JP2005523916A - ヒペルフォリンのハロゲン化誘導体、それらの使用、およびそれらを含む製剤 - Google Patents
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Abstract
X、R、およびR1が開示に定義されているような意味を有する一般式(I)のヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンのハロゲン化誘導体、その調製方法、および製薬分野および/または栄養分野、特にうつ病およびアルツハイマー病の治療におけるその使用。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンのハロゲン化誘導体、製薬分野および/または栄養分野、特にうつ病およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
セイヨウオトギリソウの開花先端部は、直接的または間接的に中枢神経系に作用する多くの種類の構造的に異なる物質を含んでいる。これらの化合物の作用メカニズムは異なり、抗MAOの作用(スズキOR.ら、Planta Med.、272〜4、1984)、セロトニンの放出および再取込に対する作用(Muller W.E.ら、Pharmacopsychiatry、30、102〜l07、1997)、およびベンゾジアゼピン様の活性(Coot J.M.Pharmacopsychiatry 30、108〜112、1997)を含む。
フロログルシンの誘導体であるヒペルフォリンは、セイヨウオトギリソウの開花先端部の親油性画分の主な成分の1つであり、この画分は、低濃度ではあるが、ヒペルフォリンのより高級な同族体であるアドヒペルフォリンをも含む(Erdelmeier C.A.J.、Pharmacopsychiatry、31、2〜6、1998)。
最近、ヒペルフォリンは、抗うつ薬としてのその重要な役割を確立する多くの研究対象になっている(Pharmacopsychiatry、31 Suppl.1、1〜60、1998)。さらに、セイヨウオトギリソウの抽出液は、神経変性病、とりわけアルツハイマー病の予防および治療に使用できるということが認められている(WO/9940905、WO0057707)。特に、無機陽イオンまたはアンモニウム塩を有する、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリン塩はこの目的のために記述された(WO/9941220)。
ヒペルフォリンは、通常の抽出および貯蔵条件においては、安定性に乏しいということが文献から知られている。WO97/13489によれば、弟切草(St.John’s Wort:セントジョーンズワート)の水アルコール抽出液中のヒペルフォリン含有量は数週間後に既に低下している。WO97/13489は、さらに、ヒペルフォリンの安定した抽出液を得るためには、全作業(抽出、精製、および貯蔵)の間、酸化防止剤が存在しなくてはならないということをさらに詳述している。したがって、ヒペルフォリンの高い不安定性がヒペルフォリン医薬製剤の調製をかなり難しくしていることは明白である。前記欠点を未然に防ぐために、WO99/41220に開示されている塩および上掲のヒドロキシ官能化誘導体(WO99/64388)などのヒペルフォリンより安定な化合物が最近調製された。
さらに、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを、イソプレン側鎖を接触還元することによって対応するオクタヒドロ誘導体(IIaおよびIIb)、
または水酸基に対して1および10位にあるケト基を還元することによって対応するテトラヒドロ誘導体(IIcまたはIId)に変換できるということが知られている(Bystrovら、Bioorg.Khim、1978)。
現在では、ヒペルフォリン、アドヒペルフォリン、またはそれらの還元誘導体の8位にハロゲンを導入することによって得られる化合物が、意外にも、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンより高い、抗うつ、不安緩解、および抗神経変性作用を有していることが分かっている。
本発明は、特に、式(I)の化合物、
[式中、上式で、Xはハロゲン原子であり、Rはメチルまたはエチルであり、そして、
a)R1は3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する、
b)R1は3−メチル−ブト−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する、
c)R1は3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位に存在する、または
