ITMI20131012A1 - Derivati dell'iperforina e loro uso nella malattia di alzheimer - Google Patents
Derivati dell'iperforina e loro uso nella malattia di alzheimerInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: “DERIVATI DELL’IPERFORINA E LORO USO NELLA MALATTIA DI ALZHEIMERâ€
Campo dell’invenzione
La presente invenzione, riguarda derivati della iperforina, il loro uso nel campo farmaceutico e/o nutrizionale, in particolare per la prevenzione e il trattamento della malattia di Alzheimer, e le formulazioni farmaceutiche che contengono tali derivati.
Sfondo tecnico
Le estremità fiorite di Hypericum perforatum contengono un elevato numero di sostanze strutturalmente differenti che agiscono direttamente o indirettamente sul sistema nervoso centrale. Tra queste sostanze, l’iperforina, un derivato floroglucinolico, à ̈ uno dei componenti principali, insieme alla adiperforina, della frazione lipofila ottenuta dalle sommità fiorite della pianta (Erdelmeier C.A.J., Pharmacopsychiatry 31, 2, 1998).
L’iperforina à ̈ stata oggetto di numerosi studi che hanno dimostrato una potente attività antidepressiva (Laakman G. et al., Pharmacopsychiatry 31, 54, 1998; Butterweck V. et al., Life Science 73, 627, 2003).
Inoltre, sali con cationi inorganici o di ammonio della iperforina e della adiperforina sono stati descritti avere una importante azione per la profilassi e il trattamento della malattia di Alzheimer (WO99/41220).
E’ altresì noto dalla letteratura che l’iperforina à ̈ altamente instabile nelle usuali condizioni di estrazione e di stoccaggio e infatti sono stati messi a punto dei derivati proprio con l’obiettivo di migliorarne la stabilità (WO99/41220, WO99/64388).
In particolare, sono stati realizzati derivati più stabili di iperforina ed adiperforina sia di totale riduzione dei doppi legami delle catene isopreniche che di riduzione a gruppi idrossilici dei cheto-gruppi in posizione 1 e 10 (Bystrov N.S. et al. , Bioorg. Khim.
4, 791, 1978). Questi derivati si sono dimostrati oltreché più stabili, anche molto più efficaci come antidepressivi, ansiolitici ed antineurodegenerativi (WO03/091194).
E’ stato ora sorprendentemente trovato che i derivati della iperforina e della adiperforina ottenibili per riduzione a gruppi idrossilici dei chetoni in posizione 1 e 10 descritti in WO03/091194 possono a loro volta, per idrossilazione e poi deisopropilazione, dare luogo a nuovi prodotti in grado di superare più efficientemente la barriera ematoencefalica ed inibire i danni neuropatologici indotti da fibrille Aβ in differenti modelli sperimentali.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono i seguenti derivati della iperforina e della adiperforina rispettivamente di formula a) e b):
H OO
R
OH
O
a: R = CH3
b: R = CH2CH3
Il composto a) Ã ̈ la deisopropil-deidro tetraidro iperforina.
Il composto b) à ̈ la deisopropil-deidro tetraidro adiperforina. I due composti possono essere utilizzati in campo medico e/o nutrizionale in particolare per il trattamento della malattia di Alzheimer. I prodotti della invenzione hanno dimostrato di essere i grado di penetrare la barriera ematoencefalica e di essere particolarmente efficaci nell’inibire danni neuropatologici quali quelli che si sviluppano nella malattia di Alzheimer.
Oggetto della presente invenzione à ̈ quindi l’uso di detti composti nella prevenzione e nel trattamento della malattia di Alzheimer.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono le formulazioni farmaceutiche contenenti i composti di formula a) e b). Dette formulazioni possono essere per esempio in forma di capsule di gelatina morbida, capsule di gelatina dura, compresse, supposte e formulazioni a rilascio controllato preparato secondo i metodi noti come quelli riportati in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., U. S. A.
Formulazioni farmaceutiche preferite sono le capsule di gelatina morbida o dura, le compresse e I cerotti transdermici.
In quest’ultimo caso I composti possono essere somministrati a rilascio controllato applicando il cerotto nella zona prossimale alle derivazioni arteriose delle carotidi cerebrali.
Il dosaggio dei composti nelle formulazioni può variare tra 10 e 100 mg/dose/giorno.
Esempio 1
Determinazione dei livelli plasmatici e cerebrali di iperforina e dei derivati dell’invenzione in topi trattati subacutamente per via intraperitoneale.
In topi trattati sub-acutamente (due volte al giorno per 4 giorni) per via intraperitoneale con una dose di 20 mg/kg dei prodotti della invenzione sono stati determinati i loro livelli cerebrali e plasmatici mediante una tecnica analitica combinata HPLC/MS/MS sviluppata sulla base di una metodica già descritta da Keller J.H. et al. (Anal. Chem. 75, 6084, 2003).
I risultati riportati nella Tabella 1 sottostante dimostrano la presenza a livello cerebrale dei prodotti della invenzione. I livelli osservati sono superiori a quelli misurati dopo somministrazione di eguale dosaggio di iperforina, essendo questo ultimo dato in linea con quanto riportato in letteratura (Keller J.H. et al . , Anal. Chem. 75, 6084, 2003; Rozio M. et al . , J. Chromatogr. B. 816, 21, 2005).
Tabella 1
(a)
(b)
Esempio 2
Effetto di iperforina e dei derivati dell’invenzione sui danni neuropatologici indotti da Aβ in vivo
I prodotti della invenzione hanno dimostrato di essere particolarmente efficaci nell’inibire i danni neuropatologici indotti da fibrille Aβ in vivo. Per valutare il potenziale effetto neuro protettivo dei prodotti della invenzione, ratti maschi sono stati trattati stereotassicamente nell’ippocampo dorsale con 80 µg di fibrille Aβ in presenza o in assenza dei prodotti stessi. L’iniezione di fibrille Aβ produce proliferazione e aumento della densità astrocitica, incremento del soma e colorazione GFAP negli astrociti presenti intorno al sito di iniezione.
I risultati riportati nella Tabella 2 sottostante dimostrano invece che la cosomministrazione dei prodotti della invenzione con fibrille Aβ riduce significativamente (rispetto al gruppo trattato con le sole fibrille Aβ) la proliferazione astrocitica, diminuisce la colorazione GFAP e abolisce completamente l’ingrossamento del pericarion astrocitico.
Tabella 2
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto avente la seguente formula a) o b): H OO R OH O a: R = CH3 b: R = CH2CH3 2. Il composto secondo la rivendicazione 1 per uso come medicinale. 3. Il composto secondo le rivendicazione 2 per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento della malattia di Alzheimer. 4. Una formulazione farmaceutica contenente il composto di formula a) o b) come descritto nella rivendicazione 1 e un eccipiente e/o veicolo farmaceuticamente accettabile.
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2003091194A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Indena S.P.A. | Hyperforin derivatives, the use thereof and formulations containing them |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2002503646A (ja) | 1998-02-13 | 2002-02-05 | ドクトル.ヴイルマル シュヴアベ ゲーエムベーハーウント コンパニー | 安定なハイパーフォリン塩、それらの製造方法、及びそれらのアルツハイマー病の治療のための使用 |
IT1301679B1 (it) | 1998-06-10 | 2000-07-07 | Indena Spa | Derivati dell'iperforina, loro uso e formulazioni che licontengono. |
-
2013
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