはhPIVリーダー、およびT7 RNAポリメラーゼプロモーターが先行するbPIVもしくはhPIVトレーラー配列が横に存在してもよい。
感染の頻度は、例えば特に限定されないが、感染の存在について臨床サンプル(例えば、鼻スワブ)の試験を含む当該分野で公知の任意の方法により測定することができ、例えばhMPV、RSV、hPIV、bPIV/hPIV成分は、免疫蛍光アッセイ(IFA)により、それぞれ抗hMPV抗原抗体、抗RSV抗原抗体、抗hPIV抗原抗体、および/または異種ヌクレオチド配列の遺伝子産物に特異的な抗体を使用して検出することができる。
抗体血清力価は、当該分野で公知の任意の方法により測定され、例えば特に限定されないが、血清サンプル中の抗体または抗体断片の量は、サンドイッチELISAにより定量される。簡単に説明するとELISAは、マイクロタイタープレートを4℃で、血清中の抗体または抗体断片を認識する抗体で同時トランスフェクションする。次にプレートをPBS−ツイーン−0.5% BSAで室温で約30分間ブロックする。PBS-BSA-BSAで希釈した精製抗体または抗体断片を使用して標準曲線を作成し、サンプルをPBS-BSAで希釈する。サンプルと標準物質をアッセイプレートの二重のウェルに加え、室温で約1時間インキュベートする。次に非結合抗体をPBS-ツイーンで洗い流し、結合抗体と標識2次抗体(例えば、ヤギ抗ヒトIgGに結合した西洋ワサビペルオキシダーゼ)で室温で約1時間処理する。標識抗体の結合は、標識物に特異的な発色基質を加え、基質のターンオーバー速度を例えば分光光度計で測定することにより検出される。血清中の抗体または抗体断片濃度レベルは、サンプルの基質ターンオーバーの速度を標準曲線の基質ターンオーバーの速度と比較することにより決定される。
このアッセイは、本発明の組換えウイルスと本発明のワクチンが、動物モデル系(特に限定されないが、コトンラット、シリアンゴールデンハムスター、およびBalb/cマウスを含む)で下気道ウイルス感染を予防する能力を測定するために使用される。組換えウイルスおよび/またはワクチンは、静脈内(IV)経路、筋肉内(IM)経路、または鼻内経路(IN)により投与することができる。組換えウイルスおよび/またはワクチンは、当業者に公知の任意の方法により投与することができる。このアッセイはまた、抗体の血清濃度を、抗体が結合するウイルスの肺力価の低下と相関させるために使用される。
本発明のワクチンまたはその断片はin vitroアッセイで試験されており、動物モデルはさらに、安全性、耐性、免疫原性、感染性、および正常な健常ヒト志願者の群(すべての年齢群)での薬物動態について評価される。好適な実施形態において健常人志願者は、約6週齢またはそれ以上の幼児、小児および成人である。志願者には、本発明の組換えウイルスおよび/または本発明のワクチンを鼻内、筋肉内、静脈内または肺送達系で単回投与した。6〜60週齢の血清陰性の小児には、本発明のウイルスおよび/またはワクチンの多回投与が必要かも知れない。生後6ヶ月までもまた、局所性および全身性の免疫を刺激し母親からの抗体による中和を克服するために、本発明のウイルスおよび/またはワクチンの多回投与が必要である。好適な実施形態において2、4および6ヶ月齢での初期投与処方と生後2年目の最初に追加投与が使用される。本発明の組換えウイルスおよび/または本発明のワクチンは、単独でまたは対応する年齢で推奨される小児ワクチンと同時に投与することができる。
ある実施形態において本発明の方法を用いて、組織培養物または動物モデル中のレポーター遺伝子発現の測定のためのアッセイを使用することができる。レポーター遺伝子のヌクレオチド配列は、bPIV、hPIV、またはb/h PIV3のようなウイルス中にクローン化され、ここで(i) レポーター遺伝子の位置は変化し、(i) レポーター遺伝子の横に位置する遺伝子間領域の長さは変化する。レポーター遺伝子発現の最適速度およびレポーター遺伝子を含むウイルスの最適複製速度を調べるために、異なる組合せが試験される。
ルシフェラーゼは、酸素と基質(ルシフェリン)の存在下で発光し、細胞培養物、個々の細胞、全生物体、およびトランスジェニック生物における遺伝子発現のリアルタイムの低光イメージングに使用されている酵素である(Greer & Szalay, 2002, Luminescence 17(1):43-74の総説がある)。
緑色蛍光タンパク質(「GFP」)は、238アミノ酸のタンパク質であり、アミノ酸65〜67は、蛍光を発するのに追加の基質や補助因子を必要としない発色団の形成に関与する(例えば、Prasherら、1992, Gene 111:229-233;Yangら、1996, Nature Biotechnol. 14:1252-1256;およびCodyら、1993, Biochemistry 32:1212-1218を参照)。
ベータガラクトシダーゼ(「β-gal」)は、β−ガラクトシド(乳糖を含む)とガラクトシド類似体o-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシドピラノシド(「ONPG」)とクロロフェノールレッド-b-D-ガラクトピラノシド(「CPRG」)の加水分解を触媒する酵素である(Nielsenら、1983 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80(17):5198-5202;Eusticeら、1991, Biotechniques 11:739-742;およびHendersonら、1986, Clin. Chem. 32:1637-1641を参照)。β-gal遺伝子は、そのタンパク質生成物が極めて安定であり、細胞溶解物中でタンパク質分解に対して耐性であり、かつ容易に測定できるため、レポーター遺伝子として充分機能する。ONPGが基質として使用される時、β-gal活性は、分光光度計またはマイクロプレートリーダーを使用して定量することができる。
哺乳動物細胞は検出できるレベルのCAT活性を有さないため、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(「CAT」)は、哺乳動物細胞系で通常レポーター遺伝子として使用される。CATの測定は、細胞抽出物を放射能標識クロラムフェニコールおよび適切な補助因子とインキュベートして、例えば薄層クロマトグラフィー(「TLC」)により生成物から出発物質を分離し、次にシンチレーション計測により行われる(例えば、US Patent No. 5,726,041、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
分泌型アルカリホスファターゼ(「SEAP」)酵素は、アルカリホスファターゼの末端切断型であり、タンパク質の膜貫通ドメインの切断が、これを細胞から周りの媒体への分泌されることを可能にする。
本発明のウイルスを増殖させるかまたはその活性を試験するのに、当該分野で公知の細胞培養系を使用することができる(例えば、Flintら、Principles of Virology, Molecular Biology, Pathogenesis, and Control, 2000, エーエスエム・プレス(ASM Press)、25〜29頁(この本文全体が、参照することにより本明細書に組み込まれる)参照)。そのような細胞培養系の例には、特に限定されないが、動物組織から調製される初代細胞培養物(例えば、サル腎臓、ヒト胚羊膜、腎臓、および包皮、およびニワトリまたはマウスの胚);単一の型の均一集団からなり、死滅するまでに100回まで分裂できる二倍体細胞株(例えば、ヒト胚由来の細胞培養物、例えばヒト胚性肺由来のWI-38);および培養で無期限に増殖できる単一の型の細胞からなる連続的細胞株(例えば、HEp-2細胞、Hela細胞、Vero細胞、Lおよび3T3細胞、およびBHK-21細胞)がある。
異種表面糖タンパク質はウイルス粒子中に取り込まれてウイルスの向性表現型を改変させるかどうかという重要な安全性の問題に取り組むために、中和アッセイを行うことができる。本明細書において用語「向性(tropism)」は、特定の型の細胞に対するウイルスの親和性を示す。向性は通常、ウイルスが入ることができてかつその細胞だけである特定の細胞上の細胞受容体の存在により決定される。中和アッセイは、異種表面糖タンパク質(非限定例はマイナス鎖RNAウイルスのFタンパク質である)のMAb、または異種表面糖タンパク質に対する抗体を含むポリクローナル抗血清を使用して行われる。異なる希釈の抗体を試験して、本発明のキメラウイルスを中和できるかどうか調べられる。異種表面糖タンパク質はウイルス粒子表面上に、抗体結合と中和を引き起こすのに充分な量で存在してはならない。
異種タンパク質がウイルス粒子中に取り込まれるかどうかの問題は、生化学的アッセイを使用してさらに調べられる。感染した細胞溶解物を20〜60%ショ糖勾配で分画し、種々の画分を集め、異種タンパク質とベクタータンパク質の存在と分布をウェスタンブロットにより分析する。画分とウイルスタンパク質はまた、プラークアッセイによりピークウイルス力価について測定することができる。ショ糖勾配の例は、セクション23(後述)に記載される。異種タンパク質がウイルス粒子に結合している時、これらはウイルス粒子と同時移動する。
本発明は、本発明の遺伝子操作したマイナス鎖RNAウイルスを含むワクチン製剤を包含する。本発明の組換えPIVウイルスは、種々の病原体に対する防御的応答を誘導する外来エピトープを発現するためのビヒクルとして使用してもよい。具体的な実施形態において本発明は、hPIV感染に対する防御性を与えるようにワクチン製剤中で修飾されている組換えbPIVウイルスまたは弱毒化hPIVの使用を包含する。
本発明は、1つ以上の異種または固有ではない抗原性配列を発現するキメラPIVを含むワクチンと免疫原性調製物を提供する。本発明のワクチンまたは免疫原性調製物は、単一のまたは多価ワクチン(2価および3価ワクチンを含む)を包含する。本発明のワクチンまたは免疫原性製剤は、種々のウイルス感染症に対する防御性を提供するのに有用である。特に本発明のワクチンまたは免疫原性製剤は、宿主の呼吸器感染症に対する防御性を提供する。
