JP3276960B2 - 新規な環状アミノ酸およびその誘導体 - Google Patents

新規な環状アミノ酸およびその誘導体

Info

Publication number
JP3276960B2
JP3276960B2 JP51865693A JP51865693A JP3276960B2 JP 3276960 B2 JP3276960 B2 JP 3276960B2 JP 51865693 A JP51865693 A JP 51865693A JP 51865693 A JP51865693 A JP 51865693A JP 3276960 B2 JP3276960 B2 JP 3276960B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
acetic acid
hydrogen
formula
dibenzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51865693A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07506100A (ja
Inventor
ベイリン，ウラジミル
チヨン，ホワイ・クー
ゲール，オウム・プラカーシユ
マーラツト，マーク・ユージーン
トツプリス，ジヨン・ゴードン
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH07506100A publication Critical patent/JPH07506100A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3276960B2 publication Critical patent/JP3276960B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は薬剤として有用は生物学的に活性なペプチド
を製造するのに使用する新規な環状アミノ酸並びに該ア
ミノ酸およびその誘導体のＤおよびＬ−エナンチオマー
の製造方法に関する。
従来、治療剤としてのペプチドの開発は、前記種類の
化合物の作用期間が短いことおよび経口活性が欠けるこ
とのために促進されなかった。従って、高められた効力
および代謝安定性を有する類似体を製造するために天然
アミノ酸の代わりに非天然アミノ酸が使用されてきた。
ある場合には、これらの同族体は経口活性であった。
Yebe,Y.,et al,Chemical Pharmaceutical Bulletin,V
olume 24,pages 3149〜3157（1976）には３−位に種々
の疎水性非天然アミノ酸置換分を含有していて、強力な
生物活性を有する一連の黄体形成ホルモン放出ホルモン
類似体が開示されている。Nestor,Jr.,J.J.,et al,Jour
nal of Medicinal Chemistry,Volume 25,pages 795〜80
1（1982）には６−位に種々の疎水性非天然アミノ酸置
換分を含有していて、強力な生物活性を有する一連の黄
体形成ホルモン放出ホルモン類似体が開示されている。
米国特許第4,766,109号には抗高血圧活性を有する一
連の疎水性ペプチドが開示されている。ある場合には該
ペプチドは疎水性非天然アミノ酸としてラセミ体の3,3
−ジフェニルアラニンを含有した。
Hsieh,K−H,et al,Journal of Medicinal Chemistry,
32:893〜903（1989）には８−位のフェニルアラニンが
ラセミ体の3,3−ジ−フェニルアラニンを含む種々の非
天然アミノ酸で置換された一連のアンギオテンシンII類
似体が開示されている。著者等はラセミ体の3,3−ジフ
ェニルアラニンを使用したが、それはブタ腎臓アシラー
ゼおよびカルボキシペプチダーゼを用いて該アミノ酸を
分割することができなかったからである。ラセミ体の3,
3−ジフェニルアラニンを含有するオクタペプチドジア
ステレオマー混合物を引続き向流分配により分離するこ
とによりＬ−およびＤ−ジアステレオマーペプチドが得
られた。著書等は、８−位にＬ−フェニルアラニンの代
りにＬ−3,3−ジフェニルアラニンを含有するペプチド
ジアステレオマーが活性を２倍増加させることを報告し
た。
Josien,H.,et al,Tetrahedron Letters 32:6447〜655
0（1991）にはスルタム誘導されたグリシンイミンから
のＬ−（＋）−3,3−ジフェニルアラニンの不斉合成が
開示された。しかし、この不斉合成は長い反応時間を必
要とし、しかも全収率はたった46％でありそして95％の
ジアステレオマー過剰である。
同時係属中の米国特許出願第07/828,399号には、薬剤
として有用な生物学的に活性なペプチドを製造するのに
使用するＤ（−）およびＬ（＋）−3,3−ジフェニルア
ラニン並びにＤ（−）およびＬ（＋）−置換3,3−ジフ
ェニルアラニン並びにこれらの誘導体の製造方法が開示
された。
Ryaboi,V.I.およびGinzburg,O.F.,Zhurnal Organiche
skoi Khimii 1:2069〜2071（1965）にはキサントヒドリ
ルグリシン（DL−α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢
酸）の合成が開示された。
本発明の目的は配座的に制御された疎水性環状アミノ
酸を製造することである。予想外にも本発明者等は一連
の架橋された3,3−ジフェニルアラニンが種々の生物学
的に活性なペプチド類似体の製造に有用であることを見
出した。さらに本発明者等はこれら一連の架橋された3,
3−ジフェニルアラニンが、（−）シンコニジンを用い
てＤおよびＬエナンチオマーに分割されうることを見出
した。
発明の要約 従って、本発明の第１の特徴は式Ｉ 〔式中、Ｚは−Ｏ− −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の
整数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整
数である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述
の定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 −（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の
定義を有する）であり； （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、2,4
−ジブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフルオロであ
り； R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチ
ルであり； R2は水素、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチル
オキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１
−アダマンチルオキシカルボニル、２−アダマンチルオ
キシカルボニルおよび （ここでR3は前述の定義を有する）であり； における立体化学はＤ、ＬまたはDLである〕で表される
化合物〔但しＺが−Ｏ−;Rが水素;R1が水素;R2が水素；
そして での立体化学がDLである式Ｉの化合物は除外する〕また
はその医薬上許容しうる塩である。
本発明の第２の特徴は式Ｉ 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の
整数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整
数である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述
の定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 −（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の
定義を有する）であり； （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、2,4
−ジブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフルオロであ
り；そして R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチ
ルである〕で表される化合物のＤおよびＬエナンチオマ
ーまたはその医薬上許容しうる塩の製造方法である。そ
の方法は 工程（ａ）：式II 〔式中、R4は低級アルキル、CX3（ここでＸは水素もし
くはハロゲンである）またはアリールでありそしてＲ、
R1およびＺは前述の定義を有する〕のラセミ化合物を溶
媒中において（−）シンコニジンで処理して式III （式中、Ｒ、R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の
ラセミ化合物を得、 工程（ｂ）：式III（式中、Ｒ、R1、R4およびＺは前
述の定義を有する）の化合物を分別晶出により分割して
ＤおよびＬエナンチオマー を得、 工程（ｃ）：式Ｄ−III aまたは式Ｌ−III b（ここで
Ｒ、R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の化合物を
溶媒中において酸で処理して式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II
b の化合物を得、 工程（ｄ）：式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II b（ここで
Ｒ、R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の化合物を
酸とともに加熱して式ＩのＤ−I aまたはＬ−I bエナン
チオマーを得、 工程（ｅ）：次いで所望により式Ｄ−I aまたは式Ｌ
−I bの化合物を慣用手法で対応する医薬上許容しうる
塩に変換し、そして所望により、対応する医薬上許容し
うる塩を慣用手法で式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合物
に変換することからなる。
本発明の第３の特徴は および 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の
整数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整
数である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述
の定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 −（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の
定義を有する）であり； （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、2,4
−ジブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフルオロであ
り；そして R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチ
ルであり；そして R4は低級アルキル、CX3（ここでＸは水素もしくはハ
ロゲンである）またはアリールである〕 からなる群より選択される新規中間体である。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物において「アルキル」の用語はC1〜C12
の直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、その例とし
てはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル
等およびそのようなものを挙げることができる。
「アルケニル」の用語はC2〜C12の直鎖または分枝鎖
状不飽和炭化水素基を意味し、その例としてはエテニ
ル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、
１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルおよ
びそのようなものを挙げることができる。
「アルキニル」の用語はC2〜C12の直鎖または分枝鎖
状三重結合不飽和炭化水素基を意味し、その例としては
エチニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、
１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３
−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−
ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニ
ル、１−デシニル、１−デシニル、２−ウンデシニル、
３−ウンデシニル、３−ドデシニルおよびそのようなも
のを挙げることができる。
「シクロアルキル」の用語はC3〜C12の飽和炭化水素
環を意味し、その例としてはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル
およびそのようなものを挙げることができる。
「シクロアルキルアルキル」の用語はアルキル基が前
述の定義を有する該基に結合した飽和炭化水素環を意味
する。該飽和炭化水素環はC3〜C12を有する。該基の例
としてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよび
そのようなものを挙げることができる。
