KR20160038136A - 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물 - Google Patents

알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인지능력 개선용 조성물에 관한 것이다.
신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물을 제공함으로써, 퇴행성 뇌신경 질환인 알츠하이머, 파킨슨병 등과 같은 인지능력이 저하되는 질병 등의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 활용할 수 있는 효과가 있다.

Description

알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물 {THE COMPOSISION FOR THE IMPROVEMET OF MEMORY COMPRISING α-ASARONE }
본 발명은 인지능력 개선용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수검초로부터 추출 및 분리한 알파아사론(α-ASARONE)을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 인지 기능 장애(Cognitive impairment)는 뇌질환, 뇌상해, 중독, 노령화 등으로 인한 정신적, 행동적 장애 및 내분비 이상(Endocrine disorder), 대사 영양적 이상(Metabolic or Nutritional abnormalities), 약물 등으로 인한 정신 질환을 포괄하는 것으로서, 증상의 정도에 따라 일시적 단기 기억 장애에 해당하는 건망증(Anmesia) 뿐만 아니라 전반적인 지남력과 판단력 장애를 유발하는 인지 기능 장애(증) 및 치매(Dementia)에 서도 나타나는 뇌질환의 일종이다.
또한, 최근 노인성 치매 및 파킨슨 질환이 퇴행성 중추신경계 질환으로 인정되고 그 환자의 수가 날로 증가함에 따라 커다란 사회적 문제로 대두되면서 이의 예방이나 개선, 치료에 대한 중요성이 새롭게 부각되고 있다.
알츠하이머 질환 환자는 콜린성, 아드레날린성, GABA성 및 글루타메이트성 신경 등 거의 모든 신경에 이상이 초래되나, 특히 콜린성 신경의 손실이 가장 심각한 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 콜린성 신경의 이상을 회복시키거나 개선시키는 방향으로 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있다.
한편, 인지 기능 장애 치료를 위한 기술 중 하나로서, 한국등록특허 제10-0861730호(연자육 추출물을 함유하는 기능 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물) 등이 있다.
본 발명자는 수검초에서 추출한 유효성분인 알파아사론(α-ASARONE)이 뇌혈관 장벽(BBB)을 통과할 뿐만 아니라, MPTP 투여 동물 모델에서 ⅰ) 성상교세포(아스트로 글리아) 활성을 억제 효과 ⅱ) 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과 ⅲ) 신경염증 억제 효과 ⅳ) NF-kB 활성화 억제 효과 ⅴ) 신경세포 보호 효과 및 ⅵ) 신경전달물질(도파민) 보호 효과가 있다는 것을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 목적은, 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물을 제공한다.
상기 알파아사론은 수검초로부터 추출 및 분리한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 기능성 식품조성물.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물을 제공함으로써, 퇴행성 뇌신경 질환인 알츠하이머, 파킨슨병 등과 같은 인지능력이 저하되는 질병 등의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1 은 알파아사론(α-ASARONE)의 물질 반감기 측정 동물실험 계획
도 2 는 알파아사론(α-ASARONE)의 반감기를 나타낸 그래프
도 3 은 MPTP-PD 동물모델 제적방법 및 알파아사론(α-ASARONE) 효능 실험 계획
도 4 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 성상교세포(아스트로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 5 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 6 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경염증 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 7 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의NF-kB 활성 억제 효과를 나타낸 실험결과
도 8 은 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 중뇌 내의 도파민 신경세포 보호효과를 나타낸 실험결과
도 9 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 선조체내의 도파민 섬유 보호효과를 나타낸 실험결과
도 10 는 MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경전달물질(도파민) 보호효과를 나타낸 실험결과.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험예 1. 동물실험을 통한 알파아사론(α-ASARONE)의 뇌혈관장벽(BBB) 통과여부 확인
뇌에 존재하는 '혈액 뇌 장벽' (Blood Brain Barrier, BBB)은 모세혈관 벽으로 구성되어 있어서 약물 혹은 다른 물질들이 뇌로 전달되는 것을 방해한다. 효능이 우수한 물질이라도 BBB를 통과하지 못하면 뇌로 전달될 수 없으므로 C57BL/6 mouse 이용하여 알파아사론을 경구투여(p.o.)및 복강주사(i.p.)후, 알파아사론이 뇌 안으로의 투입여부를 확인하였고, 알파아사론이 체내로 유입되어 분해되는 반감기를 분석하였다. MPTP 실험동물모델에서 사용되는 C57BL/6 mouse에 Compound A를 복강주사 및 경구투여 후 정해진 시간(0, 5, 10, 20, 30분)에 맞춰 혈액채취 및 뇌조직을 적출하고 lysate를 이용하여 HPLC-MS의 기기를 사용하여 수검초 유효성분인 알파아사론의 유무와 반감기를 확인하였다(도 1).
