JP4279554B2 - T細胞エピトープの識別方法および低減された免疫原性を有する分子の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、コンピュータ支援の方法によって、ペプチド中のMHCクラスII分子結合サイトに対する潜在的なT細胞エピトープ値を計算することを含む、生体ホスト中で免疫反応を生じさせるT細胞エピトープを識別する新規な手法に関する。本発明は、さらに、ホスト(好ましくは、ヒト)に曝された時に免疫反応を誘導する生物学的分子(とりわけ、タンパク質および抗体)の製造方法に関する。この方法によって、本来免疫原性の分子においてその配列中の潜在的なT細胞エピトープが低減または除去され、所与の種の免疫系に曝された時に免疫原性を有しないか、対応する修飾されていない実体と比較して免疫原性が低減された分子を製造することができる。したがって、本発明はさらに、本発明による方法によって得られる新規な生物学的分子に関する。
多くのペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質の治療での使用は、哺乳動物、特に人間におけるそれらの免疫原性のために制約を受ける。例えば、免疫抑制を受けていない患者にマウス抗体を投与する場合、そうした患者の大多数は、ヒト抗マウス抗体(HAMA)を作ることによって導入された外来物質に免疫反応を示す(例えば、Schroff,R.W.et al(1985)Cancer Res.45:879−885;Shawler,D.L.et al(1985)J.Immunol.135:1530−1535)。2つの重大な結果がある。第1は、患者の抗マウス抗体が、治療用抗体または免疫複合体と、これらが例えば腫瘍に結合してその治療機能を果たす機会を得る前に、結合してこれらを除去することがあるという点である。第2に、患者がマウス抗体へのアレルギー反応を深め、将来さらに何らかのマウス免疫グロブリンに曝された時アナフィラキシーショックを起こす危険があり得るという点である。
(a)ポリペプチドまたはその一部のアミノ酸配列を決定すること;
(b)インビトロまたはインシリコ技術を用いるか生物アッセイを用いてペプチドのMHC分子への結合を測定することを含む任意の方法によりタンパク質のアミノ酸配列内の1つまたは複数の潜在的なT細胞エピトープを識別すること;
(c)インビトロまたはインシリコ技術を用いるか生物アッセイを用いてペプチドのMHC分子への結合を測定したT細胞エピトープ活性を実質的に低減するか除去するように、識別された潜在的なT細胞エピトープ内の1つまたは複数のアミノ酸を用いて修飾した新規な配列変異体を設計する。このような配列変異体は、そのような新しい潜在的なT細胞エピトープが、設計ごとに、T細胞エピトープの活性を実質的に低減するか除去するように修飾されないのであれば、配列変化によって新しい潜在的なT細胞エピトープの生成を回避する方法で作成される。
(d)組換えDNA技術によってそのような配列変異体を構築し、所望の特性を備えた1つまたは複数の変異体を識別するために前記変異体を試験すること。
したがって、本発明は以下の2種の一般的な態様に関する:
(a)MHCクラスII分子の世界的に多種多様な数のT細胞エピトープを識別し計算するための便利かつ有効な計算方法、および、この知識に基づいた、改善された特性を備えた生物学的分子の新しい配列変異体の設計および構築、並びに
(b)新規な、特にヒトに、特に治療目的で投与される生物学的に活性な分子;前記の生物学的分子は本発明によれば、免疫原性が修飾されたポリペプチド、タンパク質または免疫グロブリン(抗体)であり、これらは本発明の方法によって製造され、修飾によりこれら生物学的分子は、対象とするヒトに投与された時に免疫反応を誘発する傾向が低減されたものである。
インビトロまたはインシリコ技術を用いるか、または生物アッセイを用いてペプチドのMHC分子への結合を測定することを含むステップにより、生物学的分子のアミノ酸配列内の1つまたは複数の潜在的なT細胞エピトープペプチドを識別するのに適した計算に基づく方法であって、前記方法が次のステップを含む方法を提供する:
(a)公知のアミノ酸残基配列を有するペプチド領域を選択すること;
(b)選択された領域から少なくとも3つのアミノ酸残基によって構成される所定の一定サイズの重複するアミノ酸残基セグメントを連続して採取すること;
(c)前記採取されたアミノ酸残基セグメント中に存在する疎水性のアミノ酸残基側鎖各々に対し割り当てられた値を合計することにより、前記採取されたセグメントの各々について、MHCクラスII分子結合スコアを計算すること;および
(d)そのセグメントについて計算されたMHCクラスII分子結合スコアに基づいて、採取されたセグメントのうち修飾に適した少なくとも1つを識別し、実質的にペプチドの治療上の有用性を低減させずにペプチドに対するMHCクラスII結合総合スコアを変更すること。
(1)MHCクラスII分子モデルの第1のデータベースを提供すること;
(2)前記MHCクラスII分子モデルについて許容されるペプチド骨格の第2のデータベースを提供すること;
(3)前記第1のデータベースからモデルを選択すること;
(4)前記第2のデータベースから許容されるペプチド骨格を選択すること;
(5)採取された各セグメント中に存在するアミノ酸残基側鎖を識別すること;
(6)採取された各セグメント中に存在するすべての側鎖に対する結合親和性値を決定すること;および
(7)場合によっては、前記各モデルと各骨格についてステップ(1)〜(5)を繰り返すことによって実行する方法に関する。
・各芳香族側鎖に対して割り当てられる値が各疎水性脂肪族側鎖に対し割り当てられる値の約2分の1である、上記に従い特定される方法;
・採取するアミノ酸残基セグメントが13個のアミノ酸残基によって構成される、上記に従い特定される方法;
・連続する採取アミノ酸残基セグメントが1〜5個のアミノ酸残基重複する、上記に従い特定される方法;
・連続する採取アミノ酸残基セグメントは互いに実質的に重複する、上記に従い特定される方法;
・連続する採取アミノ酸残基セグメント中のアミノ酸残基のうちの1個以外のすべては重複する、上記に従い特定される方法。
・本来存在するT細胞エピトープ配列のいずれかにおいて1〜9個のアミノ酸残基が変更されている、上記に従い特定される方法;
・本来存在するT細胞エピトープ配列のいずれかにおいて1個のアミノ酸残基が変更されている、上記に従い特定される方法;
・変更が、同族体タンパク質配列に関して、および/またはインシリコモデリング技術において行われる、上記に従い特定される方法;
・アミノ酸残基の変更が、特定の位置において本来存在するアミノ酸残基を他のアミノ酸残基によって置換、付加または欠失させるものである、上記に従い特定される方法;
・前記生物学的分子の生物活性を回復するために、特定のアミノ酸の置換、欠失または付加によるさらに一層の変更が行われる、上記に従い特定される方法。
(a)モノクローナル抗体:
抗−40kD糖タンパク質抗原抗体KS1/4、
抗GD2抗体14.18
抗−Her2抗体4D5(マウス)およびヒト化された変型(Herceptin(登録商標))、
抗−Her1(EGFR)抗体c225およびh425
抗−IL−2R(抗−Tac)抗体(Zenapax(登録商標))、
抗−CD52抗体(CAMPATH(登録商標))、
抗−CD20抗体(C2B8、Rituxan(登録商標);Bexxar(登録商標))、