「アルコキシ」および「チオアルコキシ」の用語はア
ルキルが前述の定義を有するＯ−アルキルまたはＳ−ア
ルキルである。
「アリール」の用語はフェニル基、ベンジル基、ナフ
チル基、ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基
またはフルオレニル基等であって、それらは置換されて
いないかまたは前述の定義を有するアルキル、前述の定
義を有するアルコキシ、前述の定義を有するチオアルコ
キシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミ
ノ、−NHCO−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を
有する）、−COO−アルキル（ここでアルキルは前述の
定義を有する）、−CO−アルキル（ここでアルキルは前
述の定義を有する）またはアリールから選択される置換
基１〜４個で置換されている芳香族基を意味する。
「アリールアルキル」の用語はアルキル基に結合した
芳香族基を意味し、ここでアリールおよびアルキルは前
述の定義を有する。例えばベンジル、フルオレニルメチ
ルおよびそのようなものがある。
「ヘテロアリール」の用語は２−または３−チエニ
ル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリ
ル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−ま
たは５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリ
ル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−
または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキ
サゾリル、３−または５−1,2,4−トリアゾリル、４−
または５−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、２
−、３−または４−ピリジニル、３−、４−または５−
ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−
ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−ま
たは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、
７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５
−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５
−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまたは２−、
４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、２−、
４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２
−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルであ
って、それらが置換されていないかまたは前述の定義を
有するアルキル、前述の定義を有するアリール、前述の
定義を有するアルコキシ、前述の定義を有するチオアル
コキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、ホ
ルミル、アミノ、−NHCO−アルキル（ここでアルキルは
前述の定義を有する）、−COO−アルキル（ここでアル
キルは前述の定義を有する）、−CO−アルキル（ここで
アルキルは前述の定義を有する）またはフェニルから選
択される置換基１または２個で置換されているヘテロ芳
香族基を意味する。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
る。
以下に、本発明で使用する略記およびその定義を表に
より記載する。
略記＊ アミノ酸 Asp アスパラギン酸 Bhg 10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔a,d〕−
（シクロヘプテン−５−イル）グリシンまたは α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸 Ile イソロイシン Leu ロイシン Trp トリプトファン 保護基 Ac アセチル Bzl ベンジル Boc tert−ブチルオキシカルボニル For ホルミル Ｚ ベンジルオキシカルボニル 溶媒および試薬 HOAc 酢酸 CH3CN アセトニトリル DCM ジクロロメタン DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DIPEA N,N′−ジイソプロピルエチルアミン DMF ジメチルホルムアミド HCl 塩酸 KOH 水酸化カリウム NaOH 水酸化ナトリウム KHMDS カリウムビス（トリメチルシリル）アミド TFA トリフルオロ酢酸 PAM Resin 4−（オキシメチル）−フェニルアセトアミ
ドメチル樹脂 ＊アミノ酸の配置がＬ（Ｓ）以外である場合、アミノ
酸または略記は適当な配置Ｄ（Ｒ）またはDL（RS）が先
行する。
式Ｄ−I aおよび式Ｌ−I bの化合物は医薬上許容しう
る酸付加塩および／または塩基塩の両方を形成すること
ができる。式Ｄ−II aおよびＬ−II bの化合物は医薬上
許容しうる塩基付加塩を形成することができる。これら
形態の全ては本発明の範囲内にある。
式Ｄ−I aおよび式Ｌ−I bの化合物の医薬上許容しう
る酸付加塩としては無毒性無機酸例えば塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等か
ら誘導される塩並びに無毒性有機酸例えば脂肪族モノ−
およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸等から誘導される塩がある。すなわ
ち、このような塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバチン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等がある。さらに
またアミノ酸の塩例えばアルギネート等およびグルコネ
ート、ガラクトウロネートも考慮される〔例えばBerge,
S.M.,et al.,“Pharmaceutical Salts,"Journal of Pha
rmaceutical Science,66:1〜19（1977）参照〕。
該塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を塩の製
造に十分な量の所望の酸と慣用手法で接触させることに
より調製される。該遊離塩基形態は慣用手法でその塩形
態を塩基と接触させ次いでその遊離塩基を単離すること
により再生させることができる。遊離塩基形態は例えば
極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理学的性質に
おいて幾分か、それら各々の塩形態とは異なるが、しか
しその他の点では該塩は本発明の目的においてそれら各
々の遊離塩基と同等である。
医薬上許容しうる塩基付加塩は金属またはアミン例え
ばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミ
ンで形成される。陽イオンとして使用される金属の例に
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等
がある。適当なアミンの例にはN,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンお
よびプロカインがある〔例えば、Berge,S.M.,et al.,Jo
urnal of Pharmaceutical Science,66:1〜19（1977）参
照〕。
該酸性化合物の塩基付加塩は、慣用手法で遊離酸形態
を塩製造に十分な量の所望塩基と接触させることにより
調製される。遊離酸形態は慣用手法で塩形態を酸と接触
させ次いで遊離酸を単離することにより再生されうる。
遊離酸形態は例えば極性溶媒中での溶解度のようなある
種の物理学的性質において幾分か、それら各々の塩形態
とは異なるが、しかしその他の点では該塩は本発明の目
的においてそれら各々の遊離塩基と同等である。
式I a、II aまたはIII aの化合物は、ＤまたはＲのい
ずれかとしてそして式I b、II bまたはIII bの化合物
は、ＬまたはＳのいずれかとしてそれぞれ示すことがで
きる。
ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形
態例えば水和形態で存在することができる。一般に、溶
媒和形態例えば水和形態は非溶媒和形態と同等であり、
本発明の範囲内に包含する。
前述のように、式Ｄ−I aおよび式Ｌ−I bの化合物は
高められた効力および／または代謝安定性を有する生物
学的に活性なペプチドを製造するための疎水性非天然ア
ミノ酸代替物として有用である。
好ましい式Ｉの化合物は式中 Ｚが−Ｏ−、 −Ｓ−、 （ここでR3は水素またはアルキルである）、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整
数である）そして −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは０ま
たは１の整数である）であり； Ｒが水素であり； R1が水素であり； R2が水素、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチル
オキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１
−アダマンチルオキシカルボニルおよび２−アダマンチ
ルオキシカルボニルである、化合物である。
より好ましい式Ｉの化合物は式中Ｚが−Ｏ−、−Ｓ
−、 （ここでR3は水素またはアルキルである）、−CH2−CH2
−およびCH＝CH−である化合物である。
特に価値ある化合物は下記のとおりである。
Ｄ−α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸； Ｌ−α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸； Ｄ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； Ｌ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； DL−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； Ｄ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕−シクロヘプテン−５−酢酸； Ｌ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸； DL−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸； Ｄ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸； Ｌ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸；および DL−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸。
例えばスキームＩに略記されているように、式Ｘのア
ルコール 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の
整数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整
数である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述
の定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）であり；そ
して Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、2,4
−ジブロモ、2,4−ジクロロおよび2,4−ジフルオロであ
る〕のアルコールをRyaboi,V.I.およびGinzburg,O.F.,Z
hurnal Organischeskoi Khimii 1:2069〜2071（1965）
により開示された手法を用いてニトロ酢酸エチルととも
に約100℃〜約110℃に加熱すると式IX（ここでＺおよび
Ｒは前述の定義を有する）の化合物が得られる。式IXの
ニトロエステルを溶媒例えばエタノール等および酸例え
ば塩酸中において触媒例えばPd/炭素の存在下、水素ガ
スで還元すると式VIの化合物が得られる。式IX（ここで
Ｚは不飽和部分を示す）の化合物においてニトロ基を塩
化コバルト等の存在下で溶媒例えばメタノール等中にお
いて水素化金属例えば水素化ホウ素ナトリウムで選択的
に還元すると式VI（ここでＺは不飽和部分でありそして
Ｒは前述の定義を有する）の化合物が得られる。
別法として、式VI（ここでＺおよびＲは前述の定義を
有する）の化合物は式VIII（ここでＺおよびＲは前述の
定義を有する）の化合物をエチルグリシネートのベンゾ
フェノンイミンと反応させて式VII（ここでＺおよびＲ
は前述の定義を有する）の化合物を得ることにより得ら
れる。式VIIの化合物は引続きO'Donnell,M.J.およびEck
rich,T.M.,Tetrahedron Letters:4625〜4628（1978）;
O′Donnell,M.J.およびPolt,R.L.,Journal of Organic
Chemistry 47:2663〜2666（1982）およびO'Donnell,M.