d)R1は3−メチル−ブト−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位に存在する、のいずれかである]
および薬剤として許容されるその塩またはエステルに関する。
a)R1は3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する、
b)R1は3−メチル−ブト−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する、
c)R1は3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位に存在する、または
d)R1は3−メチル−ブト−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位に存在する、のいずれかである]
および薬剤として許容されるその塩またはエステルに関する。
本明細書の中の用語「ハロゲン」は、フッ素、または塩素、臭素、およびヨウ素から選択されたハロゲン、より好ましくは塩素および臭素、最も好ましくは塩素を意味する。
さらに、本開示の目的上では、「オクタヒドロ」は、R1が3−メチル−ブト−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在するヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味し、「テトラヒドロ」は、R1が3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位にあるヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味し、「ドデカヒドロ」は、R1が3−メチル−ブト−1−イルであり、ヒドロキシ基が1および10位にあるヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味する。
本発明による好ましい化合物は、Xが塩素原子または臭素原子であり、Rがメチルまたはエチルであり、R1が3−メチル−2−ブテン−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する式(I)の化合物(以下、8−クロロヒペルフォリンIa、8−クロロアドヒペルフォリンIb、8−ブロモヒペルフォリンIc、8−ブロモアドヒペルフォリンIdと定義する)である。
さらに、式(I)の好ましい化合物は、Xが塩素原子または臭素原子であり、Rがメチルまたはエチルであり、R1が3−メチル−ブト−1−イルであり、オキソ基が1および10位に存在する化合物(以下、8−クロロオクタヒドロヒペルフォリンIe、8−クロロオクタヒドロアドヒペルフォリンIf、8−ブロモオクタヒドロヒペルフォリンIg、8−ブロモオクタヒドロアドヒペルフォリンIhと定義する)である。
特に好ましいのは、8−クロロヒペルフォリン(Ia)および8−クロロオクタヒドロヒペルフォリン(Ie)である。
式(I)の化合物は、ヒペルフォリン、アドヒペルフォリン、またはそれらのテトラヒロロ、オクタヒドロ、ドデカヒドロ誘導体を、適当なハロゲン化剤と、好ましくはN−クロロスクシンイミド、またはN−ブロモスクシンイミドと反応させることによって調製される。
上記のテトラヒドロ誘導体(IIa)および(IIb)は、例えば、NaBH4、Redal(登録商標)、Vitride(登録商標)、LiAlH4から選択した水素化物でケト基を還元することによって得られる。
上記のオクタヒドロ誘導体(IIc)および(IId)は、例えば、炭素またはニッケル/ラネー上パラジウムを使用して、触媒水素化によりイソプレン側鎖を還元することによって得られる。
ドデカヒドロ誘導体(ドデカヒドロヒペルフォリンIIeおよびドデカヒドロアドヒペルフォリンIIf)は、
上述の通り、水素化物で処理することによりオクタヒドロ誘導体から得られる。
ドデカヒドロ誘導体(IIe)および(IIf)は、新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
セイヨウオトギリの開花先端部から開始する、本発明化合物の調製方法は以下の通りに要約することができる。