このアッセイは、本発明の組換えウイルスと本発明のワクチンが動物モデル系(例えば特に限定されないがコトンラットまたはハムスター)で下気道ウイルス感染を予防する能力を、測定するのに使用される。組換えウイルスおよび/またはワクチンは、静脈内(IV)経路、筋肉内(IM)経路、または鼻内経路(IN)により投与することができる。組換えウイルスおよび/またはワクチンは、当業者に公知の任意の方法により投与することができる。このアッセイはまた、抗体の血清濃度を、抗体が結合するウイルスの肺力価の低下と相関つけるのに使用される。
本発明のある実施形態において本発明の治療法および診断法は、年齢により規定される。ある実施形態において本発明の治療法および/または診断法の標的集団は、呼吸器感染症以外に疾患または障害があることが特徴である。
in vitroアッセイで試験した本発明のワクチンまたはその断片および動物モデルは、正常健常成人志願者の群で、その安全性、耐性および薬物動態についてさらに評価される。志願者に、筋肉内、静脈内または肺送達系で、本発明の組換えウイルスおよび/または本発明のワクチンを単回投与する。臨床施設で本発明の組換えウイルスおよび/または本発明のワクチンの単回投与の前少なくとも24時間、各志願者を追跡し、投与後少なくとも48時間各志願者は追跡されるであろう。次に、志願者を通院させて、投与後3、7、14、21、28、35、42、49、および56日目に追跡する。
bPIV3のF遺伝子とHN遺伝子をhPIV3のもので置換するために、追加の制限酵素部位を感染性bPIV3 cDNAに導入した。部位特異的突然変異誘発を使用して、5041位にユニークなNheI部位を導入し、bPIV3 cDNAのnt8529でSalI部位を導入した。修飾完全長bPIV3 cDNAをNheIとSalI制限酵素で処理し、F遺伝子とHN遺伝子を除くウイルスbPIV3配列のすべてを発現する〜14kbのDNA断片を、ゲル精製して単離した。
ウイルス複製に対するb/h PIV3ゲノムの1位または2位へのRSV抗原挿入の効果を調べるために、RSウイルス(RSV)F遺伝子とG遺伝子をキメラウシパラインフルエンザ3/ヒトパラインフルエンザ3ベクター(b/h PIV3ベクター)の異なる位置にクローン化した。図4を参照。
実施例2の構築体中のRSV F遺伝子またはG遺伝子の有効な発現を確認するために、およびPIV3ゲノム中の遺伝子挿入の位置効果を調べるために、3つの実験を行った。
ウシ/ヒトPIV3ベクター骨格への遺伝子挿入の効果を、PIV3のすべての遺伝子の間に連続的にeGFP遺伝子を導入し、ウイルス複製とeGFP発現への作用を観察することにより調べた(図6)。この種のアッセイは、特異的比率のウイルスmRNAを与えるパラミクソウイルスについて観察された転写勾配の重要性を調べる。外来遺伝子の挿入はこれらの比率を撹乱し、ウイルス複製に影響を与える異なる量のウイルスタンパク質が合成される。eGFP遺伝子は、ウイルス粒子膜中に取り込まれず、従ってウイルスプロセス(例えば、パッケージング、発芽、侵入など)を妨害しないため、このアッセイにeGFPが選択された。eGFPをb/h PIV3ゲノムの4つの位置に挿入し、そのうちの3つをeGFP発現とウイルス複製について性状解析した。eGFP遺伝子カセットをbPIV3 N-P遺伝子間領域に連結した。b/h GFP1はb/h PIV3ゲノムの3'に最も近い位置にeGFP遺伝子カセットを有した。b/h PIV3/GFP2は、b/h PIV3ゲノムのN遺伝子とP遺伝子の間にeGFP遺伝子カセットを含有した。b/h PIV3/GFP3はPとMの間に位置し、b/h PIV3/GFP4は、b/h PIV3のMとFの間にeGFP遺伝子を有した(図6)。
3つの異なる構築体を使用して、タンパク質発現とウイルス複製に対する遺伝子間領域(各mRNAの間のヌクレオチド、例えばF遺伝子とN遺伝子の間のヌクレオチド)の作用を調べた。図8を参照されたい。第1の構築体は1位のb/h PIV3をベクターとしたRSV F1* N-Nで、これはより短いbPIV N遺伝子停止/N遺伝子開始配列を有した(図4のRSV F1* N-N);第2の構築体は1位のb/h PIV3をベクターとしたRSV Fであった(図4のRSV F2);そして最後の1つは1位のb/h PIV3をベクターとしたRSVであった(図4のRSV F1)。すべての3つの構築体は、セクション7の実施例2に記載のクローニング方策に従って作成した。
実施例5の3つの構築体を以下の実験で使用して、タンパク質発現とウイルス複製に対する遺伝子間領域の作用を調べた。図9を参照されたい。
以下の例は、単回の生きた弱毒化ウイルスを使用して、RSV、hMPVおよびhPIV3が引き起こす疾患から小児を防御するための、hPIV3、RSV F、およびhMPV Fの表面糖タンパク質(FとHN)を有する3価ワクチンの作成に関する。これらの3価ウイルスは逆遺伝学により回収された。
キメラウイルスにより多くのRSVタンパク質が産生されると、免疫原性が改善されるかどうかを調べるために、RSV F遺伝子の2つのコピーを有するキメラウイルスを設計した。このウイルスは逆遺伝学によりレスキューされ、生物学的にクローン化され、Vero細胞で増幅されて、1×106 pfu/mlの力価を有するウイルスストックを与えた。このウイルスb/h PIV3/RSV F1F2を使用して、ハムスターでのウイルス増殖動態、RSV Fタンパク質産生、および複製と免疫原性について評価することができる。
ヒトメタニューモウイルス(hMPV)のF遺伝子を、b/h PIV3ゲノムの1位と2位に挿入した(図2)。hMPV F遺伝子カセットは、bPIV3 N-P遺伝子間領域を有した。hMPV F遺伝子プラスミド(pRF515)を使用し、hMPV F遺伝子中の単一のヌクレオチド変異を修正して(すなわち、ヌクレオチド3352をCからT(野生型)に修正した)、pRF515-M4を作成した。重複PCRを使用して、bPIV N-P遺伝子間領域をhMPV F遺伝子の3'末端に付加した。hMPV Fについて重複PCRオリゴは、5'GGCTTCATACCACATAATTAGAAAAATAGCA CCTAATCATGTTCTTACAATGGTCGACC3'あった。このクローニング工程の間、オリゴは、AvrII制限酵素部位を含有したPCR反応中のhMPV F遺伝子の5'末端(5'GCAGCCTAGGCCGCAATAACAATGTCTTGGAAAGTGGTGATC3')と3'末端(5'CTACCTAGGTGAATCTTTGGTTG3')で使用した。QuickChange突然変異誘発キットと以下のオリゴ(5'CCTAGGCCGCAATAGACAATGTCTTGG3'、5'CCAAGACATTGTCTATTGCGGCCTAGG3')を使用して、hMPV F遺伝子カセットを6の規則に一致するようにした。b/h PIV3/eGFP1とeGFP2について、セクション9、実施例4(前述)に記載したものと同じように完全長b/h PIV3/hMPV F1(1位)とF2(2位)cDNAプラスミドを作成した。
b/h PIV3をベクターとしたヒトメタニューモウイルスFで2位(hMPV F2)でFタンパク質が発現されたことを確認するために、モルモットまたはヒト抗血清を使用してhMPV Fタンパク質を免疫沈降させた(図13Aを参照)。b/h PIV3により発現されたhMPV Fタンパク質の免疫沈降のために、Vero細胞をb/h PIV3またはb/h PIV3/hMPV F2でMOI 0.1または0.05で感染させた。感染の24時間後、細胞をシステインとメチオニンの無いDME(ICN)で1回洗浄し、同じ培地で30分インキュベートした。培地を除去し、システインとメチオニンを含まない100μCiの[35S]-Pro-Mix(アマシャム(Amersham))を含有する0.5mlのDMEを細胞に加えた。感染した細胞を35S-アイソトープの存在下37℃で5時間インキュベートした。培地を除去し、感染した細胞をプロテアーゼインヒビターを含有する0.3M RIPAバッファーで溶解させた。細胞溶解物をhMPV モルモットまたはヒトポリクローナル抗血清でインキュベートし、IgG-アガロース(シグマ(Sigma))に結合させた。0.5M RIPAバッファーで3回洗浄後、サンプルを10%タンパク質ゲルで分画した。ゲルを乾燥させ、X線フィルムに暴露させた。
16. 実施例11:可溶性RSウイルスF遺伝子構築体のクローニング
可溶性RSV F遺伝子(膜貫通ドメインとサイトゾルドメインが欠如したRSV F遺伝子)の単一のコピーを含有する構築体も作成した(図14)。この構築体を使用して免疫原性について試験することができる。この利点は、可溶性RSV Fがウイルス粒子膜中に取り込まれないことであろう。従ってこのウイルスは、ウイルス向性が変化しないと予測されるため、より安全なキメラウイルスと見なされる。b/h PIV3/sol RSV FのcDNAプラスミドは逆遺伝学によりレスキューすることができる。
b/h 104 hMPV Fウイルスストックを連続10倍希釈し、これを使用してサブコンフルエントなVero細胞を感染させた。感染細胞にゲンタマイシン含有optiMEM培地を重層し、35℃で5日間インキュベートした。細胞を100%メタノールで固定し、1:1000希釈の抗hMPV001モルモット血清、次に1:1000希釈の抗モルモットHRP結合抗体で免疫染色した。hMPV Fの発現を、AEC基質システム(ダコ社(DAKO corporation))の存在下で特異的発色により視覚化した。図15Aを参照されたい。
bPIV3レスキューと同様の方法を使用して、キメラb/h PIV3ウイルスのレスキューを行った。逆遺伝学によるb/h PIV3キメラウイルスのレスキューを、LipofecTACE(ギブコビーアールエル(Gibco/BRL))を使用してHeLa細胞で行った。80%コンフルエントなHeLa細胞、Hep-2細胞、またはVero細胞を、MVAでMOI 4で感染させた。感染の1時間後完全長抗ゲノムb/h PIV3 cDNA(4μg)をNP(0.4μg)、P(0.4μg)およびL/pCITE(0.2μg)発現プラスミドとともに、HeLa細胞またはVero細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの4時間後、細胞と細胞上清を採取(P0)し、1回の凍結−融解サイクルを行った。次に得られた細胞溶解物を使用して、1-ベータ-D-アラビノフラノシルシトシン(araC)(ワクシニアウイルス複製のインヒビター)の存在下で、新鮮なVero細胞単層を感染させてP1ウイルスストックを作成した。これらのプレートから上清と細胞を採取し、1回凍結−融解し、bPIV3ウイルス粒子の存在を、PIV3特異的抗血清を使用するウイルスプラークの免疫染色により測定した。P1採取物の細胞溶解物によりVero細胞単層の完全なCPEが得られ、免疫染色は広範なウイルス感染の存在を示した。