J.et al,Journal of the American Chemical Society I
II:2353〜2355（1989）に記載の手法を用いて式VIの化
合物に変換される。
式Ｖ（ここでＺ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）
の化合物は式VIの化合物から慣用のアルキル化法によっ
て得られる。式IV（ここでＺ、Ｒ、R1およびR2は前述の
定義を有する）の化合物は式Ｖの化合物から、窒素保護
基導入のための慣用手法を用いて得られる。式I e、I f
およびI g（ここでＺ、Ｒ、R1およびR2は前述の定義を
有する）の化合物はそれぞれ式VI、ＶおよびIVの化合物
から慣用の加水分解法を用いて得られる。式I e1（ここ
でＺ、ＲおよびR2は前述の定義を有する）の化合物は、
式Ｖの化合物から式IVの化合物を製造するのに用いた手
法を使用して得られる。
本発明の第２の特徴は式Ｉの化合物をＤおよびＬエナ
ンチオマーに分割するための新規で経済的かつ商業的に
適当な方法である。この第２特徴における本発明方法は
スキームIIに概略されるとおりである。
すなわち、アミノ酸塩酸塩としての、異性体のラセミ
混合物である式DL Iの化合物を約pH10において式（R4CO
−）2Oの化合物でアセチル化すると式IIの化合物が得ら
れる。異性体のラセミ混合物である式IIの化合物を溶媒
例えばアルコール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール等、好ましくはメタノール中で約
10℃〜約100℃において（−）シンコニジンで処理する
と式IIIの（−）シンコニジン塩が得られる。式IIIの化
合物の溶液を−20℃〜約25℃に冷却し、分別晶出すると
式Ｄ−III aの化合物および式Ｌ−III bの化合物が得ら
れる。好ましくは、この反応は式IIの化合物をメタノー
ル中において（−）シンコニジンとともに還流すること
により実施され、約２℃に冷却して分別晶出するとエナ
ンチオマーが分離される。式Ｄ−III aまたは式Ｌ−III
bの化合物を溶媒例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、
クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等中で約０℃〜約60℃において酸例えば塩酸
等で処理すると式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II bの化合物が
得られる。好ましくはこの反応は約室温において酢酸エ
チル中で塩酸を用いて実施される。式Ｄ−II aまたは式
Ｌ−II bの化合物を酸例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等とともに加熱すると式Ｄ−I aまたは式Ｌ
−I bの化合物が酸付加塩として得られる。好ましくは
この反応は塩酸中での還流により実施される。
式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合物の酸付加塩を塩基
例えば水酸化アンモニウムで処理するとそれぞれに式Ｄ
−I aまたは式Ｌ−I bの化合物が遊離アミノ酸として得
られる。別法として、式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合
物の酸付加塩をSchollkopf,U.,et al,Synthesis,pp.966
〜969（1981）に記載の方法を用いてプロピレンオキシ
ドで処理するとそれぞれに式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの
化合物が遊離アミノ酸として得られる。
式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合物のＮ−α−tert−
ブチルオキシカルボニル（Boc）誘導体（式Ｄ−I cおよ
びＬ−I d）は、米国特許第4,766,109号に開示されたBo
c DL−3,3−ジフェニルアラニンの製造に用いた方法に
よって式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合物から製造され
る。また該Boc誘導体は本技術分野で知られたその他の
慣用手法によっても製造できる。式Ｉ（ここでR2は前述
の定義を有するが、R2が水素である場合を除外する）の
化合物の他のＮ−保護された誘導体は慣用手法を用いて
式Ｄ−I aまたはＬ−I bの化合物から製造することがで
きる。
式I aまたは式I bの化合物の配置はスキームIIIおよ
びIVに概説されているように、Evans,D.A.,et al,Journ
al of the American Chemical Society 112:4011〜4030
（1990）およびEvans,D.A.,et al,Journal of the Amer
ican Chemical Society 111:1063〜1072（1989）に開示
された方法を用いたＤ−およびＬ−Bhgのキラル合成に
より決定される。
すなわち、スキームIIIに概説されているように、ジ
ベンゾスベロール（XVI）をマロン酸とともに約160℃に
加熱すると10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−酢酸（XV）が得られる。この酸（XV）
を塩基例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の存
在下で溶媒例えばエチレングリコールジメチルエーテル
等中に溶解した溶液をピバロイルクロリドと反応させる
とその反応系中において混合無水物（XIV）が得られ
る。
溶媒例えばエタノール等中に溶解した2,4,6−トリイ
ソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（XVIII）の溶
液にナトリウムアジドを加えるとアジド（XXII）が得ら
れる。（1S,2R）−ノルエフェドリン（XX）を塩基例え
ば炭酸カリウムの存在下においてジエチルカルボネート
で処理すると（4R,5S）−４−メチル−５−フェニル−
２−オキサゾリジノン（XIX）が得られる。前記混合無
水物（XIV）を溶媒例えばエチレングリコールジメチル
エーテル等中に溶解した溶液を、溶媒例えばテトラヒド
ロフラン等中におけるリチウム化オキサゾリジノン溶液
（該リチウム化オキサゾリジノンは式XIXの化合物をｎ
−ブチルリチウムで処理することにより製造される）に
加えるとアシルオキサゾリジノン（XIII）が得られる。
XIIIを溶媒例えばテトラヒドロフラン等中においてカリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（KHMDS）で処理
することにより脱プロトン化し、次に溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン等中に溶解したアジド（XVII）の溶液を加
えそして酸例えば酢酸等を用いて反応を迅速に停止させ
るとアジドオキサゾリジノン（XII）が得られる。この
アジドオキサゾリジノン（XII）を過酸化水素中におい
て水酸化リチウムで加水分解するとアジド酸（XI）が得
られる。アジド酸（XI）をテトラヒドロフランおよび1N
塩酸中で触媒例えばPd/炭素等の存在下において水素で
処理すると（Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩
（Ｒ−I h）が得られる。
スキームIVで概説されているように（Ｓ）−α−アミ
ノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−酢酸塩酸塩（Ｓ−I i）は、（Ｒ）−α−ア
ミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−５−酢酸塩酸塩を製造するのに用いたのと同じ
手法で、（4R,5S）−４−メチル−５−フェニル−２−
オキサゾリジノン（XIX）の代りに（4S,5R）−４−メチ
ル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（XIX a）を
置き換えることによって製造される。
Ｄ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸（Ｒ−I j）の合成はスキームＶに概説さ
れており、スキームIIIで概説したのと同様の手法に従
う。アジド酸（XXI）の還元は、接触水添条件下で起り
得る二重結合の還元を避けるために溶媒例えばメタノー
ル中で例えば塩化第１スズを用いて化学的に最もよく成
就される。
スキームVIで概説されているようにＬ−α−アミノ−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸（Ｓ−I
k）は、スキームＶに概説されたのと同じ方法で、（4
R,5S）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジ
ノン（XIX）の代りに（4S,5R）−４−メチル−５−フェ
ニル−２−オキサゾリジノン（XIX a）を置き換えるこ
とにより製造される。
以下に、実施例により本発明方法、出発物質の製造お
よび本発明方法で得られたα−アミノ−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸を
アセチル−Ｄ−Bhg−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpの製造に
使用することを示すために説明するが、それらの実施例
は本発明を限定するものではない。このアセチル−Ｄ−
Bhg−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpは高血圧、心筋梗塞、代
謝、内分泌および神経学的な各疾患、うっ血性心不全、
内毒素ショック、蜘蛛膜下出血、不整脈、喘息、急性腎
不全、子癇前症および糖尿病の治療に有用なエンドセリ
ンのアンタゴニストであって、本出願と同時に出願され
た同時係属中の米国特許出願中に開示されている。
実施例 １ α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸 工程A:エチルα−ニトロ−9H−キサンテン−９−アセテ
ートの製造 ９−ヒドロキシキサンテン（9.9g、50mmol）およびニ
トロ酢酸エチル（6.1m、55mmol）を混合し、100℃
（油浴）で1.5時間加熱する。冷却後ワックス状混合物
を無水アルコール40m中に懸濁し、1.25Mのエタノール
性水酸化カリウム溶液40mを加える。この溶液を室温
で45分間撹拌し、エタノールを留去する。残留固形物を
水中に懸濁し、次いでジエチルエーテルで抽出する。水
性部分を85％リン酸でpH2〜３の酸性にして白色懸濁液
を得、それを一夜冷却する。沈殿を濾過により集め、真
空オーブン中で50℃において乾燥する。これにより標記
化合物9.18gが白色固形物として得られる。mp89〜91
℃。
工程B:エチルα−アミノ−9H−キサンテン−９−アセテ
ート塩酸塩の製造 エチルα−ニトロ−9H−キサンテン−９−アセテート
（7.5g、24mmol）をエタノール150mおよび濃塩酸2m
中に溶解し、20％Pd/炭素1.0gで水素化する（53時間、5
1ポンド／平方インチ（psi））。濾過した溶液から溶媒
を除去し、その溶液をジクロロメタンで洗浄する。これ
により標記化合物4.83gが得られる。さらに別の収穫物
0.61gが冷却およびジクロロメタン洗浄の後に得られ
る。これらの収穫物は合一して、次の工程で使用する。
工程C:α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸塩酸塩の
製造 エチルα−アミノ−9H−キサンテン−９−アセテート
塩酸塩（5.33g、17mmol）を無水エタノール45mおよび
1.25Mエタノール性水酸化カリウム溶液（２当量）27m
と合一する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TL
C）（シリカゲル（SiO2）、ヘキサン:2−プロパノール/
3:7、酢酸１％含有）によりモニターする。さらに２当
量の水酸化カリウム溶液（３回に分けて）を加えてから
13時間後に出発物質の大部分は使い尽される。エタノー
ルを留去し、残留物を水100m中に取り、次いでジエチ
ルエーテルで抽出する。水性部分を0.5N塩酸（約100m
）でpH2の酸性にし、一夜冷却する。白色沈殿を濾過
により集め、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し次いで50
℃/10mmHgで乾燥する。これにより標記化合物3.18gが得
られる。mp264〜269゜（分解）。
工程D:α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸の製造 α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸塩酸塩を水中
に溶解し、その溶液のpHを希水酸化アンモニウム溶液で
調整してpH9にする。沈殿を濾過により集め、水洗し、
短時間水とともに煮沸し、室温に冷却し次いで集めて、
標記化合物が得られる。
実施例 ２ α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸 工程A:9−ヒドロキシチオキサンテンの製造（Price,L.