ヒトのC5補体タンパク質に向けられた抗体
(b)ヒトタンパク質
sTNF−R1、sTNF−R2、sTNFR−Fc(Enbrel(登録商標))、
タンパク質C、acrp30、リシンA、CNTFRリガンド
スブチリシン、GM−CSF、ヒト卵胞刺激ホルモン(h−fsh)
β−グルコセレプロシダーゼ、GLP−1、アポリポタンパク質A1、
レプチン(ヒト肥満タンパク質)、KGF、G−CSF、
BDNF、EPO、IL−1Rアンタゴニスト。
・同一の生物活性を有するが免疫原性の低減された生物学的分子を調整するための方法として記載されるいずれかの方法によって識別される親の免疫原性において非修飾の生物学的分子のアミノ酸配列内での潜在的なT細胞エピトープペプチドの使用;
・前記T細胞エピトープが13merペプチドである潜在的なT細胞エピトープペプチドの対応する使用;
・親の非修飾分子と比較して、同一の生物学活性を有する、免疫原性の低減された生物学的分子の調整により上記に特定される13mer T細胞エピトープの連続する少なくとも9個のアミノ酸残基からなるペプチド配列の使用。
図1 本発明の計算方法の1つの態様を示すフローチャートである
図2 本発明を実施する計算方法のためのデータベース生成を示すフローチャートである
図3 潜在的なT細胞エピトープ用のペプチドのプロファイルを描くためにデータベース問合せ(database interrogation)を示すフローチャートである
図4 本発明の計算方法を示す別のフローチャートである
図5 グルタミン酸デカルボキシラーゼ(MW:65000)アイソフォーム(GAD 65)のT−細胞エピトープ可能性指数(T−cell epitope likelihood index)対アミノ酸残基座標(位置)のプロットである
図6 エリスロポエチン(EPO)についてのT−細胞エピトープ可能性指数対アミノ酸残基座標(位置)のプロットである
図7 ヒト化された抗A33モノクローナル抗体軽鎖についてのT−細胞エピトープ可能性指数対アミノ酸残基座標(位置)のプロットである
図8 ヒト化された抗A33モノクローナル抗体重鎖についてのT−細胞エピトープ可能性指数対アミノ酸残基座標(位置)のプロットである。
「T細胞エピトープ」という用語は、本発明についての理解によれば、然るべき程度にMCH II分子(またはヒト以外の種におけるその等価物)を結合可能で、T細胞を刺激するおよび/または(必ずしも測定可能な程度に活性化せずに)T細胞を複合体中でMHC IIに結合可能であるアミノ酸配列を意味する。
(1)予め定義した長さのペプチドセグメントの1次配列を走査し、存在する疎水性脂肪族と芳香族側鎖をすべて識別する。(2)疎水性脂肪族側鎖には芳香族側鎖用のそれより大きな値、好ましくは芳香族側鎖に割り当てる値の約2倍を割り当てる(例えば、疎水性脂肪族側鎖に対しては値2を、芳香族側鎖に対しては値1を割り当てる)。(3)ペプチド内の予め定義した一定の長さの各重複するアミノ酸残基セグメント(ウィンドウ)について存在が決定された値を合計し、特定のセグメント(ウィンドウ)に対する値の合計を、セグメント(ウィンドウ)の中間位置で単一のアミノ酸残基、好ましくは、サンプリングされたセグメント(ウィンドウ)の中間点付近の残基に割り当てる。この手続きを、サンプリングされた各重複するアミノ酸残基セグメント(ウィンドウ)について繰り返す。したがって、ペプチドの各アミノ酸残基は、特定のセグメント(ウィンドウ)内に存在するT細胞エピトープの可能性に関係のある値を割り当てられる。(4)上記ステップ3に記載するように計算し割り当てた値は、評価するアミノ酸残基配列全体のアミノ酸座標に対してプロットすることができる。(5)予め定義した値(例えば値1)のスコアを有する配列のすべての部分は、T細胞エピトープを含むと認められ、必要であれば、修飾することができる。
(ΔGbind)=(ΔGo)+(ΔGhbxNhb)+(ΔGionicxNionic)+(ΔGlipoxNlipo)+(ΔGrot+Nrot)+(EvdW)
式中、Nは特定の項の相互作用を特徴付ける数であり、1つの実施形態では、ΔGo、ΔGhb、ΔGionic、ΔGlipoおよびΔGrotは、それぞれ5.4、−4.7、−4.7、−0.17および1.4の値を与えられる定数である。
Nhb=Σh-bondsf(ΔR,Δα)×f(Nneighb)×fpcs
によって計算される。
f(ΔR,Δ−□)=f1(ΔR)×f2(Δα)
ここで、f1(ΔR)=1(ΔR<=TOLの場合)、
または =1−(ΔR−TOL)/0.4(ΔR<=0.4+TOLの場合)、
または =0(ΔR>0.4+TOLの場合)。
さらに、f2(Δα)=1(Δα<30°の場合)
または =1−(Δα−30)/50(Δα<=80°の場合)
または =0(Δα>80°の場合)。
ΔRはH−O/N水素結合長さの理想的な値(=1.9Å)からの偏差、
Δαは水素結合角度∠N/O-H,O/Nの理想的な値(=180°)からの偏差、
f(Nneighb)は、タンパク質表面の凹面と凸面の部分を識別し、したがってタンパク質表面で見られるものではなくポケットで見られる極性相互作用に大きな重みを割り当てる。この関数は下記方程式4:
f(Nneighb)=(Nneighb/Nneighb,0)α(ここで、α=0.5)
によって計算される。
Nneighb,0=定数25である。
fpcs=β(Apolar/NHB<10Å2の場合)、
またはfpcs=1(Apolar/NHB>10Å2の場合)
Apolarはタンパク質リガンド接触表面の大きさであり、
NHBは水素結合の数であり、
βは定数=1.2である。
Nlipo=ΣILf(rIL)
f(rIL)はすべての脂肪親和性リガンド原子について、1また、すべての脂肪親和性タンパク質原子についてLであり、以下の基準により計算される:
f(rIL)=1(rIL<=R1f(rIL)=(rIL−R1)/(R2−R1)でR2<rIL>R1の場合、
f(rIL)=0(rIL>=R2の場合)。
R2=R1+3.0であり、
r1vdwは、原子1のファンデアワールスの半径であり、
rL vdwは、原子Lのファンデアワールスの半径である。
Evdw=ε1ε2((r1 vdw+r2 vdw)12/r12−(r1 vdw+r2 vdw)6/r6)。
r1 vdw+r2 vdwはファンデアワールスの原子半径であり、
rは1対の原子間の距離である。
cなどの抗体の断片、およびタンパク質の生物学上有効な断片を含む。ヒト起源の抗体またはヒト化された抗体はヒトにおいて、それ自体、非ヒト抗体と比較して、免疫原性を示さないか示すとしても低く、免疫原性エピトープも含まないか数がより少ない。しかし、それらの中にはヒトにおいて顕著な免疫反応を誘発することが示されたものもあるため、こうした分子についても脱免疫の必要がある。さらに望ましくない、または、あまりにも強い免疫反応を誘発する抗原は、本発明の方法によって修飾することができ、免疫原性は低減されているが抗原(例えば、ワクチン)としての使用するための強さは十分に有する抗原を得ることができる。
この例は、自己抗原グルタミン酸デカルボキシラーゼアイソフォーム(GAD 65;MW:65.000)(これはタイプI糖尿病の発症に関係する)のT細胞エピトープ見込みプロファイルを示す。この特定のタンパク質は、T細胞エピトープの親和性を増加させる潜在的な目標となり、さらに比較的長いペプチド(585アミノ酸残基)であるためにT細胞エピトープ見込み指数を示すために良い例となり、したがってプロファイルのための比較的大きな試料サイズを与える。