すなわち、セイヨウオトギリソウの開花先端部は、アルコールまたは脂肪族ケトンの純粋なもの、またはその水もしくはガスとの混合物のいずれかを使用して、超臨界状態で抽出することができる。得られた抽出液を、n−ヘキサンと脂肪族アルコールの水溶液との間で分配する。そのヘキサン溶液をアルカリ性メタノールで抽出して、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを抽出する。そのメタノール溶液を酸性にし、次いで、弱い塩基性イオン交換樹脂で処理する。それによりヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを選択的に保持する。その樹脂を酸性メタノールで溶離し、その溶離液を小容量に濃縮し、次いで、水で希釈し、n−ヘキサンで抽出する。そのヘキサン溶液を小容量に濃縮する。得られた濃縮液は誘導体化に供することができる。残渣を塩素化溶剤の中に取り入れて、実施例で報告されている手順により、適当な反応性のものを加える。
本発明は、さらに、うつ病およびアルツハイマー病を療法するための医薬を調製するための式(I)の誘導体および薬剤として許容できるその塩またはエステルの使用に関する。
式(I)の化合物、特に、8−クロロおよび8−ブロモヒペルフォリンならびに8−クロロおよび8−ブロモアドヒペルフォリンは、抗うつ作用を示した。
本発明化合物の抗うつ作用は、ラットの強制遊泳試験によって評価し、パラメータ、すなわち、CervoらのNeuropharmacology、26、14969〜72、1987の記述に従って、もがき、浮遊、および遊泳を評価した。化合物は、予備試験の30分後、試験の5時間前および30分前の3回で投与した。次表に報告する結果は、本発明の化合物が、親ヒペルフォリンよりも活性であることを立証している。
本発明の化合物はまた、可溶性で無害な形のアルツハイマー前駆体タンパク質(APP)であるAPPを増加させる能力のため、アルツハイマー病に対して特に有効であることが立証された。実際、アルツハイマー前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解切断が、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの両方によって媒介され、それによって、アミロイドペプチドAbl−42(これは、アルツハイマー病の出現においても中心的役割を果たす)、およびα−セクレターゼの生成を増加させ、病原作用をもたない可溶性APPを生じさせることが知られている(Eslr W.P.、Wolfe M.S.、Science、293、1449〜54、2001)。
α−セクレターゼによって生成されたAPPの放出に対する本発明化合物の作用は、Biochem J.348、307〜313、2000にGalbete J.L.らによって記述されている手順により神経芽細胞腫細胞系(SH−SY5Y)の培地で評価した。
次表に報告する結果は、試験した化合物がα−セクレターゼ−媒介したAPPの代謝を活性化させ、培地に分泌されたAPPの増加を引き起こすことを示す。
APP%
対照 100
10μMヒペルフォリン 296
10μMクロロヒペルフォリン 627
10μMクロロオクタヒドロヒペルフォリン 855
本発明の化合物を、従来の技術により、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook、XVII版 Mack Pub.、N.Y.,U.S.A.の記載に従って軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、錠剤、座薬の形に製剤することができる。本発明の抽出液は、軟ゼラチンカプセル、または制御放出の製剤に製剤するのが好ましい。投与量は、通常の製剤で単位用量当たり10から100mg、制御放出の製剤では200mgまでであり、この場合、提案される用量は、1日量当たり200mgである。さらに化合物は、脳の頚動脈の派生部の近位に製剤を適用する制御放出の経皮経路を介して投与することができる。これらの製剤中の化合物の量は、1日量当たり10から100mgの範囲である。
対照 100
10μMヒペルフォリン 296
10μMクロロヒペルフォリン 627
10μMクロロオクタヒドロヒペルフォリン 855
本発明の化合物を、従来の技術により、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook、XVII版 Mack Pub.、N.Y.,U.S.A.の記載に従って軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、錠剤、座薬の形に製剤することができる。本発明の抽出液は、軟ゼラチンカプセル、または制御放出の製剤に製剤するのが好ましい。投与量は、通常の製剤で単位用量当たり10から100mg、制御放出の製剤では200mgまでであり、この場合、提案される用量は、1日量当たり200mgである。さらに化合物は、脳の頚動脈の派生部の近位に製剤を適用する制御放出の経皮経路を介して投与することができる。これらの製剤中の化合物の量は、1日量当たり10から100mgの範囲である。
下記に報告する実施例により、本発明をより詳しく例示する。
実施例1 クロロヒペルフォリンの調製
