KR20160021115A - 히퍼포린 유도체 및 이의 알츠하이머 병에서의 용도 - Google Patents

히퍼포린 유도체 및 이의 알츠하이머 병에서의 용도 Download PDF

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Abstract

식 a) 또는 b)를 갖는 화합물 및 이의 알츠하이머 병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 개시한다:

Description

히퍼포린 유도체 및 이의 알츠하이머 병에서의 용도{Hyperforin derivatives and their use in Alzheimer's disease}
본 발명은 히퍼포린(hyperforin) 유도체, 이의 약학적 및/또는 영양학적 분야, 특히 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)의 예방 및 치료를 위한 용도, 및 상기 유도체를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
히페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum)(성요한초(St John's wort))의 꽃 상단부는 중추 신경계에 직접적 또는 간접적으로 작용하는 많은 종류의 구조적으로 다양한 물질들을 포함한다. 상기 물질들 중, 플로로글루시놀(phloroglucinol) 유도체인 히퍼포린은 아드히퍼포린(adhyperforin)과 함께 식물의 꽃 상단부에서 얻는 친유성 분획의 주요 구성 성분 중 하나이다(Erdelmeier C.A.J., Pharmacopsychiatry 31, 2, 1998).
히퍼포린은 많은 연구의 주제가 되어 왔고, 강력한 항우울 활성이 증명되었다(Laakman G. et al., Pharmacopsychiatry 31, 54, 1998; Butterweck V. et al., Life Science 73, 627, 2003).
더욱이, 무기성 또는 암모늄 양이온과의 히퍼포린 및 아드히퍼포린 염은 알츠하이머 병의 예방 및 치료에서 주요한 역할을 갖는 것으로 기술된다(WO99/41220).
또한 문헌으로부터 히퍼포린은 일반적인 추출 및 저장 조건하에서 매우 불안정하고, 그 유도체가 이의 안정성을 향상시키기 위해 고안된 것으로 알려져 있다(WO99/41220, WO99/64388).
특히, 가장 안정한 히퍼포린 및 아드히퍼포린 유도체는 이소프렌 사슬의 이중 결합을 완전히 환원시키고, 1번 및 10번 위치의 케토기를 히드록시기로 환원시키는 것으로 개발되었다(Bystrov N.S. et al., Bioorg. Khim. 4, 791, 1978). 이러한 유도체들은 더욱 안정한 것뿐만 아니라, 항우울제, 항불안제 및 항신경퇴행제로서도 더욱 효과적인 것으로 증명되었다(WO03/091194).
현재 놀랍게도, WO03/091194에 기재된 1번 및 10번 위치의 케톤의 히드록시기로의 환원으로 얻을 수 있는 히퍼포린 및 아드히퍼포린 유도체는 차례로 히드록실화(hydroxylation)와 그 후의 데이소프로필화(deisopropylation)에 의해, 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier)을 더욱 효율적으로 통과하고 여러 실험 모델에서 Aβ 섬유에 의해 유도되는 신경병리학적 손상을 억제하는 신규한 산물이 되는 것이밝혀졌다.
본 발명은 각각 하기의 식 a) 및 b)의 히퍼포린 및 아드히퍼포린 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
화합물 a)는 데이소프로필-데히드로 테트라히드로 히퍼포린(deisopropyl-dehydro tetrahydro hyperforin)이다.
화합물 b)는 데이소프로필-데히드로 테트라히드로 아드히퍼포린이다.