この例は、エリスロポエチン(EPO)のT細胞エピトープ見込みプロファイルを示す。エリスロポエチンは赤血球数を増大させる静脈内(IV)投与薬剤として広く使用されている193アミノ酸残基長のサイトカインである。これは、治療価値を有するが、特にIV投与ルートを使用する際に不適当であるか、望ましくない免疫反応を引き起こすおそれがあり、したがって、その潜在的なT細胞エピトープが識別されれば、脱免疫によって有益となり得る生物学的薬剤の良い例を表わす。
図7および8は、A33抗原に対するマウスヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖についてのT細胞エピトープ指数を示す。後者は95%超の腸癌の表面で発現される膜貫通糖タンパク質であり、したがって、癌治療剤としての可能性を有する。
これらの治療上価値のある分子のうちの1つは、「レプチン」と呼ばれるヒトの肥満タンパク質である。レプチンは脂肪量を維持するホメオスタシス機構に関わる146アミノ酸残基のシグナル伝達性の分泌タンパク質である(例えばWO 00/40615、WO 98/28427、WO 96/05309)。タンパク質(およびそのアンタゴニスト)は、糖尿病、高血圧症およびコレステロール代謝の治療のために重要な治療上の可能性を示す。このタンパク質は組換え技術によって多くの様々な宿主T細胞タイプを使用して生産することができる。レプチンのアミノ酸配列は、以下の通りである(1文字コードで表わす):
IL−1は様々な組織に対する多面発現効果を有する重要な炎症および免疫調整サイトカインであるが、慢性関節リウマチおよび局所的組織損害を伴う他の疾病に関連した病理的態様の原因ともなっている。IL−1の作用を阻害できるIl−1受容体アンタゴニストが精製され、遺伝子がクローン化されている[Eisenburg S.P.et al(1990)Nature,343:341−346;Carter,D.B.et al(1990)Nature,344:633−637]。他にもIL−1Ra分子が提供されている[例えば、米国特許第5,075,222号]。Il−lRaのアミノ酸配列は、以下の通りである(1文字コードで表わす):
潜在的なT細胞エピトープの除去をもたらす置換は以下の通りである。
別の治療上有益な分子は、ヒト脳由来神経栄養因子(BDNF:brain−derived neutrophic factor)である。BNDFはタンパク質の神経成長因子ファミリーの糖タンパク質である。成熟した119個のアミノ酸糖タンパク質は、神経細胞集団の生存を促進する神経成長因子を産生するために、より大きな前駆体のプロセシングで得られる[Jones K.R.& Reichardt,L.F.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.87:8060−8064]。そのような神経細胞はすべて中枢神経系に位置するか、これに直接に接続するものである。BNDFの組換え調製により、該タンパク質の治癒力を神経再生の促進および変性疾患の治療のために検討することが可能になった。
免疫原として修飾されていないヒト脳由来神経栄養因子(BDNF)の配列の一部であり、潜在的なMHCクラスII結合活性を有するアミノ酸配列は、以下の群から選択される:
別の治療上有益な分子は、エリスロポエチン(EPO)である。EPOは赤血球前駆細胞の赤血球への成熟に関わる糖タンパク質ホルモンである。天然に存在するEPOは、胎児期の肝臓によって、および成人の腎臓によって生産され、血中を循環して骨髄中の赤血球の生産を刺激する。貧血は、腎臓からのEPOが減少することによる、ほとんど常に腎不全の結果である。組換えEPOは慢性腎不全からくる貧血の治療において効果的であるとされている。ヒトエリスロポエチンのアミノ酸配列1〜165を有する組換えEPO(哺乳類細胞の中で発現されたもの)[Jacobs,K.et al(1985)Nature,313:806−810;Lin,F.−K.et al(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:7580−7585]は、いずれも末端にシアル酸残基を含む3個のN結合、および1個のO結合オリゴ糖鎖を含む。後者は、肝アシアロ糖タンパク質結合タンパク質による循環系からのEPOの迅速除去を回避し得る際に重要である。
EPOのアミノ酸配列は、以下の通りである(1文字コードで表わす):
顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)は重要な造血性サイトカインであり、好中球の増加が有益と思われる適応症の治療に現在使用されている。これらは癌療法、様々な感染症、および敗血症のような関連症状を含む。骨髄移植用造血細胞のエクスビボ(ex vivo)での増殖においても、G−CSFは単独で、あるいは他の化合物およびサイトカインと組み合わせて使用される。
別の有益な分子は、ケラチノサイト成長因子(KGF)である。KGFはタンパク質の繊維芽細胞増殖因子(FGF)/ヘパリン結合成長因子ファミリーのメンバーである。これは主に肺中で発現される分泌型糖タンパク質で、ケラチノサイトおよび他の上皮細胞の成長を刺激することにより傷の治癒を促進する[Finch et al (1989),Science 24:752−755;Rubin et al (1989),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:802−806]。糖タンパク質の成熟(被加工)形は163個のアミノ酸残基を含み、特別の細胞系の培養後、調整した培地から分離でき[Rubin et al,(1989)上掲箇所]、あるいは組換え技術を用いて製造できる[Ron et al(1993)J.Biol.Chem.268:2984−2988]。
sTNF−RI(可溶性腫瘍壊死因子レセプタータイプI)は、これまでに記載例のあるヒト腫瘍壊死因子レセプターの誘導体であり[Gray,P.W.et al(1990)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.87:7380−7384;Loetschere,H.et al,(1990)Cell 61:351−359;Schall,T.J.et al(1990)Cell 61:361−370]、未処置のレセプターの細胞外領域を含み、およそ30KDa分子量を示す。別の可溶性TNF阻害剤、特に40KDa形も知られている[米国特許第6,143,866号]。可溶性型は腫瘍壊死因子アルファと高い親和性で結合し、サイトカインの細胞毒素活性をインビトロで阻害する。腫瘍壊死因子レベルが過大となって病態的な結果を惹起している場合には、sTNF−RIの組換体の製造は、疾病の治療に重要な治療上の価値を有する。悪液質、敗血症および慢性関節リウマチなどを含む自己免疫疾患などの症状が、sTNF−RIのこうした治療剤の標的となり得る。Brewerら(米国特許第6,143,866号)を含む他の人たちは修飾されたsTNF−RI分子を提供している。
潜在的ヒトMHCクラスII結合活性を有するヒト30KDa sTNF−RI中のペプチド配列:
