KR20040111537A - 하이퍼포린의 할로겐화된 유도체, 그의 용도 및 그를함유한 제제 - Google Patents

하이퍼포린의 할로겐화된 유도체, 그의 용도 및 그를함유한 제제 Download PDF

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Abstract

약제 및/또는 영양제 분야에서 특히 우울 및 알쯔하이머질환 치료시에 하이퍼포린(hyperforin) 및 애드하이퍼포린(adhyperforin)의 할로겐화된 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도(X, R 및 R1정의는 명세서에 기재된 바와 같다).

Description

하이퍼포린의 할로겐화된 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한 제제{Hyperforin halogenated derivatives, the use thereof and formulation containing them}
하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum)의 꽃상부(flowering tops)에는 직접 또는 간접으로 중추신경계에 작용하는 구조가 서로 다른 여러 물질들의 군이 포함되어 있다. 이들 화합물의 작용기전은 서로 다르고 항-MAO 작용[스즈끼 오어등 (Suzuki OR, et al), Planta Med., 272-4, 1984], 세로토닌 방출과 재흡수(re-uptake)에 대한 작용 [뮬러 더블유. 이. 등(Muller W. E. et al), Pharmacopsychiatry, 30, 102-107, 1997] 및 벤조디아핀과 같은 작용 등이다 [컷 제이. 엠(Coot J. M.), Pharmacopshychiatry, 30, 108-112, 1997].
하이퍼포린(hyperforin)은, 후로로글루신(floroglucin) 유도체로, 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum)의 꽃상부의 친유성 분획물(lipophilic fraction)의 주요성분중의 하나이다; 전기 분획물에는 또한 애드하이퍼포린(adhyperforin)이 포함되어 있고, 이는 비록 낮은 농도이기는 하나 하이퍼포린보다 더 높은 동족체 이다 [엘더마이어 씨. 에이. 제이.,(Erdelmeier C. A. J.,) Pharmacopsychiatry, 31, 2-6, 1998].
하이퍼포린 : R = CH3
애드하이퍼포린 : R = CH2CH3
하이퍼포린(hyperforin)은 최근 많은 연구가 진행되어 왔으며, 항우울제(antidepressant)로서 중요한 역할을 확인하였다(Pharmacopsychiatry, 31, Suppl. 1, 1-60. 1998). 더욱이 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum)의 추출물은 신경쇠약질환들중, 특히 알쯔하이머 질환의 예방과 치료에 사용될 수 있음이 입증되었다(WO/9940905, WO 0057707). 특히, 하이퍼포린 및 애드하이퍼린 염과 무기양이온 또는 암모늄염이 위목적으로 기재되어 있다(WO 9941220).
하이퍼포린은 통상적인 추출물이나 저장조건에서는 아주 불안정하다고 문헌에 소개되어 있다; WO 97/13489 에 기재된 내용에 따르면, 성 존스 워트(St. John's Wort)의 물-알콜성 추출액중에 함유된 하이퍼포린 내용량은 수주일 후 벌써 떨어졌음을 보였고, 나아가 WO 97/13489 에서는 하이퍼포린의 안정한 추출물을 얻기 위하여 전체공정(추출, 정제 및 저장)을 수행하는 동안 항산화제(antioxidants)를 존재시켰다. 따라서, 하이퍼포린의 높은 불안정성은 하이퍼포린함유 약제학적 제제의 제조를 아주 어렵게 한다는 것이 입증된 것이다. 위와 같은 결점을 회피하기 위하여 하이퍼포린보다 더욱 안정한 그의 염과 같은 화합물이 WO 99/41220 에 기재되어 있고, 위에서 인용된 WO 99/64388호 중에는 하이드록시로 기능화된 유도체가 최근 제조된바 있다. 더욱이 하이퍼포린과 애드하이퍼포린은 이소푸렌 측쇄의 촉매적 환원에 의해서 대응하는 옥타하이드로 유도체들인, (Ⅱa 와 Ⅱb)화합물로 전환시킬 수 있음이 알려져 있고 [브리스토프등(Brystov et. al.,), Bioorg, Khim, 1987] 또한 1번과 10번 위치의 케토그룹을 하이드록시 그룹으로 환원시켜, 대응하는 테트라하이드로 유도체인 (Ⅱc 와 Ⅱd)화합물로 전환시킬 수 있음도 알려져 있다.