두 화합물은 의학 및/또는 영양학 분야에서 사용될 수 있고, 특히 알츠하이머 병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 산물은 혈액-뇌장벽을 투과할 수 있는 것이 증명되었고, 특히 알츠하이머 병에서 발생하는 손상 등의 신경병리학적 손상을 억제하는데 효과적이다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 화합물의 알츠하이머 병의 예방 및 치료에서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식 a) 및 b)의 화합물을 포함하는 약학적 제형이다. 상기 제형은, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 17th ed., Mack Pub., NY, USA에 보고된 것과 같은 알려진 방법에 의해 제조된 연질 겔라틴 캡슐, 경질 겔라틴 캡슐, 정제, 좌약 및 방출-제어(controlled-release) 제형의 형태를 가질 수 있다.
바람직한 약학적 제형은 연질 또는 경질 겔라틴 캡슐, 정제 및 경피 패치(transdermal patch)이다.
후자의 경우, 방출-제어 화합물은 뇌 경동맥(cerebral carotid)의 동맥 분기(arterial branch)에 인접한 부위에 상기 패치를 사용하는 것으로 투여될 수 있다.
제형 내 화합물의 용량은 10 내지 100 mg/투여/일일 수 있다.
실시예 1
복강 내 투여로 아급성적으로 (subacutely) 투여된 본 발명에 따른 히퍼포린 및 그 유도체의 마우스 내 혈장 및 뇌 수준의 결정
본 발명에 따른 산물을 20 mg/kg의 용량에서 복강 내 투여로 아급성적으로 투여한 마우스(4일간 일일 2회)들에서, 이들의 뇌 및 혈장 수준을 Keller J.H. et al. (Anal. Chem. 75, 6084, 2003)에 이미 기재된 방법에 기반하여 개발한 HPLC/MS/MS 결합 분석 기술로 결정하였다.
하기 표 1에 기재된 결과는 본 발명에 따른 산물의 뇌 내 존재를 증명한다. 관찰된 수준은 동등한 용량의 히퍼포린의 투여 후 측정되는 수준을 초과하고, 이러한 발견은 문헌(Keller J.H. et al., Anal. Chem. 75, 6084, 2003; Rozio M. et al., J. Chromatogr. B. 816, 21, 2005)에 보고된 것과도 부합한다.
표 1
20 mg /kg의 용량에서 복강 내 투여로 아급성적으로 (4일간 일일 2회) 투여한 본 발명에 따른 히퍼포린 및 그 유도체의 마우스 내의 혈장 및 뇌 수준
Figure pct00002
각각의 값은 4마리의 평균±S.E이다. 시간 0은 이전의 투여의 14시간 후에 해당한다.
실시예 2
인 비보에서 Aβ에 의해 유도된 신경병리학적 손상에 대한 본 발명에 따른 히퍼포린 및 그 유도체의 효과
본 발명에 따른 산물은 인 비보(in vivo)에서 Aβ 섬유에 의해 유도되는 신경병리학적 손상에 특히 효과적인 것으로 증명되었다. 본 발명에 따른 산물의 잠재적인 신경보호적 효과를 평가하기 위해, 수컷 래트(rat)에 본 발명의 산물의 존재 또는 부존재하에서 80 μg의 Aβ 섬유를 등쪽 해마(dorsal hippocampus)에 정위적으로(stereotactically) 투여하였다. Aβ 섬유의 주입은 성상 세포 증식 및 성상 세포(astrocyte) 밀도의 증가, 주입 부위 주변에 존재하는 성상 세포 내의 세포체(soma) 및 GFAP 염색의 증가를 만든다.
하기 표 2에 기재된 결과는, 본 발명에 따른 산물과 Aβ 섬유의 동시 투여는 현저하게 성상 세포 증식을 감소시키고(Aβ 섬유 단독 투여군과 비교), GFAP 염색을 감소시키고 성상 세포의 주핵체(perikaryon)의 확장을 완전하게 없애는 것을 증명한다.
표 2
본 발명에 따른 히퍼포린 및 그 유도체의 인 비보에서 Aβ에 의해 유도된 신경병리학적 손상에 대한 효과
Figure pct00003
β-아밀로이드 섬유는 단독 또는 본 발명에 따른 히퍼포린 및 그 유도체와 조합으로 정위적으로 해마에 주입되었다.
* p<0.05; **p<0.001 [vs Aβ (섬유 단독)].

Claims (4)

  1. 하기의 식 a) 또는 b)를 갖는 화합물:
    Figure pct00004
  2. 약제로 사용하기 위한 청구항 1에 따른 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 알츠하이머 병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  4. 청구항 1의 식 a) 또는 b)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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