可溶性腫瘍壊死因子レセプター2(sTNF−R2)はこれまでに記載例のあるヒト腫瘍壊死因子レセプター2の誘導体であり[Smith,C.A.et al(1990)Science 248:1019−1023;Kohno,T.et al(1990)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.87:8331−8335;Beltinger,C.P.et al(1996)Genomics 35:94−100]、未処置のレセプターの細胞外領域を含む。可溶性型は腫瘍壊死因子と高い親和性で結合し、サイトカインの細胞毒素活性をインビトロで阻害する。腫瘍壊死因子レベルが過大となって病態的な結果を惹起している場合には、TNF−R2の組換体の製造は、疾病の治療に重要な治療上の価値を有する。エタナーセプト(ethanercept)と名付けられた特別の組換え製剤は、慢性関節リウマチの治療のための臨床的な承認を獲得しており、これおよび他の同様の薬剤は悪液質、敗血症および自己免疫疾患その他の症状の治療に有益である。エタナーセプトは、ヒトIgG1分子のFc領域と組み合わさったヒトTNFR2分子の細胞外の領域を含む二量体の融合タンパク質である。二量体の分子は934個のアミノ酸を含む[米国特許第5,395,760号;米国特許第5,605,690号;米国特許第5,945,397号;米国特許再発行第36,755号]。
ベータ−グルコセレブロシダーゼ(b−D−グルコシル−N−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ(E.C.3.2.1.45))は、497個のアミノ酸残基からなる単量体糖タンパク質である。この酵素は糖脂質グルコセレプロシドのグルコースとセラミドへの加水分解を触媒する。GCR活性の欠乏は、ゴーシェ病と呼ばれるリソソーム蓄積症をもたらす。疾病は、肝臓、脾臓、骨髄および他の器官に蓄積するグルコセレブロシド充満−組織マクロファージ(glucocerebroside engorged tissue macrophages)の蓄積によって特徴付けられる。この疾病は、重篤さにより段階があり、血液に関する問題はあるが神経には関わらないタイプlから神経に広範囲に関与する誕生後初期に現われるタイプ2があり、例外なく進行的で2歳以内に致死する。タイプ3疾病もいくつかの分類によって認められ、やはり神経への関与を示す。従来、ゴーシェ病の唯一の有用な治療法はヒト胎盤(アルグセラーゼ(alglucerase)として知られている)に由来したGCRの投与であったが、最近では、組換えGCR(「セレダーゼ(Ceredase)および「セレザイム(Cerezyme)」)製剤が、タイプIの治療に効果があることが示されている[Niederau,C.et al(1998)Eur.J.Med.Res.3:25−30]。
タンパク質Cは、血液凝固の調節に関わるビタミンK依存セリンプロテアーゼである。このタンパク質はトロンビンによって活性化され、活性化されたタンパク質Cを生じ、これが凝固カスケードにおいて因子VaおよびVIIIaを分解する。タンパク質Cは単鎖の前駆体として肝臓内で発現され、一連のプロセシングイベントを経て、ジスルフィド結合によって互いに連結された軽鎖および重鎖を含む分子となる。タンパク質Cは、トロンビンによる重鎖のN−末端からのテトラデカペプチドの開裂によって活性化される。タンパク質Cの医薬製剤は本来の形か活性化された形で、血管疾患に罹患している患者の治療、またはタンパク質Cの中の好転的欠乏に効果がある。したがって、こうした患者は、血栓症の発作、または、敗血症、移植手術、妊娠、重篤な火傷、大手術または他の大きな外傷に伴うタンパク質C欠乏症に罹患した個体を含む。タンパク質Cはまた、遺伝的にタンパク質C欠乏である個人の治療において使用される。この開示は特に、155個のアミノ酸残基の軽鎖および262個のアミノ酸残基の重鎖を含む成熟した(プロセシングされた)ヒトタンパク質C[Foster,D.C.et al(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:4673−4677;Beckman,R.J.et al(1985)Nucleic Acids Res.13:5233−5247]に関する。他にも、活性化されたタンパク質Cの処方および使用方法を含むタンパク質C分子が提供されている[米国特許第6,159,468号;米国特許第6,156,734号;米国特許第6,037,322号;米国特許第5,618,714号]。
潜在的なヒトMHCクラスII結合活性を有するヒトタンパク質C重鎖中のペプチド配列は以下の通りである:
スブチリシンは、経済的および産業上かなり重要なプロテアーゼ酵素クラスである。これらは、洗剤または化粧品成分として、または織物その他の産業および消費者用製品の生産で使用できる。特定のヒト対象を細菌スブチリシンに曝すと、各人に望ましくない過敏反応を惹起することがある。増強された特性、特にタンパク質の生物学的特性が改良されたスブチリシン類似体が必要とされている。この点では、ヒト対象で免疫反応を引き起こす能力が低減されているか、存在しないスブチリシンが強く望まれている。細菌、真菌またはほ乳動物およびヒトを含む脊椎動物源を含めた他の起源から識別されたスブチリシンタンパク質は、本発明で開示するペプチド配列の多くを共有し、また、開示するリストのものと実質的に同一の配列を含む多くのペプチド配列を共有している。したがって、そのようなタンパク質配列は、等しく本発明の範囲に入る。他にも、修飾されたスブチリシンを含むスブチリシン分子が提供されている[米国特許第5,700,676号;米国特許第4,914,031号;米国特許第5,397,705号;米国特許第5,972,682号]。
本発明は、人体内における毛様神経栄養因子(CNTF)レセプター複合体のためのヘテロダイマーリガンドを含むタンパク質サブユニットの修飾形を提供する。レセプター複合体は、CNTFおよびカルディオトロフィン(cardiotrophin)様サイトカイン(CLC)と可溶性レセプターサイトカイン様因子1(CLF)とを含むヘテロダイマー複合体を含む少なくとも2個のリガンドによって活性化される[Elson G.C.A.et al(2000)Nature Neuroscience 3:867−872]。CLCはサイトカインのIL−6ファミリーのタンパク質で、新規ニューロトロフィン(neurotrophin)−1/B細胞刺激因子−3として知られている[Senaldi,G.et al(1999)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 96:11458−11463、米国特許第5,741,772号]。CLCはサイトカインタイプIレセプターファミリーのタンパク質と相同であり[Elson,G.C.A.et al(1998)Journal of Immunol.161:1371−1379]、NR6としても識別されている[Alexander W.S.et al(1999)Curr.Biol.9:605−608]。CLCとCLFの会合によって形成されたヘテロダイマーは直接CNTFRと相互作用することが示され、このようにして形成された三量体複合体は、gp130やLIFRのようなCNTFR複合体の他の認識された成分を発現する細胞内のシグナルイベントを刺激することができる。[上掲、Elson G.C.A.et al(2000)]。
