CN102772461B - 药物组合物在制备预防或治疗老年性痴呆的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物在制备预防或治疗老年性痴呆的药物中的应用，其中药物组合物是由贯叶金丝桃和刺五加加工制成，加入药学上可接受的辅料可制成各种剂型。药理研究表明该药物组合物对老年痴呆症有一定的预防及治疗作用，对学习障碍和记忆能力有明显的改善作用。

Description

药物组合物在制备预防或治疗老年性痴呆的药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药用途领域，具体涉及一种药物组合物在制备预防或治疗老年痴呆症的药物中的应用。

背景技术

随着全世界向老龄社会进入步伐的不断加快，各种神经退行性老年疾病，如轻度认知障碍、老年痴呆等疾病已经成为威胁人类晚年健康，降低老年人生活质量的重要危险因素，给社会及家庭带来了严重的经济负担和沉重的精神压力。老年痴呆可分为阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆及两者并存的混合型痴呆症，发生于老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持续性高级神经功能活动障碍，在临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍等症状。老年痴呆症是发病率比较高的疾病，世界卫生组织的资料表明，目前全球患老年痴呆症的老年人大约有2000万，预计到2020年，全球老年痴呆症患者将超过3000万人。因此，开发改善认知功能障碍，治疗老年痴呆症的药物成为全球各国医疗工作者的研究重点，受到中西方医学界的高度重视。

目前，治疗老年性痴呆症的药物主要为乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂、抗免疫炎症、钙离子拮抗剂、抗氧化剂等药物，美国食品药品管理局已批准上市的药物如多奈哌齐、加兰他敏、尼莫地平、盐酸美金刚等，这些药物只能暂时缓解患者认识功能减退，但不能延缓疾病发展，而且上述有些药物具有严重的肝、肾毒性等不良反应，有些药物价格昂贵，患者及其家属难以承受，所以仍需要开发良好疗效，毒副作用小，且价格适宜的新药物。近年来，国内外专家学者开始关注中药与天然药物，并尝试进行治疗老年痴呆的研究。现代中医学认为，老年痴呆是一种以本虚标实为特征的老年常见疾病，其本虚主要在于肾精不足，髓海亏虚，清阳不升；肾亏是老年痴呆的发病根本，五脏不足与老年痴呆发病关系密切，因此多用补肾益精法治疗。

《中草药大全》记载：刺五加具有益气健脾，补肾安神。用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦。目前已经上市处方为贯叶金丝桃和刺五加的中药舒肝解郁胶囊，主要功能为舒肝解郁，健脾安神。用于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者，但是关于刺五加和贯叶金丝桃组成的药物组合物在老年性痴呆中的应用并没有人报道。

中国专利CN101810656A公开了经特定的提取方法获得特定的刺五加提取物用于防治老年痴呆，但是对刺五加提取物的纯度要求很高。目前，中药用来治疗老年痴呆的药物多为大处方，组分十分复杂如CN101269174A、CN101229293A、CN1266707A、CN1181966A、CN1478498A等，因此，寻找组分简单、疗效确切的中药处方变得十分重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物，具体而言是提供一种药物组合物在制备预防或治疗老年性痴呆药物中的应用。

其中上述药物组合物是由贯叶金丝桃和刺五加加工制成；其中所述贯叶金丝桃和刺五加的重量配比优选为：贯叶金丝桃35-65％，刺五加35-65％；更优选为贯叶金丝桃50-65％，刺五加50-35％；最优选为贯叶金丝桃54.55％，刺五加45.45％。所述的老年性痴呆优选为阿尔茨海默病。

本发明考察了药物组合物对老年性痴呆的治疗作用。首先，采用本发明的药物组合物(实施例3-7)灌胃给实验小鼠，给药14天后通过氢溴酸东莨菪碱腹腔注射致小鼠学习记忆障碍模型，通过采用水迷宫进行行为学测试，考察了不同药物对小鼠学习记忆的影响，结果表明，本发明中的药物组合物和模型组相比，潜伏期和总路程均减少，且都有显著性差异。表明刺五加和贯叶金丝桃药物组合物对氢溴酸东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型有预防及治疗作用，该药物组合物对老年性痴呆引起的记忆障碍有改善作用。