10kgのセイヨウオトギリソウの開花先端部と30リットルのメタノールを、50リットルの抽出装置で抽出し、その総量を室温で3時間放置する。その抽出をさらに3回繰り返し、次いで、その合わせた抽出液を真空下で5kgに濃縮し、その濃縮液を3×5リットルのn−ヘキサンで抽出する。有機層を、メタノール性KOHで、ヒペルフォリンとアドヒペルフォリンがなくなるまで抽出する。
10kgのセイヨウオトギリソウの開花先端部と30リットルのメタノールを、50リットルの抽出装置で抽出し、その総量を室温で3時間放置する。その抽出をさらに3回繰り返し、次いで、その合わせた抽出液を真空下で5kgに濃縮し、その濃縮液を3×5リットルのn−ヘキサンで抽出する。有機層を、メタノール性KOHで、ヒペルフォリンとアドヒペルフォリンがなくなるまで抽出する。
この溶液を中和し、弱塩基性アンバーライト樹脂でろ過すると、ヒペルフォリンとアドヒペルフォリンを選択的に保持される。この保持された生成物を、リン酸で酸性化したメタノールで再度溶離する。このメタノール性溶離液を真空下25℃で濃縮し、水で希釈し、ヒペルフォリンがなくなるまでn−ヘキサンで逆抽出する。
合わせた有機層を0.3%の炭で脱色し、次に、Na2SO4で乾燥し、真空下で40℃未満の油に濃縮する。凝固後に、その油は、約90%のヒペルフォリンを含むワックス(0.52kg)を生じる。
残渣を3リットルのCH2Cl2に溶解させ、強く攪拌しながら、0.14kgのN−クロロスクシンイミドを加える。その溶液を、攪拌しながら室温で3時間放置し、シリカゲル板および溶離液としてn−ヘキサン/酢酸エチル9:1の混合物を使用し、TLCによりヒペルフォリンの消滅を確認する(Rf ヒペルフォリン0.20、クロロヒペルフォリン0.80)。反応の完了後、3リットルの水を加える。有機層をNa2S2O3で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させる。溶媒を蒸発除去し、残渣を、n−ヘキサン/酢酸エチル98:2混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離する。クロロ誘導体を含む画分を別個に濃縮し、それにより0.48kgの生成物を得る。これは石油エーテルからの結晶化後に、次の化学物理特性および分光特性、[a]D+16(c=0.5CH2Cl2)を有する。
IR νmax(KBr)1722、1713、1446、1377、1230、1064、831cm-1;
1H−NMR(300MHz CDCl3):1.41(m,H−4)、2.16(m,H−5)、1.70(m,H5’)、2.80(m,H−11)、1.18(d,J=7Hz,H−12)、1.02(d,J=7Hz,H−13)、1.06(s,H−14)、2.01(m,H−15)、1.06(m,H−15’)、5.03(m H−17)、1.66(br s,H−19)、1.60(br s,H−20)、2.05(m,H−21)、1.65(m,H−21’)、4.76(m,H−22)、1.66(s,H−24)、1.52(s,H−25)、3.18(s,H−26)、4.96(m,H−27)、1.63(br s,H−29)、1.69(br s,H−30)、2.60(m,H−31)、5.17(dd,J 13.6,H−32)、1.66(s,H−35)。
1H−NMR(300MHz CDCl3):1.41(m,H−4)、2.16(m,H−5)、1.70(m,H5’)、2.80(m,H−11)、1.18(d,J=7Hz,H−12)、1.02(d,J=7Hz,H−13)、1.06(s,H−14)、2.01(m,H−15)、1.06(m,H−15’)、5.03(m H−17)、1.66(br s,H−19)、1.60(br s,H−20)、2.05(m,H−21)、1.65(m,H−21’)、4.76(m,H−22)、1.66(s,H−24)、1.52(s,H−25)、3.18(s,H−26)、4.96(m,H−27)、1.63(br s,H−29)、1.69(br s,H−30)、2.60(m,H−31)、5.17(dd,J 13.6,H−32)、1.66(s,H−35)。
13C−NMR(75MHz CDCl3):δ207.6、205.4、198.7、195.9、139.2、135.0、134.1、131.8、124.5、121.8、118.9、116.8、85.1、67.2、65.1、56.2、45.7、40.1、38.5、37.5、31.6、31.5、28.2、26.4、26.1、26.0、25.9、25.5、22.2、20.6、18.6、18.2,18.1,17.9,13.9。
ESIMS m/z 593、595[M+Na+](100.38)、1163、1165[2M+Na+](32,28)。