本発明は、1個または複数のT細胞エピトープが除去されたヒトhFSHの修飾形を提供する。hFSHは2個の糖タンパク質サブユニットを含む二量体の構造の糖タンパク質ホルモンである。このタンパク質は、ヒトの不妊処置の治療に使用されており、このタンパク質の組換え形は多くの治験の対象物であった[Out,H.J.et al(1995)Hum.Reprod.10:2534−2540;Hedon,B.et al(1995)Hum.Reprod.10:3102−3106;Recombinant Human FSH study Group(1995)Fertil.Steril.63:77−86;Prevost,R.R.(1998)Pharmacotherapy 18:1001−1010]。
本発明は、1個または複数のT細胞エピトープが除去されたリシン毒素A鎖(RTA)の修飾形を提供する。リシンは本来トウゴマの種子から分離された細胞毒素で、タイプIIリボソーム不活性化タンパク質(RIP)の例である。天然に存在する成熟タンパク質は、262個のアミノ酸残基を有するリシンB鎖とジスルフィド結合している267個アミノ酸残基のRTAを含むヘテロダイマーである。B鎖はガラクトシドへの結合親和性を有するレクチンである。天然のタンパク質はB鎖によって細胞を結合することができ、エンドサイトーシスによって細胞内に入る。細胞内では、ジスルフィド結合の還元によってRTAはB鎖から開放され、未知のメカニズムによって細胞質へエンドソームから放出される。細胞質では、毒素はN−グリコシラーゼ特異的作用によってリボソームを分解し、タンパク質翻訳および細胞死の停止を急激にもたらす。特定の細胞集団の除去が必要な場合、RTAおよび他のRIPの極端な細胞毒性が癌および他の疾病を治療するための実験的治療で使用されるようになっている。RTAと結合した抗体分子を含む免疫毒分子が生産され、多数の治験で使用されている[Ghetie,M.A.et al(1991)Cancer Res. 51:5876−5880;Vitetta,E.S.et al(1991)Cancer Res.51:4052−4058;Amlot,P.L.et al(1993)Blood 82:2624−2633;Conry,R.M.et al(1995)J.Immunother.Emphasis Tumor Immunol.18:231−241;Schnell,R.et al(2000)Leuckaemia 14:129−135]。免疫毒において、抗体領域は所望の標的細胞の表面に結合し、RTAへは化学的な架橋によりまたは組換え融合タンパク質として結合し得る。
本発明は、1個または複数のT細胞エピトープが除去されたヒトまたはマウスAcrp30の修飾形に提供する。Acrp30はおよそ30kDaの豊富に存在する血清タンパク質であり、もっぱら脂肪細胞内で発現する[Scherer,P.E.et al(1995)J.Biol.Chem.270:26746−26749]。ヒトの遺伝子Acrp30タンパク質配列は、例えば、米国特許第5,869,330号において開示されている。タンパク質の分泌はインシュリンによって増強され、タンパク質量は肥満対象において減少する。タンパク質は、エネルギーバランスの調節、特に脂肪酸代謝の調節に関わる。開裂されたN−末端シグナル、他のタンパク質への認識された相同性を有しない領域、コラーゲン様領域および球状領域を含む4つの配列領域が、マウスおよびヒトのタンパク質中で識別されている。球状領域はプロテアーゼ処理によってマウスタンパク質から取り除かれ、gAcrp30を生じ得る。マウスgAcrp30製剤は医薬特性を有し、高脂肪給餌の投与または脂肪のi.v注入後におけるマウス血清中の増加した遊離脂肪酸量を減少させることが示された[Fruebis,J.et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98:2005−2010]。
本発明は、ヒトのC5補体タンパク質に対する特異的結合性を有するモノクローナル抗体の修飾形を提供する。本発明は1個または複数のT細胞エピトープが除去された修飾された抗体を提供する。C5補体タンパク質に対する結合特異性を備えた抗体は、C5転換酵素の開裂活性化をブロックし、それにより、炎症誘発性(pro−inflammatory)成分C5aおよびC5b−9の生産を阻害する。
本発明は、ヒトのCD20抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体の修飾形を提供する。CD20は、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%以上を含むB細胞前駆体および成熟B細胞上で発現するB細胞特異的表面分子である。CD20のモノクローナル抗体および放射免疫コンジュゲートの標的はNHLの新しい治療法として出現した。顕著な例としてはモノクローナル抗体2B8[Reff,M.E.et al(1994)Blood 83:435−445]およびB1[米国特許第6,090、365号]が含まれる。2B8の可変領域がクローン化され、ヒト定常領域と組み合わされてC2B8と呼ばれるキメラ抗体が製造されており、これはアメリカではRituxan(商標)として[米国特許第5,776,456号]、またヨーロッパではMabThera(登録商標)(rituximab)として市場に出ている。C2B8はNHLおよび他のB細胞疾患の治療に有益な治療剤として認められている[Maloney,D.G.et al(1997)J.Clin.Oncol.15:3266−3274;Maloney,D.G.et al(1997)Blood 90:2188−2195]。B1抗体は、NHL治療剤として同様に使用のための登録が達成されているが、この事例では、分子(Bexxar(商標))は131I放射免疫コンジュゲートである。もっとも、本来の(コンジュゲート化されていない)抗体は、リンパ腫および難治白血病の治療のための自己由来の骨髄移植治療法のためにex vivoで有用性を有する[Freedman,A.S.et al(1990),J.Clin.Oncol.8:784]。C2B8(rituximab)およびBexxar(商標)のような抗体の成功にもかかわらず、増強された特性を有する抗CD20類似体は今なお必要とされている。
本発明は、ヒトのIL−2レセプターに対して特異的結合性を有するモノクローナル抗体の修飾形を提供する。モノクローナル抗体は抗Tacと呼ばれ、修飾形では1個または複数のT細胞エピトープが除去されている。抗Tac抗体は、TおよびBのリンパ細胞の表面上で発現されるヒト高親和性IL−2レセプターのアルファサブユニット(p55−アルファ、CD25またはTac)に高い特異性をもって結合する。抗体結合は、IL−2がレセプターを結合し、T細胞活性化を達成する能力を阻害する。抗Tac抗体がIL−2アンタゴニストとして働く能力は、器官移植拒絶の治療において重要な臨床的可能性を有する。マウス抗体を使用する臨床的研究では、患者において高い割合でHAMA応答が生じるため、従来の免疫抑制剤を上回る長期の効果は期待されていないが、腎臓移植を経験した患者には当初ある程度有益であった[Kirkham,R.L.et al (1991)Transplantation 51:107−113]。タンパク質のかなりの部分がヒトの抗体遺伝子から識別されたタンパク質配列を含むように組換えられた「ヒト化された」抗Tac抗体が開発されている[Queen,C.et al(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)86:10029−10033;米国特許第5,530,101号;米国特許第5,585,089号;米国特許第6,013,256号]。「ヒト化された」抗Tac(Zenapax(商標)またはダクリズマブ(daclizumab))は、腎臓移植拒絶の抑制および急性移植片対宿主病の管理のための免疫抑制剤として治験を受けてきた[Anasetti,C.et al(1994),Blood 84:1320−1327;Anasetti,C.et al(1995)Blood 86:Supplement 1:62a;Eckhoff,D.E.et al(2000)Transplantation 69:1867−1872;Ekberg,H.et al(1999)Transplant Proc.31:267 268]。