1位(b/h 104 hMPV F)または2位(b/h NP-P hMPV F)でhMPV Fを発現するb/h PIV3ウイルスを以下のように得た。6ウェルプレート中の80〜90%コンフルエントなHep-2細胞またはVero細胞を、鶏痘ウイルス-T7で感染多重度(m.o.i)0.1〜0.3で感染させた。鶏痘ウイルス-T7で感染後、細胞をPBSで1回洗浄し、以下の量のプラスミドDNAでトランスフェクトした:完全長b/h 104 hMPV Fまたはb/h NP-P hMPV F cDNA 2.0μg、pCiteN 0.4μg、pCiteP 0.4μg、pCiteL 0.2μg。(pCiteプラスミドは、T7プロモーターとその後に脳心筋炎ウイルス(EMCV)由来のIRES成分を有する)。トランスフェクションは、製造業者の説明書に従ってリポフェクタミン2000(インビトロゲン(InVitrogen))の存在下で行った。トランスフェクション反応物を33℃で5〜12時間インキュベートし、次にリポフェクタミン2000を含有する培地を、ゲンタマイシンを含有する2mlの新鮮なoptiMEMで置換した。トランスフェクトした細胞をさらに33℃で2日間インキュベートした。細胞をSPGで安定化させ、−80℃で1回の凍結−融解サイクルで溶解した。レスキューしたウイルスを増幅するために、粗細胞溶解物を使用して新しいVero単層を感染させた。
前記したトランスフェクション法(実施例13を参照)を使用して、HeLa細胞またはHep-2細胞中で逆遺伝学により感染性ウイルスを回収した。簡単に説明すると、6ウェル組織培養プレート中の80〜90%コンフルエントなHep-2細胞またはVero細胞を、鶏痘ウイルス-T7またはMVA-T7で、それぞれ感染多重度(m.o.i)0.1〜0.3または1〜5で感染させた。FP-T7またはMVA-T7で感染後、細胞をPBSで1回洗浄し、以下の量のプラスミドDNAでトランスフェクトした(2.0μgの完全長b/h PIV3 RSV FまたはG cDNA、0.4μgのpCITE/N、0.4μgのpCITE/P、0.2μgのpCITE/L)。トランスフェクションは、製造業者の説明書に従ってリポフェクタミン2000(インビトロゲン(InVitrogen))の存在下で行った。トランスフェクション反応物を33℃で5〜12時間インキュベートし、次にリポフェクタミン2000を含有する培地を、ゲンタマイシンを含有する2mlの新鮮なoptiMEMで置換した。トランスフェクトした細胞をさらに33℃で2日間インキュベートした。細胞をSPGで安定化させ、−80℃で1回の凍結−融解サイクルで溶解した。レスキューしたウイルスを増幅するために、粗細胞溶解物を使用して新しいVero単層を感染させた。Vero細胞中で限界希釈によりキメラウイルスを精製し、106〜108 pfu/mlの高力価のウイルスストックを作成した。キメラウイルスのRSV遺伝子をRT-PCRにより単離し、配列を確認した。RSVタンパク質の発現は、感染したVero細胞単層をRSVヤギポリクローナル抗血清(バイオジェネシス(Biogenesis))で免疫染色して確認した。
レスキューしたウイルスがキメラ性であること、すなわちウイルスがbPIV3骨格中にhPIV3 FとHN遺伝子配列を含有することを確認するために、ウイルスRNAゲノムをさらにRT-PCRにより分析した。3つの独立に得られたb/h PIV3の分離株のP1ウイルスストックを感染させたVero細胞を採取し、総RNAを単離した。bPIV3の4757位でアニーリングするオリゴを使用して、ウイルスRNAを増幅した。nt 5255〜6255からのウイルス領域をPCRにより増幅した。得られた1kbのPCR断片はhPIV3配列を含有するはずである。これを、hPIV3に特異的でありbPIV3の相補的領域を切断しない酵素(Sac1とBglII)で消化して確認した(図2を参照)。予測されるように、Sac1とBglIIはPCR断片を小さい断片に切断し、単離された配列がhPIV3由来であることを確認している(レーン3、5、7を参照)。さらにnt 9075〜10469からのポリメラーゼL遺伝子中の領域をPCRにより増幅した。この領域はbPIV3配列を含有するはずである。再度1.4kbのPCR断片を、bPIV3に特異的でありhPIV3の同等の領域を切断しない酵素(PvuIIとBamHI)で消化して確認した(図3)。1.4kb断片はPvuIIとBamHIの両方で切断され、ポリメラーゼ遺伝子が元々bPIV3であることを確認している(図3のレーン3、4、6、7、9および10を参照)。要約すると、RT-PCR分析は、レスキューされたb/h PIV3がキメラ性を有することを示す。これは、bPIV3遺伝骨格中にhPIV3 FとHN遺伝子を含有する。
b/h PIV3/RSVキメラウイルスが遺伝的に安定であり、導入されたRSV遺伝子カセットを保持することを証明するために、感染された細胞溶解物をVero細胞中で連続的にブラインドで継代した。T25フラスコ中のサブコンフルエントなVero細胞をb/h PIV3/RSVでMOI 0.1で感染させ、35℃で4日間またはCPEが見えるまでインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、感染細胞と培地を採取し、凍結と融解を2回行い、得られた細胞溶解物を使用して新しいT25フラスコのVero細胞を感染させた。このサイクルを10回繰り返した。P1〜P10のすべての細胞溶解物をプラークアッセイで分析し、RSVタンパク質の発現とウイルス力価測定のためにRSVポリクローナル抗血清で免疫染色した。継代10で、RSV遺伝子カセットをRT-PCRにより単離し、RSV遺伝子配列をDNA配列分析(可能なヌクレオチド変化を同定するため)により証明した。分析した10継代について、すべての分離株はRSV遺伝子カセットとRSVタンパク質発現を保持した(データは示していない)。
RSVタンパク質がb/h PIV3ウイルス粒子中に取り込まれたどうかを、生化学的アッセイを使用してさらに調べた。Vero細胞にキメラb/h PIV3/RSVウイルスのそれぞれをMOI 0.1で接種した。最大のCPEが見えた時、感染した単層を凍結させ、融解し、2000rpmで10分遠心分離した。上清を20%ショ糖クッションで100,000×gで90分遠心分離した。次にペレットをPBSに再懸濁し、20〜66%ショ糖勾配上に静かに重層した。勾配を100,000×gで20分遠心分離して平衡化した。勾配の上から初めて、18個の2mlの画分を採取した。各画分の0.4mlをウイルス力価測定のために取った。各画分を2倍量の20% PBSに再懸濁し、100,000×gで1時間遠心分離して濃縮した。次にペレットをリームリ(Laemmli)バッファー(バイオラッド(Bio-Rad))に再懸濁し、ウェスタンブロットにより、RSV F MAb(NucMzx L1FR-S28R)、RSV(バイオジェネシス(BIogenesis))およびbPIV3(VMRD)ポリクローナル抗血清を使用して、RSVとPIV3タンパク質について分析した。バキュロウイルス中で発現され均一になるまで精製したC末端を切断したRSV Fタンパク質をまた、ショ糖勾配で分析した。
b/h PIV3ウイルス粒子中に取り込まれたRSV表面糖タンパク質がウイルス粒子の向性表現型を変化させるかどうかの重要な安全性問題を調べるために、中和アッセイを行った(表6と7)。RSV F MAb(WHO 1200 MAb)は1:2000希釈で野生型RSV A2の50%を中和した(表6)。これに対して1:25の希釈でもキメラb/h PIV3/RSVのいずれも中和しなかった。同様に1:400希釈のRSV抗血清(バイオジェネシス(Biogenesis))はRSV A2の50%を中和したが、1:15.6の希釈でもb/h PIV3 RSVを中和しなかった(表6)。
5週齢のシリアンゴールデンハムスターを、5×105 pfuの野生型bPIV3、組換えbPIV3、hPIV3、ヒト/ウシPIV3、およびプラセボで感染させた。5つの異なる動物群をマイクロアイソレーターケージ中で別々に飼育した。感染の4日後、動物を屠殺した。動物の鼻甲介と肺をホモジナイズし、−80℃で保存した。組織中に存在するウイルスをMDBK細胞中のTCID50アッセイにより37℃で測定した。ウイルス感染をモルモット赤血球を用いる血球吸着により確認した。表8は、ハムスターの肺と鼻甲介中の異なるPIV3の複製力価を示す。組換えbPIV3とb/h PIV3キメラウイルスはハムスターの肺中で弱毒化されていることに注意されたい。
5週齢のシリアンゴールデンハムスター(1群6匹)を、1×106 pfuまたは1×104 pfuのb/h PIV3、b/h PIV3/RSV、RSV A2またはプラセボ培地で100ml容量で鼻内感染させた。異なる動物群をマイクロアイソレーターケージ中で別々に飼育した。感染の4日後、動物の鼻甲介と肺を採取し、ホモジナイズし、−70℃で保存した。組織中に存在するウイルスをVero細胞中のTCID50アッセイにより測定した。抗原刺激アッセイのために、28日目に動物の鼻内に、1×106 pfu/mlのhPIV3またはRSV A2を接種した。抗原刺激の4日後、動物の鼻甲介と肺を単離し、定量のために免疫染色したVero細胞上のプラークアッセイにより抗原刺激ウイルス複製について測定した。表10は、ハムスターの肺と鼻甲介中の異なる株の複製力価を示す。
免疫の28日後に、ハムスターに1×106 pfuのRSV A2またはhPIV3を抗原刺激して、b/h PIV3/RSVに誘導される免疫原性を評価した。b/h PIV3/RSVを投与した動物は、RSVならびにhPIV3から完全に防御された(表11)。プラセボ培地を投与された動物のみが、上気道と上気道に高力価の抗原刺激ウイルスを示した。このアッセイはまた、RSVで免疫した動物はhPIV3による抗原刺激から防御されなかったことを示した。同様にhPIV3でワクチン接種された動物は、高力価のRSV抗原刺激ウイルスを示した(表11)。