同じクロマトグラフィー分離により、上記の化合物と共に以下の化学物理特性および分光特性を有する0.049kgのクロロアドヒペルフォリンも得られる。
1H−NMR(300MHz CDCl3):δ5.27〜4.75(4H,m,H−18,H−23,H−28,H33)、2.23、3.09(2−H,dd,J=13.4,8.4Hz,CH2−32)、2.63(2H,m,CH2−27)、2.80〜1.42(10H,m,H−4,H−11,CH2−5,CH2−16,CH2−17,CH2−22)、1.82〜1.55(27H,s,CH3−20,CH3−21,CH3−25,CH3−26,CH3−29,CH3−30,CH3−31,CH3−35,CH3−36)、1.21(3H,d,J=6.6Hz,CH3−14)、0.87(3H,d,J=6.6Hz,CH3−13)、1.07(3H,s,CH3−15)。
13C−NMR(75MHz CDCl3):δ206.9、205.4、198.7、196.7、139.2、135.0、134.1、131.9、124.5、121.8、118.9、116.8 、85.1、67.2、65.1、56.2、46.7、45.7、45.2、37.5、31.6、31.5、28.5、28.2、26.4、26.1、26.0. 25.9、25.5、18.6、18.2、18.1、18.0、16.8、13.9、11.6。
ESIMS m/z 607、609[M+Na+](100,34)、1191、1193[2M+Na+](21,20)。
実施例2 オクタヒドロヒペルフォリンジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
実施例1の報告に従って得た50gのヒペルフォリンを、炭素上5%パラジウム2gの存在下で500mlの酢酸エチルに溶解させ、完全に水素を吸収するまで水素化する。触媒を濾去し、ヘテロ酢酸溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣をn−ヘキサンに溶解する。その溶液に、化学量論量のジシクロヘキシルアミンを加え、それにより、対応する塩を十分選択的に結晶化させる。
実施例1の報告に従って得た50gのヒペルフォリンを、炭素上5%パラジウム2gの存在下で500mlの酢酸エチルに溶解させ、完全に水素を吸収するまで水素化する。触媒を濾去し、ヘテロ酢酸溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣をn−ヘキサンに溶解する。その溶液に、化学量論量のジシクロヘキシルアミンを加え、それにより、対応する塩を十分選択的に結晶化させる。
62gのオクタヒドロヒペルフォリンジシクロヘキシルアンモニウム塩が得られ、これは以下の分光特性を有す。
1H−NMR(300MHz CDCl3):δ3.03(2H,m,CH−DCHA)、2.55〜2.30、2.10〜1.76(20H,m,CH2−DCHA)、1.70〜1.10(22H,m,H−4,H−11,CH2−5,CH2−15,CH2−16,CH2−17,CH2−21,CH2−22,CH2−26,CH2−27,CH2−31,CH2−32)、0.97−0.83(24H,d,CH3−19,CH3−20,CH3−24,CH3−25,CH3−29,CH3−30,CH3−34,CH3−35)、1.19、1.12(6H,d,J=6.5Hz,CH3−12,CH3−13)、0.91(3H,s,CH3−14)。
13C−NMR(75MHz CDCl3):δ213.1、211.1、186.3、183.6、119.0、82.5、60.8、53.5、47.5、44.2、41.3、41.0、40.9、38.2、38.1、37.8、33.8、31.0、30.7、30.0、29.4、28.8、28.3、27.9、27.1、25.4、25.1、24.9、23.5、23.2、23.1、22.9、22.8、22.7、22.5、13.7。ESIMS m/z 567[M+Na+](100)、1111[2M+Na+](91)。
実施例3 クロロオクタヒドロヒペルフォリンの調製
60mlの塩化メチレンに10gのジクロロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネートを溶かした溶液に、1.89gのN−クロロスクシンイミドを加え、その混合物を30分間攪拌下で放置する。有機相に60mlの水を加え、Na2S2O3飽和溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥する。濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル/ヘキサン95:5混合物で所望の化合物を溶出する。得られた画分を乾燥状態まで蒸発させると白色の粉末として所望の化合物が得られる。これをメタノールから再結晶化すると、以下の分光特性を有する6.27gのクロロ誘導体が得られる。