본 발명은 하이퍼포린(hyperforin)과 애드하이퍼포린(adhyperforin)의 할로겐화된 유도체, 약제 및/또는 영양제 분야에서, 특히 우울 및 알쯔하이머 질환 치료시에 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 하이퍼포린, 애드하이퍼포린 또는 그들의 환원유도체의 8번 위치에 할로겐을 도입하여 얻어진 화합물들은 놀라웁게도 하이퍼포린 및 애드하이퍼포린보다 높은 항우울 작용, 불안해소작용, 항신경쇠약작용을 갖는다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 특히 하기 구조식(Ⅰ) 화합물과, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스텔에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 할로겐 원자이고 R은 메틸 또는 에틸이며, 나아가 :
a) R1은 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 옥소 그룹이 1번과 10번 위치에 존재하며;
b) R1이 3-메틸-2-부트-1-일 이고 옥소 그룹이 1번과 10번 위치에 존재하고;
c) R1이 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 존재하며;
d) R1이 3-메틸-부트-1-일 이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 존재한다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 불소 또는 염소, 브롬, 요드 중에서 선택된 할로겐으로, 더욱 바람직한 것은 염소와 브롬이고, 가장 바람직한 것은 염소이다.
특히, 본 발명의 개시목적을 위하여, "옥타하이드로(octahydro)"는 R1이 3-메틸-부트-1-일 이고 옥소 그룹이 1번과 10번 위치에 있는 하이퍼포린 또는 애드하이퍼포린 유도체를 뜻하며; "테트라하이드로(tetrahydro)"는 R1이 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 있는 하이퍼포린 또는 애드하이퍼포린 유도체를 뜻하고; "도데카하이드로(dodecahydro)"는 R1이 3-메틸-부트-1-일이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 있는 하이퍼포린 또는 애드하이퍼포린 유도체를 뜻한다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물중 바람직한 화합물은: X가 염소 또는 브롬원자이고, R이 메틸 또는 에틸이며, R1이 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 옥소 그룹이 1번과 10번 위치에 있는 화합물이다 (다음과 같이 정의되는 화합물이다: 8-클로로하이퍼포린 Ⅰa, 8-클로로애드하이퍼포린 Ⅰb, 8-브로모하이퍼포린 Ⅰc, 8-브로모애드하이퍼포린 Ⅰd).
추가로, 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물중 바람직한 화합물은: X가 염소 또는 브롬원자이고, R이 메틸 또는 에틸이며, R1이 3-메틸-부트-1-일 이고, 옥소 그룹이 1번과 10번 위치에 있는 화합물이다 (다음과 같이 정의된 화합물이다: 8-클로로옥타하이드로하이퍼포린 Ⅰe, 8-클로로옥타하이드로애드하이퍼포린 Ⅰf, 8-브로모옥타하이드로하이퍼포린 Ⅰg, 8-브로모옥타하이드로애드하이퍼포린 Ⅰh).
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 8-클로로하이퍼포린(Ⅰa)과 8-클로로옥타하이드로하이퍼포린(Ⅰe)이다.
구조식(Ⅰ) 화합물은 하이퍼포린, 애드하이퍼포린 또는 그들의 테트라-, 옥타-, 도데카하이드로- 유도체를 적당한 할로겐화제, 바람직하게는 N-클로로숙신이마이드 또는 N-브로모숙신이마이드와 반응시켜 제조된다.
위에서 언급된 구조식(Ⅱa)와 (Ⅱb)의 테트라하이드로유도체 화합물들은, 예를들면 NaBH4, 레달(Redal?), 비트라이드(Vitride?), LiAlH4중에서 선택된 하이드라이드로 케토그룹들을 환원시켜 얻는다.
위에서 언급된 구조식(Ⅱc)와 (Ⅱd)의 옥타하이드로 유도체들은, 예를들면 차콜상 팔라듐 또는 닉켈/라니를 사용하는, 촉매적 수소화반응으로 이소푸렌 측쇄를 환원시켜 얻어진다.