抗原刺激の前に、免疫した動物から28日目に血清サンプルを得た。ハムスターの血清を、50%プラーク低下アッセイを使用してRSV中和抗体の存在について、および血球凝集阻害(HAI)アッセイを使用してPIV3 HAI血清抗体について分析した(表8)。50%プラーク低下アッセイ(中和アッセイ)は以下のように行った:ハムスター血清を連続2倍希釈し、100pfuのRSV A2と1時間インキュベートした。次にウイルス−血清混合物をVero細胞単層に移し、メチルセルロースを重層した。35℃で5日間インキュベーション後、定量のためにRSVポリクローナル抗血清を使用して単層を免疫染色した。V底96ウェルプレート中で28日目のハムスターの血清の連続2倍希釈物をhPIV3と25℃で30分インキュベートして、血球凝集阻害(HAI)アッセイを行った。次に各ウェルにモルモット赤血球を加え、さらに90分インキュベーションを続け、各ウェル中の血球凝集の有無を記録した。
ワクチン候補を同定するために、異なる構築体(実施例2を参照)を有する低用量のウイルスを使用してハムスターを免疫した。抗原刺激実験の結果を表13に要約する。
5群のシリアンゴールデンハムスター(各群は6匹のハムスターを有した)を、それぞれb/h PIV3、b/h hMPV F1、b/h hMPV F2、hMPVまたはプラセボで免疫した。5つの異なる群をマイクロアイソレーターケージ中で別々に飼育した。免疫の28日後、ハムスターを1×106 pfuのhPIV3またはhMPV(NL/001株)で抗原刺激して、b/h PIV3/hMPV Fで誘導される免疫原性を評価した。抗原刺激の5日後、動物を屠殺した。動物の鼻甲介と肺をホモジナイズし、−80℃で保存した。組織中に存在するウイルスを、MDBK細胞中で37℃でTCID50アッセイにより測定した。ウイルス感染を、モルモット赤血球による血球吸着により確認した。表15は、ハムスターの肺と鼻甲介中のPIV3株とMPV株の複製力価を示す。
配列番号1 ヒトメタニューモウイルス分離株00-1マトリックスタンパク質(M)と融合タンパク質(F)遺伝子
配列番号2 鳥類ニューモウイルス融合タンパク質遺伝子、部分cds
配列番号3 鳥類ニューモウイルス分離株1b融合タンパク質mRNA、完全cds
配列番号4 融合タンパク質(F1とF2サブユニット)の七面鳥鼻気管炎ウイルス遺伝子、完全cds
配列番号5 鳥類ニューモウイルスマトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分cdsと鳥類ニューモウイルス融合糖タンパク質(F)遺伝子、完全cds
配列番号6 パラミクソウイルスFタンパク質hRSV B
配列番号7 パラミクソウイルスFタンパク質hRSV A2
配列番号8 ヒトメタニューモウイルス01-71(部分配列)
配列番号9 ヒトメタニューモウイルス分離株00-1マトリックスタンパク質(M)と融合タンパク質(F)遺伝子
配列番号10 鳥類ニューモウイルス融合タンパク質遺伝子、部分cds
配列番号11 鳥類ニューモウイルス分離株1b融合タンパク質mRNA、完全cds
配列番号12 融合タンパク質(F1とF2サブユニット)の七面鳥鼻気管炎ウイルス遺伝子、完全cds
配列番号13 鳥類ニューモウイルス融合糖タンパク質(F)遺伝子、完全cds
配列番号14 七面鳥鼻気管炎ウイルス(CVL14/1株)結合タンパク質(G)mRNA、完全cds
配列番号15 七面鳥鼻気管炎ウイルス(6574株)結合タンパク質(G)、完全cds
配列番号16 七面鳥鼻気管炎ウイルス(CVL14/1株)結合タンパク質(G)mRNA、完全cds
配列番号17 七面鳥鼻気管炎ウイルス(6574株)結合タンパク質(G)、完全cds
配列番号18 HMPV分離株NL/1/00のFタンパク質配列
配列番号19 HMPV分離株NL/17/00のFタンパク質配列
配列番号20 HMPV分離株NL/1/99のFタンパク質配列
配列番号21 HMPV分離株NL/1/94のFタンパク質配列
配列番号22 HMPV分離株NL/1/00のF遺伝子配列
配列番号23 HMPV分離株NL/17/00のF遺伝子配列
配列番号24 HMPV分離株NL/1/99のF遺伝子配列
配列番号25 HMPV分離株NL/1/94のF遺伝子配列
配列番号26 HMPV分離株NL/1/00のGタンパク質配列
配列番号27 HMPV分離株NL/17/00のGタンパク質配列
配列番号28 HMPV分離株NL/1/99のGタンパク質配列
配列番号29 HMPV分離株NL/1/94のGタンパク質配列
配列番号30 HMPV分離株NL/1/00のG遺伝子配列
配列番号31 HMPV分離株NL/17/00のG遺伝子配列
配列番号32 HMPV分離株NL/1/99のG遺伝子配列
配列番号33 HMPV分離株NL/1/94のG遺伝子配列
配列番号34 HMPV分離株NL/1/00のLタンパク質配列
配列番号35 HMPV分離株NL/17/00のLタンパク質配列
配列番号36 HMPV分離株NL/1/99のLタンパク質配列
配列番号37 HMPV分離株NL/1/94のLタンパク質配列
配列番号38 HMPV分離株NL/1/00のL遺伝子配列
配列番号39 HMPV分離株NL/17/00のL遺伝子配列
配列番号40 HMPV分離株NL/1/99のL遺伝子配列
配列番号41 HMPV分離株NL/1/94のL遺伝子配列
配列番号42 HMPV分離株NL/1/00のM2-1タンパク質配列
配列番号43 HMPV分離株NL/17/00のM2-1タンパク質配列
配列番号44 HMPV分離株NL/1/99のM2-1タンパク質配列
配列番号45 HMPV分離株NL/1/94のM2-1タンパク質配列
配列番号46 HMPV分離株NL/1/00のM2-1遺伝子配列
配列番号47 HMPV分離株NL/17/00のM2-1遺伝子配列
配列番号48 HMPV分離株NL/1/99のM2-1遺伝子配列
配列番号49 HMPV分離株NL/1/94のM2-1遺伝子配列
配列番号50 HMPV分離株NL/1/00のM2-2タンパク質配列
配列番号51 HMPV分離株NL/17/00のM2-2タンパク質配列
配列番号52 HMPV分離株NL/1/99のM2-2タンパク質配列
配列番号53 HMPV分離株NL/1/94のM2-2タンパク質配列
配列番号54 HMPV分離株NL/1/00のM2-2遺伝子配列
配列番号55 HMPV分離株NL/17/00のM2-2遺伝子配列
配列番号56 HMPV分離株NL/1/99のM2-2遺伝子配列
配列番号57 HMPV分離株NL/1/94のM2-2遺伝子配列
配列番号58 HMPV分離株NL/1/00のM2遺伝子配列
配列番号59 HMPV分離株NL/17/00のM2遺伝子配列
配列番号60 HMPV分離株NL/1/99のM2遺伝子配列
配列番号61 HMPV分離株NL/1/94のM2遺伝子配列
配列番号62 HMPV分離株NL/1/00のMタンパク質配列
配列番号63 HMPV分離株NL/17/00のMタンパク質配列
配列番号64 HMPV分離株NL/1/99のMタンパク質配列
配列番号65 HMPV分離株NL/1/94のMタンパク質配列
配列番号66 HMPV分離株NL/1/00のM遺伝子配列
配列番号67 HMPV分離株NL/17/00のM遺伝子配列
配列番号68 HMPV分離株NL/1/99のM遺伝子配列
配列番号69 HMPV分離株NL/1/94のM遺伝子配列
配列番号70 HMPV分離株NL/1/00のNタンパク質配列
配列番号71 HMPV分離株NL/17/00のNタンパク質配列
配列番号72 HMPV分離株NL/1/99のNタンパク質配列
配列番号73 HMPV分離株NL/1/94のNタンパク質配列
配列番号74 HMPV分離株NL/1/00のN遺伝子配列
配列番号75 HMPV分離株NL/17/00のN遺伝子配列
配列番号76 HMPV分離株NL/1/99のN遺伝子配列
配列番号77 HMPV分離株NL/1/94のN遺伝子配列
配列番号78 HMPV分離株NL/1/00のPタンパク質配列
配列番号79 HMPV分離株NL/17/00のPタンパク質配列
配列番号80 HMPV分離株NL/1/99のPタンパク質配列
配列番号81 HMPV分離株NL/1/94のPタンパク質配列
配列番号82 HMPV分離株NL/1/00のP遺伝子配列
配列番号83 HMPV分離株NL/17/00のP遺伝子配列
配列番号84 HMPV分離株NL/1/99のP遺伝子配列
配列番号85 HMPV分離株NL/1/94のP遺伝子配列
配列番号86 HMPV分離株NL/1/00のSHタンパク質配列
配列番号87 HMPV分離株NL/17/00のSHタンパク質配列
配列番号88 HMPV分離株NL/1/99のSHタンパク質配列
配列番号89 HMPV分離株NL/1/94のSHタンパク質配列
配列番号90 HMPV分離株NL/1/00のSH遺伝子配列
配列番号91 HMPV分離株NL/17/00のSH遺伝子配列
配列番号92 HMPV分離株NL/1/99のSH遺伝子配列
配列番号93 HMPV分離株NL/1/94のSH遺伝子配列
配列番号94 分離株NL/1/99(99-1)HMPV(ヒトメタニューモウイルス)cDNA配列
配列番号95 分離株NL/1/00(00-1)HMPV cDNA配列
配列番号96 分離株NL/17/00 HMPV cDNA配列
配列番号97 分離株NL/1/94 HMPV cDNA配列
配列番号98 分離株NL/1/00のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号99 分離株BR/2/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号100 分離株FL/4/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号101 分離株FL/3/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号102 分離株FL/8/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号103 分離株FL/10/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号104 分離株NL/10/01のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号105 分離株NL/2/02のG遺伝子コード配列(A1)