L.,et al,Journal of the American Chemical Society
85:2278（1963）） チオキサンテン−９−オン（10g、47mmol）をメタノ
ール150m中に溶解し、氷浴で冷却し次いで水素化ホウ
素ナトリウム5.0g（132mmol）をいくつかに分けて加え
る。氷浴を除去し、混合物を反応が完了するまで室温で
さらに15分間撹拌させる。メタノールを真空下で除去
し、残留固形物をジエチルエーテルで洗浄する。これに
より標記化合物9.58gが得られ、それはそれ以上精製し
ないで次工程で使用する。
工程B:エチルα−ニトロ−9H−チオキサンテン−９−ア
セテートの製造 粗９−ヒドロキシチオキサンテン（9.58g、45mmol）
をニトロ酢酸エチル（5.5m、49mmol）と混合し、100
℃で１時間加熱する。TLC（SiO2、ヘキサン:2−プロパ
ノール/3:1）は45分後に出発物質を全く示さない。冷却
した反応混合物をエタノール100mおよび1.25Mエタノ
ール性水酸化カリウム溶液39mで処理する。エタノー
ルを留去し、残留物を水中に取り、次いでジエチルエー
テルで抽出する。水性層を85％リン酸溶液で酸性化して
pH2〜３にし、次いで一夜冷蔵する。結晶性固形物を濾
過により集め、50℃/10mmHgで乾燥する。全量8.4gの標
記化合物は３個の収穫物で集められる。mp111〜115℃。
工程C:エチルα−アミノ−9H−チオキサンテン−９−ア
セテート塩酸塩の製造 エチルα−ニトロ−9H−チオキサンテン−９−アセテ
ート（4.4g、13.4mmol）をエタノール200mおよび濃塩
酸13.5m中において20％Pd/炭素1.0gを用いて水素化す
る（51psi、28時間）。濾過した溶液から溶媒を除去
し、残留固形物をジクロロメタンで洗浄し、45℃/2mmHg
で乾燥する。これにより標記化合物3.66gが得られる。m
p238〜240℃。さらに別の収穫物（0.41g）が母液の冷却
後に得られる。mp233〜236℃。
工程D:α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸塩酸
塩の製造 エチルα−アミノ−9H−チオキサンテン−９−アセテ
ート塩酸塩（3.5g、10mmol）を無水エタノール30m中
に溶解し、1.25Mエタノール性水酸化カリウム溶液（４
当量）33mを加える。反応混合物を室温で22時間撹拌
し、その時TLC（SiO2、ヘキサン:2−プロパノール/3:
1）は出発物質を全く示さない。エタノールを真空蒸留
し、残留物を水75m中に取り、ジエチルエーテルで抽
出した。水性溶液を1N塩酸で酸性化してpH7にし、沈殿
を濾過により集め、水洗し、五酸化リン（P2O5）で45℃
/2mmHgにおいて乾燥する。これにより標記化合物1.65g
が得られる。mp244〜246℃。母液を濃縮し、＋３℃で冷
却して、第２収穫物（0.57g）の標記化合物が塩酸塩不
含の塩基混合物として得られる。前記の各固形物を水50
m中で合一し、1N塩酸で処理してpH1にする。混合物を
真空下で蒸留し、残留物を50℃/2mmHgで乾燥して標記化
合物が得られる。mp269〜273℃（分解）。
工程E:α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸の製
造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がα
−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸塩酸塩から製
造される。
実施例 ３ α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−５−酢酸 方法Ａ 工程A:エチルα−〔（ジフェニルメチレン）アミノ〕−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−アセテート エチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（12
g、45mmol）および５−クロロジベンゾスベラン（12.32
g、54mmol）をジクロロメタン250m中に溶解し、テト
ラブチルアンモニウムプロミド（17.6g、55mmol）およ
び50％水酸化ナトリウム溶液47mを加え、その混合物
を室温で４時間機械的に撹拌する。次いでそれをジクロ
ロメタン75mおよび水で希釈し、各層を分離する。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次い
で真空蒸留して茶〜橙色油状物を得る。この油状物をジ
エチルエーテル250mおよび水100m中に取る。ジエチ
ルエーテル溶液をさらに水洗し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）次いで蒸留して赤〜橙色の粘着性油状残留物（約
21g）を得、それは精製せずに次工程で使用する。
工程B:α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の製造 粗エチルα−〔（ジフェニルメチレン）アミノ〕−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−アセテートを6N塩酸溶液250mと混合し、還流下
で２時間加熱する。室温に冷却後、固形物を濾過により
集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、風乾し次い
で50℃/2mmHgで乾燥する。これにより標記化合物6.43g
が得られる。mp＞280℃。
工程C:α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が２
−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−イル酢酸塩酸塩から製造される。
方法B: 工程A:エチルα−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−アセテート塩酸塩の
製造 エチルα−ニトロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−アセテート（13g、40mmol）（実施例４、工
程Ａ）をエタノール150m、水40mおよび濃塩酸3.5m
中に溶解し、20％Pd/炭素2.0gで水素化する（52psi、
30時間）。濾過した溶液を蒸留し、白色固形物をジエチ
ルエーテルで洗浄し、50℃/2mmHgで乾燥する。粗生成物
はそのままで次工程で使用する。
工程B:α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の製造 エチルα−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−アセテート塩酸塩（13g、
39mmol）を室温で一夜1Mエタノール性水酸化カリウム溶
液400mとともに撹拌する。エタノールを、蒸留し、固
形物を水中に取り、ジエチルエーテルで抽出し次いで1N
塩酸で酸性化してpH1にする。沈殿を濾過により集め、
ジエチルエーテルで水洗し、50℃/2mmHgで乾燥して標記
化合物8.81gが得られる。mp＞285℃。
工程C:α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が２
−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−イル−酢酸塩酸塩から製造される。
実施例 ４ α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
−酢酸 工程A:エチルα−ニトロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−５−アセテートの製造 ジベンゾスベレノール（42g、0.2mol）をニトロ酢酸
エチル（25m、0.23mol）と合一し、混合物を融解する
まで120℃（油浴）に加熱し次いで110℃で2.5時間保持
する。油浴を除去し、冷却した反応混合物をメタノール
50m中に溶解し、沸騰ジエチルエーテル350m中に取
る。黒ずんだ溶液を木炭で処理し、濾過し次いで一夜冷
却した。沈殿を濾過により集め、ヘキサン、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、室温で真空乾燥して標記化合物26.7g
が得られる。mp101〜103℃。
工程B:エチルα−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−５−アセテート塩酸塩の製造 エチルα−ニトロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−アセテート（1g、3.4mmol）および塩化コバ
ルト・6H2O（1.6g、6.8mmol）を無水エタノール20m中
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（1.28g、34mmol）
をいくつかに分けて20分で加える。さらに別のエタノー
ル15mを用いて溶液中の水素化ホウ素ナトリウム全て
を洗浄し、１時間撹拌を続ける。3N塩酸30mを加え、
その溶液を紫色になるまで撹拌する。反応混合物の不溶
性部分を濾過し、エタノールを回転蒸発器で留去する。
水溶液を濾過して青〜白色固形物を得、それを徹底的に
6N塩酸で洗浄し次いで最後にジエチルエーテルで洗浄す
る。白色固形物を50℃/2mmHgで乾燥して標記化合物0.65
gが得られる。mp253〜256゜（分解）。
工程C:α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸塩酸塩の製造 無水エタノール10m中に溶解したエチルα−アミノ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−アセテー
ト塩酸塩（0.21g、0.6mmol）をTLC（SiO2、ヘキサン:2
−プロパノール/3:1）が出発物質を全く示さなくなるま
で（２時間）1.25Mエタノール性水酸化カリウム溶液3m
とともに撹拌する。溶媒を蒸留し、残留固形物を水中
に取り次いでジクロロメタンで抽出する。水性層を6N塩
酸で酸性化してpH1にし、次に蒸留乾固させる。残留物
を沸騰水5mで処理し、室温に冷却し次いで一夜冷蔵す
る。固形物を集め、ジエチルエーテル（0.05g）で洗浄
する。mp225℃（分解）。
工程D:α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がα
−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−
酢酸塩酸塩から製造される。
実施例 ５ Ｄ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−酢酸 工程A:α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕
シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩（5.0g、16.5mmol）を
1N水酸化ナトリウム（70m）および水50m中に溶解
し、氷浴中で冷却し、pHを10〜10.5に保持しながら無水
酢酸（2.3m、25mmol）で処理する。混合物をさらに20
分間撹拌し、次いで濃塩酸でpHを３〜４に調整する。沈
殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し次いで真
空オーブン中で乾燥する（50℃/10mmHg）。乾燥した固
形物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標記化合物
2.41gが得られる。mp220〜223℃。
工程B:α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸シンコニジニ
ウム塩の製造 α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸（2.25g、7.3mmo
l）をメタノール10m中に溶解し、沸騰メタノール15m
中に溶解した（−）−シンコニジン（2.36g、8mmol）
の溶液と合一する。混合物を室温に冷却し、冷蔵庫（＋
２℃）中に入れる。沈殿の２個の収穫物（0.77g、
〔α〕Ｄ＝−38゜および0.27g、〔α〕Ｄ＝−41゜）を
合一し、Ｄ−エナンチオマーの製造に用いる。
母液から溶媒を除去して残留物を得、それをメタノー
ルから再結晶する。母液の蒸留後に得られたシンコニジ
ニウム塩2.4g、〔α〕Ｄ＝−74.5゜をＬ−エナンチオマ
ーの製造に用いる。
工程C:D−α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸 Ｄ−α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸、シンコニジ
ニウム塩（0.32g、0.5mmol）を酢酸エチル6mおよび1N
塩酸2mと合一し、室温で１時間撹拌する。有機層を分
離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシ
ウム）。濾過した溶液から溶媒を除去して標記化合物0.