측정 결과 경구투여와 복강주사 모두 BBB를 통과하는 것을 확인하였으며 알파아사론의 반감기는 혈액내에서 경구투여: 10.53 min, 복강주사: 4.19 min임을 확인하였다. 또한, 뇌조직에서는 경구투여: 28.42 min, 복강주사: 19.06 min에 흡수된 알파아사론의 양이 절반으로 분해되는 것을 확인하였다. 이를 통하여 경구투여시, 알파아사론의 뇌내 축적이 가장 길다는 것을 확인하였고, 이 후의 실험동물모델의 실험은 경구투여를 통하여 진행하였다(표 1. 및 도 2).
[표 1]
Figure pat00001
실험예 2. MPTP 도파민 신경세포사 동물모델 제작
선행 실험결과를 바탕으로 알파아사론을 15일간 경구 투여한 후, 중뇌 흑질의 도파민 신경세포에 손상을 주는 신경독소인 MPTP를 주사하여 실험동물 모델을 제작하였다(도 3). MPTP 주사 후, 시간경과에 따라 (1day, 2day 7day), 행동실험을 진행 하였으며, 이 후 뇌 조직을 실험의 기법에 맞춰 적출하여 실험을 진행하였다.
실험예 3. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 성상교세포(아스트로 글리아) 활성 억제 효과 확인
C57BL/6 mouse에 MPTPㅇHCl (18 mg/kg)를 매 두 시간마다 4번 복강 주사 하여 MPTP-PD mice model에서 성상교세포의 활성을 확인하기 위하여, 성상교세포의 마커인 glial fibrillary acidic protein (GFAP)를 사용하였다. 면역조직화학염색 (immunohistochemistry;IHC)실험을 통하여 GFAP-immunoreactivity (IR) 세포의 활성을 확인한 결과, 아사론이 MPTP에의해 활성된 성상교세포를 감소 시켜주는 것을 확인하였다(도 4A). 또한 전사단계와 단백질 단계에서도 동일한 결과를 확인하였다(도 4B).
실험예 4. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 미세교세포(마이크로 글리아) 활성 억제 효과 확인
미세교세포의 마커인 macrophage Ag complex-1 (Mac-1)의 IR를 확인한 결과 MPTP에 의해 활성이 일어나고, 알파아사론이 그 활성을 억제해준다는 것을 확인하였다(도 5A). 미세교세포의 다른 마커인 cluster of differentiation 68 (CD-68), ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1) 등을 이용하여 확인한 결과 전사단계와 단백질단계에서도 동일하게 억제해주는 것을 확인하였다 (도 5B-C).
실험예 5. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경염증 억제 효과 확인
미세교세포의 활성에 의해 방출되는 염증매개 인자인 iNOS, COX-2가 어떻게 변하는지 분석하였다. MPTP 투여 후 증가하는 iNOS와 COX-2의 유전자 및 단백질의 발현을 알파아사론이 각각의 전사단계와 단백질 단계에서 억제해주는 것을 확인하였다(도 6).
실험예 6. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의NF-κB 활성 억제 효과 확인
신경독소들이 어떠한 경로를 통해 조절되는지 확인해보기 위하여 염증의 대표 기전에 MAPKs, NF-κB기전을 확인해 보았는데 NF-κB기전을 통해 조절되는 것을 확인하였다.
신경독소인MPTP에 의해 NF-κB 기전의 subunit인 IκB-α가 분해 되는 것을 알파아사론에 의해 억제 되는 것을 확인 하였고, 또한 p-IκB-α가 인산화 되는 것을 알파아사론이 억제하는 것을 확인 하였다(도 7).
실험예 7. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경세포 보호 효과 확인
MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론이 신경세포를 보호 하는지 확인하기 위하여, 도파민신경세포의 마커인 Tyrosine hydroxylase (TH)를 사용하였다. 면역조직화학염색 (immunohistochemistry;IHC)실험을 통하여, TH-immunoreactivity (IR) 세포의 활성을 확인한 결과, MPTP에 의하여 TH가 흑질치밀부 (Substantia Nigra Pars Compacta; SNpc; 도 8)와 선조체 (Striatum; STR; 도 9)에서 다량 소멸하는 것을 확인하였다. 하지만 알파아사론을 처리한 군에서는 MPTP에 의해 소멸되는 TH positive cell (도 8A)과 TH positive fibers (도 9A)를 억제시키는 것을 확인하였다. 또한 중뇌를 적출하여 단백질 단계에서 TH의 발현양을 분석한 결과 알파아사론을 처리한 군에서TH의 감소를 억제하는 것을 정량적으로 확인하였다(도 8B). 선조체 또한 조직의 광학밀도를 분석한 결과 알파아사론이 MPTP로부터 선조체의 TH 손실을 유의적으로 막아주는 것을 확인하였다 (도9B).
실험에 8. MPTP 투여 동물 모델에서 알파아사론(α-ASARONE)의 신경전달물질(도파민) 보호 효과 확인
도파민 신경세포는 도파민(DA)이라는 뇌내 신경전달물질을 분비함으로 운동조절이나 호르몬 조절등에 영향을 미친다고 보고되어 있다. 따라서, MPTP 투여 후 DA의 변화량을 LC-MS를 이용하여 확인한 결과 MPTP에 의해 줄어드는 도파민의 양을 확인 할 수 있었고 아사론에 의해 소폭 증가되는 것을 확인하였다 (도 10A). 도파민의 대표대사체인 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)과 또 다른 대사체인 homovanillic acid (HVA), 3-methoxytyramine (3-MT)에 대해서도 LC-MS를 이용하여 분석한 결과 아사론이 대표대사체인 DOPAC에서 유의적으로 MPTP에 의한 손실을 억제하는 것을 확인하였다(도 10B).
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (3)

  1. 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 알파아사론은 수검초로부터 추출 및 분리한 것을 특징으로 하는 인지능력 개선용 조성물.
  3. 신경독소로부터 뇌신경세포를 보호하는 효과가 있는 알파아사론을 유효성분으로 함유하는 인지능력 개선용 기능성 식품조성물.

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