特に断らない限り、可変重鎖および軽鎖中のアミノ酸はすべてKabatら(1991年)(免疫学的に興味のあるタンパク質の配列、米国保健福祉省)に従ってナンバリングしている。潜在的なT細胞エピトープは、エピトープの最初のアミノ酸を重鎖および軽鎖の最初のアミノ酸から線状に数えて番号を付けている。
マウス14.18のVH(重鎖)およびVK(軽鎖)のアミノ酸配列を、Kabatマウス重鎖および軽鎖サブグループ(Kabat et al.,1991)についてコンセンサス配列と比較した。14.18VHはマウス重鎖サブグループII(A)に割り当てることができる。14.18VHの配列を配列番号1に示す。このサブグループについてのコンセンサス配列との比較は、位置81でのヒスチジン(通常グルタミン)、位置82aでのリジン(通常セリンまたはアスパラギン)、位置93でのバリン(通常アラニン)および位置94でのセリン(通常アルギニン)がこのサブグループについて異常(atypical)であることを示す。位置19、40および66での残基もこのサブグループではしばしば見出されるが、抗体結合および構造への影響は小さいと考えられる。14.18VKはマウスカッパ鎖サブグループIlに割り当てることができる。このサブグループについてコンセンサス配列との比較は、位置49のヒスチジンがこのサブグループでは異常なことを示す。この残基は最も普通にはチロシンである。
マウス14.18VHおよびVKのアミノ酸配列を、ヒト生殖細胞系VH(Tomlinson et al.,J.Mol.Biol.,(1992)227:776−798)のディレクトリーの配列およびVK(Cox et al.,Eur.J.Immunol.1994,1−4−:827−836)配列、そしてさらにヒト生殖細胞系J領域配列(Routledge et al.,In「Protein Engineering of Antibody Molecules for Prophylactic and Therapeutic Applications in Man」,Clark,M.ed.Academic Titles,Nottingham,UK,pp13−44,1993)と比較した。14.18VHに対し選択される参照ヒトフレームワークは、ヒトJH6を有するDP25とした。この生殖細胞系配列は、アミノ酸が変更されていない再配置された成熟抗体遺伝子中に見出された。フレームワーク3としては、成熟したヒト抗体29の配列を用いた。この配列は、CDR3の直近に隣接しているマウス配列と同一である。14.18VKに対し選択される参照ヒトフレームワークは、DPK22とした。この生殖細胞系配列は、アミノ酸が変更されていない再配置された成熟抗体遺伝子中に見出された。フレームワーク2としては、成熟したヒト抗体163.5配列を使用した。この配列は、CDR2の直近に隣接しているマウス配列と同一である。J領域配列はヒトJK2とした(Routledge et al.,1993)。
参照ヒトフレームワーク配列の識別に続いて、14.18VHおよびVKフレームワーク内の一定の異なったアミノ酸残基を、ヒト参照フレームワーク配列の対応するアミノ酸に変更した。抗体構造および結合のために重要と考えられる残基はこの方法では除外し変更しなかった。この段階で保持されたマウス残基は大部分、非表面性の埋没残基で、例えばN−末端の残基(これは最終抗体のCDRに近い)から離れている。この方法により、表面の残基が主としてヒト性となり埋没残基が元のマウス配列内となるので「張り合わせ」(「veneered」)抗体に広く類似した配列を生じる。
マウスおよび張り合わせ14.18VHおよびVK配列を本発明による方法を用いて分析した。アミノ酸配列はすべての可能な13merに分割する。引き続いて、13merペプチドをHLA−DRアロタイプ結合溝モデルに提示し、各対立遺伝子について各ペプチドに対し結合スコアを割り当てる。ペプチドの各ポケット結合側鎖についてコンホメーションスコアを計算する。このスコアは立体的な重なり、結合溝内のペプチドと残基間に起こり得る水素結合、ペプチドとポケット残基の間の静電的相互作用および優先的な接触に基づく。次いで、各側鎖のコンホメーションを変更し、スコアを再計算する。最も高いコンホメーションスコアを決定し、次いで、結合溝疎水性残基、非溝の親水性残基、および結合溝に嵌まり込む残基の数に基づいて結合スコアを計算する。NMCクラスIIに知られている結合剤は、ほとんど偽陰性のない高い結合スコアを達成する。したがって、この分析で重要な結合スコアを達成するペプチドは潜在的なT細胞エピトープであると考えられる。ペプチドスレッディング分析の結果を、マウスおよび張り合わせ配列について表1に示す。
エピトープを構成する特定のペプチドにおいてアミノ酸置換を行うことにより潜在的なT細胞エピトープを除去する。置換は、可能な場合には同様の物理化学的特性のアミノ酸を挿入することにより行った。しかし、いくつかの潜在的なエピトープを除去するために、異なる大きさ、電荷または疎水性のアミノ酸に置換する必要があってもよい。結合に影響を及ぼし得るCDR内で変更を行う必要がある場合には、特定のアミノ酸置換を伴うまたは伴わない変異体を作る必要がある。置換するアミノ酸残基の線形的な番号は、Kabat番号に従い括弧内に示す。潜在的なT細胞エピトープは、13merの最初の残基の線形的な番号によって示す。
1.残基41(Kabat番号41)のプロリンをイソロイシンに置換し、CDR2の残基50のアラニンのロイシンへの置換と組み合わせることで、残基番号43における潜在的なエピトープが除去される
2.(1)に代えて、残基45(Kabat番号45)のロイシンをトレオニンに、および残基41(Kabat番号41)のプロリンを置換することで、位置43における潜在的なエピトープが除去される
3.CDR2の残基66(Kabat番号65)のグリシンをセリンに置換し、残基68(Kabat番号67)のアラニンをバリンに置換することで、位置58における潜在的なエピトープが除去される。セリンはヒトおよびマウス抗体配列の位置に見出される
4.残基70(Kabat番号69)のロイシンをイソロイシンに置換することで、位置62における潜在的なエピトープに結合するMHCアロタイプの数が11から4に低減される
5.残基72(Kabat番号71)のバリンをアラニンに置換することで、位置62における潜在的なエピトープが除去される。この位置におけるアミノ酸の大きさは重要であり、アラニンはバリンと大きさおよび疎水性の点で類似している
6.残基91(Kabat番号87)のセリンをトレオニンに置換することで、位置81および84における潜在的なエピトープが除去される。
1.残基32(Kabat番号27e)のアルギニンをセリンに置換することで、位置27における潜在的なエピトープが除去される。この残基はCDR2内にあるが、セリンはしばしばマウスおよびヒト抗体においてtWs位置に見出される。CDR外で潜在的なエピトープを除去する変更はない