13gを得、それはそのまま次工程で使用する。
工程D:D−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の製造 Ｄ−α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸0.13gを6N塩酸
10mとともに還流下で６時間加熱する。冷却後、沈殿
を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オ
ーブン中で乾燥して（50℃/10mmHg）標記化合物0.09gが
得られる。〔α〕Ｄ＝−47゜±１゜（メタノール中で１
％）、mp280℃。
工程E:D−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がＤ
−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕
シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。
実施例 ６ Ｌ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−酢酸 工程A:L−α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例５からのＬ−α−アセチルアミノ−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢
酸シンコニジニウム塩（2g、3.3mmol）を酢酸エチル45m
および1N塩酸16mと合一し、混合物を室温で１時間
撹拌する。実施例５に記載のように後処理した後に、固
形物0.27gを濾過により集める。母液を蒸留して標記化
合物0.77gを得、それはそのままでＬ−エナンチオマー
の製造に使用する。
工程B:富化したＬ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の
製造 Ｌ−α−アセチルアミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸0.75gを6N塩酸
30mと合一し、混合物を還流下で６時間加熱する。冷
却した反応混合物を一夜冷蔵する。固形物を濾過により
集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（50℃/10m
mHg）標記化合物0.57gが得られる。〔α〕Ｄ＝36゜（メ
タノール中の１％）。
工程C:L−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がＬ
−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕
シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。
実施例 ７ （Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸 工程A:10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−５−酢酸の製造 蒸留装置を具備した丸底フラスコにジベンゾスベロー
ル（25.0g、0.119mol）およびマロン酸（61.9g、0.595m
ol）を入れる。混合物を160℃油浴中で加熱する。固形
物を融解する。ガス気泡が形成し、水および酢酸を冷却
器で蒸留する。30分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チル中に溶解する。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥
する（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して灰
色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチ
ル/1:1から再結晶して標記化合物28.8gが白色結晶とし
て得られる。mp164〜165℃。
工程B:（4R−シス）−３−〔（10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）アセチ
ル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノ
ンの製造 無水エチレングリコールジメチルエーテル（DME）（6
0m）中に溶解した10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸（12.0g、47.56mmo
l）の溶液を窒素下−20℃に冷却し、新たに蒸留したジ
イソプロピルエチルアミン（9.9m、57.07mmol）を加
え、次いでピバロイルクロリド（6.4m、52.32mmol）
を徐々に加える。得られた乳白色スラリーを−20℃で30
分間撹拌する。白色固形物を濾過し、DME（10m）で洗
浄する。混合無水物の濾液を窒素雰囲気下で−78℃に冷
却する。分液フラスコ中で（4R）−メチル−（5S）−フ
ェニル−２−オキサゾリジノン（9.3g、52.32mmol）
（実施例Ａ）を新しく蒸留したテトラヒドロフラン（10
0m）中に溶解し次いでアルゴン下−78℃に冷却する。
いくつかのトリフェニルメタン結晶をインジケーターと
して加える。この溶液にｎ−ブチルリチウム（34.3m
、54.93mmol、ヘキサン中の1.6M溶液）を加える。赤
色溶液を−78℃で５分間撹拌し、前述のようにして製造
される混合無水物の溶液をカニューレにより加える。生
成する淡黄色溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで２時
間かけて室温に加温する。この反応を塩化アンモニウム
水溶液の添加により停止させる。テトラヒドロフランを
真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（３×200m
）で抽出する。有機抽出物を合一し、引続き炭酸水素
ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）そして真空中で濃縮する。生成する黄
色固形物をヘキサン−酢酸エチル/4:1から再結晶して標
記化合物16.2gが白色固形物として得られる。mp133〜13
4℃。〔α〕Ｄ＝＋14.0゜（ｃ＝1.0、クロロホルム）。
工程C:〔4R−〔３（Ｒ＊）,4α,5α〕〕−３−〔アジド
−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−イル）アセチル〕−４−メチル−５−フェニ
ル−２−オキサゾリジノンの製造 アルゴン下、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（50
5m）中に溶解した（4R−シス）−３−〔（10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イ
ル）アセチル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキ
サゾリジノン（15.6g、37.9mmol）の溶液に、カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミド（83.4m、41.7mmo
l）、トルエン中の0.5M溶液）に滴加する。この黄色溶
液を−78℃で１時間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラ
ン（10m）中に溶解した2,4,6−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルアジド（実施例Ｂ）（15.3g、49.3mmo
l）の溶液を加える。−78℃で10分経過後に酢酸（9.1m
、159.2mmol）を迅速に加え、混合物を直ちに蒸気浴
上で30℃に加熱し、次いで室温で２時間撹拌する。混合
物は乳白色になる。テトラヒドロフランを真空中で除去
し、得られた灰色がかった白色ペーストをジクロロメタ
ン（600m）中に溶解し、半飽和ブラインおよび半飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥する（硫酸
マグネシウム）。真空中で溶媒を蒸発して灰色がかった
白色固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチル/1.5:1か
ら再結晶して標記化合物14.3gが白色結晶として得られ
る。mp171℃；〔α〕Ｄ＝−178.5゜（ｃ＝1.0、クロロ
ホルム）。
工程D:（Ｒ）−α−アジド−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 窒素下、０℃での4:1テトラヒドロフラン−水（300m
）中に溶解した〔4R−〔３（Ｒ＊）,4α,5α〕〕−３
−〔アジド−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕
シクロヘプテン−５−イル）アセチル〕−４−メチル−
５−フェニル−２−オキサゾリジノン（13.7g、30.27mm
ol）の溶液に、過酸化水素（17.2m、151.35mmol）、3
0％水溶液）中に溶解した水酸化リチウム（2.5g、60.54
mmol）の溶液を滴加する。乳白色混合物を０℃で１時間
撹拌する。亜硫酸ナトリウム水溶液（50m）を加え
る。テトラヒドロフランの大部分を真空中で蒸発させ
る。水溶液を氷浴中で冷却し、6N塩酸で酸性化してpH1
にする。白色固形物をジクロロメタン（５×）で抽出
し、次いで乾燥する（硫酸マグネシウム）。真空中で溶
媒を蒸発させて黄色油状物を得、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル−
酢酸/100:50:1）により精製して標記化合物8.3gが白色
固形物として得られる。mp101〜102℃、〔α〕Ｄ＝−3
8.7゜（ｃ＝1.0、メタノール）。キラルの副生成物
（（4R）−メチル−（5S）−フェニル−２−オキサゾリ
ジノン）5.2gが白色固形物として回収される。mp120〜1
22℃。
工程E:（Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の製造 テトラヒドロフラン（75m）、水（10m）および濃
塩酸（1m）中に溶解した（Ｒ）−α−アジド−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
−酢酸（3.5g、1.9mmol）の溶液にPd/炭素（0.5g、20
％）を加える。混合物を52ポンド／平方インチ（psi）
の水素下で25℃において６時間振盪する。固形物を濾過
する。濾液を真空中で濃縮して淡緑色固形物を得、それ
を3N塩酸中で（活性木炭を用いて）再結晶して標記化合
物2.84gが白色固形物として得られる。mp313〜314℃
（分解）、〔α〕Ｄ＝−47.6゜（ｃ＝1.0、メタノー
ル）。
工程F:（Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が
（Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩から製造され
る。
実施例 ８ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−酢酸 メタノール（15m）中に溶解した塩酸塩（0.5g、1.6
5mmol）としての（Ｒ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸（実
施例７）の透明無色溶液にジイソプロピルエチルアミン
次いでジtert−ブチルジカルボネートを加える。この透
明溶液を室温で一夜撹拌し次いで真空中で濃縮する。得
られた無色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル:100:50:1）にかけて
標記化合物0.58gが白色固形物として得られる。mp179〜
180℃（分解）、〔α〕Ｄ＝＋27.2゜（ｃ＝1.0、メタノ
ール）。
実施例７と類似の方法で下記化合物が製造される。
実施例 ９ （Ｓ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸 工程A:10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−５−酢酸の製造 mp167〜168℃。
工程B:（4S−シス）−３−〔（10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）アセチ
ル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノ
ン mp130〜131℃；〔α〕Ｄ＝−14.0゜（ｃ＝1.0、CHC
l3）。
工程C:〔4S−〔３（Ｓ＊）,4α,5α〕−３−〔アジド
（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−イル）アセチル〕−４−メチル−５−フェニル
−２−オキサゾリジノンの製造 mp169〜171℃；〔α〕Ｄ＝＋179.4゜（ｃ＝1.0、CHCl
3）。
工程D:（Ｓ）−α−アジド−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 mp99〜101℃；〔α〕Ｄ＝＋37.8゜（ｃ＝1.0、CH3O
H）。
工程E:（Ｓ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩 mp316〜318℃（分解）；〔α〕Ｄ＝＋45.6゜（ｃ＝1.