配列番号106 分離株NL/17/00のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号107 分離株NL/1/81のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号108 分離株NL/1/93のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号109 分離株NL/2/93のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号110 分離株NL/3/93のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号111 分離株NL/1/95のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号112 分離株NL/2/96のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号113 分離株NL/3/96のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号114 分離株NL/22/01のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号115 分離株NL/24/01のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号116 分離株NL/23/01のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号117 分離株NL/29/01のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号118 分離株NL/3/02のG遺伝子コード配列(A2)
配列番号119 分離株NL/1/99のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号120 分離株NL/11/00のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号121 分離株NL/12/00のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号122 分離株NL/5/01のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号123 分離株NL/9/01のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号124 分離株NL/21/01のG遺伝子コード配列(B1)
配列番号125 分離株NL/1/94のG遺伝子コード配列(B2)
配列番号126 分離株NL/1/82のG遺伝子コード配列(B2)
配列番号127 分離株NL/1/96のG遺伝子コード配列(B2)
配列番号128 分離株NL/6/97のG遺伝子コード配列(B2)
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配列番号131 分離株NL/4/01のG遺伝子コード配列(B2)
配列番号132 分離株UK/5/01のG遺伝子コード配列(B2)
配列番号133 分離株NL/1/00のGタンパク質配列(A1)
配列番号134 分離株BR/2/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号135 分離株FL/4/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号136 分離株FL/3/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号137 分離株FL/8/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号138 分離株FL/10/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号139 分離株NL/10/01のGタンパク質配列(A1)
配列番号140 分離株NL/2/02のGタンパク質配列(A1)
配列番号141 分離株NL/17/00のGタンパク質配列(A2)
配列番号142 分離株NL/1/81のGタンパク質配列(A2)
配列番号143 分離株NL/1/93のGタンパク質配列(A2)
配列番号144 分離株NL/2/93のGタンパク質配列(A2)
配列番号145 分離株NL/3/93のGタンパク質配列(A2)
配列番号146 分離株NL/1/95のGタンパク質配列(A2)
配列番号147 分離株NL/2/96のGタンパク質配列(A2)
配列番号148 分離株NL/3/96のGタンパク質配列(A2)
配列番号149 分離株NL/22/01のGタンパク質配列(A2)
配列番号150 分離株NL/24/01のGタンパク質配列(A2)
配列番号151 分離株NL/23/01のGタンパク質配列(A2)
配列番号152 分離株NL/29/01のGタンパク質配列(A2)
配列番号153 分離株NL/3/02のGタンパク質配列(A2)
配列番号154 分離株NL/1/99のGタンパク質配列(B1)
配列番号155 分離株NL/11/00のGタンパク質配列(B1)
配列番号156 分離株NL/12/00のGタンパク質配列(B1)
配列番号157 分離株NL/5/01のGタンパク質配列(B1)
配列番号158 分離株NL/9/01のGタンパク質配列(B1)
配列番号159 分離株NL/21/01のGタンパク質配列(B1)
配列番号160 分離株NL/1/94のGタンパク質配列(B2)
配列番号161 分離株NL/1/82のGタンパク質配列(B2)
配列番号162 分離株NL/1/96のGタンパク質配列(B2)
配列番号163 分離株NL/6/97のGタンパク質配列(B2)
配列番号164 分離株NL/9/00のGタンパク質配列(B2)
配列番号165 分離株NL/3/01のGタンパク質配列(B2)
配列番号166 分離株NL/4/01のGタンパク質配列(B2)
配列番号167 分離株UK/5/01のGタンパク質配列(B2)
配列番号168 分離株NL/1/00のF遺伝子コード配列
配列番号169 分離株UK/1/00のF遺伝子コード配列
配列番号170 分離株NL/2/00のF遺伝子コード配列
配列番号171 分離株NL/13/00のF遺伝子コード配列
配列番号172 分離株NL/14/00のF遺伝子コード配列
配列番号173 分離株FL/3/01のF遺伝子コード配列
配列番号174 分離株FL/4/01のF遺伝子コード配列
配列番号175 分離株FL/8/01のF遺伝子コード配列
配列番号176 分離株UK/1/01のF遺伝子コード配列
配列番号177 分離株UK/7/01のF遺伝子コード配列
配列番号178 分離株FL/10/01のF遺伝子コード配列
配列番号179 分離株NL/6/01のF遺伝子コード配列
配列番号180 分離株NL/8/01のF遺伝子コード配列
配列番号181 分離株NL/10/01のF遺伝子コード配列
配列番号182 分離株NL/14/01のF遺伝子コード配列
配列番号183 分離株NL/20/01のF遺伝子コード配列
配列番号184 分離株NL/25/01のF遺伝子コード配列
配列番号185 分離株NL/26/01のF遺伝子コード配列
配列番号186 分離株NL/28/01のF遺伝子コード配列
配列番号187 分離株NL/30/01のF遺伝子コード配列
配列番号188 分離株BR/2/01のF遺伝子コード配列
配列番号189 分離株BR/3/01のF遺伝子コード配列
配列番号190 分離株NL/2/02のF遺伝子コード配列
配列番号191 分離株NL/4/02のF遺伝子コード配列
配列番号192 分離株NL/5/02のF遺伝子コード配列
配列番号193 分離株NL/6/02のF遺伝子コード配列
配列番号194 分離株NL/7/02のF遺伝子コード配列
配列番号195 分離株NL/9/02のF遺伝子コード配列
配列番号196 分離株FL/1/02のF遺伝子コード配列
配列番号197 分離株NL/1/81のF遺伝子コード配列
配列番号198 分離株NL/1/93のF遺伝子コード配列
配列番号199 分離株NL/2/93のF遺伝子コード配列
配列番号200 分離株NL/4/93のF遺伝子コード配列
配列番号201 分離株NL/1/95のF遺伝子コード配列
配列番号202 分離株NL/2/96のF遺伝子コード配列
配列番号203 分離株NL/3/96のF遺伝子コード配列
配列番号204 分離株NL/1/98のF遺伝子コード配列
配列番号205 分離株NL/17/00のF遺伝子コード配列
配列番号206 分離株NL/22/01のF遺伝子コード配列
配列番号207 分離株NL/29/01のF遺伝子コード配列
配列番号208 分離株NL/23/01のF遺伝子コード配列
配列番号209 分離株NL/17/01のF遺伝子コード配列
配列番号210 分離株NL/24/01のF遺伝子コード配列
配列番号211 分離株NL/3/02のF遺伝子コード配列
配列番号212 分離株NL/3/98のF遺伝子コード配列
配列番号213 分離株NL/1/99のF遺伝子コード配列
配列番号214 分離株NL/2/99のF遺伝子コード配列
配列番号215 分離株NL/3/99のF遺伝子コード配列
配列番号216 分離株NL/11/00のF遺伝子コード配列
配列番号217 分離株NL/12/00のF遺伝子コード配列