2.残基54(Kabat番号49)のヒスチジンをチロシンに置換することで、位置43における潜在的なエピトープが除去される。チロシンはマウスおよびヒト抗体において位置49に最も高頻度に見出されるアミノ酸である
3.位置43における潜在的なエピトープを除去するため、(2)に代えて、残基51(Kabat番号46)のロイシンをメチオニンに置換する。メチオニンはロイシンと大きさおよび疎水性の点で類似している
4.残基88(Kabat番号83)のロイシンをメチオニンに置換することで、位置86における潜在的なエピトープが除去される
5.CDRH3において残基102(Kabat番号96)のロイシンをトレオニンに置換し、この際に残基105(Kabat番号100)のグリシンのグルタミンへの組み合わせにより、位置97における潜在的なエピトープに結合するMHCアロタイプの数が11から5に低減される
6.位置97における潜在的なエピトープを除去するため、(5)に代えて、残基102(Kabat番号96)のロイシンをプロリンに置換する
7.残基110(Kabat番号104)のロイシンをバリンに置換することで、位置100における潜在的なエピトープが除去される。
脱免疫された重鎖および軽鎖配列を、潜在的なT細胞エピトープの除去に必要な変更を参考とし、また抗体構造および結合に肝要と思われるフレームワーク残基を考慮して設計した。張り合わせ配列に基づく脱免疫配列に加え、マウス配列に基づくVHおよびVKそれぞれについて追加的な配列を設計し、マウスペプチドのスレッディング(MoPT)変型(version)と名付けた。この変型については、T−細胞エピトープを除去するためにマウス配列に直接変更を行ったが、結合に有害であると考えられないCDR外の変更のみである。この脱免疫配列変型では表面(B−細胞)エピトープを除去する試みは行わなかった。
1.マウスサブグループフレームワークとの比較
マウスKS VHおよびVKのアミノ酸配列を、Kabatマウス重鎖および軽鎖サブグループ(Kabat、1991年)についてのコンセンサス配列と比較した。マウスKS VHはサブグループのいずれにも割り当てることができないが、サブグループII(A)およびV(A)に近似している。異常な残基は、通常はバリンである位置2、通常グルタミン酸である46、通常トレオニンである68に見出される。残基69はより一般的にはロイシンまたはイソロイシンである。82bでは、セリンが最もしばしば見出される。マウスKS VKはサブグループVI(「図2」に割り当てることができる。異常な残基は、一般には両方ともロイシンである46および47に見出される。残基58は異常である、この位置で通常見出されるのはロイシンまたはバリンのいずれかである。
マウスKS VHおよびVKのアミノ酸配列をヒト生殖細胞系VH(Tomlinson et al、1992年)およびVK(COX et al、1994)配列ディレクトリ、およびさらにヒト生殖細胞系J領域配列(Routledge et al、1993年)配列と比較した。KS VHに対して選択される参照ヒトフレームワークはヒトJH6を有するDP10とした。この生殖細胞系配列は、アミノ酸変更を持たない再配置された成熟抗体遺伝子で見出される。KS VKに対して選択される参照ヒトフレームワークはB1とした。フレームワーク−2としては、成熟したヒト抗体IMEV配列を使用した(Kabat et al、1991における)。この配列は、CDR2の直近に隣接しているマウス配列と同一である。J領域配列はヒトJK4とした。この生殖細胞系配列は再配置された成熟抗体軽鎖としては見つかっていない。
参照ヒトフレームワーク配列の識別に続いて、425VHおよびVKフレームワーク内の一定の異なったアミノ酸残基を、ヒト参照フレームワーク配列の対応するアミノ酸に変更した。抗体構造および結合のために重要と考えられる残基はこの方法では除外し変更しなかった。この段階で保持されたマウス残基は大部分、非表面性の埋没残基で、例えばN−末端の残基(これは最終抗体中のCDRに近い)から離れている。この方法により、表面の残基が主としてヒト性となり埋没残基が元のマウス配列内となるので「張り合わせ」(「veneered」)抗体に広く類似した配列を生じる。
マウスおよび張り合わせKS VHおよびVK配列を本発明による方法を用いて分析した。アミノ酸配列はすべての可能な13merに分割する。引き続いて、13merペプチドをHLA−DRアロタイプ結合溝モデルに提示し、各対立遺伝子について各ペプチドに対し結合スコアを割り当てる。ペプチドの各ポケット結合側鎖についてコンホメーションスコアを計算する。このスコアは立体的な重なり、結合溝内のペプチドと残基間に起こり得る水素結合、ペプチドとポケット残基の間の静電的相互作用および優先的な接触に基づく。次いで、各側鎖のコンホメーションを変更し、スコアを再計算する。最も高いコンホメーションスコアを決定し、次いで、結合溝疎水性残基、非溝の親水性残基、および結合溝に嵌まり込む残基の数に基づいて結合スコアを計算する。MHCクラスIIに対する既知の結合剤であるペプチドは、ほとんど偽陰性のない高い結合スコアを達成する。したがって、この分析でかなりの結合スコアを達成するペプチドは潜在的なT細胞エピトープであると考えられる。マウスおよび張り合わせ配列のためのペプチドスレッディング分析の結果を表1に示す。
エピトープを構成する特定のペプチドにおいてアミノ酸置換を行うことにより潜在的なT細胞エピトープを除去する。置換は、可能な場合には同様の物理化学的特性のアミノ酸を挿入することにより行った。しかし、いくつかの潜在的なエピトープを除去するために、異なる大きさ、電荷または疎水性のアミノ酸に置換する必要があってもよい。結合に影響を及ぼし得るCDR内で変更を行う必要がある場合には、特定のアミノ酸置換を伴うまたは伴わない変異体を作る必要がある。置換するアミノ酸残基の番号付けは、Kabatに従う。潜在的なT細胞エピトープは、13merの最初の残基の線形的な番号によって示す。
1.残基38(Kabat番号38)のリジンをアルギニンに置換することで、残基番号30における潜在的なエピトープが除去される
2.残基72(Kabat番号71)のロイシンをアラニンに、および残基70(Kabat番号69)のフェニルアラニンをイソロイシン置換することで、残基番号62における潜在的なエピトープが除去される。Kabat番号69のイソロイシンおよびKabat番号71のアラニンは、ヒト生殖細胞系 VH配列DP10に見出される
3.残基79(Kabat番号78)のアラニンをロイシンに置換することで、残基番号78における潜在的なエピトープが除去される
4.残基91(Kabat番号87)のメチオニンをトレオニンに置換することで、残基番号89における潜在的なエピトープが除去される
5.CDRH3において、イソロイシン残基100(Kabat番号96)をメチオニンに置換することで、残基番号98における潜在的なエピトープが除去される。CDRH3外にはこの潜在的なエピトープを除去する変更はない。
1.残基32(Kabat番号33)のメチオニンをイソロイシンに置換することで、残基番号27における潜在的なエピトープが除去される。この残基はCDR2の内にある。イソロイシンはヒト抗体で一般にこの位置に見出される
2.残基(Kabat番号3)のロイシンをバリンに置換することで、位置1の残基における潜在的なエピトープが除去される