通过APPswe转基因老年痴呆小鼠模型考察了本发明药物组合物对于老年痴呆的治疗作用。药效学研究表明采用本发明中药物组合物(实施例3-7)灌胃给予APPswe转基因老年痴呆小鼠，各组给药30天后采用小鼠跳台仪和水迷宫进行行为学检测。结果表明本发明中药物组合物均能缩短痴呆APPswe小鼠跳到安全平台(小鼠跳台仪)的潜伏期，提高痴呆小鼠的记忆能力。在进一步采用水迷宫进行行为学检测发现，本发明药物组合物均能缩短APPswe小鼠找到安全平台(水迷宫)的潜伏时间，并能缩短其找到安全平台的总路程，提高痴呆小鼠的记忆能力。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步解释，并不能作为对本发明保护范围的进一步限制。实施例1药物组合物对氢溴酸东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型的药效评价

将经过筛选合格的健康KM小鼠随机分为8组，即正常组、模型组、石杉碱甲组(剂量0.07mg/kg，批号：090503，规格：0.3mg/片，河南太龙药业股份有限公司)、刺五加提取物组(300mg/kg，按实施例8方法制备)、贯叶金丝桃提取物组(剂量300mg/kg按实施例9方法制备)、药物组合物A(剂量300mg/kg，按实施例3方法制备)、药物组合物B(剂量300mg/kg按实施例4方法制备)、药物组合物C(剂量300mg/kg，按实施例5方法制备)，每组14只。各组均采用灌胃给药，给药体积为20ml/kg，每天一次，连续14天。待各组给药9天后开始进行Morris水迷宫训练(成都泰盟科技有限公司)，2次/天。末次给药1小时除正常组腹腔注射生理盐水外，其余各组均腹腔注射3mg/kg的氢溴酸东莨菪碱，20min后进行水迷宫测试，方法为保持站台位置不变自动摄像系统将记录小鼠寻找到站台的时间(潜伏期)和游泳路径(总路程)，设置300s为最大潜伏期，300s后将自动停止记录。结果如下：

表1药物对氢溴酸东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型水迷宫测试结果

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表1结果表明，正常组和模型组相比，潜伏期和总路程均有显著性差异。各给药组(除贯叶金丝桃提取物组)较模型组均能明显减少小鼠找到安全平台的潜伏期和总路程，且药物组合物组均较单独药物组好。表明贯叶金丝桃和刺五加组成的药物组合物对氢溴酸东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型有较好的预防及治疗作用，说明该药物组合物对老年性痴呆引起的记忆障碍有改善作用，其中药物组合物A较其他两个药物组合物效果更优。

实施例2药物组合物对APPswe转基因老年痴呆小鼠模型的药效评价

取5月龄APPswe转基因小鼠(来源于南京动物模式研究所，该小鼠表达人类早老素和人鼠淀粉样前蛋白，导致老年性痴呆)，雌雄各半，随机分为8组，即模型组、石杉碱甲组(剂量0.067mg/kg，批号：090503，规格：0.3mg/片，河南太龙药业股份有限公司)、刺五加提取物组(300mg/kg，按实施例8方法制备)、贯叶金丝桃提取物组(300mg/kg，按实施例9方法制备)、药物组合物A(按实施例3方法制备)低剂量组(120mg/kg)、中剂量组(240mg/kg)、高剂量组(480mg/kg)，同背景同月龄的APPswe小鼠(来源于南京动物模式研究所，该小鼠未表达人类早老素和人鼠淀粉样前蛋白，未导致老年性痴呆)为正常组，每组10只。各组均采用灌胃给予相应药物，正常组和模型组给予等体积的蒸馏水，给药体积为20ml/kg，每日1次，连续30天，后采用小鼠跳台仪(DT-200，成都泰盟科技有限公司)和Morris水迷宫(成都泰盟科技有限公司)进行行为学检测。

