JP4315818B2 - ハイパーフォリン誘導体、それらの使用及びそれらを含有している製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ハイパーフォリン及びアドハイパーフォリン誘導体、並びに医薬学及び/又は栄養学的領域における、特に、うつ病及びアルツハイマー病の処置における、それらの使用に関する。
Hypericum perforatumの開花時の先端部分(Flowering tops)は、中枢神経系に直接的又は間接的に作用する、構造的に異なるクラスの物質を多数含有している。これらの化合物の作用機序は、異なっており、抗MAO作用(Suzuki OR.ら Planta Med., 272-4, 1984)、セロトニンの放出及び再取り込みに対する作用(Muller W.E.ら Pharmacopsychiatry, 30, 102-107, 1997)、並びにベンゾジアゼピン様活性(Coot J.M.Pharmacopsychiatry 30, 108-112, 1997)を含む。
へと変換され得ること、又は水素化金属による1位及び10位のケト基のヒドロキシ基への還元によって、対応するテトラヒドロ誘導体、テトラヒドロハイパーフォリン(Ic)及びテトラヒドロアドハイパーフォリン(Id)
へと変換され得ることが、既知である(Bystrovら、Bioorg.Khim, 1978)。
イソプレン鎖の全ての二重結合の還元、並びに/又は1位及び10位のケト基のヒドロキシ基への還元により入手可能なハイパーフォリン及びアドハイパーフォリン誘導体が、高度の安定性を有しているのみならず、驚くべきことにハイパーフォリン及びアドハイパーフォリンより高い抗うつ活性、抗不安活性及び抗神経変性活性も有していることが、本発明において見出された。
[式中、Rは、メチル又はエチルであり、R2は、水素、医薬的に許容される無機もしくは有機塩基カチオン、又は直鎖もしくは分岐鎖状のC2〜C5アシル基であり、かつ
a)R1が3−メチル−ブタ−1−イルであり、かつオキソ基が1位及び10位に存在する;
b)R1が3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、かつヒドロキシ基が1位及び10位に存在する;
c)R1が3−メチル−ブタ−1−イルであり、かつヒドロキシ基が1位及び10位に存在する、のいずれかである]のハイパーフォリン及びアドハイパーフォリン誘導体の使用である。
コントロール 100
10μM ハイパーフォリン 296
10μM オクタヒドロハイパーフォリンリチウム塩 1383
10μM テトラヒドロハイパーフォリン 926
10μM ドデカヒドロハイパーフォリン 879
10μM アセチルオクタヒドロハイパーフォリン 954
実施例1−ハイパーフォリンの調製
Hypericum perforatumの開花時の先端部分10kg及びメタノール30Lを、50L抽出プラントで抽出し、全体を室温で3時間放置し;抽出をさらに3回繰り返し、次いで、合わせた抽出物を真空下で5kgにまで濃縮し、濃縮物をヘキサン5Lで3回抽出した。水−メタノール溶液を廃棄し、ヘキサン溶液を、ハイパーフォリン及びアドハイパーフォリンの枯渇まで、アルカリ性メタノール(KOH)で逆抽出した。この溶液を中和し、ハイパーフォリン及びアドハイパーフォリンを選択的に保持する弱塩基性アンバーライト樹脂でろ過し;保持された生成物を、リン酸で酸性化されたメタノールにより再び溶出させ;メタノール性溶出液を25℃で真空下で濃縮し、水で希釈し、ハイパーフォリンの枯渇までn−ヘキサンで逆抽出した。
実施例1に記載されたようにして得られたハイパーフォリン50gを、5%パラジウム担持炭素2gの存在下で酢酸エチル500mlに溶解させ、完全な水素吸収まで水素化した。触媒をろ過にて除去し、溶液を真空下で濃縮乾燥し、残さをn−ヘキサンに溶解させた。その溶液に、化学量論的な量のジシクロヘキシルアミンを添加し、対応する塩の十分に選択的な結晶化を得た。
ハイパーフォリン(M.W.=536,01)2gを、磁気攪拌下、THF 20mlに溶解させ;その溶液に大過剰のLiAlH4(1g、0.026mol、M.W.=38)を添加した。反応の進行を、TLC(溶出剤 石油エーテル/EtOAc 9:1)によってモニタリングした。10分後、反応が完了した。
オクタヒドロハイパーフォリンジシクロヘキシルアンモニウム塩15gを、メタノール600mlにより酸性樹脂(Dowex 50×8、300g)上で溶出させた。オクタヒドロアドハイパーフォリン11.01gが得られ、それに、水に溶解したLiOH一水化物0.8745gを添加した。その混合物を、蒸発乾燥させ、以下の分光学的特徴を有するリチウム塩11.41gを得た。
ジシクロヘキシルアンモニウムオクタヒドロアドハイパーフォリネート(M.W.=716;2,41mmol)1.72gを、磁気攪拌下、THF 20mlに溶解させ;その溶液に大過剰(3.5g)のLiAlH4(M.W.=38、0.092mol)を添加した。反応の進行を、TLC(溶出剤 石油エーテル/EtOAc 9:1)によってモニタリングした。10分後、反応が完了した。
EIMS m/z 548[M]+。
アセチルハイパーフォリン(M.W.=578;0.52mmol)300mgを、二口丸底フラスコ内でMeOH 3mlに溶解させ、次いで触媒(5%Pd担持炭素)を添加した。反応を、TLC(石油エーテル/EtOAc 95:5 Rfp=0.43;Rfa=0.52)によってモニタリングした。4時間後、反応が完了した。触媒をセライト層でのろ過にて除去し、次いで、メタノールを蒸発させた。
EIMS m/z 586[M]+。
Claims (9)
- うつ病及びアルツハイマー病の処置において使用するための医薬品の調製のための、請求項1記載の誘導体。
- R2が水素である、請求項1又は2に記載の誘導体。
- R2がリチウムであり、R1が3−メチル−ブタン−1−イルであり、かつオキソ基が1位及び10位に存在する、請求項1又は2に記載の誘導体。
- Rがメチルである、請求項4に記載の誘導体。
- R2がアセチルであり、R1が3−メチル−ブタン−1−イルであり、かつオキソ基が1位及び10位に存在する、請求項1又は2に記載の誘導体。
- Rがメチルである、請求項6に記載の誘導体。
- ドデカヒドロハイパーフォリン(Ie)、ドデカヒドロアドハイパーフォリン(If)、アセチルオクタヒドロハイパーフォリン(Ih)、及びアセチルオクタヒドロアドハイパーフォリン(Ii)より選択される化合物。
- 請求項4の化合物を含有している医薬組成物。
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