60mlの塩化メチレンに10gのジクロロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネートを溶かした溶液に、1.89gのN−クロロスクシンイミドを加え、その混合物を30分間攪拌下で放置する。有機相に60mlの水を加え、Na2S2O3飽和溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥する。濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル/ヘキサン95:5混合物で所望の化合物を溶出する。得られた画分を乾燥状態まで蒸発させると白色の粉末として所望の化合物が得られる。これをメタノールから再結晶化すると、以下の分光特性を有する6.27gのクロロ誘導体が得られる。
1H−NMR(300MHz CDCl3):δ3.04〜1.04(22H,m,H−4,H−11,CH2−5,CH2−15,CH2−16,CH2−17,CH2−21,CH2−22,CH2−26,CH2−27,CH2−31,CH2−32)、1.05〜0.83(24H,d,CH3−19,CH3−20,CH3−24,CH3−25,CH3−29,CH3−30,CH3−34,CH3−35)、1.19、1.03(6H,d,J=6.6Hz,CH3−12,CH3−13)、1−03(3H,s,CH3−14)。
13C−NMR(75MHz CDCl3):δ207.6、205.1、199.3、195.8、84.9、68.7、64.5、56.8、46.1、43.3、40.2、39.9、38.1、37.8、34.8、33.5、31.3、30.7、29.0、28.8、28.2、27.0、24.8、23.0、22.9、22.8、22.7、22.5、22.4、22.1、20.6、14.2。
ESIMS m/z 601、603[M+Na+](100.38)、1179、1181[2M+Na+](62,48)。
実施例4 ドデカヒドロヒペルフォリンの調製
1.72gのジシクロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネート(分子量=716;2.41ミリモル)を、磁気攪拌下に20mlのTHFに溶解する。その溶液に、非常に過剰な(3.5g)LiAlH4(0.092モル)を加える。反応の進行をTLCによって監視する(溶離液石油エーテル/EtOAc9:1、Rfp=0.6;Rfa=0.6;Rfc=0.52;Rfd=0.18)。10分後に反応は完了する。
1.72gのジシクロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネート(分子量=716;2.41ミリモル)を、磁気攪拌下に20mlのTHFに溶解する。その溶液に、非常に過剰な(3.5g)LiAlH4(0.092モル)を加える。反応の進行をTLCによって監視する(溶離液石油エーテル/EtOAc9:1、Rfp=0.6;Rfa=0.6;Rfc=0.52;Rfd=0.18)。10分後に反応は完了する。
実施例3の記載に従って過剰な試薬を分解する。半固体反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで完全に洗浄する。溶液を乾燥状態まで蒸発させて、反応粗製物を15mlの石油エーテル/エチルエチル3:1に溶解し、その溶液を150mlの分液漏斗に入れる。有機相を、2Nの硫酸で3回洗浄し、続いて塩水で洗浄する。水相を除去し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固する。得られた生成物を、75gのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/酢酸エチル99:1で所望の化合物を溶出する。0.9gのドデカヒドロヒペルフォリンが得られ、これは以下の物理物理特性および分光特性、EIMS m/z 548[M+]を有している。
Claims (7)
- Xが塩素または臭素である請求項1に記載の化合物。
- Xが塩素である請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- うつ病およびアルツハイマー病の治療用の医薬を調製するための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 適切な賦形剤または担体との混合物中に請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
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