各组小鼠在给药第25～29天进行水迷宫训练，2次/天。末次给药1小时后，保持站台位置不变，自动摄像系统将记录小鼠寻找到站台的时间(逃避潜伏期)和游泳路径(总路程)，设置120s为最大潜伏时间，120s后将自动停止记录。同时于给药29天对各组小鼠用跳台仪进行训练(小鼠在通电的平板上能找到并跳上安全平台)，第30天测定小鼠找到并跳上安全平台所需时间(潜伏期)。结果如下：

表2药物组合物对APPswe小鼠跳台潜伏期的影响

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表2结果表明，正常组与模型组相比，潜伏期明显缩短，且具有显著性差异。各给药组均有缩短APPswe转基因小鼠找到安全平台潜伏期的趋势，提高痴呆小鼠的记忆能力。药物组合物A的中剂量组和高剂量组与模型组相比具有显著性差异，且药物组合物较刺五加提取物组、贯叶金丝桃提取物组效果好。

表3药物组合物对APPswe小鼠水迷宫试验的影响

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表3结果表明，正常组与模型组相比，潜伏期和总路程明显缩短，且具有显著性差异。各药物组合物给药30天后能缩短APPswe转基因小鼠寻找安全平台的潜伏期及总路程，说明药物组合物A能提高痴呆小鼠的记忆能力。且药物组合物的中剂量组和高剂量组跟模型组相比均具有显著性差异，表明药物组合物A对APPswe转基因小鼠的记忆能力有明显的改善作用，说明药物组合物A对老年性痴呆有治疗作用，且药物组合物A对老年性痴呆的治疗作用具有一定的量效关系，其中药物组合物较刺五加提取物组、贯叶金丝桃提取物组效果好。

实施例3药物组合物制备方法

组合物配方：贯叶金丝桃1800g  刺五加1500g

组合物制备方法如下：将贯叶金丝桃药材加70％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.10(70℃)的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉，得到贯叶金丝桃提取物；将刺五加药材粉碎成碎块，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.18(70℃)的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉，得到刺五加提取物；取上述两种提取物，均匀混合即得药物组合物。

实施例4

贯叶金丝桃1155g  刺五加2145g

制备方法同实施例3

实施例5

贯叶金丝桃2145g  刺五加1155g

制备方法同实施例3

实施例6

贯叶金丝桃1650g  刺五加1650g

制备方法同实施例3

实施例7

贯叶金丝桃2046g  刺五加1254g

制备方法同实施例3

实施例8

取刺五加药材适量粉碎成碎块，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.18(70℃)的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉，得到刺五加提取物。

实施例9

取贯叶金丝桃药材适量加70％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.10(70℃)的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉，得到贯叶金丝桃提取物。

实施例10胶囊的制备

将实施例3的药物组合物过40目筛后，加入预胶化淀粉使其重量达到340g，再加入滑石粉18g，硬脂酸镁2g混合均匀，装入胶囊，制成1000粒。

实施例11片剂的制备

将实施例6的药物组合物过40目筛后，加入乳糖使其重量达到408g，再加入淀粉50g，羟丙纤维素40g，混合均匀，用75％乙醇制粒，干燥，整粒，加入2g硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片。

实施例12颗粒剂的制备

将实施例7的药物组合物过40目筛后，加入乳糖使其重量达到630g，甘露醇70g混合均匀，用75％乙醇制粒，干燥，整粒、制成450袋。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备预防或治疗老年性痴呆药物中的应用，其中所述药物组合物是由贯叶金丝桃和刺五加加工制成；所述贯叶金丝桃和刺五加的重量配比为：贯叶金丝桃35-65％，刺五加65-35％。 

2.根据权利要求1所述应用，其中所述贯叶金丝桃和刺五加的重量配比为：贯叶金丝桃50-65％，刺五加50-35％。 

3.根据权利要求2所述应用，其中所述贯叶金丝桃和刺五加的重量配比为：贯叶金丝桃54.55％，刺五加45.45％。 

4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于所述的老年性痴呆为阿尔茨海默病。 

5.权利要求1-3任一项中所述的药物组合物与药学上可接受的载体或赋形剂组成药物制剂。 

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊、片剂、颗粒剂。