3.残基59(Kabat番号60)のアラニンをセリンに置換することで、残基番号51における潜在的なエピトープが除去される。
脱免疫された重鎖および軽鎖領域配列を、潜在的なT細胞エピトープの除去に必要な変更を参考とし、また抗体構造および結合に肝要と思われるフレームワーク残基を考慮して設計した。張り合わせ配列に基づく脱免疫配列に加え、マウス配列に基づくVHおよびVKそれぞれについて追加的な配列を設計し、マウスペプチドのスレッディング(MoPT)変型(version)と名付けた。この変型については、T−細胞エピトープを除去するためにマウス配列に直接変更を行ったが、結合に有害であると考えられないCDR外の変更のみである。この脱免疫配列変型では表面(B−細胞)エピトープを除去する試みは行わなかった。主要な脱免疫化VHは、上記第5項の置換1〜5を含み、さらに残基43(Kabat番号43)の変更を含む。マウス配列に見られるリジンでヒトフレームワーク由来のグルタミンを置き換えた。リジンは正電荷を持ち、したがってグルタミンとは著しく異なる。この領域はVH/VL接点を含んでもよい。主要な脱免疫VHは潜在的なT細胞エピトープを含まない。必要な様々な置換の抗体結合に対する影響を試験するためさらに4個の脱免疫化VH配列を設計した。主要な脱免疫化配列(KSDIVHv1)に行われた累積的な変更および残っている潜在的なT細胞エピトープを表2に詳しく示す。
Claims (15)
- インビトロまたはインシリコ技術を用いるか、または生物アッセイを用いてペプチドのMHC分子への結合を測定することを含むステップにより、生物学的分子のアミノ酸配列内の1つまたは複数の潜在的なT細胞エピトープペプチドを識別するのに適した方法であり、次のステップ:
(a)公知のアミノ酸残基配列を有するペプチド領域を選択すること;
(b)選択された領域から少なくとも3つのアミノ酸残基によって構成される所定の一定サイズのアミノ酸残基セグメントを、該セグメントの残基同士は前後が連関して、該セグメントの末端の少なくとも1つのアミノ酸残基が重なりを持つように採取すること;
(c)前記採取されたアミノ酸残基セグメント中に存在する疎水性のアミノ酸残基側鎖各々に対し割り当てられた値を合計することにより、前記採取されたセグメントの各々について、MHCクラスII分子結合スコアを計算すること;および
(d)前記セグメントについて計算されたMHCクラスII分子結合スコアに基づいて、採取されたセグメントのうち修飾に適した少なくとも1つを識別し、ペプチドの治療上の有用性を低減させずにペプチドに対するMHCクラスII結合総合スコアを変更することを含む方法であって、
ステップ(c)を、12−6ファンデアワールスのリガンド−タンパク質エネルギー反発項およびリガンドコンホメーション(ligand conformational)エネルギー項を含むように修正されたベームスコアリング関数(Boehm scoring function)を用い、
(1)MHCクラスII分子モデルの第1のデータベースを提供すること;
(2)前記MHCクラスII分子モデルについて許容されるペプチド骨格の第2のデータベースを提供すること;
(3)前記第1のデータベースからモデルを選択すること;
(4)前記第2のデータベースから許容されるペプチド骨格を選択すること;
(5)採取された各セグメント中に存在するアミノ酸残基側鎖を識別すること;および
(6)採取された各セグメント中に存在するすべての側鎖に対する結合親和性値を決定すること、を特徴とする方法。 - 前記ステップ(c)において、さらに(7)前記各骨格についてステップ(1)〜(5)を繰り返すこと、を含む請求項1に記載の方法。
- 各芳香族側鎖に割り当てられる値が、各疎水性脂肪族側鎖に割り当てられる値の約2分の1である請求項1または2に記載の方法。
- 前記採取されるアミノ酸残基セグメントが13個のアミノ酸残基によって構成されている、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記採取されるアミノ酸残基セグメントが、該セグメントの残基同士が1〜5個のアミノ酸残基を少なくとも末端で重なりをもつ、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記採取されるアミノ酸残基セグメントが、該セグメントの残基同士が末端の1個のアミノ酸残基を除いて重なりをもつ、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 親分子から誘導される免疫原性において修飾された生物学的分子の製造方法であって、修飾された分子は前記親分子のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有しており、所与の種の免疫系に曝された時、親分子と比較して低減された免疫原性を示し、該方法は;(i)親分子またはその一部のアミノ酸配列を決定すること;(ii)インビトロまたはインシリコ技術を用いるか生物アッセイを用いてペプチドのMHCクラスII分子への結合を測定することによりタンパク質のアミノ酸配列内の1個または複数の潜在的なT細胞エピトープを識別すること;(iii)インビトロもしくはインシリコ技術を用いるか生物アッセイを用いてペプチドをMHC分子に結合させることまたはペプチド−MHC複合体をT細胞に結合させることにより測定される、T細胞エピトープ配列の活性または数および/または前記生物学的分子から誘導されるペプチドを結合することができるMHCクラスII分子アロタイプの数を低減するか除去するように修飾して、本来識別されたT細胞エピトープ配列内の少なくとも1個のアミノ酸残基を変更することにより新規な配列変異体を設計すること;および(iv)組換えDNA技術によってそのような配列変異体を構成し、所望の特性を備えた1つまたは複数の変異体を識別するために前記変異体を試験することを含み、ここで、ステップ(ii)によるT細胞エピトープ配列の識別が請求項1〜6のいずれかに特定される方法によって達成されることを特徴とする方法。
- (v)ステップ(ii)〜(iv)を繰り返すこと、をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 本来存在するT細胞エピトープ配列のいずれかにおいて、1〜9個のアミノ酸残基が変更される請求項7または8に記載の方法。
- 本来存在するT細胞エピトープ配列のいずれかにおいて、1個のアミノ酸残基が変更される請求項9に記載の方法。
- アミノ酸の変更が、同族体タンパク質配列に関して行われる請求項7または8に記載の方法。
- アミノ酸の変更が、インシリコモデリング技術に関して行われる請求項7または8に記載の方法。
- アミノ酸残基の変更が、特定の位置において本来存在するアミノ酸残基を他のアミノ酸残基によって置換、付加または欠失させるものである請求項7から12のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的分子の生物活性を回復するために、さらに一層の変更が特定のアミノ酸の置換、欠失または付加により行われる請求項7から13のいずれかに記載の方法。
- 免疫原性が低減されたポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、抗体またはその断片を調製するための請求項7から14のいずれかに記載の方法。
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