0、CH3OH）。
工程F:（Ｓ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が
（Ｓ）−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸塩酸塩から製造され
る。
実施例８と類似の方法で下記化合物が製造される。
実施例 10 Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−α−アミノ−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−酢酸 mp178〜179℃；〔α〕Ｄ＝−31.4゜（ｃ＝1.0、メタ
ノール）。
実施例 11 Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−DL−α−アミノ−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−酢酸 DL−Bhg・HCl（1.70g、5.43mmol）をｐ−ジオキサン:
H2O（2:1）150m中に室温で懸濁する。この撹拌溶液に
ジ−tert−ブチルジカルボネート1.40g（6.42mmol）を
加える。この溶液のpHを1N NaOHで＞9.0に調整し、1N N
aOHをpHが一定になるまで適量添加してpH9〜10に保持す
る。溶液を減圧下で濃縮して約75mにし、酢酸エチル
（50m）でおおい、10％HCl水溶液で酸性にして約pH2.
5にする。有機層を分離し、10％HCl水溶液（２×50m
）、ブライン（２×50m）、H2O（３×50m）で順
次洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶液を濾過し、減圧下で
濃縮し次いで油状物を酢酸エチル：ヘプタン（1.82g）
から再結晶する。白色固形物をプロトンNMR、高速原子
衝撃質量スペクトル測定（Ｍ＋１＝368）および元素分
析値により特性化する。
実施例 12 （Ｒ）−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−酢酸 工程A:5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸
の製造 蒸留装置を具備した丸底フラスコにジベンゾスベレノ
ール（10.0g、48.01mmol）およびマロン酸（25.0g、24
0.08mmol）を入れる。混合物を160℃油浴中で加熱す
る。固形物が融解する。ガス気泡が生成し、水および酢
酸を冷却器を介して蒸留する。1.5時間後に混合物を室
温に冷却し、酢酸エチル中に溶解する。有機溶液をブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を真空中で除去
して灰色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−酢
酸エチル（AcOEt）/1:1から再結晶して標記化合物10.2g
が白色結晶として得られる。mp167〜168℃。
工程B:（4R−シス）−３−〔（5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−５−イル）アセチル〕−４−メチル−５
−フェニル−２−オキサゾリジノンの製造 無水エチレングリコールジメチルエーテル（DME）（3
0m）中に溶解した工程Ａからの酸（6.0g、23.97mmo
l）の溶液を窒素（N2）下で−20℃に冷却し、新たに蒸
留したジイソプロピルエチルアミン（5.0m、28.77mmo
l）を加え次いでピバロイルクロリド（3.2m、26.37mm
ol）を徐々に加える。得られた乳白色スラリーを−20℃
で30分間撹拌する。白色固形物を濾過し、DME（5m）
で洗浄する。混合無水物の濾液を窒素雰囲気下で−78℃
に冷却する。アルゴン（Ar）下において分液漏斗中で
（4R）−メチル−（5S）−フェニル−２−オキサゾリジ
ノン（4.7g、26.37mmol）を新たに蒸留したテトラヒド
ロフラン（THF）（53m）中に溶解し次いで−78℃に冷
却する。トリフェニルメタン（Ph3CH）のいくつかの結
晶を指示薬として加える。この溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−BuLi）（17.3m、27.81mmol、ヘキサン中の1.
6M溶液）を加える。この赤色溶液を−78℃で５分間撹拌
し、前記で製造した混合無水物の溶液をカニューレによ
り加える。得られた淡黄色溶液を−78℃で15分間撹拌し
次いで２時間かけて室温に加温する。塩化アンモニウム
（NH4Cl）水溶液を添加することにより反応を停止させ
る。THFを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（C
H2Cl2）（３×100m）で抽出する。有機抽出物を合一
し、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）水溶液、ブラインで
順次洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで真空中で濃縮する。
得られた黄色固形物をヘキサン−AcOEt/2:1から再結晶
して標記化合物6.3gが白色固形物として得られる。mp17
2〜173℃、〔α〕Ｄ＝＋10.1゜（ｃ＝1.0、CHCl3）。
工程C:〔4R−〔３（Ｒ＊）,4a,5S〕〕−３−〔アジド−
（5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）ア
セチル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリ
ジノンの製造 アルゴン下−78℃において新たに蒸留したTHF（162m
）中に溶解した工程Ｂからのアシルオキサゾリジノン
（5.0g、12.21mmol）の溶液にKHMDS（26.9m、13.43mm
ol、トルエン中の0.5M溶液）を滴加した。黄色溶液を−
78℃で30分間撹拌し、乾燥THF（10m）中に溶解した2,
4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（実
施例Ｂ）（4.9g、15.87mmol）の溶液を加える。−78℃
で２分経過後に酢酸（AcOH）（2.5m、43.96mmol）を
迅速に加え、混合物を直ちに蒸気浴上で30℃に加熱し、
次いで室温で２時間撹拌する。混合物は乳白色になる。
THFを真空中で除去し、得られた灰色がかった白色ペー
ストをCH2Cl2（400m）中に溶解し、半飽和ブラインお
よび半飽和NaHCO3溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。溶媒を真空中で蒸発させて灰色がかった白色固形物
を得、それをヘキサン−AcOEt 1.5:1から再結晶して標
記化合物4.7gが白色結晶として得られる。mp175℃、
〔α〕Ｄ＝−119.4゜（ｃ＝1.0、CHCl3）。
工程D:（Ｒ）−α−アジド−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−酢酸の製造 窒素下、4:1 THF−H2O（20m）中に溶解した工程Ｃ
からのアジド（0.87g、1.93mmol）の溶液に０℃におい
て、過酸化水素（H2O2）（1.10m、9.65mmol、30％水
溶液）中における水酸化リチウム（LiOH・H2O（0.16g、
3.86mmol）の溶液を滴加する。乳白色混合物を０℃で１
時間撹拌する。亜硫酸ナトリウム（Na2SO3）水溶液（10
m）を加える。THFの大部分を真空中で蒸発させる。水
溶液を氷浴中で冷却し、6N HClで酸性化してpH1にす
る。白色固形物をCH2Cl2（５×）で抽出し、MgSO4で乾
燥する。溶媒を真空中で蒸発させて黄色油状物を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン−AcOEt−AcOH/100:50:1）により精製して標記化合
物0.5gが白色固形物として得られる。mp119〜120℃、
〔α〕Ｄ＝−40.6゜（ｃ＝1.0MeOH）。キラルの副生成
物0.31gが白色固形物として回収される。mp120〜122
℃。
工程E:（Ｒ）−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−酢酸塩酸塩の製造 MeOH（5m）中に懸濁した塩化第１スズ（SnCl2）
（0.41g、1.80mmol）の懸濁液に工程Ｄからのアジド酸
（0.35g、1.20mmol）を加える。反応は発熱性である。
濁った混合物を室温で１時間撹拌し、6N HClで酸性化し
てpH1にする。溶媒を真空中で除去する。残留スラリー
をDowex 50×８−100イオン交換樹脂により精製して灰
色がかった白色固形物0.25gをアミノ酸として得る。こ
れの一部分（0.15g）を3N HCl中で再結晶して標記化合
物0.21gアミノ酸塩酸塩として灰色がかった白色固形物
で得る。mp229〜232℃（分解）、〔α〕Ｄ＝＋24.7゜
（ｃ＝1.0、MeOH）。
工程F:（Ｒ）−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−５−酢酸の製造 実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が
（Ｒ）−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−酢酸塩酸塩から製造される。
実施例 13 Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−（Ｒ）−α−アミ
ノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−酢酸 MeOH（5m）中に入れたアミノ酸塩酸塩（実施例12、
工程Ｅ）（0.10g、0.37mmol）のスラリーにｉ−Pr2NEt
（0.07m、0.37mmol）次いで（Boc）2O（0.16g、0.74m
mol）を加える。この混合物を室温で一夜（18時間）撹
拌し、真空中で濃縮する。得られた黄色固形物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−AcOE
t−AcOH/100:50:1）にかけて標記化合物0.12gが白色固
形物として得られる。mp150〜151℃（分解）、〔α〕Ｄ
＝＋27.3゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
実施例 14 Ac−Ｄ−Bhg−Leu−Asp−Ile−Trp 線状ヘキサペプチドはBoc/ベンジル法を用いる標準固
相合成ペプチド手法（Stewart,J.M.およびYoung,J.D.,S
olid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,R
ockford,IL,1984）により製造される。全ての保護され
たアミノ酸および試薬は、Ｎ−α−Boc−DL−Bhg（実施
例11）を除外して商業的に得られ、それ以上精製しな
い。保護されたペプチド樹脂はApplied Biosystems 430
Aペプチド合成機でジシクロヘキシルカルボジイミドを
介する結合スキーム用に供給されたプロトコル（Standa
rd 1.0、Version 1.40）を用いて製造される。Ｎ−α−
Boc−Trp−PAM樹脂（0.70meq/g、Boc−Trp（For）全体
0.497meq）0.710gから出発して保護されたペプチドは下
記アミノ酸（添加順）:N−α−Boc−Ileε0.5H2O、Ｎ−
α−Boc−Ile・0.5H2O、Ｎ−α−Boc−Asp（Bzl）、Ｎ
−α−Boc−Leu・H2OおよびＮ−α−Boc−DL−Bhgの段
階的結合により製造される。個々のアミノ酸残基の結合
に関する代表的なサイクルは下記に説明されるとおりで
ある（ABIマニュアルから複写）。
全ての単結合RVサイクルは以下のパターン： １） DCM中の33％TFA、80秒 ２） DCM中の50％TFA、18.5分 ３） ３回のDCM洗浄 ４） DMF中の10％DIEA、１分 ５） DMF中の10％DIEA、１分 ６） ５回のDMF洗浄 ７） カップリング終了 ８） ５回のDCM洗浄 に一致する。
Ｎ−α−Boc−DL−Bhgの結合後に、Boc基を末端−NH2
サイクル（1.012g）で除去する。
ペプチドを固形支持体から単離し、アスパラギン酸の
カルボキシレートを無水フッ化水素（9.0m）、アニソ
ール（0.5m）およびジメチルスルフィド（0.5m）で
の処理（60分、０℃）により脱保護する。窒素流の下で
フッ化水素を除去した後に、樹脂をジエチルエーテル
（３×30m）で洗浄し、水中の20％HOAc（３×30m）
および氷HOAc（２×30m）で抽出する。水性抽出物を
合一し、減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥する（360m
g）。粗ペプチドを50％TFA/H2O4.0m中に溶解し、0.4
シリンジフィルターで濾過し、Vydac 218TP 1022カラ
ム（2.2×25.0cm、15.0m／分、A:0.1％TFA/H+O、B:0.