도데카하이드로 유도체들(도데카하이드로하이퍼포린 Ⅱe과 도데카하이드로애드하이퍼포린 Ⅱf)은 옥타하이드로 유도체들을 위에서 언급된 바와 같은 하이드라이드류로 처리하여 얻어진다. 도데카하이드로유도체들인(Ⅱe)와 (Ⅱf)화합물들은 신규한 화합물로 본 발명의 일부분에 속한다.
하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum Perforatum)의 꽃상부(flowering tops) 유래 본 발명의 화합물의 제조방법은 다음과 같이 요약될 수 있다;
하이퍼리쿰 퍼포라툼의 꽃상단을 알콜 또는 지방족 케톤류, 단독 또는 물과 그들의 혼합물 또는 가스로 초임계조건에서 추출할 수 있다; 다음 얻은 추출물을 n-헥산과 지방족 알콜의 수용성 용액사이에서 분배시킨다. 헥산용액을 알카리성 메탄올로 추출하여 하이퍼포린과 애드하이퍼포린을 추출한다. 메탄올성 용액을 산성화시킨 다음, 약한 염기이온교환수지로 처리하여 하이퍼포린 및 애드하이퍼포린을 선택적으로 저류 시킨다. 수지(resin)를 산성메탄올로 용리시키고, 용출액을 적은 용량이될 때까지 농축시킨 다음, 물로 희석시키고 n-헥산으로 추출한다. 헥산용액을 적은 용량이될 때까지 농축시키고 얻은 농축액을 유도체화 하기 위하여 준비하였다. 잔사를 염소화된 용매로 처리하고 실시예에서 기재된 바와 같은 절차에 따라 적당한 반응제를 첨가시켰다.
발명은 추가로 구조식(Ⅰ) 화합물 유도체와 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스텔 등의 우울 및 알쯔하이머질환 치료용 약제제조를 위한 용도에 관한 것이다.
구조식(Ⅰ) 화합물중 특히 8-클로로와 8-브로모하이퍼포린 및 8-클로로와 8-브로모애드하이퍼포린은 항우울 효과를 갖는다.
본 발명의 화합물의 항우울효과(antidepressant effect)를 랫트로 버둥거림(struggling), 부유(floating) 그리고 수영(swimming)등 셀보(Cervo) 등에 의해 Neuropharmacology, 26, 14969-72, 1987에 기재된 요소에 따라 평가하였다. 실험화합물을 3회 투여하였는바: 예비실험 30분후, 실험 5시간전과 30분전에 투여하였다. 하기 표에서 기재된 결과는 본 발명의 화합물들은 모핵인 하이퍼포린보다 더큰 활성이 있음을 보여준다.
본 발명의 화합물들은 또한 알쯔하이머 전구체 단백질(Alzheimer Precursor Protein, APP)의 무해한 형인 용해물로, APPs를 증가시키는 능력을 갖고있어 알쯔하이머 질환에 대하여 특별한 효능이 있음이 입증되었다. 실제로, 알쯔하이머 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해절개는 아밀로이드 펍타이드 Ab1-42(알쯔하이머 질환 발현의 중요한 역할을 한다)의 생산을 증가시키는 β-와 γ- 세크리타제(secretase) 모두 그리고 병원성 효능이 없는 용해성 APPs를 증가시키는 α-세크리타제를 중재시키는 것으로 알려져있다.(에슬 떠블유.피., 울프 엠.에스., Science, 293, 1449-54, 2001)
α-세크리타제에 의하여 생산되는 APPs의 증가에 관한 본 발명의 화합물들의 효과가 문헌(갈베트 제이. 엘.,등 Biochem J. 348, 307-313, 2000)에 기재된 방법에 따라 뉴로브라스토마(neuroblastoma) 세포선(SH-SY5Y)의 배양배지 중에서 평가되었다.
다음 표에서 기재된 결과는 실험된 화합물들은 배양배지에서 배출된 APPs중에서 증가를 유발시켜, APP대사를 나타내어 α-세크리타제에 활성을 보여준다.
