KR20160038135A - 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공함으로써, 퇴행성 뇌신경 질환인 알츠하이머, 파킨슨병 등의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품으로 활용할 수 있는 효과가 있다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공함으로써, 퇴행성 뇌신경 질환인 알츠하이머, 파킨슨병 등의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품으로 활용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수검초로부터 추출 및 분리한 알파아사론(α-ASARONE)을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
중추 신경계 내에서 파킨슨병, 알츠하이머병, 외상 손상, 중풍, 발작에 의한 뇌손상에 대하여 신경염증 반응이 원인으로 일어난다는 많은 연구가 보고 되고 있다. (Gao 등, J Neurochem, 81, 1285-97, 2002; Nelson, PT.등, Ann Med, 34, 491-500, 2002; Griffin, W.S. 등, J Neuroinflammation, 3, 5, 2006) 이때의 염증반응은 급성 뇌 손상의 특징으로서 뇌 조직에서 휴지기의 성상교세포의 활성화로 인하여 호중구, 단핵구, 탐식세포가 유입이 되며, 전염증성 사이토카인(cytokines) 및 접합분자 그리고 다른 염증 매개체들이 활성을 나타낸다. 신경염증은 주로 뇌의 20% 정도를 구성하고 있는 신경교세포의 활성화로 인한 매개로 발생한다. 소교세포의 활성은 보통 세 가지 경로의 신호 전달과정으로부터 야기 된다. 첫째는 염증효소인 induciblenitric oxide synthase (iNOS)와 cyclooxygenase-2 (COX-2) 둘째는 염증성 사이토카인으로 잘 알려진 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), 그리고 마지막으로 전사인자인 nuclear factor-κB(NF-κB)로 인하여 유도된다고 보고되어 있다.(Mc Geer 등, Neurology, 38, 1285-91, 1988; Minghetti, L. 등, Prog Neurobiol, 54, 99-125, 1998; Le, W. 등, J Neurosci, 21, 8447-55, 2001) 신경교세포에서의 염증유도는 LPS(lipopolysaccharide)에 의하여 아질산염(NO)의 생산이 수반되며, 아질산염(NO)의 증가는 뇌 손상 시 세포독성에 매우 중요하게 작용하는 병리학적 기전임이 많은 보고를 통하여 알려져 있다.(Chen 등, J Biol Chem, 273, 19424-30, 1998)
수검초(Acorus gramineus Soland)는 석창포, 석향포, 창포, 석장포라는 향명을 가지고 있으며 천남성과 창포속에 속하는 상록의 여러해살이 풀이다. 물가의 바위 위나 자갈밭에 군생하며 재배가 가능하다. 수검초는 36가지의 풍을 몰아낸다고 동의보감에 기재되어 있으며 일반적 효능은 오장을 보하며 귀와 눈을 밝히고, 음성을 좋게하고, 구충작용과 풍습으로 인한 마비 치료, 항암효과, 또는 피부 가려움증 습진이나 피부병으로 가려울 때도 수검초 달인 물을 쓰는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 천연물을 이용한 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 노력해온 결과, 수검초를 이용하여 얻은 추출물과 이로부터 분리한 알파아사론(α-ASARONE)을 이용하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명자는 수검초에서 추출한 유효성분인 알파아사론(α-ASARONE)이 뇌혈관 장벽(BBB)을 통과할 뿐만 아니라, MPTP 투여 동물 모델에서 ⅰ) 성상교세포(아스트로 글리아) 활성을 억제 효과 ⅱ) 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과 ⅲ) 신경염증 억제 효과 ⅳ) NF-kB 활성화 억제 효과 ⅴ) 신경세포 보호 효과 및 ⅵ) 신경전달물질(도파민) 보호 효과가 있다는 것을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 목적은, 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 알파아사론은 수검초로부터 추출 및 분리한 것을 특징으로 한다.
상기 뇌신경전달 물질은 도파민인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 개선 또는 예방용 기능성 식품조성물을 제공한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공함으로써, 퇴행성 뇌신경 질환인 알츠하이머, 파킨슨병 등의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품으로 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1 은 알파아사론(α-ASARONE)의 물질 반감기 측정 동물실험 계획
도 2 는 알파아사론(α-ASARONE)의 반감기를 나타낸 그래프
도 3 은 MPTP-PD 동물모델 제적방법 및 알파아사론(α-ASARONE) 효능 실험 계획
도 4 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 성상교세포(아스트로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 5 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 6 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경염증 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 7 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의NF-kB 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 8 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 중뇌 내의 도파민 신경세포 보호효과를 나타낸 실험결과
도 9 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 선조체내의 도파민 섬유 보호효과를 나타낸 실험결과
도 10 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경전달물질(도파민) 보호효과를 나타낸 실험결과.
도 2 는 알파아사론(α-ASARONE)의 반감기를 나타낸 그래프
도 3 은 MPTP-PD 동물모델 제적방법 및 알파아사론(α-ASARONE) 효능 실험 계획
도 4 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 성상교세포(아스트로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 5 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 6 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경염증 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 7 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의NF-kB 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 8 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 중뇌 내의 도파민 신경세포 보호효과를 나타낸 실험결과
도 9 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 선조체내의 도파민 섬유 보호효과를 나타낸 실험결과
도 10 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경전달물질(도파민) 보호효과를 나타낸 실험결과.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험예 1. 동물실험을 통한 알파아사론(α-ASARONE)의 뇌혈관장벽(BBB) 통과여부 확인
뇌에 존재하는 '혈액 뇌 장벽' (Blood Brain Barrier, BBB)은 모세혈관 벽으로 구성되어 있어서 약물 혹은 다른 물질들이 뇌로 전달되는 것을 방해한다. 효능이 우수한 물질이라도 BBB를 통과하지 못하면 뇌로 전달될 수 없으므로 C57BL/6 mouse 이용하여 알파아사론을 경구투여(p.o.)및 복강주사(i.p.)후, 알파아사론이 뇌 안으로의 투입여부를 확인하였고, 알파아사론이 체내로 유입되어 분해되는 반감기를 분석하였다. MPTP 실험동물모델에서 사용되는 C57BL/6 mouse에 Compound A를 복강주사 및 경구투여 후 정해진 시간(0, 5, 10, 20, 30분)에 맞춰 혈액채취 및 뇌조직을 적출하고 lysate를 이용하여 HPLC-MS의 기기를 사용하여 수검초 유효성분인 알파아사론의 유무와 반감기를 확인하였다(도 1).
측정 결과 경구투여와 복강주사 모두 BBB를 통과하는 것을 확인하였으며 알파아사론의 반감기는 혈액내에서 경구투여: 10.53 min, 복강주사: 4.19 min임을 확인하였다. 또한, 뇌조직에서는 경구투여: 28.42 min, 복강주사: 19.06 min에 흡수된 알파아사론의 양이 절반으로 분해되는 것을 확인하였다. 이를 통하여 경구투여시, 알파아사론의 뇌내 축적이 가장 길다는 것을 확인하였고, 이 후의 실험동물모델의 실험은 경구투여를 통하여 진행하였다(표 1. 및 도 2).
[표 1]
실험예 2. MPTP 도파민 신경세포사 동물모델 제작
선행 실험결과를 바탕으로 알파아사론을 15일간 경구 투여한 후, 중뇌 흑질의 도파민 신경세포에 손상을 주는 신경독소인 MPTP를 주사하여 실험동물 모델을 제작하였다(도3). MPTP 주사 후, 시간경과에 따라 (1day, 2day 7day), 행동실험을 진행 하였으며, 이 후 뇌 조직을 실험의 기법에 맞춰 적출하여 실험을 진행하였다.
실험예 3. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 성상교세포(아스트로 글리아) 활성 억제 효과 확인
C57BL/6 mouse에 MPTPㅇHCl (18 mg/kg)를 매 두 시간마다 4번 복강 주사 하여 MPTP-PD mice model에서 성상교세포의 활성을 확인하기 위하여, 성상교세포의 마커인 glial fibrillary acidic protein (GFAP)를 사용하였다. 면역조직화학염색 (immunohistochemistry;IHC)실험을 통하여GFAP-immunoreactivity (IR) 세포의 활성을 확인한 결과, 아사론이 MPTP에의해 활성된 성상교세포를 감소 시켜주는 것을 확인하였다(도 4A). 또한 전사단계와 단백질 단계에서도 동일한 결과를 확인하였다(도 4B).
실험예 4. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과 확인
미세교세포의 마커인 macrophage Ag complex-1 (Mac-1)의 IR를 확인한 결과 MPTP에 의해 활성이 일어나고, 알파아사론이 그 활성을 억제해준다는 것을 확인하였다(도 5A). 미세교세포의 다른 마커인 cluster of differentiation 68 (CD-68), ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1) 등을 이용하여 확인한 결과 전사단계와 단백질단계에서도 동일하게 억제해주는 것을 확인하였다 (도 5B-C).
실험예 5. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경염증 억제 효과 확인
미세교세포의 활성에 의해 방출되는 염증매개 인자인 iNOS, COX-2가 어떻게 변하는지 분석하였다. MPTP 투여 후 증가하는 iNOS와 COX-2의 유전자 및 단백질의 발현을 알파아사론이 각각의 전사단계와 단백질 단계에서 억제해주는 것을 확인하였다(도 6).
실험예 6. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의NF-κB 활성 억제 효과 확인
신경독소들이 어떠한 경로를 통해 조절되는지 확인해보기 위하여 염증의 대표 기전에 MAPKs, NF-κB기전을 확인해 보았는데 NF-κB기전을 통해 조절되는 것을 확인하였다.
도 7.은 신경독소인MPTP에 의해 NF-κB 기전의 subunit인 IκB-α가 분해 되는 것을 알파아사론에 의해 억제 되는 것을 확인 하였고, 또한 p-IκB-α가 인산화 되는 것을 알파아사론이 억제하는 것을 확인 하였다.
실험예 7. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경세포 보호 효과 확인
MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론이 신경세포를 보호 하는지 확인하기 위하여, 도파민신경세포의 마커인 Tyrosine hydroxylase (TH)를 사용하였다. 면역조직화학염색 (immunohistochemistry;IHC)실험을 통하여, TH-immunoreactivity (IR) 세포의 활성을 확인한 결과, MPTP에 의하여 TH가 흑질치밀부 (Substantia Nigra Pars Compacta; SNpc; 도 8)와 선조체 (Striatum; STR; 도 9)에서 다량 소멸하는 것을 확인하였다. 하지만 알파아사론을 처리한 군에서는 MPTP에 의해 소멸되는 TH positive cell (도 8A)과 TH positive fibers (도 9A)를 억제시키는 것을 확인하였다. 또한 중뇌를 적출하여 단백질 단계에서 TH의 발현양을 분석한 결과 알파아사론을 처리한 군에서TH의 감소를 억제하는 것을 정량적으로 확인하였다(도 8B). 선조체 또한 조직의 광학밀도를 분석한 결과 알파아사론이 MPTP로부터 선조체의 TH 손실을 유의적으로 막아주는 것을 확인하였다 (도9B).
실험에 8. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경전달물질(도파민) 보호 효과 확인
도파민 신경세포는 도파민(DA)이라는 뇌내 신경전달물질을 분비함으로 운동조절이나 호르몬 조절등에 영향을 미친다고 보고되어 있다. 따라서, MPTP 투여 후 DA의 변화량을 LC-MS를 이용하여 확인한 결과 MPTP에 의해 줄어드는 도파민의 양을 확인 할 수 있었고 아사론에 의해 소폭 증가되는 것을 확인하였다 (도 10A). 도파민의 대표대사체인 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)과 또 다른 대사체인 homovanillic acid (HVA), 3-methoxytyramine (3-MT)에 대해서도 LC-MS를 이용하여 분석한 결과 아사론이 대표대사체인 DOPAC에서 유의적으로 MPTP에 의한 손실을 억제하는 것을 확인하였다(도 10B).
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (4)
- 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 알파아사론은 수검초로부터 추출 및 분리한 것을 특징으로 하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 뇌신경전달 물질은 도파민인 것을 특징으로 하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
- 신경독소로부터 뇌신경전달 물질을 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 개선 또는 예방용 기능성 식품조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140130044A KR20160038135A (ko) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140130044A KR20160038135A (ko) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160038135A true KR20160038135A (ko) | 2016-04-07 |
Family
ID=55789378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140130044A KR20160038135A (ko) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20160038135A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110840866A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 成都新睿泰康科技有限公司 | 一种细辛脑药物组合物及其在防治神经退行性疾病方面的应用 |
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2014
- 2014-09-29 KR KR1020140130044A patent/KR20160038135A/ko not_active Application Discontinuation
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