1％TFA/CH3CN、勾配;0％Ｂ、10分、10％〜40％Ｂ、120
分）でクロマトグラフィーにかける。２個の各フラクシ
ョンを集め、分析用HPLCによる分析に基づいて合一す
る。合一したフラクションを別々に減圧下で濃縮し（10
m）、H2O（50m）で希釈し次いで凍結乾燥する（40.
0mg/ea）。２種のジアステレオマー（異性体Ａおよび
Ｂ）への分離はこれらの条件下で実施する（tR＝異性体
A15.63分、異性体B16.79分）。遅く流出するピークフラ
クション（異性体Ｂ）は15m／分で120分かけて30％〜
50％Ｂの勾配を用いる同一実験条件下において再精製し
て、精製された生成物を得る。アセチル化は90％酢酸中
の異性体B20mgを用い、無水酢酸（5m）を加えて一夜
撹拌することにより実施する。蒸発および乾燥後に生成
物Ac−Ｄ−Bhg−Leu−Asp−Ile−Ile−TrpはHPLC〔Vyda
c 218 TP 1022カラム（2.2×25.0cm、15.0m／分。A:
0.1％TFA/CH3CN、勾配20％〜86％Ｂ、22分）〕によれば
99％純粋である。tR＝18.66分。得られたペプチドの均
質性および構造は分析用HPLCにより確認する。プロトン
核磁気共鳴スペクトル測定（H1−NMR）および高速原子
衝撃質量分光測定（FAB−MS）、Ｍ＋1972.0、M Na2995.
9。
出発物質の製造 例 Ａ （4R,5S）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾ
リジノン 蒸留装置を具備した丸底フラスコに（1S,2R）−ノル
エフェドリン（18.16g、99.1mmol）、ジエチルカルボネ
ート（27.6m、228mmol）および炭酸カリウム（28.9
g、209mmol）を入れ、160℃（油浴温度）で加熱する。
蒸留ヘッドの温度を約80℃に保持しながらエタノールを
収集フラスコ中に集め、それを氷浴中で冷却する。ヘッ
ドの温度が60℃に下がってから（約５時間）油浴を外
し、混合物を室温に冷却する。混合物をジクロロメタン
中で希釈し、水（２×）で洗浄し、次いで乾燥する（硫
酸マグネシウム）。真空中で濃縮して灰色がかった白色
固形物（17.88g）を得、それをヘキサン−酢酸エチル1:
1.5の中で再結晶して標記化合物15.2gを白色結晶として
得る。mp120〜121℃、〔α〕Ｄ＝171.4゜（クロロホル
ム中2.042％）。
例 Ｂ 2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド 試薬アセトン（70m）中に溶解した2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド（18.2g、60.0mmo
l）の撹拌溶液に、エタノール−H2O 1:1（40m）中に
おけるナトリウムアジド（4.3g、60μmol）の溶液を加
える。混合物の温度は添加中21℃から29℃に上昇する。
室温で２時間撹拌した後に反応混合物をジクロロメタン
と半飽和ブラインとの間に分配する。水溶液をジクロロ
メタン（３×）で抽出し、合一した有機溶液を半飽和ブ
ラインで洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒
を真空中で除去して無色油状物を得、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチ
ル/4:1）により精製して標記化合物18.5gを白色固形物
として得る。mp44〜44.5℃。（Evans,D.,et al,Journal
of the American Chemical Society 112:4011（199
0）;mp43〜44℃）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/18 Ｃ０７Ｄ 335/18 453/04 453/04 (72)発明者 ゲール，オウム・プラカーシユ アメリカ合衆国ミシガン州 48104．ア ンアーバー．ホールデンドライブ3995 (72)発明者 マーラツト，マーク・ユージーン アメリカ合衆国ミシガン州 49240．グ ラースレイク．クリアーレイクシヨーズ 4776 (72)発明者 トツプリス，ジヨン・ゴードン アメリカ合衆国ミシガン州 48104．ア ンアーバー．オーセイブルプレイス364 (56)参考文献 ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 64：8294（1966）Ｃｏｎｄｅｎｓａ ｔｉｏｎ ｏｆ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/36 C07B 57/00 C07C 227/34 C07C 271/22 C07D 311/90 C07D 335/18 C07D 453/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 〔式中、Ｚは−Ｏ− −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整
    数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
    3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
    る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数
    である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述の
    定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲは後述の定義、ｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲは後述の定義を有し、ｎは前述の定義を有す
    る）、 −（CH2）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の定
    義を有する）、 （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであり； R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチル
    であり； R2は水素、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチルオ
    キシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１−
    アダマンチルオキシカルボニル、２−アダマンチルオキ
    シカルボニルおよび （ここでR3は前述の定義を有する）であり； における立体化学はＤ、ＬまたはDLである〕 で表される化合物（但しＺが−Ｏ−;Rが水素;R1が水素;
    R2が水素；そして での立体化学がＤ、ＬまたはDLである式Ｉの化合物は除
    外する）またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、 （ここでR3は水素またはアルキルである）、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数
    である）および−（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（こ
    こでｎは０または１の整数である）であり、 Ｒが水素であり； R1が水素であり； R2が水素、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチルオ
    キシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１−
    アダマンチルオキシカルボニルおよび２−アダマンチル
    オキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、 （ここでR3は水素またはアルキルである）、−CH2−CH2
    −および−CH＝CH−である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｄ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９
    −酢酸； Ｌ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； DL−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； Ｄ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
    d〕シクロヘプテン−５−酢酸； Ｌ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
    d〕シクロヘプテン−５−酢酸； DL−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
    d〕シクロヘプテン−５−酢酸； Ｄ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
    −５−酢酸； Ｌ−α−アミノ−5H−ジベンド〔a,d〕シクロヘプテン
    −５−酢酸；および DL−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
    −５−酢酸 からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉ 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整
    数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
    3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
    る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数
    である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述の
    定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲは後述の定義を有し、ｎは前述の定義を有す
    る）、 （ここでＲは後述の定義を有し、ｎは前述の定義を有す
    る）、 −（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の定
    義を有する）、 （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであり； R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチル
    である〕で表される化合物のＤおよびＬエナンチオマー
    またはその医薬上許容しうる塩の製造方法であって、 工程（ａ）：式II 〔式中、R4は低級アルキル、CX3（ここでＸは水素もし
    くはハロゲンである）またはアリールでありそしてＲ、
    R1およびＺは前述の定義を有する〕のラセミ化合物を溶
    媒中において（−）シンコニジンで処理して式III （式中、Ｒ、R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の
    ラセミ化合物を得、 工程（ｂ）：式III（式中、Ｒ、R1、R4およびＺは前述
    の定義を有する）の化合物を分別晶出により分割してＤ
    およびＬエナンチオマー を得、 工程（ｃ）：式Ｄ−III aまたは式Ｌ−III b（ここで
    Ｒ、R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の化合物を
    溶媒中において酸で処理して式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II
    b の化合物を得、 工程（ｄ）：式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II b（ここでＲ、
    R1、R4およびＺは前述の定義を有する）の化合物を酸と
    ともに加熱して式ＩのＤ−I aまたはＬ−I bエナンチオ
    マーを得、 工程（ｅ）：次いで所望により式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I
    bの化合物を慣用手法で対応する医薬上許容しうる塩に
    変換し、そして所望により対応する医薬上許容しうる塩
    を慣用手法で式Ｄ−I aまたは式Ｌ−I bの化合物に変換
    することからなる前記の製造方法。
  6. 【請求項６】工程（ａ）での溶媒がメタノールである請
    求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】工程（ｂ）での溶媒が酢酸エチルである請
    求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】工程（ｃ）での酸が塩酸である請求項５記
    載の方法。
  9. 【請求項９】工程（ｄ）での酸が塩酸である請求項５記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】式Ｄ−II aまたは式Ｌ−II bの化合物を
    6N塩酸溶液中で還流する請求項５記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｄ−α−アミノ−9H−キサンテン−９−
    酢酸； Ｌ−α−アミノ−9H−キサンテン−９−酢酸； Ｄ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； Ｌ−α−アミノ−9H−チオキサンテン−９−酢酸； Ｄ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
    b〕シクロヘプテン−５−酢酸； Ｌ−α−アミノ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