본 발명의 화합물은 관용의 방법으로 제형화할 수 있으며, 예를들면 레밍톤 파마슈티칼 사이언시스 핸드북(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 17판, 맥출판사 미국 뉴욕소재)에 기재된 방법에 따라 연질젤라틴캅셀, 경질젤라틴캅셀, 정제, 좌제등으로 제형화할 수 있고; 바람직하게는 본 발명의 추출물을 연질젤라틴캅셀 또는 조절방출제형으로 제형화된다. 투여용량은 통상의 제형중 용량단위로 10 내지 100 ㎎ 범위이고, 조절방출형 제제중에는 200 ㎎까지가 범위이고, 이 경우 추천용량은 일일 1회 용량으로 200 ㎎이다.
나아가, 화합물은 대뇌 경동맥 유도(cerebral carotid artery derivations)와 인접부위(proximal area)중에 적용할 수 있는 제제로 조절방출경피경로를 통하여 투여될 수 있다. 이런 제제중의 화합물의 용량은 1일 용량당 10 내지 100 ㎎ 범위이다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1. 클로로하이퍼포린(hyperforin)의 제조.
하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum)의 꽃상부(flowering tops) 10 ㎏과 메탄올 30 L를 50 L 추출용기중에서 추출하고, 추출덩어리(mass)를 3시간동안 실온에서 방치시킨 다음; 추출을 3회 반복하고, 모은 추출물을 5 ㎏이 될 때까지 진공하 농축시킨 다음 농축물(concentrate)을 헥산으로 3회 ×5 L 추출하였다.
유기층을 메탄올성 KOH로 하이퍼포린(hyperforin)과 애드하이퍼포린(adhyperforin)이 배출(exhaustion)될 때까지 추출하였다.
얻은 용액을 중화시키고 약염기성 암베라이트 수지를 통하여 여과한 다음, 선택적으로 하이퍼포린(hyperforin)과 애드하이퍼포린(adhyperforin)을 저류 시키고; 저류된 제품을 인산으로 산성화시킨 메탄올 용액으로 다시 용리시킨 다음; 메탄올성 용리액을 25 ℃에서 진공하 농축시키고 물에 희석시킨 다음 하이퍼포린이 배출될 때까지 n-헥산으로 역추출하였다.
모은 유기층을 0.3 % 차콜을 사용하여 탈색시킨 다음, Na2SO4상에서 건조하고 진공하 40 ℃이하에서 기름(oil)이 될 때까지 농축시킨다. 오일을 응고시켜 약 90 % 하이퍼포린이 함유된 왁스(0.52 ㎏)를 얻는다.
잔사를 CH2Cl23 L 중에 옮기고 강하게 저어주면서 N-클로로숙신이마이드 0.14 ㎏을 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 저어주면서 3시간동안 방치시키고 실리카겔 플레이트와 용리제로 n-헥산/에틸아세테이트 9:1 혼합물을 사용하여 TLC로 하이퍼포린의 소멸을 확인하였다 (Rf: 하이퍼포린 0.20 : 클로로하이퍼포린 0.80). 반응완결후 물 3 ℓ를 첨가시키고; 유기층을 Na2S2O3로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고 잔사를 n-헥산/에틸아세테이트 98:2 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 클로마토그래피하였다. 클로로 유도체를 함유한 분획물을 별도로 농축시키고 석유에텔로 결정화시켜 하기 물리화학적 성질 및 분광성질을 갖는 물질 0.48 ㎏을 얻었다:
[a]D+ 16 (c = 0.5 CH2Cl2);
위 화합물과 함께, 동일한 클로마토그래피 분리를 행하여 하기 물리화학적성질 및 분광성질을 갖는 클로로애드하이퍼포린 0.049 ㎏을 얻었다:
실시예 2. 옥타하이드로하이퍼포린 디사이클로헥실 암모늄염의 제조.
실시예 1에서 얻은 하이퍼포린 50 g을 차콜상 5 % 팔라듐 2 g 존재하 에틸아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 수소를 완전히 흡수할 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 헤테로-아세틱 용액을 진공하 농축 건조시킨 다음 잔사를 n-헥산 중에 용해시켰다. 용액에 디사이클로헥실아민의 화학양론적인량을 첨가하여 대응하는 염의 선택적 결정화를 충분히 시켰다. 옥타하이드로하이퍼포린 디사이클로헥실 암모늄염 62 g을 얻었고 다음과 같은 분광성질을 갖는다:
실시예 3. 클로로옥타하이드로하이퍼포린의 제조.
디사이클로헥실암모늄 옥타하이드로하이퍼포린에이트 10 g을 메틸렌클로라이드 60 ㎖중에 용해시킨 용액을 N-클로로숙신이마이드 1.89 g에 첨가한 후 혼합물을 30분간 저어 주면서 방치하였다. 유기상에 물 60 ㎖를 첨가하고 다음 농축건조시킨후 잔사를 에틸아세테이트/헥산 95:5 혼합물로 목적화합물을 용출시키면서 실리카겔 컬럼으로 정제시켰다. 얻어진 분획물을 증건 건조시켜 백색의 목적화합물을 얻었고 메탄올로 재결정하여 다음의 분광특성을 갖는 클로로 유도체 6.27 g을 얻었다.
실시예 4. 도데카하이드로하이퍼포린의 제조.
디사이클로헥실암모늄 옥타하이드로하이퍼포린에이트(분자량 716; 2.41 m㏖)을 자성교반하 THF 20 ㎖중에 용해시켰다: 다음 용액에 LiAlH4 초과량(3.5 g)(0.092 ㏖)을 첨가시켰다. 반응진행을 TLC로 확인하였다(용출: 석유에텔/EtOAc 9:1, Rfp=0.6; Rfa=0.6; Rfc=0.52; Rfd=0.18). 10분후 반응이 종료되었다. 반응물의 초과량은 실시예 3 기재된 바와 같은 방법으로 파괴시켰다. 반고형의 반응혼합물을 여과하고 잔사를 에틸아세테이트로 완벽하게 세척하였다. 용액을 증발 건조시키고, 조반응물을 석유에텔/에틸에텔 3:1 혼합물 15 ㎖중에 용해시키고 용액을 150 ㎖용 분리깔때기로 옮겼다. 유기상을 2N-황산으로 3회 세척하고 계속하여 식염수로 세척하였다.
수용성상을 제거하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축 건조시켰다. 얻어진 제품을 석유에텔/에틸아세테이트 99:1 혼합물로 목적물을 용출시키면서 실리카겔 75 g상에서 컬럼클로마토그래피하여 정제하였다. 다음의 물리화학적 성질과 분광성질을 갖는 도데카하이드로하이퍼포린 0.9 g을 얻었다:
EIMS m/z 548 [M]+.

Claims (7)

  1. 하기 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스텔.
    상기 식에서, X는 할로겐 원자이고, R은 메틸 또는 에틸이며, 나아가 ;
    a) R1은 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 옥소그룹이 1번과 10번 위치에 존재하고;
    b) R1이 3-메틸-부트-1-일 이고 옥소그룹이 1번과 10번 위치에 존재하며;
    c) R1이 3-메틸-2-부텐-1-일 이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 존재하고;
    d) R1이 3-메틸-부트-1-일 이고 하이드록시 그룹이 1번과 10번 위치에 존재한다.
  2. 청구항 1에 있어서, X가 염소 또는 브롬인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, X가 염소인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물이 8-클로로하이퍼포린(Ⅰa), 8-클로로애드하이퍼포린(Ⅰb), 8-브로모하이퍼포린(Ⅰc), 8-브로모애드하이퍼포린(Ⅰd), 8-클로로옥타하이드로하이퍼포린(Ⅰe), 8-클로로옥타하이드로애드하이퍼포린(Ⅰf), 8-브로모옥타하이드로하이퍼포린(Ⅰg), 8-브로모옥타하이드로애드하이퍼포린(Ⅰh)중에서 선택된 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약제로서 사용하는 화합물.
  6. 우울증과 알쯔하이머 질환 치료시 사용하는 제제를 위한 청구항 1 내지 4항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  7. 청구항 1 내지 4항중 어느 한 항의 화합물을 적당한 부형제 또는 담체 혼합물 중에 함유한 약제학적 조성물.
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