配列番号218 分離株NL/1/01のF遺伝子コード配列
配列番号219 分離株NL/5/01のF遺伝子コード配列
配列番号220 分離株NL/9/01のF遺伝子コード配列
配列番号221 分離株NL/19/01のF遺伝子コード配列
配列番号222 分離株NL/21/01のF遺伝子コード配列
配列番号223 分離株UK/11/01のF遺伝子コード配列
配列番号224 分離株FL/1/01のF遺伝子コード配列
配列番号225 分離株FL/2/01のF遺伝子コード配列
配列番号226 分離株FL/5/01のF遺伝子コード配列
配列番号227 分離株FL/7/01のF遺伝子コード配列
配列番号228 分離株FL/9/01のF遺伝子コード配列
配列番号229 分離株UK/10/01のF遺伝子コード配列
配列番号230 分離株NL/1/02のF遺伝子コード配列
配列番号231 分離株NL/1/94のF遺伝子コード配列
配列番号232 分離株NL/1/96のF遺伝子コード配列
配列番号233 分離株NL/6/97のF遺伝子コード配列
配列番号234 分離株NL/7/00のF遺伝子コード配列
配列番号235 分離株NL/9/00のF遺伝子コード配列
配列番号236 分離株NL/19/00のF遺伝子コード配列
配列番号237 分離株NL/28/00のF遺伝子コード配列
配列番号238 分離株NL/3/01のF遺伝子コード配列
配列番号239 分離株NL/4/01のF遺伝子コード配列
配列番号240 分離株NL/11/01のF遺伝子コード配列
配列番号241 分離株NL/15/01のF遺伝子コード配列
配列番号242 分離株NL/18/01のF遺伝子コード配列
配列番号243 分離株FL/6/01のF遺伝子コード配列
配列番号244 分離株UK/5/01のF遺伝子コード配列
配列番号245 分離株UK/8/01のF遺伝子コード配列
配列番号246 分離株NL/12/02のF遺伝子コード配列
配列番号247 分離株HK/1/02のFタンパク質配列
配列番号248 分離株NL/1/00のFタンパク質配列
配列番号249 分離株UK/1/00のFタンパク質配列
配列番号250 分離株NL/2/00のFタンパク質配列
配列番号251 分離株NL/13/00のFタンパク質配列
配列番号252 分離株NL/14/00のFタンパク質配列
配列番号253 分離株FL/3/01のFタンパク質配列
配列番号254 分離株FL/4/01のFタンパク質配列
配列番号255 分離株FL/8/01のFタンパク質配列
配列番号256 分離株UK/1/01のFタンパク質配列
配列番号257 分離株UK/7/01のFタンパク質配列
配列番号258 分離株FL/10/01のFタンパク質配列
配列番号259 分離株NL/6/01のFタンパク質配列
配列番号260 分離株NL/8/01のFタンパク質配列
配列番号261 分離株NL/10/01のFタンパク質配列
配列番号262 分離株NL/14/01のFタンパク質配列
配列番号263 分離株NL/20/01のFタンパク質配列
配列番号264 分離株NL/25/01のFタンパク質配列
配列番号265 分離株NL/26/01のFタンパク質配列
配列番号266 分離株NL/28/01のFタンパク質配列
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配列番号268 分離株BR/2/01のFタンパク質配列
配列番号269 分離株BR/3/01のFタンパク質配列
配列番号270 分離株NL/2/02のFタンパク質配列
配列番号271 分離株NL/4/02のFタンパク質配列
配列番号272 分離株NL/5/02のFタンパク質配列
配列番号273 分離株NL/6/02のFタンパク質配列
配列番号274 分離株NL/7/02のFタンパク質配列
配列番号275 分離株NL/9/02のFタンパク質配列
配列番号276 分離株FL/1/02のFタンパク質配列
配列番号277 分離株NL/1/81のFタンパク質配列
配列番号278 分離株NL/1/93のFタンパク質配列
配列番号279 分離株NL/2/93のFタンパク質配列
配列番号280 分離株NL/4/93のFタンパク質配列
配列番号281 分離株NL/1/95のFタンパク質配列
配列番号282 分離株NL/2/96のFタンパク質配列
配列番号283 分離株NL/3/96のFタンパク質配列
配列番号284 分離株NL/1/98のFタンパク質配列
配列番号285 分離株NL/17/00のFタンパク質配列
配列番号286 分離株NL/22/01のFタンパク質配列
配列番号287 分離株NL/29/01のFタンパク質配列
配列番号288 分離株NL/23/01のFタンパク質配列
配列番号289 分離株NL/17/01のFタンパク質配列
配列番号290 分離株NL/24/01のFタンパク質配列
配列番号291 分離株NL/3/02のFタンパク質配列
配列番号292 分離株NL/3/98のFタンパク質配列
配列番号293 分離株NL/1/99のFタンパク質配列
配列番号294 分離株NL/2/99のFタンパク質配列
配列番号295 分離株NL/3/99のFタンパク質配列
配列番号296 分離株NL/11/00のFタンパク質配列
配列番号297 分離株NL/12/00のFタンパク質配列
配列番号298 分離株NL/1/01のFタンパク質配列
配列番号299 分離株NL/5/01のFタンパク質配列
配列番号300 分離株NL/9/01のFタンパク質配列
配列番号301 分離株NL/19/01のFタンパク質配列
配列番号302 分離株NL/21/01のFタンパク質配列
配列番号303 分離株UK/11/01のFタンパク質配列
配列番号304 分離株FL/1/01のFタンパク質配列
配列番号305 分離株FL/2/01のFタンパク質配列
配列番号306 分離株FL/5/01のFタンパク質配列
配列番号307 分離株FL/7/01のFタンパク質配列
配列番号308 分離株FL/9/01のFタンパク質配列
配列番号309 分離株UK/10/01のFタンパク質配列
配列番号310 分離株NL/1/02のFタンパク質配列
配列番号311 分離株NL/1/94のFタンパク質配列
配列番号312 分離株NL/1/96のFタンパク質配列
配列番号313 分離株NL/6/97のFタンパク質配列
配列番号314 分離株NL/7/00のFタンパク質配列
配列番号315 分離株NL/9/00のFタンパク質配列
配列番号316 分離株NL/19/00のFタンパク質配列
配列番号317 分離株NL/28/00のFタンパク質配列
配列番号318 分離株NL/3/01のFタンパク質配列
配列番号319 分離株NL/4/01のFタンパク質配列
配列番号320 分離株NL/11/01のFタンパク質配列
配列番号321 分離株NL/15/01のFタンパク質配列
配列番号322 分離株NL/18/01のFタンパク質配列
配列番号323 分離株FL/6/01のFタンパク質配列
配列番号324 分離株UK/5/01のFタンパク質配列
配列番号325 分離株UK/8/01のFタンパク質配列
配列番号326 分離株NL/12/02のFタンパク質配列
配列番号327 分離株HK/1/02のFタンパク質配列
Claims (53)
- メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むキメラウシパラインフルエンザウイルス3型であって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、(a) 少なくとも50アミノ酸のポリペプチドであり、(b) 哺乳動物メタニューモウイルス(MPV)の分離株NL/17/00、NL/1/81、NL/1/93、NL/2/93、NL/3/93、NL/1/95、NL/2/96、NL/3/96、NL/22/01、NL/24/01、NL/23/01、NL/29/01、NL/3/02、NL/1/99、NL/11/00、NL/12/00、NL/5/01、NL/9/01、NL/21/01、NL/1/94、NL/1/82、NL/1/96、NL/6/97、NL/9/00、NL/3/01、NL/4/01またはUK/5/01に特異的である、上記ウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むキメラヒトパラインフルエンザウイルス3型であって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、(a) 少なくとも50アミノ酸のポリペプチドであり、(b) 哺乳動物メタニューモウイルス(MPV)の分離株NL/17/00、NL/1/81、NL/1/93、NL/2/93、NL/3/93、NL/1/95、NL/2/96、NL/3/96、NL/22/01、NL/24/01、NL/23/01、NL/29/01、NL/3/02、NL/1/99、NL/11/00、NL/12/00、NL/5/01、NL/9/01、NL/21/01、NL/1/94、NL/1/82、NL/1/96、NL/6/97、NL/9/00、NL/3/01、NL/4/01またはUK/5/01に特異的である、上記ウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むキメラウシパラインフルエンザウイルス3型/ヒトパラインフルエンザウイルス3型であって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、(a) 少なくとも50アミノ酸のポリペプチドであり、(b) 哺乳動物メタニューモウイルス(MPV)の分離株NL/17/00、NL/1/81、NL/1/93、NL/2/93、NL/3/93、NL/1/95、NL/2/96、NL/3/96、NL/22/01、NL/24/01、NL/23/01、NL/29/01、NL/3/02、NL/1/99、NL/11/00、NL/12/00、NL/5/01、NL/9/01、NL/21/01、NL/1/94、NL/1/82、NL/1/96、NL/6/97、NL/9/00、NL/3/01、NL/4/01またはUK/5/01に特異的である、上記ウイルス。
- 該ウイルスは、メタニューモウイルスの同じ遺伝子から得られる2以上の異種ヌクレオチド配列を含む、請求項1、2または3のウイルス。
- 該ウイルスは、メタニューモウイルスの少なくとも2つの異なる遺伝子から得られる2以上の異種ヌクレオチド配列を含む、請求項1、2または3のウイルス。
- パラインフルエンザウイルスゲノムの1つ以上の読みとり枠は、(i) 鳥類ニューモウイルス(APV)Fタンパク質;(ii) APV Gタンパク質;(iii) APV SHタンパク質;(iv) APV Nタンパク質;(v) APV Pタンパク質;(vi) APV M2タンパク質;(vii) APV M2-1タンパク質;(viii) APV M2-2タンパク質;または(ix) APV Lタンパク質の1つ以上をコードする読みとり枠により置換されている、請求項1、2または3のウイルス。
- パラインフルエンザウイルスゲノムの1つ以上の読みとり枠は、(i) 哺乳動物メタニューモウイルス(MPV)Fタンパク質;(ii) 哺乳動物MPV Gタンパク質;(iii) 哺乳動物MPV SHタンパク質;(iv) 哺乳動物MPV Nタンパク質;(v) 哺乳動物MPV Pタンパク質;(vi) 哺乳動物MPV M2タンパク質;(vii) 哺乳動物MPV M2-1タンパク質;(viii) 哺乳動物MPV M2-2タンパク質;または(ix) 哺乳動物MPV Lタンパク質の1つ以上をコードする読みとり枠により置換されている、請求項1、2または3のウイルス。
- 鳥類ニューモウイルスは、APV A型、APV B型、APV C型、またはAPV D型である、請求項6のウイルス。
- 異種ヌクレオチド配列がウイルスの完全なゲノムに付加される、請求項1、2または3のウイルス。
- ヌクレオチド配列は、パラインフルエンザウイルスゲノムの104、1774、および3724のヌクレオチド位置に挿入される、請求項1、2または3のウイルス。
- パラインフルエンザウイルスのヌクレオチド配列は、異種ヌクレオチド配列により置換されている、請求項1、2または3のウイルス。
- 異種配列がパラインフルエンザウイルスのゲノム中に挿入され、ゲノムは1つ以上の遺伝子が欠失している、請求項1、2または3のウイルス。
- ウシパラインフルエンザウイルスはカンザス(Kansas)株ウシパラインフルエンザウイルス3型である、請求項1または3のウイルス。
- 異種ヌクレオチド配列は、Fタンパク質、Gタンパク質、またはその断片をコードするヌクレオチド配列から得られる、請求項1、2または3のウイルス。
- Fタンパク質は、メタニューモウイルスのFタンパク質のエクトドメイン、パラインフルエンザウイルスのFタンパク質の膜貫通ドメイン、およびパラインフルエンザウイルスのFタンパク質の管腔ドメインを含む、請求項14のウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドが、配列番号19〜21、27〜29、35〜37、43〜45、51〜53、63〜65、71〜73、79〜81、及び87〜89からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1、2または3のウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドが、配列番号141〜167、277〜279、281〜283、285〜288、290、291、293、296、297、299、300、302、311〜313、315、318、319及び324からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1、2または3のウイルス。
- ウイルスは、RSウイルスから得られる異種ヌクレオチド配列またはRSウイルスの変異型をさらに含む、請求項1、2または3のウイルス。
- RSウイルスは、RSウイルスA型、RSウイルスB型、ウシRSウイルス、またはヒツジRSウイルスである、請求項18のウイルス。
- 配列は、該RSウイルスのFタンパク質、Gタンパク質、またはその断片をコードするヌクレオチド配列から得られる、請求項18のウイルス。
- ウイルスゲノムは、異種ヌクレオチド配列以外に、ワクチン製剤での使用により適した表現型(例えば、弱毒化表現型または抗原性が上昇した表現型)を有するキメラウイルスを与える変異または修飾を有する、請求項1、2または3のウイルス。
- 異種ヌクレオチド配列の遺伝子間領域は改変されている、請求項1、2または3のウイルス。
- 異種ヌクレオチド配列は、1、2、3、4、5または6位よりなる群から選択されるパラインフルエンザウイルスゲノムの位置に挿入され、該異種ヌクレオチド配列の遺伝子間領域は改変されている、請求項1、2または3のウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドが、
(i)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のGタンパク質(配列番号28または配列番号154)、
(ii)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のNタンパク質(配列番号72)、
(iii)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のPタンパク質(配列番号80)、
(iv)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のFタンパク質(配列番号20または配列番号293)、
(v)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のMタンパク質(配列番号64)、
(vi)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のM2-1タンパク質(配列番号44)、
(vii)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のM2-2タンパク質(配列番号52)、
(viii)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のSHタンパク質(配列番号88)、あるいは
(ix)哺乳動物MPVのB1変種のNL/1/99分離株のLタンパク質(配列番号36)
に由来する、請求項1、2または3のウイルス。 - メタニューモウイルスポリペプチドが、
(i)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のGタンパク質(配列番号27または配列番号141)、
(ii)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のNタンパク質(配列番号71)、
(iii)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のPタンパク質(配列番号79)、
(iv)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のFタンパク質(配列番号19または配列番号285)、
(v)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のMタンパク質(配列番号63)、
(vi)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のM2-1タンパク質(配列番号43)、
(vii)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のM2-2タンパク質(配列番号51)、
(viii)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のSHタンパク質(配列番号87)、あるいは
(ix)哺乳動物MPVのA2変種のNL/17/00分離株のLタンパク質(配列番号35)
に由来する、請求項1、2または3のウイルス。 - メタニューモウイルスポリペプチドが、
(i)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のGタンパク質(配列番号29または配列番号160)、
(ii)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のNタンパク質(配列番号73)、
(iii)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のPタンパク質(配列番号81)、
(iv)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のFタンパク質(配列番号21または配列番号311)、
(v)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のMタンパク質(配列番号65)、
(vi)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のLタンパク質(配列番号37)、
(vii)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のM2-1タンパク質(配列番号45)、
(viii)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のM2-2タンパク質(配列番号53)、あるいは
(ix)哺乳動物MPVのB2変種のNL/1/94分離株のSHタンパク質(配列番号89)
に由来する、請求項1、2または3のウイルス。 - メタニューモウイルスポリペプチドが、
(i)哺乳動物MPVのGタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるGタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるGタンパク質、
(ii)哺乳動物MPVのNタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるNタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるNタンパク質、
(iii)哺乳動物MPVのPタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるPタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるPタンパク質、
(iv)哺乳動物MPVのFタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるFタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるFタンパク質、
(v)哺乳動物MPVのMタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるMタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるMタンパク質、
(vi)哺乳動物MPVのLタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるLタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるLタンパク質、
(vii)哺乳動物MPVのM2-1タンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるM2-1タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるM2-1タンパク質、
(viii)哺乳動物MPVのM2-2タンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるM2-2タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるM2-2タンパク質、あるいは
(ix)哺乳動物MPVのSHタンパク質であって、配列番号94、配列番号96、または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるSHタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるSHタンパク質
に由来する、請求項1、2または3のウイルス。 - ポリペプチドが、配列番号36の500〜2005位のアミノ酸配列を含む、請求項1、2または3のウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むキメラパラインフルエンザウイルスであって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、(a) 少なくとも50アミノ酸のポリペプチドであり、(b) 以下:
(i)哺乳動物MPVのA1変種のBR/2/01分離株のGタンパク質(配列番号134)、または
(ii)哺乳動物MPVのA1変種のBR/2/01分離株のFタンパク質(配列番号268)、
に由来するものであり、該メタニューモウイルスポリペプチドは、ウイルス00-1分離株のポリペプチドではなく、該キメラパラインフルエンザウイルスは、キメラウシパラインフルエンザウイルス3型、キメラヒトパラインフルエンザウイルス3型、又はキメラウシパラインフルエンザウイルス3型/ヒトパラインフルエンザウイルス3型である、上記ウイルス。 - メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むウシパラインフルエンザウイルス3型またはヒトパラインフルエンザウイルス3型またはキメラウシパラインフルエンザウイルス3型/ヒトパラインフルエンザウイルス3型であって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、(a) 少なくとも50アミノ酸のポリペプチドであり、(b) 哺乳動物メタニューモウイルス(MPV)の分離株NL/17/00、NL/1/81、NL/1/93、NL/2/93、NL/3/93、NL/1/95、NL/2/96、NL/3/96、NL/22/01、NL/24/01、NL/23/01、NL/29/01、NL/3/02、NL/1/94、NL/1/82、NL/1/96、NL/6/97、NL/9/00、NL/3/01、NL/4/01またはUK/5/01に特異的である、上記ウイルス。
- メタニューモウイルスポリペプチドが、
(i)哺乳動物MPVのGタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるGタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるGタンパク質、
(ii)哺乳動物MPVのNタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるNタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるNタンパク質、
(iii)哺乳動物MPVのPタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるPタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるPタンパク質、
(iv)哺乳動物MPVのFタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるFタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるFタンパク質、
(v)哺乳動物MPVのMタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるMタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるMタンパク質、
(vi)哺乳動物MPVのLタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるLタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるLタンパク質、
(vii)哺乳動物MPVのM2-1タンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるM2-1タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるM2-1タンパク質、
(viii)哺乳動物MPVのM2-2タンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるM2-2タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるM2-2タンパク質、あるいは
(ix)哺乳動物MPVのSHタンパク質であって、配列番号96または配列番号97のウイルスゲノムにコードされるSHタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるSHタンパク質
に由来する、請求項30のウイルス。 - メタニューモウイルスポリペプチドをコードする異種ヌクレオチド配列を含むウシパラインフルエンザウイルス3型またはヒトパラインフルエンザウイルス3型またはキメラウシパラインフルエンザウイルス3型/ヒトパラインフルエンザウイルス3型であって、該メタニューモウイルスポリペプチドが、配列番号134〜153、配列番号155〜167、配列番号249〜267、配列番号269〜292、及び配列番号294〜327からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むものである、上記ウイルス。
- 請求項1〜32のいずれかのウイルスのゲノムをコードする組換えDNAまたはRNA分子。
- 請求項1〜32のいずれかのキメラウイルスと薬剤学的に許容される賦形剤とを含むワクチン製剤。
- キメラウイルスは、弱毒化表現型または抗原性が上昇した表現型を与えるゲノム修飾または変異を含む、請求項34のワクチン製剤。
- 修飾または変異は天然に存在する変異体から得られる、請求項35のワクチン製剤。
- ワクチンは、ヒト、霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、鳥類、またはげっ歯類の免疫応答をモジュレートするのに使用される、請求項34〜36のいずれかのワクチン製剤。
- ワクチンは、ヒト幼児または小児の免疫応答をモジュレートするのに使用される、請求項36のワクチン製剤。
- 請求項1〜32のいずれかのキメラウイルスと薬剤学的に許容される賦形剤とを含む免疫原性製剤。
- キメラウイルスは、弱毒化表現型または抗原性が上昇した表現型を与えるゲノム修飾または変異を含む、請求項39の免疫原性製剤。
- 修飾または変異は天然に存在する変異体から得られる、請求項40の免疫原性製剤。
- ヒト、霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、鳥類、またはげっ歯類の免疫応答をモジュレートするのに使用される、請求項39〜41のいずれかの免疫原性製剤。
- ヒト幼児または小児の免疫応答をモジュレートするのに使用される、請求項41の免疫原性製剤。
- 哺乳動物の呼吸器感染症を治療または予防する薬剤製造のための請求項1〜32のいずれかのキメラウイルスの使用。
- 呼吸器感染症はMPV感染症である、請求項44の使用。
- 呼吸器感染症は、MPV、RSV、hPIV、またはこれらの組合せによる感染症である、請求項44の使用。
- 薬剤がヒト被験体に投与するのに適している、請求項44〜46のいずれかの使用。
- ヒト被験体は5才未満である、請求項47の使用。
- ヒト被験体は2才未満である、請求項47の使用。
- ヒト被験体は、呼吸器感染症以外に疾患または症状に罹っている、請求項47の使用。
- 疾患または症状は、嚢胞性繊維症、白血病、非ホジキンリンパ腫、喘息、および骨髄移植、および腎移植である、請求項50の使用。
- ヒト被験体は免疫無防備状態の個体である、請求項47の使用。
- ヒト被験体は老人である、請求項47の使用。
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