    b〕シクロヘプテン−５−酢酸； Ｄ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,b〕シクロヘプテン
    −５−酢酸；および Ｌ−α−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,b〕シクロヘプテン
    −５−酢酸 からなる群より選択される化合物を製造するための請求
    項５記載の方法。
  12. 【請求項１２】式 および 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整
    数である）、 ｛ここでR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはCX
    3（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）であ
    る｝、 −（CH2）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数
    である）、 −（CH2）ｎ−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ここでｎは前述の
    定義を有する）、 （ここでｎは前述の定義を有する）、 （ここでＲは後述の定義を有し、ｎは前述の定義を有す
    る）、 （ここでＲは後述の定義を有し、ｎは前述の定義を有す
    る）、 −（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ（ここでｎは前述の定
    義を有する）、 （ここでR3は前述の定義を有する）および （ここでR3は前述の定義を有する）であり； Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒ
    ドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであり； R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチル
    であり；そして R4は低級アルキル、CX3（ここでＸは水素またはハロゲ
    ンである）またはアリールである〕からなる群より選択
    される化合物。
JP51865693A 1992-04-22 1993-04-16 新規な環状アミノ酸およびその誘導体 Expired - Fee Related JP3276960B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US872,742 1992-04-22
US07/872,742 US5264577A (en) 1992-04-22 1992-04-22 Cyclic amino acids and derivatives thereof
PCT/US1993/003657 WO1993021176A1 (en) 1992-04-22 1993-04-16 Novel cyclic amino acids and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07506100A JPH07506100A (ja) 1995-07-06
JP3276960B2 true JP3276960B2 (ja) 2002-04-22

Family

ID=25360220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51865693A Expired - Fee Related JP3276960B2 (ja) 1992-04-22 1993-04-16 新規な環状アミノ酸およびその誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5264577A (ja)
EP (1) EP0637305A1 (ja)
JP (1) JP3276960B2 (ja)
KR (3) KR100270305B1 (ja)
AU (1) AU672209B2 (ja)
CA (1) CA2133089C (ja)
CZ (1) CZ288529B6 (ja)
FI (1) FI944906A (ja)
MX (1) MX9302327A (ja)
NO (1) NO304828B1 (ja)
NZ (1) NZ252854A (ja)
RU (1) RU2111206C1 (ja)
SK (1) SK282479B6 (ja)
WO (1) WO1993021176A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
US5550110A (en) * 1992-04-22 1996-08-27 Warner-Lambert Company Endothelin Antagonists II
US5663368A (en) * 1993-07-14 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Synthesis of acid addition salts of hydroxylamines
US5498719A (en) * 1994-01-31 1996-03-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Diastereoselective process leading to a key intermediate for the preparation of fluorinated reverse transcriptase inhibitors
US5623087A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Ndsu-Research Foundation Method for preparation of optically active diarylalanines
GB9621789D0 (en) * 1996-10-18 1996-12-11 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9626151D0 (en) * 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ES2189523T3 (es) * 1998-11-20 2003-07-01 Schering Corp Alquilacion enantioselectiva de compuestos triciclicos.
US6307048B1 (en) 1998-11-20 2001-10-23 Schering Corporation Enantioselective alkylation of tricyclic compounds
MXPA04005570A (es) * 2001-12-11 2004-12-06 Wyeth Corp Proceso para sintesis de beta-amino-alcoholes quiralmente puros.
CA2470111A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Wyeth Production of chirally pure .alpha.-amino acids and n-sulfonyl .alpha.-amino acids
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN115073314A (zh) * 2022-07-11 2022-09-20 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 一种仲碳类甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888900A (en) * 1971-08-17 1975-06-10 Sandoz Ag 7-cyano-hexahydro pleiadenes
NL7306069A (ja) * 1973-05-02 1974-11-05
FI57743C (fi) * 1979-03-29 1980-10-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
LU88619I2 (fr) * 1981-10-16 1995-07-10 Sandoz Ag QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate
FR2580631B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-29 Cird Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4766109A (en) * 1986-10-17 1988-08-23 Schering Corporation Hydrophobic peptides
US4810636A (en) * 1986-12-09 1989-03-07 Miles Inc. Chromogenic acridinone enzyme substrates
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US5101059A (en) * 1989-12-05 1992-03-31 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid protecting groups
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ６４：８２９４（１９６６）Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ

Also Published As

Publication number Publication date
EP0637305A1 (en) 1995-02-08
SK128694A3 (en) 1995-05-10
FI944906A0 (fi) 1994-10-19
NO944014D0 (no) 1994-10-21
KR100269758B1 (ko) 2000-11-01
CA2133089A1 (en) 1993-10-28
US5380925A (en) 1995-01-10
AU672209B2 (en) 1996-09-26
CA2133089C (en) 2004-06-29
SK282479B6 (sk) 2002-02-05
RU2111206C1 (ru) 1998-05-20
CZ256894A3 (en) 1995-04-12
KR100270305B1 (ko) 2000-10-16
FI944906A (fi) 1994-10-19
NO944014L (no) 1994-12-21
NO304828B1 (no) 1999-02-22
KR950701331A (ko) 1995-03-23
KR100270306B1 (ko) 2000-10-16
AU4290393A (en) 1993-11-18
RU94046047A (ru) 1996-09-27
CZ288529B6 (cs) 2001-07-11
MX9302327A (es) 1993-10-01
JPH07506100A (ja) 1995-07-06
US5264577A (en) 1993-11-23
NZ252854A (en) 1995-11-27
US5449778A (en) 1995-09-12
WO1993021176A1 (en) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5198548A (en) Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
JP3276960B2 (ja) 新規な環状アミノ酸およびその誘導体
AU599151B2 (en) Aminoacid derivatives, a process for their preparation, agents containing these compounds, and the use thereof
KR100607556B1 (ko) (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도
JP2003521530A (ja) Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用
JPH07224091A (ja) 新規ホスホン酸、それらを調製する方法及びそれらを 含有する薬剤組成物
KR880002594B1 (ko) 트리펲타이드를 함유한 n-카르복시알킬프롤린을 제조하는 방법
JPS59231056A (ja) ペプチド
JP4060794B2 (ja) テトラペプチド誘導体の結晶
JP2526811B2 (ja) フェネチルアミン誘導体及びその製法
CN112830956A (zh) 棕榈酰四肽-7的液相合成方法
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法
WO2023143158A1 (zh) 苯酚衍生物、及其晶型与制备方法
CA1247086A (en) Renally active tetrapeptides
JP2001519411A (ja) アザシクロアルキルアルカノイルプソイドテトラぺプチドの調製方法
JPH09511765A (ja) １５−デオキシスペルグアリン類似体、その治療用途及びその調製方法
KR820001616B1 (ko) 테트라펩타이드의 제조방법
CN116425827A (zh) 短肽Fmoc-L-Ile-Aib-OH及其制备方法
JPH0254360B2 (ja)
JPH0339077B2 (ja)
HU215927B (hu) Eljárás gyűrűs aminosavak és származékaik előállítására
JP2005097119A (ja) ペプチド誘導体の製造方法
JPH0461878B2 (ja)
JP2002513000A (ja) メチル（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオネートの製造法
JPH0827156A (ja) アミノ酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees